DK164789B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirooe4.(3+n)aa-2-aza-3-carboxylsyrederivater eller physiologisk acceptable salte deraf samt udgangsforbindelser til anvendelse ved fremgangsmaaden - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirooe4.(3+n)aa-2-aza-3-carboxylsyrederivater eller physiologisk acceptable salte deraf samt udgangsforbindelser til anvendelse ved fremgangsmaaden Download PDFInfo
- Publication number
- DK164789B DK164789B DK138283A DK138283A DK164789B DK 164789 B DK164789 B DK 164789B DK 138283 A DK138283 A DK 138283A DK 138283 A DK138283 A DK 138283A DK 164789 B DK164789 B DK 164789B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- hydrogen
- alkyl
- aza
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims 1
- -1 alkenyl cycloalkyl Chemical group 0.000 abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N dinitrogen monohydride Chemical compound N=[N] NALBLJLOBICXRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWPNEIPEPLKSQG-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-2-[acetyl(chloro)amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CO)N(Cl)C(C)=O AWPNEIPEPLKSQG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- QIEBZFVTVIGJHE-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-cyclohexylmethanimine Chemical compound CCCCN=CC1CCCCC1 QIEBZFVTVIGJHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000036584 pressor response Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical class C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 164789 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte spiro[4.(3+n)]-2-aza-alkancar-boxylsyrederivater med formlen (I) ς X CO R2 I I 20
Ti I (i)
R
r3o0c L(cé i z Z Ti 10 hvor n betyder 1, 2 eller 3, R betyder phenyl, R1 betyder methyl, R2 betyder hydrogen eller alkyl med l til 4 car-bonatomer, R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1 til 10 carbonatomer, og X betyder 2 hydrogenatomer eller et oxy-15 genatom, samt physiologisk acceptable salte deraf med syrer og, såfremt R2<og/eller R3 betyder hydrogen, med baser, hvilken fremgangsmåde er karakteristisk ved det i den kendetegnede del af krav 1 anførte.
I forbindelser med formlen (I) kan carbonatomet i 20 position 3 i spirocyklen og de med en stjerne (*) markerede carbonatomer i kæden udvise både R- og S-konfigura- tion. Der foretrækkes dog forbindelser, hvis carbonatom i position 3 i spirocyklen og de med en stjerne markede carbonatomer i kæden alle udviser s-konfigurationen.
25 Der foretrækkes især sådanne forbindelser med form len (I), hvori R3 betyder hydrogen.
Opfindelsen angår desuden spiro[4.3+n]-2-aza-alkan- 3-carboxylsyrederivater til anvendelse som udgangsmateriale ved den her omhandlede analogifremgangsmåde. Disse ud-30 gangsmaterialer er ejendommelige ved, at de har formlen Λ], 35 hvori n og R3 har den ovenfor anførte betydning.
Kondensationen af forbindelserne med formlen (II) 2
DK 164789 B
Kondensationen af forbindelserne med formlen (II) med estrene med formlen (III) sker ifølge kendte metoder inden for peptidkemien. Der foretrækkes især sådanne fremgangsmåder, som frembyder tilstrækkelig beskyttelse mod 5 racemisering, såsom DCC/HOBt-metoden eller den i tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.901.843 beskrevne alkanphos-phonsyreanhydridmetode. På tale som gruppen R3 i de ovenfor nævnte estere kommer f.eks. surt eller basisk fraspaltelige grupper (jfr. f.eks. Houben-Weyl, bind 8 10 (1952)), fortrinsvis tert.butyl.
Forbindelser med formlen (I) , hvori mindst en af grupperne R2 og R3 betyder hydrogen, kan omdannes til estrene med formlen (I) ifølge kendte metoder, i hvilke estre R2 og R3 betyder alkyl.
15 Der er allerede foreslået fremgangsmåder til frem stilling af forbindelser med formlen (II).
Forbindelser med formlen (III), hvori n betyder 1, 2 eller 3, og R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-10 carbonatomer, kan fremstilles ved, at forbindelser 20 med formlen tnaf I N (IV) iCH2Tn—^ \4 25 hvori n har den ovenfor anførte betydning, og R4 betyder alkyl med 1-6 carbonatomer, metalliseres med et metalorganisk reagens i et indifferent opløsningsmiddel og derefter omsættes med forbindelser med formlen
>\/NHY
30 Haf]^ (V) co2R5 hvori Hal betyder brom eller chlor, R^ betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller aralkyl med 7-9 carbon-35 atomer og Y betyder en surt fraspaltelig aliphatisk eller aromatisk acylgruppe, eller omsættes med forbindelser med formlen 3
DK 164789 B
CH2XyiHY
T 5 ™ C02Rb 5 hvori og Y har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af forbindelser med formlen co2r5 5 hvori n, R og Y har den ovenfor anførte betydning, og disse forbindelser cycliseres ved syrebehandling til forbindelser med formlen 15
f COOH
40 20 hvori n har den ovenfor anførte betydning, og disse reduceres til forbindelser med formlen (III) , hvori n har den ovenfor anførte betydning, og R betyder hydrogen, og disse derefter forestres til forbindelser med form-25 len (III), hvori n har den ovenfor anførte betydning, og R har den ovenfor anførte betydning bortset fra hydrogen.
De Schiff'ske baser (formel IV) ud fra en alkyl- 4 amin R -NH2, såsom butylamin, og et passende cycloalkan-30 aldehyd med 5-8 ringcarbonatomer omdannes i et indifferent opløsningsmiddel, såsom diethylether, THF eller dimeth-oxyethan, med en metalorganisk forbindelse til carban-ionen deraf.
Ved de N-acylerede halogenserinestere med formlen 35 (V) eller de tilsvarende acrylestere med formlen (VI) er Y fortrinsvis en surt fraspaltelig acylgruppe, såsom ace- 4
DK 164789 B
tyl eller tert.butyloxycarbonyl, og R^ betyder fortrinsvis methyl/ dog også andre alkyl- eller aralkyl-grupper.
Forbindelserne med formlen (VII) forekommer som racemater. Forbindelserne cycliseres i syrer, fortrins-5 vis vandige mineralsyrer, såsom 2 N saltsyre, under samtidig deacylering og esterspaltning til forbindelser med formlen (VII).
Reduktionen af forbindelserne med formlen (VII) kan ske både ved katalytisk hydrogenering (f.eks. på Pt/C 10 under normalbetingelser) og med komplekse borhydrider eller boran-aminkomplekser fortrinsvis i lavere alkoholer .
Aminosyrerne med formlen (III) omdannes ifølge i og for sig kendte metoder (jfr. f.eks. Houbel-Weyl) 15 bind 8 (1952) , side 359-680) til de tilsvarende estere.
Forbindelserne fremkommer som salte af mineralsyrer eller andre stærke syrer, såsom toluensulfonater, og kan anvendes som sådanne eller i form af de frie baser i den efterfølgende peptidkobling. En speciel beskyttelse 20 af imino-nitrogenet i forbindelser med formlen (II) er herved unødvendig.
Der fås bisestere med formlen (I), ud fra hvilke monoestrene eller dicarboxylsyrerne med formlen (I) kan fremstilles afhængigt af den valgte esterkombination ifølge 25 sure, basiske og/eller hydrogenolytiske metoder (såfremt X betyder oxygen f.eks. på Pd/BaS04 i DMF). Det er muligt at adskille de fremkomne diastereomere, både biestrene med formlen (I) og monoestrene eller dicarboxylsyrerne med formlen (I), ved chromatografiske fremgangsmåder, 30 såsom søjlechromatografi på silicagel. I enkelte tilfælde lykkes det at gennemføre en fraktioneret krystallisation af forbindelserne, for det meste i form af mineralsure salte deraf (f.eks. hydrochlorider deraf), til diastereo-mer-rene produkter.
35 De her omhandlede forbindelser med den almene for mel (I) besidder en langvarig, intensiv blodtrykssænkende 5
DK 164789 B
virkning. Forbindelserne resorberes godt efter peroral indgivelse og kan anvendes til bekæmpelse af forhøjet blodtryk af forskellig genesis og anvendes alene eller i kombination med andre blodtrykssænkende, karudvidende 5 eller diuretisk virksomme forbindelser. Anvendelsen kan ske intravenøst, subcutant eller peroralt, idet der foretrækkes en peroral indgivelse. Doseringen ved peroral indgivelse ligger på 0,1 til 100 mg pr. enkeltdosis, fortrinsvis 1-50 mg, især 1-30 mg, til en voksen pa-10 tient med en normal vægt. Dette svarer til en dosis på 1-1300 ug/kg/dag, fortrinsvis 13-700 pg/kg/dag, især 13-400 ug/kg/dag.
Doseringen kan i alvorlige tilfælde desuden forhøjes, da der hidtil ikke er iagttaget nogen toksiske 15 egenskaber. Det er også muligt at nedsætte dosis, hvilket først og fremmest sker, når der samtidigt indgives di-uretika. Ved intravenøs eller subcutan indgivelse skal enkeltdoserne ligge på mellem 0,01 og 20 mg.
Ved dyreforsøg fås der f.eks. følgende virkninger: 20 Der foretages en måling af undertrykkelsen af det ved 310 ng angiotensin I udløste pressorrespons på en rotte 30 min. efter applikation.
Forbindelse (I) 1 2 3 25 R R R R η X_Dosis Hæmning Applikation
CgHj- CHj ® i =H2 100 ug/kg 95 % i.v.
CgH,- CH3 C2H5 H 2 =H2 100 pgAg 95 % i.v.
CgHg CH3 C2Hg H 2 =0 100 ygAg 95 % i.v.
CgH,- CH^ H 3 =H2 100 ugAg 95 % i.v.
30 CgH5 CH3 CjHg Η 1 =H2 1 mg Ag 85-95 % i.d.
CgHg CH3 C2H5 H 2 =H2 0,1 mg 60-70 % i.d.
Forbindelserne med formlen (I) med R^ = hydro-35 gen foreligger som indre salte. Såfremt begge carb-oxylgrupper er frie, kan der desuden dannes alkali-
DK 164789B
6 og calcium-, magnesium- og zinksalte og salte med fysiologisk acceptable aminer. Desuden kan den frie aminogruppe omsættes til et salt med en mineralsyre, såsom HC1, HBr, H^PO^ eller ^SO^, eller organisk syre, 5 såsom citronsyre, vinsyre, maleinsyre og fumarsyre.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er belyst nærmere ved følgende eksempler. Der fås tilfredsstillende analyser af alle forbindelser, inklusive de i eksemplerne ikke-omtalte (CHN-analyser, NMR-spektre).
10
Eksempel 1
Spiro[4.5]-2-aza-decan-3-carboxylsyre 16,7 g butyliminomethylcyclohexan i 300 ml vandfri dimethoxyethan tilsættes 6,4 g butyllithium (i form 15 af en hexan-opløsning) ved -76°C under beskyttelsesgas (argon). 15 minutter efter endt tilsætning tildryppes der under god afkøling 18 g N-acetyl-chlorserinmethylester i 100 ml DME. Der omrøres i yderligere 1 time ved lav temperatur, hvorpå man lader opvarme og koncentrerer i 20 vid udstrækning under formindsket tryk. Råblandingen syrnes med 200 ml 2 N HC1, og der opvarmes i 45 minutter til tilbagesvaling. Der koncentreres under formindsket tryk, remanensen optages i iseddike, der tilsættes 1 g Pt/C (10% Pt) og hydrogeneres ved normaltryk. Der fil-25 treres, koncentreres og chromatograferes på en silica-gelsøjle i systemet chloroform/methanol/iseddike/vand 25/15/2/2. Efter koncentrering udkrystalliserer aminosyren fra det tilsvarende eluat.
Smeltepunkt 205°C (s) 30 R^: 0,51 (silicagelplader, system som for søjlechromato graf i) .
35
O
7
DK 164789 B
Eksempel 2 (5.5.5) -N-(1-Carbethoxy-3-phenylpropy1)-alanyl- -spiro[4.4 3-2-aza-nonan-3-carboxylsyre_ 14,8 g (D,L)-spiro[4.4]-2-aza-nonan-3-carboxyl-5 syrebenzylester-hydrochlorid, 6,7 g 1-hydroxybenzo-triazol og 13,8 g (S,S)-N-(l-carbethoxy-3-phenylpro-pyl)-alanin opløses i 200 ml DMF og bringes til at reagere med 10,2 g dicyclohexylcarbodiimid natten over.
Tilsætning af tertiære baser, såsom 6,4 ml N-ethyl-10 morpholin, forhøjer kun udbyttet i uvæsentlig grad.
Det udfældede DC-urinstof skilles fra ved filtrering, filtratet koncentreres under formindsket tryk, optages i ethylacetat, udrystes med vandig natriumbicarbonat-opløsning, og den organiske fase tørres over fast na-15 triumsulfat og koncentreres på ny. Remanensen adskilles på 1 kg silicagel (60 Å-porevidde) i systemet ethyl-acetat/petroleumsether 2:1 ved søjlechromatografi. Først elueres (S,S,S)-isomeren og derpå (S,S,R)-isomeren. Tyndtlagschromatografi på silicagelplader i det ovenfor 20 nævnte opløsningsmiddelsystem giver R^ = 0,7 henholdsvis 0,6. Efter koncentrering af de tilsvarende eluater fås forbindelserne som tyktflydende olier. NMR-spektrene (i CDC13) bekræfter strukturen.
25 Eksempel 3 (5.5.5) -eller (S,S,R)-N-(l-carbethoxy-3-phenylpropyl)- -alanyl-spiro[4.4]-2-aza-nonan-3-carboxylsyre_
De i eksempel 2 fremstillede diastereomere benzyl-estere optages i 200 ml methanol og debenzyleres hydro-30 genolytisk med 1 g Pd/C (10% Pd). Efter endt hydrogenoptagelse filtreres der og koncentreres under formindsket tryk. Under tilsætning af pentan kan der under formindsket tryk fås et fast, hygroskopisk skum af de zwitter-ioniske dipeptid-derivater.
35 S,S,S-forbindelse: [a]p0 - -78,9 (c = 1,5, methanol) S,S,R-forbindelse: [a]20 = + 28,4 (c = 1, methanol).
DK 164789 B
8
O
De tilsvarende spiro [4.5]-, [4.6]- og [4.7]-2--aza-alkan-3-carboxylsyrederivater fremstilles på analog måde. Drejningsværdierne for (S,S,S)- henholdsvis (S,S,R)-N-(1-carbethoxy-3-phenylpropy1)-alanyl-spiro- 5 [4.5]-2-aza-decan-3-carboxylsyren er 21 f.eks. (S, S, S)-forbindelse: [a]^ =-38,3 (c=l,, methanol) (S,S,R)-forbindelse: [a]21= + 18,5 (c=l, methanol) Eksempel 4 N-(l-Carbethoxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-alanyl-spiro- 10 [4.5]-2-aza-decan-3-carboxylsyre_
Forbindelsen kan fremstilles på flere måder: a) I analogi med eksempel 2 og 3. Spaltningen af benzyl-esteren sker hensigtsmæssigt med Pd/BaSO^ i DMF for at undgå en uønsket reduktion af den i forhold phe- 15 nylringen α-stillede ketogruppe. Hydrogeneringen afbrydes efter fuldførelsen af den hurtigt forløbende benzylesterspaltning.
b) Under anvendelse af spiro[4.5]-2-aza-decan-3-carboxyl-syre-tert.butylester til peptidkobling og efterfølgen- 20 de sur esterspaltning med HCl/dioxan eller vandfri trifluoreddikesyre i overensstemmelse med kendte metoder inden for peptidkemien.
Eksempel 5 25 N-(2-Carboxy-3-phenylpropyl)-alanyl-spiro[4.4]-2- -aza-nonan-3-carboxylsyre_ 1 g ethylester fra eksempel 3 optages i 25 ml dioxan og forsæbes med en ækvivalent mængde 2 N natriumhydroxidopløsning. Der indstilles til en pH-vær-30 di på 4 med lidt saltsyre, hvorpå der koncentreres til tørhed og der tilsættes lidt mættet NaCl-opløsning, hvorpå den ønskede forbindelse ekstraheres med n-bu-tanol. Udbytte: 700 mg.
R^: 0,31 (silicagel, system: CHCl^/methanol/iseddike 35 50:10:2).
9
O
DK 164789 B
Eksempel 6
Almen fremgangsmåde til syntese af spiro-aminosyre-benzylester-hydrochlorider:
Ved -5°C sættes der dråbevis 50 g thionylchlorid 5 til 300 ml benzylalkohol. Der efterrøres i 30 minutter, hvorpå der tilsættes 0,2 mol aminosyre-hydrochlorid.
Efter 6-10 timer ved stuetemperatur er reaktionen slut. Reaktionsopløsningen koncentreres under formindsket tryk, og remanensen fældes med diisopropylether. På denne måde 10 kan f.eks. fremstilles spiro[4.5]-2-aza-decan-3-carboxyl-syrebenzylester-hydrochlorid.
Smeltepunkt 145°C, Rf = 0,71 (silicagel, system: CHCl3/CH3OH/CH3COOH 50/10/2).
15 20 25 30 35
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af spiro-[4.(3+n)]-2-aza-alkancarboxylsyrederivater med formlen (I) m i L· (I) M2)n 10 hvor n betyder 1/ 2 eller 3, R betyder phenyl, R1 betyder methyl, R2 betyder hydrogen eller alkyl med 1 til 4 car-bonatomer, R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1 til 10 carbonatomer, og X betyder 2 hydrogenatomer eller et oxy-15 genatom, samt physiologisk acceptable salte deraf med syrer og, såfremt R2 og/eller R3 betyder hydrogen, med baser, kendetegnet ved, at forbindelser med formlen
20. C02R2 r1 hvori R1, R2 og X har de ovenfor anførte betydninger, kon-25 denseres med forbindelser med formlen HN-. *3n (III) K Ooc / læ2]n 30 hvori R3 har den ovenfor anførte betydning bortset fra hydrogen, og n betyder et helt tal fra 1 til 3, hvorefter grupperne R2 og/eller R3 eventuelt fraspaltes hydrogenoly-tisk, surt eller basisk, og de fremkomne forbindelser med 35 formlen (V) eventuelt omdannes til physiologisk acceptable salte deraf. DK 164789 B 11
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav l, kende-tegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel (I), hvor carbonatomet i 3-stillingen i spirocyklen samt de med en stjerne markerede carbonatomer i kæden 5 alle udviser S-konfiguration.
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel (I), hvor R3 betyder hydrogen.
4. Spiro[4.3 +n]-2-aza-alkan-3-carboxylsyrederi va-10 ter til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1-3, kendetegnet ved, at de har formlen H- *AO, (III) 15. iCH2Jn hvori n og R3 har den i krav l anførte betydning. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3211397 | 1982-03-27 | ||
| DE19823211397 DE3211397A1 (de) | 1982-03-27 | 1982-03-27 | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK138283D0 DK138283D0 (da) | 1983-03-25 |
| DK138283A DK138283A (da) | 1983-09-28 |
| DK164789B true DK164789B (da) | 1992-08-17 |
| DK164789C DK164789C (da) | 1993-01-04 |
Family
ID=6159524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK138283A DK164789C (da) | 1982-03-27 | 1983-03-25 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirooe4.(3+n)aa-2-aza-3-carboxylsyrederivater eller physiologisk acceptable salte deraf samt udgangsforbindelser til anvendelse ved fremgangsmaaden |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4558064A (da) |
| EP (1) | EP0090341B1 (da) |
| JP (1) | JPS58177968A (da) |
| KR (1) | KR900007242B1 (da) |
| AT (1) | ATE28565T1 (da) |
| AU (1) | AU565400B2 (da) |
| CA (1) | CA1197857A (da) |
| DE (2) | DE3211397A1 (da) |
| DK (1) | DK164789C (da) |
| ES (2) | ES8401941A1 (da) |
| FI (1) | FI80877C (da) |
| GR (1) | GR78496B (da) |
| HU (2) | HU190486B (da) |
| IE (1) | IE54291B1 (da) |
| MA (1) | MA19758A1 (da) |
| NO (1) | NO162284C (da) |
| NZ (1) | NZ203699A (da) |
| PH (1) | PH19270A (da) |
| PT (1) | PT76450B (da) |
| ZA (1) | ZA832139B (da) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| US4876359A (en) * | 1986-10-07 | 1989-10-24 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel gamma-butyrolactone derivatives |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| LT3872B (en) | 1993-12-06 | 1996-04-25 | Hoechst Ag | Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them |
| SG43383A1 (en) * | 1995-07-13 | 1997-10-17 | Smithkline Beecham Corp | N n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro[4.5]decane-2- propanamine dimaleate |
| PT796855E (pt) | 1996-03-20 | 2002-07-31 | Hoechst Ag | Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE518184C2 (sv) | 2000-03-31 | 2002-09-03 | Perstorp Flooring Ab | Golvbeläggningsmaterial innefattande skivformiga golvelement vilka sammanfogas med hjälp av sammankopplingsorgan |
| EP1615886A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
| DE3218540A1 (de) * | 1982-05-17 | 1983-11-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro-2-aza-alkan-3-carbonitrile, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1982
- 1982-03-27 DE DE19823211397 patent/DE3211397A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-23 DE DE8383102868T patent/DE3372707D1/de not_active Expired
- 1983-03-23 EP EP83102868A patent/EP0090341B1/de not_active Expired
- 1983-03-23 AT AT83102868T patent/ATE28565T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 GR GR70883A patent/GR78496B/el unknown
- 1983-03-24 FI FI831009A patent/FI80877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 JP JP58049107A patent/JPS58177968A/ja active Granted
- 1983-03-25 PH PH28692A patent/PH19270A/en unknown
- 1983-03-25 IE IE662/83A patent/IE54291B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 CA CA000424488A patent/CA1197857A/en not_active Expired
- 1983-03-25 DK DK138283A patent/DK164789C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 AU AU12871/83A patent/AU565400B2/en not_active Ceased
- 1983-03-25 HU HU831026A patent/HU190486B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 US US06/478,780 patent/US4558064A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-25 PT PT76450A patent/PT76450B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 MA MA19978A patent/MA19758A1/fr unknown
- 1983-03-25 ES ES520987A patent/ES8401941A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 HU HU832796A patent/HU190875B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-03-25 NO NO831095A patent/NO162284C/no unknown
- 1983-03-25 ZA ZA832139A patent/ZA832139B/xx unknown
- 1983-03-25 KR KR1019830001217A patent/KR900007242B1/ko not_active Expired
- 1983-03-25 NZ NZ203699A patent/NZ203699A/en unknown
- 1983-04-20 ES ES521655A patent/ES8402272A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK164789B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirooe4.(3+n)aa-2-aza-3-carboxylsyrederivater eller physiologisk acceptable salte deraf samt udgangsforbindelser til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| NL8100391A (nl) | Agmatinederivaten, werkwijze voor het bereiden hiervan en farmaceutische preparaten op basis van de nieuwe agmatinederivaten. | |
| CZ129694A3 (en) | Novel peptide derivatives | |
| EP0331921A1 (en) | Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids | |
| JP2002047264A (ja) | アミノアルキルベンゼン化合物 | |
| CS237311B2 (en) | Processing of carboxyalkyldipeptide | |
| HU185324B (en) | Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives | |
| IE51823B1 (en) | Substituted azabicyclo-octane-carboxylic acids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4045556A (en) | Dipeptide derivatives, process for manufacture and pharmaceutical preparations | |
| US4687759A (en) | Tripeptide and tetrapeptide esters which inhibit gastric secretion, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| JPH05222005A (ja) | ３（ｓ）−アミノ−４−シクロヘキシル−２（ｒ）−ヒドロキシ酪酸若しくは４−シクロヘキシル−（２ｒ，３ｓ）−ジヒドロキシ酪酸又は関連類似体を含む環状レニン阻害剤 | |
| EP0500989B1 (en) | N-(alpha-substituted-pyridinyl) carbonyl dipeptide antihypertensive agents | |
| JPS61227558A (ja) | エステル置換アミノアルカノイルウレイドアミノおよびイミノ酸並びにエステル化合物 | |
| JPH05505820A (ja) | 新規化合物 | |
| CA1187870A (en) | Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme | |
| GB2050359A (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| US4920144A (en) | Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives | |
| EP0058918B1 (en) | Aza analogs of aminoacid derivatives as antihypertensives | |
| JPWO2003082819A1 (ja) | Ｎ−フェニル−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体 | |
| US4617291A (en) | Angiotensin-converting enzyme inhibiting dipeptide derivatives | |
| AU670866B2 (en) | Phosphonomethyldipeptides | |
| JPS59181289A (ja) | ホスフイン酸ａｃｅ抑制剤のジオキソレニルメチルエステル前駆薬剤 | |
| PT93144A (pt) | Processo para a preparacao de polipeptideos que contem fosforo uteis como inibidores da renina | |
| JPH0328418B2 (da) | ||
| JPH0696563B2 (ja) | アシルアミノ酸誘導体、その製法並びに用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |