JPS59181289A - ホスフイン酸ａｃｅ抑制剤のジオキソレニルメチルエステル前駆薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はホスフィン酸ＡＣＥ　（アンギオテンシン変換
酵素）抑制剤のジオキソニルメチルエステル前駆薬剤（
ｐｒｏｄｒｕｇｓ）　、更に詳しくは、下記式〔■〕で
示され血圧降下作用を有する化合物およびその塩類に関
する。

上記式［Ｉ、］において、および本明細書を通じて各記
号の定義は以下の通りである。

ｋｌは水素、アリールまたはヘテロアリール、Ｒ２は水
素、アミン、アルカノイルアミへアリールカルボニルア
ミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノ、 Ｒ３は水素、アルキルまたはアミノアルキル、ｋ　およ
びＲ５は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキ
ル、ハロゲン、アリール、アリールアルキノベヒドロキ
シ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリ
ールチオもしくはシクロアルキル、またはＲ４とＲ５は
共に合してオキソ（−〇）、エチレンジチオもしくはプ
ロピレンジチオ、 １ は水素、アルキルまたはアリールアルキル、Ｒ８は水素
、アルキルまたはアリール、ｋｇは水素またはアルキノ
ベ ｎは０またはに８の整数、 ｍはＯまたは１、および Ａは−（（：Ｈ２）、−（ｐは０または１）、−ＮＨ−
または−〇−である。

本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「アリール」とは、フェニルまたは置換
フェニル（置換基としてハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、アルキルチオ、ヒドロキシ、アルカノイル、ニトロ
、アミノ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル
基）を相称し、フェニルおよびモノ置換フェニルが好ま
しい。

本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「アルキル」とは、炭素数１〜１０の基
を相称し、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。

本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「アルコキシ」とは、炭素数１〜８の基
を相称し、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。

本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「ハロゲン」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を相称し、好ましいハロゲン基は弗素および塩
素である。

本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「アルカノイル」とは、炭素数２〜１０
の基を相称する。

本明細書を通じてそれ自体またはより大なる基の一部と
して用いる語句「ヘテロアリール」とは、ピリジル、フ
リル、チェニル、ピリミジニル、キノリノヘインドリル
、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、プリニル、
ベンズオキサシリルおよびチアゾリルを相称する。

式〔■〕の化合物およびそれらの塩類は血圧降下剤であ
る。これらはデカペプチドアンギオテンシン■のアンギ
オテンシン■への変換を抑制し、このためアンギオテン
シン関連高血圧症の減少または緩和に有用である。酵素
レニンのアンギオテンシノーゲン（血漿中のプソイドグ
ロブリツ）に対する作用はアンギオテンシン■を生成・
する。アンギオテンシン■はアンギオテンシン変ｅ酵素
（ＡＣＥ）によってアンギオテンシン■へ変換される。

アンギオテンシン■は活性先駆物質であって、これは各
種哺乳動物（例えば人）の高血圧症の各種症状の原因物
質としてかかわり合う。本発明の化合物は、アンギオテ
ンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンキオテンシン
■の形成を減少または削除することにより、アンギオテ
ンシノーゲン（１／＝７）　　アンギオテンシン■Ωｋ
ｃＥ）　　アンジオテンシン■連顧を干渉する。このよ
うに本発明化合物の１種（またはこれらの混合物）を含
有する組成物を投与することにより、アンギオテンシン
依存高血圧症に悩む哺乳動物種（例えば人）の高血圧症
は軽減される。血圧を減少させるには、約０．１〜１０
０ｍ９／体重（Ｋｐ）／日、好マシくは約１〜１５ｍグ
／体重（Ｋｐ　）　／日に基づくことを条件として、１
回用量または好ましくは２〜４回分割１日用量が適当で
ある。かかる物質は経口投与することが好ましいが、皮
下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹腔内注射経路
などの非経口経路も採用することができる。

また本発明化合物は、高血圧症治療用利尿薬と併用して
配合することができる。本発明化合物と利尿薬からなる
混合物は、これを必要とする哺乳動物種に対し、総１日
用量約３０〜６ｏｏｍｇ、好ましくは約３０〜３３０　
ｍＶの本発明化合物および約１５〜３００ｍり、好まし
くは約１５〜２００　ｍＷの利尿薬を含む有効量で投与
することができる。

本発明化合物（ペプチド）との併用に企図される利尿薬
の具体例は、チアジド利尿薬（例えばクロルチアジド、
ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド）並びにエタクリン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよびかか
る化合物の塩類である。

式〔■〕の化合物は、血圧の減少に使用するため経口投
与の場合錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの組
成物に、あるいは非経口投与の場合滅菌溶液もしくはＷ
ｆｆ、Ｅ液に配合することができる。

式［ＩＪの化合物約１０〜５００ｍＶを、許容医薬プラ
クテイス（ａｃｃｅｐｔｅｄ’　ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅ　）で要求される単位剤形の
、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合
剤、保存剤、安定化剤、芳香剤等と調剤する。

これらの組成物または配合剤における活性物質の量は、
−ヒ述の範囲に入る適当な用量が得られるように設定さ
れる。

１ 物は、対応する式： （式中、Ｑは酸に不安定なカルボキシル保護基およびｋ
ｘは水素、アルキルまたは（保護アミン）アルキルであ
る） の化合物から製造することができる。基Ｑの具体例はベ
ンズヒドリルおよび【−ブチル基である。

（保護アミノ）アルキル置換基の保護基は、酸に不安定
な基が好ましい。

式［Ｈ］の化合物は、式： １ ／＼ に９ （式中、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素または塩素であ
る） のジオキソレニルメチルハライドでアルキル化すること
ができる。アルキル化反応は、極性非プロトン性溶媒（
例えばジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシ
ド）中第三級アミン（例えはトリエチルアミン）の存在
■て行うのが好ましい。

式（ＩＩＩＪのジオキソレニルメチルハライドおよび第
三級アミンはそれキ′れ保護ホスフィニルアルカノイル
アミノ酸の約１〜１．５当量で存在することが好ましい
。反応温度は約０〜５０℃が好ましい。

得られる化合物を酸性条件下、当該分野で公知の方法を
用−いて脱保護し、Ｒ６が水素である本発明化合物を得
ることができる。

１ である式ＣＩ）の生成物は、式［ＩＩ、］の保護化合物
のテトラアルキルアンモニウム塩を形成し、該塩を少量
（好ましくは約０．２当量）の第三級アミンの存在下、
約１〜１５当量の式〔■〕のジオキソレニルメチルハラ
イドと反応させることにより、製造することかできる。

反応は非極性非プロトン性溶媒（例えばジクロロメタン
などのハロゲン化炭化水素）中、周囲温度付近から還流
温度までの温度にて行うのが好ましい。酸性条件下の脱
保護によって、Ｒ６が水素である所望生成物が得られる
。

Ｒ６がアルキルまたはアリールアルキルである式〔■〕
の生成物は、対応する式〔工〕の遊離酸（即ち、Ｒ６は
水素″）のアルキル化によって容易に得ることができる
。

１ は、式： ％式％ の化合物を式： し １ の化合物とカップリングすることにより、製造すること
かできる。カップリングは公知のアミド結合形成法を用
いて遂行することができる。例えは、カップリング剤（
例えばジシクロへキシル力ルポジイミド）の存在下で反
応を行うことができ、あるいは式（ＩＶＪの酸の活性化
については、その・偲合無水物、対称無水物、酸ハライ
ド（好ましくは酸クロリド）もしくは酸エステルの形成
、またはウッドワード試藁Ｋ（Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン）、Ｎ。

Ｎ′−力ルボ゛ニルジイミダゾールもしくはその類似体
の使用によって行うことができる。これらの方法につい
ては、Ｍｅｔｂｏｄｅｎ　ｄｃｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈｅｍｉ　ｅ　’　（ホウヘンーヴエイ／Ｌ／　
）　、　Ｖｏｌ、ＸＶ、パートｍ、ｉ頁以下（１９７４
年）で再検討することができる。

またに７が水素である式（Ｉ」の生成物は、Ｒ７がアル
キルまた。はアリールアルキルである対応生成物をトリ
メチルシリルプロミドで処理しても得ることができる。

Ｒ６またはＲ７が水素である式〔■〕の生成物は各種の
無機および有機塩基と塩基性塩類を形成し、これらも本
発明の技術的範囲に属する。かがる塩類としては、アン
モニウム塩、リチウム、ナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属塩（これらが好ましい）、カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、有機塩基
との塩（例えばジシクロヘキシルアミン塩、ヘンサチン
塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒトラバミン塩）
、アルギニン、リシン等のアミノ酸との塩が包含される
。非毒性で生理学的に許容しうる塩′が好ましいが、他
の塩も例えは目的生成物を単離または精製するのに有用
である。これらの塩は通常の方法で形成される。

式（ＩＩＩ、］のジオキソレニルメチルハライドは、ヨ
ーロッパ特許出願第００３９４７７号（１９８１年１１
月１１日発行）、ヨーロッパ特許出願第００３９０８６
号（１９８１年１１−月４日発行）、Ｔｒａｎｓ　、　
　ＩＩ　　１　　、　５ｔａｔｅ　　Ａｃａｄ、　　Ｓ
ｃｉ　　１６７　　：　　１　３９　（１９７４年）、
およびＴｅｔ、Ｌｅｔ、、　１７０１（１９７２年）に
記載の方法論を用いて製造することができる。

Ａが−（ＣＨ２）Ｐ−１Ｐが０または１、およびＲＸが
水素またはアルキルである式［ＩＩＪのホスフィニルア
ルカノイルプロリン類は、米国特許１４３３７２０１号
（１９８２年６月２９日発行）に記載の方法論を用いて
製造することができる。

Ａが−（ＣＨ２）、−１Ｐが０または１、およびＲｘが
（保護アミノ）アルキルである式［ＩＩＪのホスフィニ
ルアルカノイルプロリン類は、英国特許出願第２１１６
５５９号（１９８３年９月２８日発行）に記載の方法論
を用いて製造することができる。

式： ％式％［］ のアクリレートエステルを式： 〔■〕 の適当なジエステルで処理して、式： ％式％ の対応するミカエル・アダクト（Ｍｉｃｂａｃｌ　ａｄ
ｄｕｃｔ）を得る。

Ａが−（ＣＨ２）、−、Ｐか１および艮Ｋが（保護アミ
ノ）アルキルである式［１１１の化合物は、式〔■〕の
化合物のケン化後、式： の適当なアミノ酸とカップリングして式：の化合物を生
成することにより得られる。このカップリングは上述の
公知アミド結合形成法を用いて遂行することができる。

次に式［ＩＩＪ（Ａは−（ＣＨ２）、−１Ｐは１および
Ｒｘは（保護アミン）アルキルである）の所望出発物質
は、ホスフイニルアルキルエステルをトリメチルシリル
プロミドで脱離して得ることかできる。

Ａか−（ＣＨ２）、−、ｐが１およびににが（保護アミ
ン）アルキルである式（ＩＩ）の化合物は、式：１ Ｃ−ＯＨ（ＸＤ のホスフィニル酢酸（またはその活性化体）を式（ＩＸ
Ｊの適当なイミノ酸とカップリングして得られ、該カッ
プリングは上述の公知アミド結合形成法を用いて遂行さ
れる。式（ＩＩ３（Ａは−（ＣＨ２）　Ｐ−１は０およ
びＲｘは（保護アミノ）アルキルである）の所望出発物
質゛は、ホスフィニルアルキルエステルをトリメチルシ
リルプロミドで脱離して得ることができる。

Ａが酸素である式（ＩＩ）のプロリン誘導体は、ヨーロ
ッパ特許出願束８３３０３５９２．６　（１９８３年６
月２２日出願、１９８４年１月４日発行）に記載の方法
論を用いて製造することができる。

式： のホスフィン酸を、不活性有機溶媒（例えばベンゼン）
の存在下塩素化剤（例えば五塩化リン）で処理して、式
： の化合物を形成することができる。

式（ｘｍ３の化合物を有機塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下、式： ％式％（ のラクテートと反応させ、次いて式：Ｚ−ＯＨ（式中、
Ｚはアルキル、ベンジルまたはベンズヒドリル）のアル
コールと反応させて式： ％式％ の化合物を形成することができる。式〔溜〕　　の化合
物を水と有機溶媒（例えばジオキサン）の混合物中、強
塩基（例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム）
で処理して、式： の対応する酸を得る。

次に、式〔Ｘ■〕の酸（またはその活性化体）を式［Ｘ
、］のイミノ酸とカップリングし、２保護基を脱離して
、Ａが酵素である式［ＩＩＪの所望出発物質を得る。

ＡがＮＨである式Ｃｕ１ｌのプロリン誘導体は、ヨーロ
ッパ特許出願第００５８４２７号（１９８２年８月２５
日発行）に記載の方法論を用いて製造することができる
。

本発明の好ましい化合物は、ｋｌかフェニル、Ｒ２が水
素またはベンゾイルアミノ、ｎが２、ｔｎが１、Ａが−
（ＣＨ）　　−１Ｒ４およびＲｓが同一Ｐ 、もしくは異なってそれぞれ水素、アルキル、シクロア
ルキルもしくはフェニルチオ、またはに４とに５が共に
合してエチレンジチオ、Ｒ６とに７の１） （Ｒ８は水素、アルキルまたはフェニル）である式［Ｉ
〕の化合物である。

次に挙げる実施例は本発明の特別な具体例である。

実施例１ （Ｓ）−７−（（（（２−オキソ−５−フェニル＝１．
３　−ジオキン−ルー４−イル）メトキシ〕（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニルコアセチル〕−１，４−ジチ
ア−７−アザスピロ〔４，４コノナンー８−カルボン酸
の製造二一 Ａ）　　（Ｓ）−７−［［［（２−オキソ−５−フェニ
ル−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メトキシ〕（４
−フェニルブチル）ホスフィニルコアセチル］−１，４
−ジチア−７−アザスピロ〔４，４〕ノ、チン−８−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル 等モル量の（Ｓ）−７［ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィ、ニル〕アセチルＩ、−’１．４−ジチア
−７−アザスピロ［４，４）ノナン−８−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステルと硫酸テトラ−ｎ−ブチルアン
モニウムを、２当量の水酸化リチウムを含むジクロロメ
タン／水にて振とつする。

有機画分をトルエン共沸混ｄで乾燥′して、（Ｓ）−７
−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
コアセチル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［，４
，４，］］ノナンー８−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステルテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩を得る。

３０、ｌのクロロホルム（酸化アルミニウム上）中の上
記塩Ｃ２，５！、２．９３　ｎ１モル）の溶液を、アル
ゴン下室温にてトリエチルアミン（０，０５ｒｎｌ）お
よび４−ブロモメチル−５−フェニル−１，３−シオキ
ソール−２−オン（９３６ｍｇ、３．６７ｍモル）で処
理する。還流温度で４．５時間加熱後、溶媒を減圧除去
する。残渣を酢酸エチルに溶解し、１０％重硫酸カリウ
ム、水および飽和食塩水（２回）で洗い、水性画分を硫
酸マグネシウム」二で乾燥し、減圧濃縮して２４ｇの標
記化合物を得る。

８００−のシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ
ーを行い、酢酸エチル／ヘキサン（２Ｉ！のｌ：１．２
１の３：１および２１の１：０）で溶離して、０．９４
９の標記化合物を均質生成物で得る。薄層クロマトグラ
フィー（シリカゲル、酢酸エチル）、Ｒｊ＝０．５９゜ 元素分析（Ｃ４゜Ｈ４２ＮＯ８ＰＳ２・０．３７Ｈ２０
として） 計算値：Ｃ：６３．８０、Ｉ−１５，６０、Ｎ１．７７
、Ｐ３．９２、Ｓ　８．１１ 実測値：Ｃ６３，８０、Ｈ５，６７、Ｎ　２．２２、Ｐ
　３．９、　Ｓ７．８３ Ｂ）　　（ｓ）−７−［（［（２−オキソ−５−フェニ
ル−１，３−ジオキソ−４−イル）メトキシ〕（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニルコアセチルＪ−１，４−ジ
チア−７−アザスピロ［４，４，］　　］ノナンー８−
カルボン 酸０ｍ１のジクロロメタン中の（Ｓ）−７−［［：（２
−オキソ−５−フェニル−１，３−ジオキソ−ルー４−
イル）メトキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル
コアセチル３−ｉ、４−ジチア−７−アザスピロｌ：４
．４〕ノナン−８−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル（１，２８９，１，６ｍモル）をアルゴン下０〜５℃
に冷却し、１．２ｍｌのトリフルオロ酢酸および０．３
　ｍｌのアニソールで処理する。２時間後溶媒と過剰の
試薬を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、これを
水および飽和食塩水で洗い、水性画分を新鮮な酢酸エチ
ルで逆流する。集めた有機画分を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、減圧濃縮して１．８５ｆの油然物を得る。

３００ｍ１のシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフ
ィーを行い、２１のジクロロメタン／メタノール／酢酸
（４０：　１　：　１　’）で溶離して、９００■の均
質生成物を泡状物で得る。薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル、゛ジクロロメタン／メタノール／酢酸）、　
Ｒｔ−０，４５゜ 元素分析（Ｃ２９’　Ｈ３２ＮＯ８Ｐ　Ｓ　２として）
計算値：Ｃ５５，５８、Ｈ５，３１、Ｎ２．２４、ｐ　
４゜９４．５１０．２３ 実測値：Ｃ５５，６６、Ｉ−１５，１１、Ｎ２．１２、
Ｐ４．８、Ｓ　１０．２　’５ 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンプ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１式、 〔式中、Ｒ１は水素、アリールまたはヘテロアリール、 Ｒ２は水素、アミノ、アルカノイルアミ八アリールカル
   ボニルアミノまたはヘテロアリールカルボニルアミノ、 Ｒ３は水素、アルキルまたはアミノアルキル、ｋ　およ
   びに５は同一もしくは異なって、ぞれそれ水素、アルキ
   ル、ハロゲン、アリール、アリールアルキ／ｌｚ、　ヒ
   ドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ
   、アリールチオもしくはシクロアルキル、またはに４と
   Ｒｓは、共に合してオキ゛へエチレンジチオもしくはプ
   ロピレンジチオ、 水素、アルキルまたはアリールアルキル、Ｒ８は水素、
   アルキルまたはアリール、ｋｇは水素またはアルキル、 ｎは０または１〜８の整数、 ｍは０または１、および Ａは−（ＣＨ２）、−（Ｐは０または１）、−ＮＨ−ま
   たは−〇−である」 で示される化合物、またはその塩。 項記載の化合物。 ３．に７が １ 合物。 ４、ト１がフェニルである前記第１項記載の化合物。 ５、に２が水素またはベンゾイルカルボニルアミノであ
   る前記第１項記載の化合物。 ５、　　ｎが２およびｍが１である前記第１項記載の化
   合物。 ７、　　Ａが−（ＣＨ２）、−である前記第１項記載の
   化合物。 ８、Ｒ４およびＲ５が同一もしくは異なって、それぞ゛
   れ水素、アルキル、シクロアルキルもしくはフェニルチ
   オ、またはＲ４とＲ５が共に合してエチレンジチオであ
   る前記第１項記載の化合物。 ９、　Ｒ６とＲ７の一方が水素で、他方が１） はフェニル）である前記第１項記載の化合物。 １０、　Ｒがフェニル、Ｒ２が水素またはベンゾイルア
   ミ八１１が２、ｍが１、Ａが−（ＣＨ２）、、Ｒおよび
   に５が同一もしくは異なってそれぞれ水素、アルキノベ
   シクロアルキルもしくはフェニルチオ、またはＲ４とＲ
   ５が共に合してエチレンジチオ、ｋ　とに７の一方が水
   素で他方が１ キルまたはフェニルである前記第１項記載の化合物。 １１、　　（ｓ）−１−（［［（２−オキソ−５−フェ
   ニル−１，３−ジオキソ−ルー４−イル）メトキシ〕（
   ４−フェニルブチル）ホスフィニルコアセチルＪ−１，
   ４−ジチア−７−アザスピロ（４，４〕ノナン−８−カ
   ルボン酸である前記第１項記載の化合物。