HU190486B - Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU190486B
HU190486B HU831026A HU102683A HU190486B HU 190486 B HU190486 B HU 190486B HU 831026 A HU831026 A HU 831026A HU 102683 A HU102683 A HU 102683A HU 190486 B HU190486 B HU 190486B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
carboxylic acid
compound
group
Prior art date
Application number
HU831026A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Becker
Volker Teetz
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag,De filed Critical Hoechst Ag,De
Publication of HU190486B publication Critical patent/HU190486B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új spiro[4.(3+ l)]-2azaalkán-3-karbonsav-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Az új hatóanyagok az (I) általános képletnek felel meg, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és X két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent és a csillaggal jelölt szénatomok királis centrumokat jelentenek, amelyek közül a CH3-csoportot és az R2OOC-csoportot hordozó szénatom S-konfigurációjú, az N-tartalmú gyűrű karboxilcsoportos szénatomja S- vagy R-konfigurációjú.
Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben mind a három királis szénatom
S-konfigurációjú.
A találmány értelmében a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a (II) általános képletben X és R2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben n jelentése a fenti és R3 hidrogenolitikusan, illetve savval vagy bázissal lehasítható védőcsoportot jelent - kondenzálunk, az R3 védőcsoportot és kívánt esetben az R2 alkilcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a diasztereomerelegyet kromatográfiásan szétválasztjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a peptidkémia ismert módszereivel kondenzáljuk a (III) általános képletű észterekkel. Előnyösen olyan eljárást alkalmazunk, amelynél kicsi a racemátképződés veszélye; alkalmas módszer például a DCC/ HOBt-módszer, vagy a 29 01 843 sz. NSZK-beli kózrebocsátási iratban ismertetett alkán-foszfonsavanhidrid-módszer. A (III) általános képletű észterek R3 szubsztituense például hidrogenolitikusan lehasítható csoport [Org. Reactions I (1953), 272], előnyösen benzil- vagy nítrobenzilcsoport, vagy savas, illetve bázikus hidrolízissel lehasítható csoport [Houben-Weyl, 8. köt. (1952)], előnyösen tercbutilcsoport lehet.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R2 hidrogénatomot jelent, ismert módon az R2 helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű észterré alakíthatók.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását például a 0 037 231 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti.
Előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és R3 hidrogénatomot, 1-10 szénatomos alkil- vagy cikloalkilcsoportot vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált 7-9 szénatomos aralkilcsoportot jelent. Ezek a vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben n jelentése a fenti és R4 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent közömbös oldószerben szerves fémvegyülettel reagáltatunk, majd utána (VI) általános képletű vegyülettel - az (V) általános képletben Hal brómvagy klóratomot, R5 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy 7-9 szénatomos aralkilcsoportot és Y savas hidrolízissel lehasítható alifás vagy aromás acilcsoportot jelent - vagy (VI) általános képletű vegyülettel - a (VI) általános képletben R5 és Y jelentése a fenti - (VII) általános képletű vegyületté - a (VII) általános képletben n, R5 és Y jelentése a fenti - alakítjuk, a (VII) általános képletű vegyületet savval (VIII) általános képletű vegyületté - a (VIII) általános képletben n jelentése a fenti - ciklizáljuk, a (VIII) általános képletű vegyületet R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté - a (III) általános képletben n jelentése a fenti - redukáljuk és kívánt esetben a kapott vegyületet R3 helyén a felsorolt egyéb jelentésű csoportok valamelyikét tartalmazó (III) általános képletű vegyületté észterezzük.
A (IV) általános Schiff-bázisok R4-NH2 képletű alkilaminok, például butilamin és a gyűrűben 5-8 szénatomot tartalmazó megfelelő cikloalkán-aldehidek reagáltatása útján állíthatók elő; karbanionjukat közömbös oldószer, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dimetoxetán jelenlétében képezzük szerves fémvegyülettel.
Az (V) általános képletű N-acilezett halogénszerin-észterekben, illetve a megfelelő (VI) általános képletű akrilészterekben Y előnyös jelentése savas hidrolízissel lehasítható acilcsoport, például acetil- vagy butiloxikarbonilcsoport, és R5 előnyös jelentése metilcsoport, de lehet más alkilcsoport vagy aralkilcsoport is.
A (VII) általános képletű vegyületek racemátként keletkeznek. Savakkal, előnyösen vizes ásványi savakkal, például 2 n sósavval egyidejű dezacilezés és észterhasítás közben (VIII) általános képletű vegyületté ciklizáljuk a (VII) képletű vegyületet. A (VIII) általános képletű vegyület redukálását katalitikus hidrogénezéssel (például szénhordozós platina katalizátorral szobahőmérsékleten és légköri nyomáson), vagy komplex bórhidridekkel vagy borán-amin-komplexekkel végezhetjük.
A (III) általános képletű aminosavakat önmagában ismert módon [például Houben-Weyl, 8. köt. (1952), 359-680. old.] a megfelelő észterré alakítjuk. Az észterek ásványi savakkal vagy egyéb erős savval, például toluolszulfonsavval képződött sók alakjában keletkeznek, és a peptidkapcsoláshoz mind só, mind szabad bázis alakjában alkalmazhatók. A (II) általános képletű vegyületek iminonitrogénjét nem kell külön védeni.
(I) általános képletű bisz-észtereket kapunk, amelyekből - a választott észter-kombinációtól függően - savval, bázissal és/vagy hidrogenolitikus módszerrel (X = oxigénatom esetén például báriumszulfát-hordozós palládiummal dimetilformamidban) a monoésztereket, illetve dikarbonsavakat nyerhetjük. A keletkezett diasztereomerek szétválasztása mind az (I) általános képletű bisz-észterek, mind a monoészterek és dikarbonsavak esetén lehetséges, mégpedig kromatográfiával, például Kieselgéllel végzett oszlopkromatográfiával. Egyes esetekben a diasztereomer-tiszta termékek frakcionált kristályosítással is előállíthatók, többnyire ásványi savakkal képzett sók, így hidroklorid alakjában.
Az új (I) általános képletű vegyületek tartósan és erősen csökkentik a vérnyomást. Orális beadás után jól szívódnak fel. A vegyületekkel különböző eredetű magas vérnyomás csökkenthető. A vegyületek egyéb vérnyomáscsökkentő, értágító vagy vízhajtó hatóanyagokkal kombinálhatok. Az adagolás intravénásán, szubkután vagy orálisan történik,
190 486 az orális beadást előnyösebbnek találtuk. Orális adagolás esetén az egyszeri dózis 0,1-100 mg, előnyösen 1-50 mg, különösen előnyösen 1-30 mg (normál testsúlyú felnőtt számára). Ez 1-1300 pg/ kg és nap, előnyösen 13-700 pg/kg és nap, különösen előnyösen 13 400 pg/kg és nap dózisnak felel meg.
Súlyos esetekben a fenti dózis növelhető, tekintettel arra, hogy toxikus tulajdonságokat eddig nem figyeltünk meg. A fenti dózis csökkentése is lehetséges, ez főleg akkor tanácsos, ha a beteg diuretikumokat is szed. Intravénás beadás vagy bőr alatti injekció esetén az egyszeri dózis 0,01-20 mg.
Patkányokon mértük a 310 ng I-es angiotenzinnel kiváltott presszor-válasz kivédését. Az eredményeket az alábbi táblázatban közöljük, a) 30 perccel az i.v. beadás után (I) általános képletű vegyület
R2 η X dózis gátlás
-c2h5 i =h2 100 pg/kg 95%
C2H5 2 ==H2 100 pg/kg 95%
kl2H5 2 ==O 100 pg/kg 95%
H 3 =H2 100 pg/kg 95%
b) 30 perccel az i.d. beadás után
R2 η X dózis gátlás
-c2h5 1 =H2 1 mg/kg 85 95%
—c2h5 2 =H2 0,1 mg 60-70%
Az (I) általános képletű vegyületek belső sóként vannak jelen. Amennyiben a másik karboxilcsoport is szabad, járulékosan alkálifém-, kalcium-, magnézium- és cinksókat, valamint fiziológiailag elfogadható aminok sóit képezhetjük. Továbbá a szabad aminocsoportot ásványi savval, így sósavval, hidrogénbromiddal, foszfor- vagy kénsavval vagy pedig szerves savval, így citromsavval, borkősavval, maleinsavval vagy fumársavval sóvá alakíthatjuk.
A találmányt az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük, de nem korlátozzuk a példákban szereplő vegyületekre. A példákban nem szereplő vegyületekről is kielégítő fizikai állandókat (CHNelemzés, NMR-színkép) mértük.
I. példa
Spiroj 4.5 ]-2-aza-dekán-3-karbonsav
16,7 g butil-amino-metil-ciklohexán 300 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatához — 76 °C-on argonatmoszféra alatt 6,4 g butil-lítium hexánnal készített oldatát adjuk. Az adagolás befejezte után 15 perccel erélyes hűtés közben 18 g N* acetil-klór-szerin-metilészter 100 ml dimetoxietánnal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez. Alacsony hőfokon az elegyet még 1 órán át keverjük, “ utána a hőmérsékletet emelkedni hagyjuk, és a reakcióelegyet vákuumban majdnem teljesen bepároljuk. A nyers maradékhoz 200 ml 2n sósavat adunk és az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 45 percen át forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot jégecetben oldjuk és 1 g 10%-os szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. Szűrés után az oldatot bepároljuk és a maradékot Kieselgél oszlopon kloroform/metanol/jégecet/víz 25:15:2:2 arányú elegyével kromatografáljuk. A megfelelő frakcióból betöményítés után a cím szerinti aminosav kristályosán kiválik. Op.: 205 °C (bomlás közben).
Rf: 0,51 (Kieselgél lemez, a fenti oldószer-elegy).
2. példa ( S,S,S)-N-( 1 -etoxikarbonil-3-fenil-propil )-alanilspiro~[ 4,4 ]-2-aza-noném-3-karbonsav
14,8 g (D,L)-spiro[4.4]-2-aza-nonán-3-karbonsav-benzil-észter-hidroklorid, 6,7 g 1-hidroxibenzotriazol és 13,8 g (S,S)-N-(l-karbetoxi-3propil)-alanin 200 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 10,2 g diciklohexil-karbo-diimiddel egy éjszakán át reagáltatjuk. Tercier bázisok, például
6,4 ml N-etil-morfolin hozzáadása a hozamot csak csekély mértékben növeli. A kivált DC-karbamidot kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot jégecetben oldjuk, az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és újból bepároljuk. A maradékot 1 kg Kieselgélen (pórusméret: 60 Á) etil-acetát és petroléter 2:1 arányú elegyével oszlopkromatográfiás módszerrel szétválasztjuk. Először az (S,S,S)-izomer, utána az (S,S,R)-izomer eluálódik. Vékonyréteg kromatográfiával a fenti futtató eleggyel mért Rf-értékek: 0,7, illetve 0,6. A megfelelő eluátumok betöményítése után a vegyületeket sűrű olaj alakjában izoláljuk. Szerkezetüket a CDCl3-ban felvett NMR-színkép igazolja.
3. példa (S,S,S)-, illetve ( S,S,R) -Ν- (l-etoxikarbonil-3-fenil-propil) -alanilspiro [4.4 ]-2-aza-nonán-3-karbonsav
A 2. példa szerint kapott diasztereomer benzilésztereket 200 ml metanolban oldjuk és 1 g 10%-os palládiumcsontszén jelenlétében a benzilcsoportokat hidrogenolitikusan lehasítjuk. A hidrogénfelvétel befejezése után az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. Vákuumban pentánt adunk a maradékhoz, mire a dipeptid-származékok szilárd, higroszkópos habbá alakulnak.
S,S,S-vegyüIet: [a]“ = -78,9” (c = 1,5, metanolban)
S,S,R-vegyület:[a]/° = +28,4° (c = 1, metanolban).
A megfelelő spiro[4.5]-, [4.6]- és [4.7]-2-azaalkán-3-karbonsav-származékokat analóg módon állítjuk elő. Az (S,S,S)-, illetve (S,S,R)-N-(l-etoxikarbonil-3-fenil-propiI)-a!aniI-spiro[4.5]-2-azadekán-3-karbonsav fajlagos forgatóképessége:
190 486 (S,S,S)-vegyület: [α]θ = -38,3(c = 1, metanolban), (S,S,R)-vegyület: [a]o = +18,5 (c = 1, metanolban). 5
4. példa
N-( l-etoxikarbonil-3-oxo-3-fenil-propil) -alanilspiro[ 4.5 ]-2~aza-dekán~3-karbonsav
A cím szerinti vegyületet különbözőképpen állíthatjuk elő:
a) A 2. és 3. példában leírtakkal analóg módon.
A benzilésztert célszerűen báriumszulfát-hordozós palládium katalizátorral dimetil-formamidban hid- 15 rogénezzük, így a fenilgyürűhöz viszonyítva a-helyzetű ketocsoport nem redukálódik. A benzilcsoport gyorsan lezajló lehasadása után a hidrogénezést abbahagyjuk.
b) A peptidkapcsolást spiro[4.5]-2-aza-dekán-3- 2θ karbonsav-terc-butilészterrel végezzük, és utána az észtert savasan (sósavval dioxánban vagy vízmentes trifluor-ecetsawal) hidrolizáljuk, a peptidkémia ismert módszerei szerint. Rf = 0,55 (Kieselgél; CHC13:CH3OH:CH3COOH = 50:50:1). 25
5. példa (S,S,S)-N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanil-spiro~ [ 4.4 ]-2-aza-nonán-3-karbonsav 30
A 3. példa szerint kapott etilészter 1 g-ját 25 ml dioxánban oldjuk és az ekvivalens mennyiségű 2n nátriumhidroxid-oldattal elszappanositjuk. A pHértéket kevés sósavval 4-re állítjuk, az elegyet szá- 35 razra pároljuk, a maradékhoz kevés telített nátrium-klorid-oldatot adunk, és a cím szerinti vegyületet n-butanollal extraháljuk. Hozam: 700 mg.
Rf: 0,31 (Kieselgél; kloroform/metanol/jégecet = 50.10.2). 40
6. példa
A spiro-aminosav-benzilészter-hiárokloridok előállításának általános leírása
300 ml benzilalkoholhoz - 5 °C-on 50 g tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, utána 0,2 mól aminosav-hidrokloridot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten a reakció 6-10 óra alatt befejeződik. A reakcióoldatot vákuumban betöményítjük és a terméket diizopropil-éterrel kicsapjuk. így például spiro[4.5]-2-aza-dekán-3karbonsav-benzil-észter-hidrokloridot nyerünk. Op.: 145 °C
Rf: 0,71 (Kieselgél; kloroform/metanol/jégecet = 50:10:2).

Claims (2)

Szabadalmi igénypontok
1. Eljárás (I) általános képletű spiro[4.(3 + n)]-2azaalkán-3-karbonsav-származékok előállítására az (I) általános képletben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4,
R2 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
X két hidrogénatomot vagy egy oxigénatomot jelent és a csillaggal jelölt szénatomok királis centrumokat jelentenek, amelyek közül a CH3-csoportot és az R2OOC-csoportot hordozó szénatom Skonfigurációjú, az N-tartalmú gyűrű karboxilcsoportos szénatomja S- vagy R-konfigurációjú -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben R2 és X jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyűlettel a (III) általános képletben n jelentése a fenti és R3 hidrogenolitikusan, illetve savval vagy bázissal lehasítható védöcsoportot jelent - kondenzálunk, az R3 védöcsoportot és kívánt esetben az R2 alkilcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a diasztereomer-elegyet kromatográfiásan szétválasztjuk.
2. Eljárás főleg vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű spiro-[4.(3+ l)]-2-azaalkán-3-karbonsavszármazékot - az (I) általános képletben n, R2, X és a csillaggal jelölt szénatomok jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos segéd-, hordozó- és töltőanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU831026A 1982-03-27 1983-03-25 Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same HU190486B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823211397 DE3211397A1 (de) 1982-03-27 1982-03-27 Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190486B true HU190486B (en) 1986-09-29

Family

ID=6159524

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832796A HU190875B (en) 1982-03-27 1983-03-25 Process for preparing derivatives of spiro-2-aza-alkane-3-carboxylic acids
HU831026A HU190486B (en) 1982-03-27 1983-03-25 Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832796A HU190875B (en) 1982-03-27 1983-03-25 Process for preparing derivatives of spiro-2-aza-alkane-3-carboxylic acids

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4558064A (hu)
EP (1) EP0090341B1 (hu)
JP (1) JPS58177968A (hu)
KR (1) KR900007242B1 (hu)
AT (1) ATE28565T1 (hu)
AU (1) AU565400B2 (hu)
CA (1) CA1197857A (hu)
DE (2) DE3211397A1 (hu)
DK (1) DK164789C (hu)
ES (2) ES520987A0 (hu)
FI (1) FI80877C (hu)
GR (1) GR78496B (hu)
HU (2) HU190875B (hu)
IE (1) IE54291B1 (hu)
MA (1) MA19758A1 (hu)
NO (1) NO162284C (hu)
NZ (1) NZ203699A (hu)
PH (1) PH19270A (hu)
PT (1) PT76450B (hu)
ZA (1) ZA832139B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
US4876359A (en) * 1986-10-07 1989-10-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Novel gamma-butyrolactone derivatives
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
NZ286951A (en) * 1995-07-13 1998-02-26 Anormed Inc Substituted Under N-n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4,5]decane-2-propanamine dimaleate
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ATE212990T1 (de) 1996-03-20 2002-02-15 Hoechst Ag Inhibitoren der knochenresorption und vitronectinrezeptor-antagonisten
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE518184C2 (sv) 2000-03-31 2002-09-03 Perstorp Flooring Ab Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement vilka sammanfogas med hjälp av sammankopplingsorgan
BRPI0409428A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Warner Lambert Co derivados de prolina bicìclicos [c]-fundidos e a sua utilização para tratar estados artrìticos
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
DE3218540A1 (de) * 1982-05-17 1983-11-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
DE3372707D1 (en) 1987-09-03
IE54291B1 (en) 1989-08-16
FI831009A0 (fi) 1983-03-24
ES521655A0 (es) 1984-01-16
NO162284C (no) 1989-12-06
FI80877C (fi) 1990-08-10
ES8401941A1 (es) 1984-01-01
AU1287183A (en) 1983-09-29
MA19758A1 (fr) 1983-10-01
DK138283D0 (da) 1983-03-25
ZA832139B (en) 1983-12-28
HU190875B (en) 1986-11-28
US4558064A (en) 1985-12-10
EP0090341B1 (de) 1987-07-29
DK138283A (da) 1983-09-28
DK164789B (da) 1992-08-17
NZ203699A (en) 1985-07-12
JPH0342271B2 (hu) 1991-06-26
KR840004070A (ko) 1984-10-06
EP0090341A3 (en) 1984-09-12
EP0090341A2 (de) 1983-10-05
NO831095L (no) 1983-09-28
ATE28565T1 (de) 1987-08-15
NO162284B (no) 1989-08-28
PT76450B (de) 1986-01-27
GR78496B (hu) 1984-09-27
DK164789C (da) 1993-01-04
KR900007242B1 (ko) 1990-10-06
ES8402272A1 (es) 1984-01-16
JPS58177968A (ja) 1983-10-18
PH19270A (en) 1986-02-21
FI80877B (fi) 1990-04-30
DE3211397A1 (de) 1983-11-10
PT76450A (de) 1983-04-01
IE830662L (en) 1983-09-27
FI831009L (fi) 1983-09-28
HUT34730A (en) 1985-04-28
CA1197857A (en) 1985-12-10
ES520987A0 (es) 1984-01-01
AU565400B2 (en) 1987-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190486B (en) Process for producing spiro /4./3+n// -2-azaalkane-3-carboxylic acid-derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5061722A (en) Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
KR850001269B1 (ko) 아미노산 유도체의 제조방범
EP0260118B1 (en) Selective amidination of diamines
FR2575753A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2653976B2 (ja) 新規ホスホン酸、それらを調製する方法及びそれらを含有する薬剤組成物
GB2086912A (en) Enkephalin derivatives production thereof and pharmaceutical compositions
US4087520A (en) Lowering blood pressure with new L-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methyl-alanine peptides
JPH0559105B2 (hu)
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
EP0086660B1 (en) Renally active tetrapeptides
JPS6312879B2 (hu)
KR840000010B1 (ko) 무라밀디펩타이드 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee