JPS62164691A - 経口活性ホスホニルヒドロキシアシルプロリン類およびホスホニルヒドロキシアシルプロリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経口活性ホスホニルヒドロキシアシルプロリン
類およびホスホニルヒドロキシアシルフロリン類の製造
法、更に詳しくは、亜ホスホン酸またはホスホノクロリ
ゾ−）　（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏ−ｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ
　）　　中間体から製造される、アンギオテンシン変換
酵素抑制活性を有し血圧降下剤として有用なホスホニル
ヒドロキシアシルプロリン化合物番こ関する。

従来技術 この種のプロリン化合物については、カラニュースキー
らのＵ、Ｓ、特許第４４５２７９０号に。

式： （式中、Ｒ，ＲおよびＲ３は後述の通り。

ＸはＬ−プロリンを包含） の血圧降下性ホスホニルヒドロキシアシルアミノ酸類が
開示されている。

発明の構成と効宋 本発明に係る経口活性血圧降下剤として有用なプロリン
化合物は、下記式［Ｉ］で示され、その医薬的に許容し
うる塩をも包含する。

−（ＣＨ２）４−ＣＨ３、−（ＣＨ２）５−ＣＨ，３゜
−（ＣＨ２）６−ＣＨ３または　−（ＣＨ２）７−ＣＨ
３である〕 これらの本発明化合物ＣＩ）は、その顕著な経口活性に
基づき血圧降下剤として特に有用である。

本発明化合物〔１月こあって、Ｒ１が い０ 本発明の製造法を以下に示す。

式： の亜ホスホン酸をジシクロへキシルカルボジイミドおよ
びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下。

式： （式中、Ｒ４はベンジルまたはメチルなどの容易に脱離
しつるエステル保護基） のヒドロキシアシルプロリンエステルとカップリング反
応させる。この反応はテトラヒドロフランなどの溶媒中
で行い、これによって式：の中間体が得られる。

中間体（ＩＶＪを過沃素酸ナトリウムなどの酸化剤で酸
化して、式： のエステル生成物を得る。Ｒ４エステル基を、たとえば
Ｒ４がベンジルのときは水素添加で、あるいはＲ４がメ
チルのときは水散化リチウムによる処理で脱離して、最
終生成物の式： のホスホニルヒドロキシアシルプロリンを得る。

別法として、亜ホスホンｅ　（ＩＩ）をジシクロヘキジ
ルカルボジイミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下１式： ％式％［ のアルコールと反応させて１式： の中間体を得ることができる。

次いでこの中間体〔匍を上述の如く酸化して。

式： の化合物を得る。これをたとえば水酸化リチウムで処理
してメチルエステル基の脱離を行い、対応するカルボン
酸を得、次いでジシクロへキシルカルボジイミドまたは
カルボニルジイミダゾールの存在下、式： のプロリンエステルとカップリング反応させて。

エステル（ＶＪを得る。

本発明の他の方法に従い１式： （式中、Ｒ５はベンジルまたはメチルなどの容易に脱離
しつるエステル基） のホスホン酸ジエステルを五塩化リンで処理して。

式： のホスホノクロリデートを得る。

ホスホノクロリデート（Ｘｉ　をＮ、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンおよびトリエチルアミンの存在下。

ヒドロキシアシルプロリンエステルで処理して。

式： のジエステルを得る。Ｒ４およびＲ５エステル保護基を
、たとえばＲ４とＲ５が共にベンジルのときは水素添加
で脱離して、最終生成物のホスホニルヒドロキシアシル
プロリン［ＶＩ）を得る。

別法として、Ｒ５がベンジルであるホスホノクロリデー
ト〔Ｘ■〕をジシクロへキシルカルボジイミドおよびＮ
、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下、アルコール〔
■」　と反応させて、式：の中間体を得ることができる
。メチルエステル基を脱硝して、対応するカルボン酸を
得１次いでこれをジシクロヘキシＩレカルボジイミドま
たはカルボニルジイミダゾールの存在下、プロリンエス
テル（Ｘ）　　とカップリング反応させて、ジエステル
中間体［ＸＩ［ｒ］を得ることができる。

上述の反応において、各種語句の定義は以下の通りであ
る。

Ｒ２は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、−
（ＣＨ）−ＮＨ２、−（ＣＨ２）８−ハロ（ハＳ 口はＣＩ、Ｂｒ　　またはＦ　）、　−（ＣＨ２）、−
シクロアルキル（シクロアルキルは炭素数４〜７の飽和
環基）。

Ｓは１〜７の整数、 ｑはＯまたは１〜７の整数。

Ｒ６は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４の
アルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ＣＩ、Ｂｒ
、Ｆ、ＣＦまたはヒドロキシ、ｐは１，２または３（但
し、Ｒ６が水素、メチル、メトキシ、ＣＩまたはＦの場
合のみｐは１より大）。

Ｒ３は水素、炭素数１〜７の直鎖または分枝鎖アルキル
、−（ＣＨ２）ｒ−ハロ（ハロはＣｌ、ＢｒまたはＦ）
、−ＣＦ３゜ −（ＣＨ）−３Ｈ，−（ＣＨ２）ｒ−３−アルキル（ア
ｒ ルキシの炭素数１〜４）、 −（ＣＨ）−Ｃ−ＮＨ２、 ｒ ｒは１〜４の整数、 Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜
７の直鎖または分枝鎖アルキル、−（ＣＨ２）、ハロ（
ハ帽まＣ１，Ｂｒ　またはＦ）、アルキル（シクロアル
キルは炭素数４〜７の飽和環基）。

ｍは０，１．２または３゜ Ｒ４およびＲ５はメチルやベンジルなどの容易に脱離し
うるエステル保護基である。

上述の反応において％Ｒ３が の場合、カップリング反応中にヒドロキシル、アミノ、
イミダゾリル、メルカプタンまたはグアニジニル官能基
を保護すべきである。適当な保護基としでは、ペンピル
オキシ力ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル
、ベンズヒドリル、トリチル等、およびニトロ（グアニ
ジニルの場合）が包含される。保護基を水系添加、酸処
理または他の公知の方法で脱離した後、反応を終了する
。

上述の如く、生成物〔■〕および（ＩＪの分子のプロリ
ン部分はＬ−配置にある。Ｒ３およびＲ７の定義に応じ
て、ホスホニル側鎖に他の不斉中心が存在しうる。上述
の方法において、出発物質としてラセミ化合物、エナン
チオマーまたはジアステレオマーを用いることができる
。ジアステレオマー生成物を製造する場合、これらを通
常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離するこ
とができる。上述の如く、本発明の経口活性化合物［Ｉ
Ｊの側鎖の不斉中心は、（Ｓ）配置にある。

本発明化合物ＣＩ）を含む最終生成物〔■〕は、適当な
塩形成試薬で処理することにより、対応するジ塩化合物
昏こ変換することができる。適当なジ塩化合物としては
、ナトリウム、カリウム、リチウムおよびカルシウムな
どの医薬的に許容しうる塩が包含される。すなわち、ジ
酸生成物を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、または水酸化カルシウムで処理して、所唱の
ジ塩生成物を得ることができる。

カラニュースキーらのＵ、Ｓ、特許第４４５２７９０号
に記載の如く、最終生成物〔■〕（その医薬的に許容し
うる塩も含む）は面圧降下剤として有用である。アンギ
オテンシノーゲン（血漿中のプソイドグロブリン）Ｉこ
対する酵素レニンの作用により、アンギオテンシンＩが
産生ずる。アンギオテンシンエは、アンギオテンシン変
換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテンシン■に変換す
る。アンギオテンシン■は活性昇圧物質であって、各種
哺乳動物（たとえばヒト）における種々の高血圧症状の
原因物質としてかかわり合う。最終生成物〔ＶＩＪは、
アンギオテンシン変換酵素を抑制し、昇圧物質であるア
ンギオテンシン■の生成を削減することにより、アンギ
第１ンシノーゲン→（レニン）→アンギオテンシンエ→
アンギオテンシン■の連鎖反応を干渉する。従って、ア
ンギオテンシン依存商血圧症に苦しむ哺乳動物（たとえ
ばヒト月こ最終生成物〔■〕の１種（または混合物）を
含有する組成物を投与することにより、かかる高血圧症
は緩和される。

最終生成物（ＶＩＪＯ中で特に不発明化合物（ＩＪが。

経口血圧降下剤として特別有用であることがわかった。

本発明化合物（Ｌ）は、テスト動物への経口投与の結果
、高レベルの生物学的有効性を示した。

このため、血圧を降下せしめるのに本発明化合物〔工Ｊ
の量は、約０．５〜１０η／体重（即）７日に基づき１
日１回または２〜４回に分割した経口投与量が適当であ
る。

また本発明化合物ＣＩ）は、高血圧症の治療用利尿剤と
共に配合することができる。本発明化合物［Ｉ）と利尿
剤からなる配合剤は、１日当りの全用量として本発明化
合物（Ｉ）約３０〜６００＃１９（好ましくは約３０〜
ａ　’ａ　ｏｑ）および利尿剤約１５〜３００Ｉｎ９（
好ましくは１５〜２００＃ｖ）からなる有効計で、これ
を必要とする哺乳動物に投与することができる。本発明
化合物と共に配合される利尿剤の具体例は、チアジド利
尿剤（たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド
、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペンドロフ
ルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアー
ジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）、並び番こ
エタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フロ
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリドおよびスピロノラクトンおよびこれらの塩であ
る。

本発明化合物ＣＩ）を血圧降下に使用するため。

経口投与の場合は錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤
、また非経口投与の場合は滅菌溶液もしくは懸濁液の組
成物で調剤することができる。一般の医薬プラクテイス
で要求される単位剤型で、約１０〜５００■の本発明化
合物（ＩＦに、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、
賦形剤、結合剤。

保存剤、安定化剤、香味剤等を配合する。これらの組成
物または製剤１こおける活性物質の量は、上述の適当な
用量範囲となるように選定すればよい。

また本発明化合物〔工〕は、　Ｕ、Ｓ、特許第４４５２
７９０号の方法（こ従っても製造しうるこ吉は当然であ
る。

次に挙げる実施例は本発明の具体例である。なお、温度
の単位は℃である。

実施例１ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（２−
フェニルエチル）ホスフィニル］オキシ］−１−才キソ
ヘキシルコーし一プロリン・ジリチウム塩の製造ニー ａ）（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸 Ｌ−リシン・モノ塩酸塩（１８，３ｇ、０．１モル）の
水溶液をＡＧ　　３−Ｘ４Ａ（ｔｏｏ　〜２００メツシ
ュ）イオン交換カラム（ＯＨ型、許容（３５００ｍ１２
）に通し、水で溶離する。ニンヒドリン陽性画分をコン
バインし、２Ｍ（４Ｎ）−硫酸（１００ｍ１２．０゜２
モル）で酸性化し、蒸発乾固する。

粗し一リシン・ジ硫酸塩を１０％硫酸（２５０ｍ１２）
に溶かし、水（１００ｍ１２）中の亜硝酸ナトリウム（
２５，９ｇ、０．３６モル）の溶液を４５〜５０°（浴
温）で２時間にわたって滴下処理する。滴下終了時、混
合物を更に４５〜５０°で４．５時間攪拌し、尿素を過
剰の亜硝酸で分解し、混合物をＡＣ−５０−Ｘ８イオン
交換カラム（■（２型、床容量２００ＩＩ１１２）に注
ぐ。カラムを水、次いで水性アンモニア（濃アンモニア
／水＝　１　＋３）で溶離して、生成物を溶出する。ニ
ンヒドリン陽性画分をコンバインし、蒸発してピンク半
固体を得、水／エタノールより再結晶して８．２０ｇの
（Ｓ）−６−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸を白色
結晶で得る。

ｍ、ｐ、１９７〜１９９°　、［゛αコ″’＝−１２，
２°　（Ｃ＝１．２、水）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソ
プロパ／−ル／’ａｌ　ンモ：−−ｆ／水−７：２：１
）、［＝０゜１６（痕跡量のりシン含有、［−０，２２
）。

ｂ）（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
］アミノ］−２−ヒドロキシヘキサン酸ＩＮ＝水酸化ナ
トリウム溶液（５０ｍ１２）中の（Ｓ）＝６−アミノ−
２−ヒドロキシヘキサン酸（７，５ｇ、５１．Ｏミリモ
ル）の溶液を０°（水浴）にて、濃塩酸でｐｔ（１０，
０に調整し、クロロギ酸ベンジル（８，４ｍ２．９５％
、５５．９ミリモル）で１５分間隔で約１ＩＩｌｅ部づ
つ加えて処理する。反応を通じて、１Ｎ−水酸化ナトリ
ウム溶液を加えてｐＨを９．８〜１０．２に維持する。

添加が終了し、ｌ）Ｈか安定したとき、混合物を更にｐ
ｉ−１１０，０°にて４５分攪拌し、次いで一部のエチ
ルエーテルで洗う。

水溶液を濃塩酸でｐＨｌに酸性化し、酢酸エチルで抽出
ずろ。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣をイソ
プロピルエーテル上り品出さ仕て、１３．５ｇの粗生成
物を白色固体で得る。酢酸エチル／ヘキサンより粗生成
物を再結晶して、１１．４８ｇの（Ｓ）−６−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキ
シヘキサン酸を白色結晶固体で得る。ｍ、ｐ、７９〜８
１°、［αコ２！＝＋４．５°、［α］３ｅｓ＝＋２６
．８（Ｃ＝Ｉ、Ｌクロロホルム）。ＴＬＣ（シリカゲル
、酢酸／メタノール／塩化メチｌ／：／＝ｌ：１：２０
）、Ｒｒ＝ｏ、ｔ９゜ ｃ）　　１−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍ１２）中の（Ｓ）−６
−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２
−ヒドロキシヘキサン酸（１，４ｇ、５．０ミリモル）
、Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・モノ塩酸塩
（１，３３ｇ、５．５ミリモル）およびトリエチルアミ
ン（０，７６ｎ＋＆、５．５ミリモル）の混合物を０”
（水浴）にて、ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（０，７１ｇ、５．２６ミリモル）およびジシクロへ
キシルカルボジイミド（１，０８ｇ。

５．２３ミリモル）で処理する。溶液を０°で３時間攪
拌し、次いで室温まで温ため、更に１時間攪拌する。混
合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、５％重硫酸カリウ
ム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで
連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。

残渣を四塩化炭素に溶かし、濾過して最後に残った痕跡
量のジシクロヘキシル尿素を除去し、蒸発４゛ろ。粗生
成物をシリカゲル（３５ｇ、ウオットマン（Ｗ’ｈａＬ
ｍａｎ）　Ｌ　ＰＳ−１）にて、酢酸エチル／ヘキザン
（２：ｌ）”？＝溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製し、ＱＱＪ＋ｙｆＡＩ−ｒ／Ｑ）Ｑｒｒ／＊−
−＋Ｉ、ＪｋｍＦノ）カルボニル］アミノ］−２−ヒド
ロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステルを無色の極めて粘稠な油状物で得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、メタノール／塩化メチレン＝５：
９５）、Ｒｆ’＝０．３６゜ ｄ）（２−フェニルエチル）ホスボン酸ジベンジルエス
テル 予め洗浄した水素化ナトリウム（１，４５ｇ、５９．４
ミリモル、１．１当量）を乾燥ジメチルホルムアミド（
４０ｍ＆）中アルゴン下室温で攪拌した懸濁液に、ジベ
ンジルホスファイト（１１，９３ｍＬ５４ミリモル、１
当量）を滴下する。１．５時間後、褐色均質混合物をフ
ェネチルプロミド（７，３８ｍ（２）、５４ミリモル、
ｉ当ｍ）で処理し、次いで２０分攪拌する。次に混合物
を５％重硫酸カリウムおよび酢酸エチルに分配し、有機
層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
して粘稠黄色油状物とずろ（２０，６ｇ）。粗油状物を
ヘキサン／酢酸エチル（７・３）で溶離ずろフラッシュ
クロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲル）に付す。

生成物含有画分をプールし、蒸発して１２．６ｇの（２
−フェニルエチル）ホスホン酸ジベンジルエステルを透
明無色油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、石油エーテ
ル／エチルエーテル−１：１）、ｎｆ＝０．１１０ ｅ）　　１−　［（Ｓ）　−２［［（２−フェニルエチ
ル）（フェニルメトキシ）ホスフィニルコオキシ］−６
−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエ
ステル 乾燥ベンゼン（１５ｍｆｆ）中の（２−フェニルエチル
）ホスホン酸ジベンジルエステル（１，４８ｇ、４゜０
４ミリモル、１．５当爪）の混合物を、五塩化リン（９
５２ｉ９．４．５７ミリモル、１．７当Ｍ）で処理し、
溶液をアルゴン下７５°（油浴）で２．５時間加熱する
。混合物を蒸発乾固（０、５ｍｍＨｇ）Ｌ、ベンゼン（
１０ｍ１２）に溶かし、蒸発する。この操作を２回繰返
す。透明残渣を乾燥塩化メチレン（１５ｍｌりに溶かし
、ｌ　−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−ヒドロキシ−！−オキソヘギシ
ル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（１，２
６ｇ、２．６９ミリモル、１゜０当ｍ）を加え、混合物
を０゛（水浴）に冷却し、次いてトリエチルアミン（０
，５６ｍＱ’、４．０４ミリモル、１．５当屯）および
ジメチルアミノピリジン（４９Ｂ、０．４０ミリモル、
０．１５当量）で処理し、０°で１５分攪拌し、次いで
室温で１時間攪拌する。混合物を５％重硫酸ナトリウム
と塩化メチレン間に分配する。有機層を塩水で洗い、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して黄色油状物とす
る。粗油状物をヘキサン／アセトン（７：３）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−１シリカゲ
ル）で精製する。生成物含有画分をプールし、蒸発して
９１６所の１−［（Ｓ）−２−［［（２−フェニルエチ
ル）（フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ］−６
−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−！
−オキソヘキシル］−Ｌ−ブロリン・フェニルメチルエ
ステルを透明無色油状物で得る。

ｒ）　　（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
シ（２−フェニルエチル）ホスフィニル］オキシ］−１
−オキソヘキシルコーし一プロリン・ジリチウム塩 メタノール（１０ｍ１２）、トリエチルアミン（０，５
３ｍｆ２．３，７８ミリモル、３当量）および水（１，
５ｍＱ）の混合物中の上記（ｅ）のフェニルメチルエス
テル生成物（９１６ｏ、１．２６ミリモル）のアルゴン
でパージした溶液を、１０％パラジウム／炭素触媒（１
８４ｍｇ、２０重量％）で処理し、黒色＠濁液を水素下
で５時間攪拌する。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）で
濾去ずろ。濾液を蒸発し、水に溶かし、ポリカーボネー
トフィルターおよびプレフィルタ−で濾過し、再び蒸発
し、ＩＮ＝水酸化リチウム（５ｍｆ２）に溶かし、Ｉ−
Ｉ　Ｐ　−２０樹脂（多孔性架橋型ポリスチレン−ジビ
ニルベンゼン重合体樹脂）にて、水→アセトニトリル勾
配システムで溶離するクロマトグラフィーに付す。生成
物含有画分をプールし、蒸発し、水（５０ｍＱ）に溶か
し、凍結し、凍結乾燥して３７３！！ｉｌの（Ｓ）−１
−［６−アミノ−２−ｔ、［ヒドロキシ（２−フェニル
エチル）ホスフィニルコオキシ］−１−オキソヘキシル
］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩をオフホワイト粒状固
体で得る。ｍ、ｐ、２００’上り大（１８０°で軟化）
、［α］！！＝−４３°（Ｃ＝０．５、メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／
水＝７：２：ｌ）、Ｒ「＝Ｏ，１７゜ 元素分析（ｃ　＋ｅｌ’１ｔ７ＮｔＯｅｒ’・２Ｌｉ−
１，１２■２０として） 計算値：Ｃ５１，３５、Ｉ−ｆ６．６３、Ｈ６，３０、
ｒ’６．９７ 実測値：Ｃ５１，３５、Ｈ６，７５、Ｈ５，９Ｑ、ＰＧ
、８０ 実施例２ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（３−
フェニルプロピル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造ニーａ）　　（３−
７エニルプロピル）ホスフィン酸・ｌ−アダマンタンア
ミン塩 無水エタノール（６００ｍＱ、）および濃硫酸（１５ｍ
Ｑ）中の３−フェニル−１−プロペン（２２，３ｇ。

１８８．７ミリモル）、次亜リン酸ナトリウム（６０ｇ
、５６６ミリモル、３当量）の攪拌混合物に、２．２′
　　−アゾビスイソブチロニトリル（３ｇ）を加える。

白色懸濁液を３時間還流し、更に２．２′−アゾビスイ
ソブヂロニトリル（２ｇ）を加え、混合物を１６時間以
上還流する。冷却した混合物を濾過し、エタノールでリ
ンスし、蒸発して油状物とする。得られろ油状物を水（
ｌｏＯｎ＋＆）に溶かし、５０％水酸化ナトリウム（約
２５ｍ１２）を加えて塩基性（ｐｔｌ約１３）とし、冷
却し、次いでエチルエーテル（１００ｍｆｆＸ２）で抽
出する。水性層を濃硫酸（１２ｍ１２）で酸性化し、酢
酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を塩水で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３１．５５ｇ
の粗（３−フェニルプロピル）ホスフィン酸を透明油状
物で得る。

この粗酸（１８，４ｇ、９９．４ミリモル）をエチルエ
ーテル（３０ｍｇ）に溶かし、アダマンタンアミン（１
５，１ｇ、１００ミリモル）／エチルエーテル（６０ｍ
Ｑ）を加える。沈澱物を濾取し、エチルエーテルでリン
スし、減圧乾燥して２９．７ｇの（３−フェニルプロピ
ル）ホスフィン酸・！−アダマンタンアミン塩を白色結
晶固体で得る。ｍ、ｐ、　２０４〜２０７”　、ＴＬＣ
（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７
＋２：１）、ｒｉＬｆ＝０．６２゜ ｂ）　　ｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−２−［［（３−フェニルプロピ
ル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルｌ−アダマンタ
ンアミン塩（１，６１ｇ、４．８２ミリモル）を０．１
Ｎ＝塩酸（５０ｍ１２）に溶解し、酢酸エチルで抽出し
て、上記アミン塩から（３−フェニルプロピル）ホスフ
ィン酸を再生する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発して透明油状物とする。この
油状物を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ（２）に溶解
し、ｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（１，５
ｇ、３゜２１ミリモル）で処理した後、ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド（９９５ｘｙ、４．８２ミリモル）お
よびジメチルアミノピリジン（５９ｍｇ）で処理する。

室温で５時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、濾液を５％重硫酸カリウム、
飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。この油状物を酢
酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発し、最小量の酢酸エチ
ルに溶かし、アセトン／ヘキサン（１：１）で溶離ずろ
クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉ　ＣＡＲＣＣ−７、シリ
カゲル）に付す。生成物含有画分をプールし、蒸発し、
酢酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発して２．０５２ｇの
１−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−２−［［（３−フェニルプロピル）ホス
フィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステルを透明油状物で得る。Ｔ
ＬＣ（シリカゲル、アセトン／ヘキサン＝Ｉ：Ｉ）、［
＝０．３０゜ ｃ）　　ｔ　−［（Ｓ）　−６［［（フェニルメトキン
）カルボニルコアミノ］−２−［［ヒドロキシ（３−〕
工ニルプロピル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・
ｌ−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（１２ｍ１２）中の上記（ｂ）のフェニルメ
チルエステル生成物（２，０５２ｇ、　３．２３ミリモ
ル）の混合物を過沃素酸ナトリウム水溶液（４ｍ（の水
中、７９４所、３．７１ミリモル、１．１５当ｍ）で処
理する。白色懸濁液をアルゴン下で一夜攪拌する。得ら
れるオレンジ懸濁液を酢酸エチルと１０５重硫酸カリウ
ム間に分配する。有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム、
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
黄色半固体とする。

この半固体を酢酸エチルに溶かし、濾過し、蒸発し、酢
酸エチル（２ｍＱ）およびエチルエーテル（５ｍＱ）に
溶かし、アダマンクンアミンのエーテル溶液（５＋ｎ＋
２のエチルエーテル中、６００１ｔ９）で処理する。

沈澱物をアルゴン雰囲気上濾取（吸湿性固体）し、次い
で乾燥して１．８５７Ｈの１−［（Ｓ）−６−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−［［ヒド
ロキシ（３−フェニルプロピル）ホスフィニル］オキシ
−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステル・ｌ−アダマンタンアミン塩を白色固体で得
る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝２０：ｌ：１）、Ｒｆ＝０．１４゜ ｄ）　　（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
シ（３−フェニルプロピル）ホスフィニル］オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン上記（ｃ）の１−
アダマンクンアミン塩生成物（１゜８５７ｇ）を１．Ｏ
Ｎ＝塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１
−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−［［ヒドロキシ（３−フェニルプロピ
ル）ホスフィニル］オキン］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを透明油状物で
得る。この物質のメタノール（１０ｍ１２）中でアルゴ
ンパージした溶液を、１０％パラジウム／炭素触媒（２
２６ｍｇ、１５重量％）で処理し、黒色懸濁液を水素下
で１．５時間攪拌する。触媒を乾燥した充填セライトで
濾去する。残渣を水（５０ｍ１２）に溶かし、ポリカー
ボネート膜で濾過し、蒸発して９６３所の（Ｓ）−１−
［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（３−フェニルプロ
ピル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリンを白色固体で得る。ｍ、ｐ、１（ｉ５〜
１７５°（黄色）、［ｆｆ］”＝−４５，２°（Ｃ＝０
．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパ
ツール／アンモニア／水＝７：２：１）、［＝０．２２
゜ 元素分析（Ｃ，。ｔＩ　３　＋　Ｎ　ｔ　Ｏａ　Ｐ・１
．４２Ｈ２０として） 計算値：Ｃ５３，１３、■７　、５５、Ｎ６．２０、Ｐ
６．８５ 実測値：Ｃ５３，１３、ｌ−１７，３１，Ｎ５．９７、
Ｐ６．９０ 実施例３ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー ａ）（４−フェニルブチル）ホスホン酸ジベンジルエス
テル 水素化ナトリウムの５０％油状分散体（１，０１ｇ、２
０．８ミリモル）を、アルゴン下乾燥ジメヂルホルムア
ミド（３０ｍ１２）中のジベンジルホスファイト（５，
２５ｇ、２０．０ミリモル）の溶液に加える。得られる
混合物を室温で１時間、４０°（浴温）で３０分攪拌す
る。得られる透明黄色溶液を室温まで冷却し、ジメチル
ホルムアミド（３ｍ１２）中の４−フェニルブチルクロ
リド（４，０ｇ、２３．７ミリモル）の溶液で処理する
。得られる混合物を室温で１８時間、４０°で２時間攪
拌する。混合物を酢酸エチル／１％重硫酸カリウム間に
分配ずろ。有機相を水（２回）、飽和重炭酸ナトリウム
（２回）および塩化ナトリウム（２回）で連続して洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。残渣を酢酸エ
チル／ヘキザン（３ニア）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカゲル、ｌｏｏｇのＬＰＳ−１）で
精製し、（４−フェニルブチル）ホスホン酸ジベンジル
エステルを無色のやや粘稠な油状物で得る。

ｂ）　　ｌ−［（Ｓ）−２−［［（４−フェニルブチル
）（フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ］−６−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テル 乾燥ベンゼン（３，０ｍ１２）中の（４−フェニルブチ
ル）ホスホン酸ジベンジルエステル（５９５ｍｙ、１　
。

５璽ミリモル）の溶液に、五塩化リン（３２０ｍｇ、１
．５４ミリモル）を加える。得られる混合物を、アルゴ
ン下室温で３０分、６０°（浴温）で４５分攪拌する。

溶液を蒸発（６０°、０．５ｍｍ１［ｇ）ｔ、、ベンゼ
ンに溶かし、再度蒸発する。この操作を２回繰り返す。

粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン（５，０ｍ
Ｃ）に溶かし、乾燥塩化メチレン（５０ｍＱ）、トリエ
チルアミン（０，３５ｍ１２．２．５３ミリモル）およ
びジメチルアミノピリジン（４０ｘ９）中の１−　［（
Ｓ）−Ｃ，−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル（０，７２８Ｓ　１
．５４ミリモル）の溶液で処理し、アルゴン下室温で攪
拌する。４時間後、混合物を酢酸エチル１５％重硫酸カ
リウム間に分配する。

有機相を５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムお
よび飽和塩化ナトリウムで連続して洗い、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発する。この粗生成物を再度上記
と同条件下で、第２バツチのホスホノクロリデートで処
理する。上述のワークアップおよびアセトン／ヘキサン
（３ニア）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー（
シリカゲル、１００ｇのＬＰＳ−１）による精製を行い
、４２８■のｓ　−［（ｓ　）−２−［［（４−フェニ
ルブチル）（フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ
］−６−［［（フェニルメトキン）カルボニル］アミノ
］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステルを粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル
、メタノール／塩化メチレン−５＋９５）、Ｒｆ＝０゜
４５゜ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／塩化メチレン＝
２：８）の２つのスポット（リンにおける約１．１の異
性体）のｌ’１ｆ＝０．５４および０．４９゜ｃ）　　
（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシルコ＝シープロリン・ジリチウム塩 メタノール（１５ｍ１２）、水（３ｍＱ）およびトリエ
チルアミン（０，２７ｍ＆）の混合物中の上記（ｂ）の
フェニルメチルエステル生成物（４２８ａｇ、０．５７
　ミリモル）の溶液を、１０％パラジウム／炭素触媒（
１０ｇ）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下で３時
間攪拌する。混合物をセライトで濾過し、触媒をメタノ
ールで十分に洗う。コンバインした濾液を２Ｎ−水酸化
リチウム溶液（０，８５ｍ１２．１．７ミリモル）で処
理し、蒸発乾固する。残渣を水に溶かし、濾過（ミリボ
ア）し、凍結乾燥する。粗生成物をＩＩＰ−２０カラム
（床容ｆｆｉ２５０ｍｃ、カラム径１インヂ）にて、水
→アセトニトリル（９０％）の勾配、流速５ｍσ／分で
溶離し、ＳｍＱ画分を集めて精製を行う。生成物含有画
分をコンバインし、蒸発乾固する。残渣を水に溶かし、
濾過（ミリポア）し凍結乾燥して２１５ｍｙの（Ｓ）−
１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ポスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル
］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を白色固体で得る。

［α］”＝−４１，４°（Ｃ＝１．１５、メタノール）
。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、イソプロパツール／ａアンモ
ニア／水＝７：２：１）、Ｒｆ＝０．３３゜元素分析（
Ｃｔ　＋　１（３、Ｎ　ｔ　Ｏａ　Ｐ・２Ｌｉ１．３Ｈ
ｔＯとして） 計算値：Ｃ５ａ、ｏ　ｔ、Ｉ（７，＋　２、Ｎ５．８９
、Ｐ６．５１ 実測値：Ｃ５２，９７、＋！７．３５、Ｎ５．７４、Ｐ
６．２ 実施例４ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ボスフィニル］オキシ］−１−オキソ
ヘキシル］−！、−プロリンの製造ニーａ）（４−フェ
ニルブチル）ホスフィン酸無水エタノール（６００ｍＱ
）中の次亜リン酸ナトリウム・水和物（６０ｇ、　０．
５６　Ｇ　ミリモル）の懸濁液に、濃硫酸（１５ｍ（り
、４−フェニル−１−ブテン（２５，０ｇ、０．１８９
ミリモル）および２．２′　−アゾビスイソブチロニト
リル（３，０ｇ）を加える。得られる混合物を６時間還
流し、２回目の２゜２′　−アゾビスイソブチロニトリ
ル（２，０ｇ）で処理し、更に１６時間還流する。冷却
した混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣を水（２００
ｍ１２）に懸濁し、５０％水酸化ナトリウム溶液で塩基
性とし、二部に分けたエチルエーテル（それぞれ２００
　ｍｅ）で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム
で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３４
．５ｇの粗（４−フェニルブチル）ボスフィン酸を得る
。

この組成（３４，５ｇ）をエチルエーテル（２００ｍＱ
）に溶かし、エチルエーテル（２００ｍＱ）中のｌ−ア
ダマンタンアミン（２６，３ｇ、０．１７４ミリモル）
の溶液で処理する。白色沈殿物を集め、エチルエーテル
で洗い、減圧乾燥して５４．２ｇの（４−フェニルブチ
ル）ホスフィン酸・Ｉ−アダマンタンアミン塩を白色固
体で得る。ｍ、ｐ、　１９２〜２００°　。

この１−アダマンクンアミン塩（ｉｏ、５ｇ）を酢酸エ
チル／ＩＮ−塩酸（それぞれ１５０　ｍＱ）間に分配す
る。酢酸エチル相をＩＮ−塩酸および飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して５
．７５ｇの純（４−フェニルブチル）ホスフィン酸を無
色粘稠油状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパ
ツール／濃アンモニア／水＝７：２：１）、Ｒｒ＝０．
６７゜ｂ）　　ｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−２−［［ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ボスフィニル］オキシ］−１−オキ
ソヘキシル］−し−プロリン・フェニルメチルエステル
・ｌ−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン（８，０＋ｎ１２）中の（４−
フェニルブチル）ホスフィン酸（０，６７ｇ１３．３８
ミリモル）およびｌ　−［（Ｓ）−６−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエ
ステル（１，０ｇ、２．１４ミリモル）の溶液を、ジシ
クロへキシルカルボジイミド（０，６７ｇ。

３．２５ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０
，１ｇ）て処理し、アンボン下室層で攪拌する。

２時間後、混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈し、５％
重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和塩化
ナトリウム溶液で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルパッド（Ｓｉｌ
ｉ　ＣＡＲＣＣ７，１０ｇ）にてアセトン／ヘキサン（
ｔ：Ｂで溶離しながら濾過する。生成物含有画分をプー
ルし、蒸発して１゜４２８の１−［（Ｓ）−６−［［（
フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−［［（
４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オ
キソヘキシル］＝し一プロリン・フェニルメチルエステ
ルを無色油状物で得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、アセ
トン／ヘキサ：／＝１：ｌ）、Ｒｒ＝０．１８゜上記フ
ェニルメチルエステル（１，４２ｇ）をジオキサン（ｌ
ｏｍ（りに溶かし、水（６ｍｇ）中の過沃素酸ナトリウ
ム（０，５ｇ、２．３４ミリモル）の溶液で処理し、室
温で１６時間攪拌する。次いでオレンジ混合物を酢酸エ
チル／１％重硫酸カリウム溶液間に分配する。有機相を
水、希重亜硫酸ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウムで
洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生
成物を少量の酢酸エチル（約５　ｍ１２）に溶かし、エ
チルエーテル（約２０ｍｆ２）で希釈し、エチルエーテ
ル（４ｍｌり中の１−アダマンクンアミン（０，３４ｇ
、２．２５ミリモル）の溶液で処理する。白色沈殿物を
集め、エチルエーテルで洗い、減圧乾燥して１．５ｇの
ｔ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・！−アダマン
タンアミン塩を白色固体で得ろ。ｍ、ｐ、　１２９〜１
４０°。’ｒＬＣ（シリカゲル、酢酸／メタノール／塩
化メチレ：／＝Ｉ：ｌ：２（１）、Ｉｔｒ＝０゜２４（
遊離酸）。

ｅ）　　（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−上
記の（ｂ）の１−アダマンクンアミン塩生成物（０，８
ｇ、０．９８ミリモル）を酢酸エチル／ＩＮ−塩酸（そ
れぞれ２０Ｉｌ＋１２）間に分配する。酢酸エチル層を
ＩＮ−塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する残渣をメタノール
（８、０ｍ１２）に溶かし、１０％パラジウム／炭素触
媒（０，１ｇ）で処理し、１気圧の水素（バルーン）下
で１．５時間攪拌する。混合物をセライトで濾過し蒸発
乾固する。残渣を水に溶かし、ポリカーボネートフィル
ターで濾過して。痕跡量のジシクロヘキシル尿素を除去
する。溶離剤を蒸発して、０．１４ｇの（Ｓ）−１［６
−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリンを白色固体で得る。ｍ、ｐ、　Ｉ　’６０〜＋
７５°（アセトニトリルよりトリヂュレート後）、水／
アセトニトリル上り晶出した物質、ｍ、ｐ、　１８７〜
１９２°（分解）、［α］”−一４６．７°（Ｃ＝５．
０５、メタノール）。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、イソプ
ロパノ＋Ｉ／　／　−？　　’／−Ｆ−＝−ア　／−Ａ
ｅ＝７−’）、＋　　）　　ｒｌｒ＝ｎ　　　Ｑ元素分
Ｆｒ（Ｃ２＋ｌ−１３，ＮｔＯｅＰ　・０　、７１１２
０として） 計算値：Ｃ５５，６７、Ｈ７、６５、Ｎ６．Ｉ８、Ｐ６
．８４ 実測値：Ｃ５５，６７、Ｉ■７　、７６、Ｎ６．２８、
Ｐ６．５５ 実施例５ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４−（４−フル
オロフェニル）ブチル］ヒドロキシホスフィニルコ−１
−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造ニーａ）４−
フルオロフェニル−１−ブテン蒸留エチルエーテル（４
００ｍ（り中のマグネシウム削りくず（８，４１ｇ、３
４６ミリモル）および小さなヨウ素結晶の攪拌懸濁液を
、少量の４−フルオロベンジルクロリド溶液（４１，４
ｍ（！、５０ｇ１１００ｍ１２の乾燥エチルエーテル中
、３４６ミリモル）で、滴下処理する。混合物を４０°
（温浴）で、反応が開始するまで加熱した後、滴下を続
けて沸とうが一定となるように維持する。クロリドの滴
下終了後、混合物を１５分間還流し、冷却し、少量のア
リルプロミド（６０ｎ（！、６９２ミリモル、２当量）
で反応（沸とう）が再び開始するまで滴下処理する。プ
ロミドの滴下を続けて、緩和な還流となるように維持し
、クリーム状白色沈殿物が見られる。プロミドの滴下終
了後、混合物を乾燥した充填セライトで濾過し、塩化ア
ンモニウムおよび塩水で３回洗い、次いで無水炭酸カリ
ウム上で乾燥する。過剰のエチルエーテルをｌ気圧で留
去し、残渣を減圧蒸留して４０．０１５ｇの４−フルオ
ロフェニル−１−ブテンを透明無色液体で得る。

ｂ、ｐ、　５７−５８°（８〜９　ｎｍｎｍ１−ｌ。

ｂ）［４−（４−フルオロフェニル）ブチル］ホスフィ
ン酸・ｌ−アダマンタンアミン塩 無水エタノール（６００ｍのおよび濃硫酸（１５ｍｇ）
中の４−フルオロフェニル−１−ブテン（２８゜４ｇ）
および次亜リン酸ナトリウム・水和物（６０ｇ）の混合
物を、２，２′　−アゾビスイソブチロニトリル（３ｇ
）で処理し、４時間還流する。更に２，２′　−アゾビ
スイソブチロニトリル（２ｇ）を加え、白色懸濁液を一
夜還流する。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発し、水（１０
０ｍ１２）に溶かし、５０％水酸化ナトリウム溶液（２
５ｍ１２）で塩基性とし、エチルエーテルで２回抽出す
る。水性層は濃硫酸（１２ｍｇ）で注意深く酸性化し、
酢酸エチルで２回抽出する。有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して３６．２ｇの［４
−（４−フルオロフェニル）ブチル］ホスフィン酸を淡
黄色油状物で得ろ。

この組成の一部（ｌｏｇ）をエチルエーテル（２５ｍｉ
２）に溶解し、１−アダマンタンアミンのエーテル溶液
（７ｇ、５０ｍ１２のエチルエーテル中）で処理する。

沈殿物を濾取し、エチルエーテルでリンスし、減圧乾燥
して１４．４１４ｇの［４−（４−フルオロフェニル）
ブヂル］ホスフィン酸・１−アダマンタンアミン塩を白
色結晶固体で得ろ。ｍ、ｐ、　Ｉ　９１〜＋９４°。Ｔ
　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア
／水−７：２：Ｉ）、［〜０．５７゜ ｅ）　　１−［（Ｓ）−６−４ｒ（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−２−［［［４−（４−フルオロ
フェニル）ブチル］ホスフィニルコオキシ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル ［４−（４−フルオロフェニル）プチルコホスフィン酸
・ｌ−アゲマンタンアミン塩（１，１８ｇ）を、１、Ｏ
Ｎ−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。混合物を蒸発し
て６９６ｍ９の［４−（４−フルオロフェニル）ブチル
〕ホスフィン酸を得る。この酸（６９６肩９．３．２２
ミリモル、１．５当量）を乾燥テトラヒドロフラン（１
５ｍ１２）に溶解し、Ｉ−［（Ｓ）−６−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−ヒドロキシ−
１−オキソヘキシル］−Ｌ　−プロリン・フェニルメチ
ルエステル（１，０１ｇ。

２．１５ミリモル、ｌ当ｍ）とコンバインし、シンクロ
へキシルカルボジイミド（６６４ｍ９．３．２２ミリモ
ル、１．５当量）およびジメヂルアミノビリジン（３９
ｍ＠、０．１５当債）で処理する。白色懸濁液をアルゴ
ン下室温で１時間攪拌し、酢酸エヂルで希釈し、濾過し
てジシクロヘキシル尿素を除去する。濾液を５％重亜硫
酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗い、次い
で無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状残渣と
する。シリカゲル（Ｓｉｌｉ　ＣＡＲＣＣ−７）の０．
７５インチパッドにてエチルエーテル／アセトン（８：
２）で溶離するクロマトグラフィーに付し、不純物を除
去する。生成物含有画分をプールし、蒸発して粗＋　−
［（ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコ
アミノ］−２−［［［４−（４−フルオロフェニル）ブ
チル］ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを油状物で得
る。ＴＬＣ（シリカゲル、エチルエーテル／アセトン＝
８：２）、［＝０．０９゜ｄ）　　ｌ−［（Ｓ）−６−
［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−
［［［４−（４−フルオロフェニル）ブチル］ヒドロキ
シホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル ジオキサン（１０ｍ１２）中の上記（Ｃ）の祖フェニル
メヂルエステル生成物の混合物を、過沃素酸ナトリウム
水溶液（７９１ｍｇ、３．７０ミリモル、１゜１５当量
、３　、０　ｍｉ２の水中）で処理し、混合物をアルゴ
ン下−夜攪拌する。黄色懸濁液を水で希釈し、濾過し、
次いで１％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。

有機相を水、希重亜硫酸ナトリウム（消色に十分量）、
塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して
油状物とする。粗油状物／エチルエーテル（ｌ　Ｏｍσ
）の溶液を、ｌ−アダマンタンアミンのエーテル溶液（
４８７ｍ９．５ｍ（！のエチルエーテル中）で処理する
。沈殿した塩をアルゴン下で濾取し、減圧乾燥する。こ
の塩を元の遊離酸に変換する。すなわち、１．ＯＮ−塩
酸と酢酸エチル間に分配し、有機相を塩水で洗い、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１．２５ｇの１−
　［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−［［［４−（４−フルオロフェニル）
プチルコヒドロキシホスフィニル］オキシ］−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
を淡黄色油状物で得る。’Ｉ’　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、
塩化メチレン／メタノール／酢酸＝２０：１：１）、［
＝０．６２゜ ｅ）　　（Ｓ）　−１−［６−アミノ−２−［［［４−
（４−フルオロフェニル）ブチル］ヒドロキシホスフィ
ニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン メタノール（１５ｍ１２）中の上記（ｄ）のフェニルメ
チルエステル生成物（１，２５ｇ）のアルゴンパージし
た溶液に、２０％パラジウム／炭素触媒（１８８１１ｇ
、１５重量％）を加えろ。黒色懸濁液を水素下で４５分
攪拌する。触媒を乾燥した充填セライトで濾去し、濾液
を蒸発して３〜５ｍｆｆ容Ｍとする。

水（５０ｍｆ２）を加え、残留沈殿ジシクロヘキシル尿
素をポリカーボネート膜で濾去する。威圧濃縮して、７
８８１１９の（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［［４
−（４−フルオロフェニル）ブチル］ヒドロギシホスフ
ィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリ
ンを白色固体で得ろ。ｍ、ｐ、　ｌ　７８〜１８５°（
黄色）、［α］”＝−４１，８°（Ｃ＝０．５、−ル／
アンモニア／水＝７：２：１）、１１ｒ＝０．２４゜ 元素分析（Ｃｚ＋ｌ−１ｓｔＮｔＯｅＦ−１、６ＨｔＯ
として） 計算値：Ｃ５１，７６、Ｈ７，２Ｂ、Ｎ５．７５、Ｆ３
．９０、ｒ’６．３６ 実測値：Ｃ５１，７９、Ｈ７、０４、Ｎ５．３６、Ｆ３
．９０、Ｐ６．４０ 実施例６ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（５−
フェニルペンチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキ
シヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造ニーａ）　　５−フ
ェニル−！−ペンテン 塩化メヂレン（１５０ｍ□中のジクロ１、酸ピリジニウ
ム（３７，（ｉ９．０．１０モル）の懸濁液を４−フェ
ニルブタノール（９，２０ｇ、６１．２ミリモル）で処
理し、室温で１６時間撹拌する。混合物を更にジクロム
酸ピリジニウム（Ｉ　ｏ、ｏｇ、２６．６ミリモル）で
処理し、更に６時間撹拌する。次いで混合物をエチルエ
ーテル（約２００πθ）で希釈１−セライト／フロリジ
ル（Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌ）の層状パッドにてエチルエー
テルで溶離しながら濾過する。濾液を濃縮して８．８５
９の粗４−フェニルブタナールを得る。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ヘキサン−１：ｌ）、Ｒ［〜０．７
４゜ ベンゼン（２００ｍ１２）中のメチルトリフェニルホス
ホニウムプロミド（１７，４ｇ、４８．７ミリモル）の
ｙＡｌ！１８液にアルゴン下室温で、ヘキサメチルジシ
ラザン・カリウムの０．６Ｍトルエン溶液（７２゜０ｒ
ＩＱ、４３．２ミリモル）を滴下する。室温で４５分撹
拌後、ベンゼン（１０ｉＩ２）中の粗アルデヒド（８，
８５９）の溶液を滴下し、得られる混合物を室温で３時
間撹拌する。次いで反応混合物を飽和塩化アンモニウム
溶液に注ぎ、５％重硫酸カリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウム溶液で連続して洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する
。溶媒をビグレオウクス（ｖｉｇｒｅａｕｘ）カラムに
て１気圧で留去する。

残渣をエチルエーテルに溶かし、トリフェニルホスフィ
ンオキシトを濾去し、濾液を減圧蒸留して、４７１９の
５−フェニル−１−ペンテンをｍ色液体で得る。ｂ、ｐ
、　９０〜９５　（２０ｍｍ１ｇ）。

ｂ）　　（５−フェニルペンチル）ホスフィン酸無水エ
タノール（１００１１σ）中の次亜リン酸ナトリウム・
水和物（１０，０ｇ、９４．３ミリモル）、濃硫酸（２
，５ｆｆ１２）および５−フェニル−１−ペンテン（４
，６１ｇ、３１，６ミリモル）の混合物を、２．２°−
アゾビスイソブチロニトリル（０，５９）で処理し、４
時間還流する。次いで混合物を２回目の２．２°−アゾ
ビスイソブチロニトリル（０，５９）で処理し、更に１
６時間還流する。３回目の２゜２゛−アゾビスイソブチ
ロニトリル（０，５９）を加え、更に還流を５時間続け
る。混合物を濾過し、蒸発乾固する。残渣を水（約ｔｏ
ＯｍＱ）に懸濁し、３Ｎ−水酸化ナトリウム溶液で塩基
性とし、エチルエーテル（１００ｍＱｘ　２）で洗う。

水性相を２Ｍ＝硫酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する
。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して５．５１９の
祖（５−フェニルペンチル）ホスフィン酸を粘稠液体で
得る。この組成をエチルエーテル（約５０ｍ（２）に溶
かし、エチルエーテル（２０ｆｆｉ１２）中の１−アダ
マンタンアミン（４，０ｇ、２６．５ミリモル）の溶液
で処理する。白色沈澱物を集め、エチルエーテルで洗い
、減圧乾燥して７．７３９の（５−フェニルペンチル）
ホスフィン酸・ｌ−アダマンタンアミン塩（ｍ、ｐ、　
１８２〜１８４°）を白色固体で得る。この１−アダマ
ンクンアミン塩（２，０ｇ）を酢酸エチルとＩＮ−塩酸
間に分配する。有機相をＩＮ−塩酸、飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し
て１．１３９の純（５−フェニルペンチル）ホスフィン
酸を無色粘稠液体で得る。

ｃ）　　１−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−２−［［（５−フェニルペンチ
ル）ヒドロキンホスフィニル］オキン］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・１
−アダマンタンアミン塩 乾燥テトラヒドロフラン（５，０ｍ（り中の（５−フェ
ニルペンデル）ホスフィン酸（０，８６ｇ、４．０６ミ
リモル）およびｌ　−ｒ（Ｓ）−６−ｒｒ（フェニルメ
チル）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−！−オ
キソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル（１，２ｇ、２．５６ミリモル）の混合物を、ジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，８５ｇ、４．１３ミリ
モル）およびジメヂルアミノピリジン（０，１０９）で
処理し、アルゴン下室温で撹拌する。３時間後、混合物
を酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を５％重硫酸カ
リウム、飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶
液で連続して洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発する。残渣を酢酸エチル／ヘキサンに溶かし、ジシク
ロヘキシル尿素を濾去し、再度濾過する。柑生成物をシ
リカゲルパッド（ｓｉｌｉ　ＣＡＲＣＣ−７）にてアセ
トン／ヘキサン（１：ｌ）で溶離しながら濾過し、極性
不純物を除去する。ＴＬ’Ｃ（シリカゲル、酢酸エチル
／アセトン＝８＋２）、　ｒｉｔｒ＝０２７゜ この精製したｌ　−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−２−［［（５−フェニル
ペンチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルをジオキ
サン（９１）に溶かし、水（５ｍＱ）中の過ヨウ素酸ナ
トリウム（０，６３ｇ、２．９４ミリモル）の溶液で処
理する。得られろ混合物をアルゴン下室温で１６時間撹
拌する。次いで混合物を１％重硫酸カリウムと酢酸エチ
ル間に分配する。有機相を希重亜硫酸ナトリウム、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発する。粗生成物を少量の酢酸エチル（約５ｍ
（７）に溶かし、エチルエーテル（約５０１１ので希釈
し、エチルエーテル（５、ｖｆｆ）中の１−アダマンク
ンアミン（０，４ｇ、２’、６５ミリモル）の溶液で処
理する。混合物を蒸発乾固し、固体残渣をエチルエーテ
ル／ヘキサンでトリチュレートして、１．７９１９のｌ
−［（Ｓ　）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ルコアミノ］−１−［［（５−フェニルペンデル）ヒド
ロキシホスフィニルコオキシ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・ｌ−アダマ
ンタンアミン塩を白色固体で得る。ｍ、ｐ、　１０３〜
１０５′。ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸／メタノール／塩
化メチレン−１：Ｉ：２０）、ｒｔｒ＝＝ｏ。

２５（遊離酸）。

ｄ）　　（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキ
シ（５−フェニルペンデル）ホスフィニル］オキシコー
１−オキソヘキシル’１−Ｌ−プロリン上記（Ｃ）の１
−アダマンタンアミン塩生成物（１゜７９０ｇ、２１．
６ミリモル）を酢酸エチル／ＩＮ−塩酸（それぞれ５０
ｍＣ）間に分配する。酢酸エチル相をＩＮ−塩酸、飽和
塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸発してフェニルメチルエステル生成物を粘稠油
状物で得る。

このフェニルメチルエステルをメタノール（１２ｍＱ）
に溶かし、１０％パラジウム／炭素触媒（０゜２９）で
処理し、１気圧の水素（バルーン）下で２時間撹拌する
。更に２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０，１６９
）を加え、混合物を更に２時間水素添加する。混合物を
セライトで濾過し、蒸発する。

残渣を十分な（溶解に）メタノールを有する水に溶かし
、溶液をポリカーボネート膜で濾過する。濾液を蒸発し
て、０．９４６９の（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［
［ヒドロキシ（５−フェニルペンチル）ホスフィニル］
オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリンを白色
結晶固体で得る。ｍ、り、　１４５〜１４９°（１４０
’テ収縮）、［α摺＝−４１，６゜（ｃ＝０．６５、メ
タノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／
濃アンモニア／水＝７：２：Ｉ）、１ｒ＝０．２３゜ 元素分析（Ｃ２ｔｔｌ＋５Ｎ２０ａＰ−１，５ＨｔＯと
して） 計算値：　Ｃ５４，８７、ｔｌ　７　、９４、Ｎ５．８
２、Ｐ６．４３ 実測値：　Ｃ５４，８３゜Ｉ−１７、５４、Ｎ５．５９
、Ｐ６．２０ 実施例７ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヒドロキシペンチ
ルポスフィニルＪオギシ１−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリンの製造ニー ａ）ペンデルホスフィン酸 無水エタノール（５００１１Ｑ）中の次亜リン酸ナトリ
ウム・水和物（５６ｇ）の撹拌懸濁液に、農硫酸（１４
酎）を加え、次いでｌ−ペンテン（１１，９９，０，１
７モル）および２，２゛−アゾビスブヂロニトリル（２
，７ｇ）を加える。反応フラスコにドライアイスコンデ
ンザーを備えっけ、反応混合物を一夜加熱還流する。冷
却した混合物を焼結フラスコで濾過し、濾液を減圧濃縮
する。得られる透明油状物を水（ｌｏＯｉ（ｉ）に溶解
し、５０％水酸化ナトリウムで塩基性（ｐＨ１３）とし
、エチルエーテル（１００ｍ（２Ｘ２）で洗う。水溶液
を濃硫酸で酸性化（ｐＨ１，５）ｌ、、生成物を酢酸エ
チル（３００ｉＱ）で抽出する。有機相を塩水で洗い、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して２１．
７ｇのペンデルホスフィン酸を透明無色油状物で得る。

ｂ）　　ｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−２−［（ペンチルホスフィニル
）オキタコ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
ェニルメチルエステル ペンデルホスフィン酸（０，９４ｇ、６．９ミリモル）
をテトラヒドロフラン（３０ｆｆ１２）に溶解し、１〜
［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］
アミノコ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル（３，２２９，６
，０ミリモル）、ジシクロへキシルカルボジイミド（１
，４２ｇ、６．０ミリモル）およびジメヂルアミノピリ
ジン（０，１５Ｌｉ）を加える。白色懸濁液をアルゴン
下室温で６時間撹拌する。混合物を酢酸エチル（２００
ｄ）で希釈し、濾過し、濾液を５％重硫酸カリウム、飽
和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して４．ＮＦの粗ｔ　−［（
Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミ
ノ］−２−［（ペンデルホスフィニル）オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テルを得る。

ｃ）　　Ｉ　−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−２−［（ヒドロキシペンチル
ホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル ジオキサン（４５ｉ０中の上記（ｂ）のフェニルメチル
エステル生成物の溶液を、水（１７ｘ＆）中の過沃素酸
ナトリウム（１，５ｇ、７ミリモル）の溶液で処理する
。得られる混合物をアルゴン下室温で一夜撹拌する。淡
褐色溶液を酢酸エチル（２５０ｍＱ）で希釈し、１０％
重硫酸カリウム（ｔｏＯｆｆ１２）、４０％重亜硫酸ナ
トリウム（１００ｆｆＱ、）、水、塩水で連続して洗い
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して４．
３ｇの粗１−　［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−２−［（ヒドロキシペンチル
ホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステルを得る。

このフェニルメチルエステル（４，３９）を酢酸エチル
（２０ｘ□に溶解し、酢酸エチル（＋ｓｘ＋２）中の１
−アダマンタンアミン（２，０９）を加える。沈澱した
塩を集めて、５．０ｇの１−［（Ｓ）−６−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−［（ヒドロ
キシペンチルホスフィニル）オキシ］−１−ｔキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・ｌ−
アダマンタンアミン塩を白色固体で得る。この塩（５，
０ｇ）をＩＮ−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機相
を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮して２．８９の１−　［（Ｓ　）−６−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニルコアミノコ−２−［（ヒドロキ
シペンチルホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを得る。

ｄ）　　１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヒドロキ
シペンチルホスフィニル）オキシクー１−オキソヘキシ
ル］−Ｌ−プロリン メタノール（２０３！１２）中の上記（Ｃ）のフェニル
メチルエステル生成物の溶液に、２０％パラジウム／炭
素触媒を加え、混合物を大気圧で４５分水素添加する。

触媒をセライトで濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
水（１０ｉＣ）に溶解し、ポリカーボネート膜で濾過し
、濾液を３ｍＱ１．：ｅｔ縮する。生成物がＯｏでゆっ
くり品出し、次いでこれを濾取し、減圧乾燥して０．９
２ｇの１−［（Ｓ）−６−７ミノー２−［（ヒドロキシ
ペンデル７１；スフイニル）本キシ］−１−オキソヘキ
ンルトーＬ〜プロリンを白色固体で得る。ｍ、ｐ、１７
５〜１７９°（分解）、［αコ２２＝−６５°（ｃ＝０
．５１、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロ
パツール／アンモニア／水＝７：２：ｌ）、Ｒｆ＝０．
２／Ｌ。

元素分析（Ｃ＋ａｌ−１ｓ１ＮｔＰ　０ｓ−１、２１−
Ｉ２０として） 計算値：Ｃ４８，０４、Ｈ８，４２、Ｈ７，００、Ｐ７
．７４ 実測値：　Ｃ４８，＋　１．ｌ−Ｉ８．３９、Ｈ６，９
０、Ｐ７．４５ 実施例８ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒドロキ
シホスフィニル）オキシクー１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・ジリチウム塩の製造ニーａ）へキシルホス
ホン酸ジベンジルエステル乾燥ジメトシキホルムアミド
（４５ｚＱ）中の予め洗浄した水素化ナトリウム（１，
６１ｇ、６７．１ミリモル）の懸濁液に、亜リン酸ジベ
ンジル（１３４８ｍＱ、６１ミリモル）を滴下する。褐
色混合物をアルゴン下室温で２時間撹拌する。次いで、
ｎ−へキシルプロミド（８，５ｍＬ　　６０．６ミリモ
ル）を加え、混合物を室温で３０分撹拌し、次いで５５
重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。有機相を塩
水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して黄
色油状物とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（
ＬＩ’Ｓ−１シリカゲル）に付し、ヘキサン／酢酸エチ
ル（８：２）で溶離する。

生成物含有画分をプールし、蒸発して９．３３ｇのへキ
シルホスホン酸ジベンジルエステルを透明無色油状物で
得る。

ｂ）　　＋−［（Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）
ヘキシルホスフィニル］オキシ］−６−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキンル
］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル乾燥ベンゼ
ン（５１１１２）中のへキシルホスホン酸ジベンジルエ
ステル（１，５ｇ、４．５ミリモル）の溶液を、五塩化
リン（０，９５ｇ、４．５７ミリモル）で処理し、アル
ゴン下７０℃（浴温）で１．５時間加熱する。溶液を蒸
発乾固（０、５ｍｍ１−［ｇ、７０°）し、残渣をベン
ゼン（約３ｍＱ）に溶かし、再度蒸発する。

得られる粗ホスホノクロリデートを乾燥塩化メチレン（
ＩＯＪＩ１２）に溶かし、塩化メチレン（５酎）中の１
−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−ヒドロキシ−！−オキシコー１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル
（１，４ｇ、３．０ミリモル）の溶液で処理する。得ら
れる溶液を水浴で冷却し、トリエチルアミン（０，８３
１１１７２，６，０ミリモル）およびジメチルアミノピ
リジン（０，１９）で処理し、室温まで温める。室温で
２時間撹拌後、混合物を酢酸エチルと５５重硫酸カリウ
ム間に分配する。有機相を５％重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウム、飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。粗生成
物をシリカゲル（ＬＰＳ−１，８０９）にてアセトン／
ヘキサン（３ニア）で溶離し、次いで中性アルミナ（活
性■、６０ｇ）にてアセトン／ヘキサン（３ニア）で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーに付して精製を行
い、０．９５９の１−［（Ｓ）−２−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル］
−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを無色粘稠油
状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、アセトン／塩化メチ
レン＝２：８）の２つの重複スポット（リンでの異性体
）、Ｒｆ＝０．６９および０．６６゜ ｃ）　　（Ｓ）　−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシ
ルヒドロキシホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキ
シル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩メタノール（３０
ｉ１２）、水（６酎）およびトリエチルアミン（０，６
ｉＣ）の混合物中の上記（ｂ）のフェニルメチルエステ
ル生成物（０，９１！？、１．２Ｌミリモル）の溶液を
、１０％パラジウム／炭素触媒（０゜２９）で処理し、
１気圧の水素（バルーン）下で１．５時間撹拌する。混
合物をセライトで濾過し、触媒をメタノールで十分に洗
う。コンバインした濾液を２Ｎ−水酸化リチウ１．（＋
、９肩（！、３．８ミリモル）で処理し、蒸発乾固する
。ガラス状残渣を水に溶かし、濾過（ミリボア）し、ｌ
ＩＩ”２０カラム（床容ｈ’ｔ２５０ｍＱ、径１インチ
）でシロマドグラフィーに付し、水（１００％）→アセ
トニトリル（９０％）の勾配で流速５ｍＱ／分にて溶離
し、ｓｍＱ画分を集める。生成物含有画分をコンバイン
し、蒸発する。残渣を水に溶かし、濾過（ミリボア）し
、凍結乾燥して３６８所の（Ｓ）−１−［６−アミノ−
２−［（ヘキシルヒドロキシホスフィニル）オキシ］−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を
白色粒状固体で得る。ｍ、ｐ、　２２３〜２２６°（分
解）、［αコ竪−−５０．１（ｃ−１，１２、メタノー
ル）、ＴＬＣ（シリカゲル、イソプロパツール／濃アン
モニア／水＝７：２：１）、　Ｒｒ＝ｏ。

３４゜ 元素分析（Ｃ＋ｔ１１３＋ＮｔＯｅｌ’・２Ｌｉ・０．
３８１−［、Ｏとして） 計算値：Ｃ４９，６７、Ｉ（７、７９、Ｎ６．８３、Ｐ
７．５３ 実測値：Ｃ４９゜６７．１１８．１６、Ｎ６．８３．１
）　７　、１ 実施例９ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヘキシルヒドロキ
シホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリン ａ）ヘキ、シルホスフィン酸Ｉ−アダマンタンアミン塩 無水エタノール（６００１１１２）中の次亜リン酸ナト
リウム・水和物（６０９，５６６ミリモル、３．０当量
）の懸濁液に、濃硫酸（１５ｍ□を加えた後ｌ゛−ヘキ
セン１５．９ｇ、１８９ミリモル、１当量）を加える。

混合物を２．２゛−アゾビスイソブチロニトリル（２，
０９）で処理し、４時間還流し、再度２．２°−アゾビ
スイソブチロニトリル（２，０ｙ）で処理し、更に１６
時間還流する。冷却した混合物を濾過し、濾液を燕発し
、水（２００ｊｌ１２）に懸濁し、５０％水酸化ナトリ
ウム溶液（約２５ｆｆ１２）で塩基性とし、次いでエチ
ルエーテル（２ｏｏｍ（２ｘ２）で洗う。水性相を濃硫
酸（１２祿）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機
相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発
して２４．８２ｇの祖へキシルホスフィン酸を無色粘稠
油状物で得る。

この粗酸（１５９，１００ミリモル）を酢酸エチル（２
００ｆｆ１２）に溶かし、酢酸エチル（２００ｍ１２）
中の１−アダマンタンアミン（１５，１１？、１００ミ
　・リモル）の溶液で処理する。沈澱した塩を濾取し、
減圧乾燥して２７．７７ｇのへキシルホスフィン酸ｌ−
アダマンタンアミン塩を得ろ。ＴＬＣ（シリカゲル、イ
ソプロパツール／アンモニア／水−７：２：Ｉ）、ｒｌ
ｆ＝０．６４゜ ｂ）　　ｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−２−［（ヘキシルホスフィニル
）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
ェニルメチルエステル 上記（ａ）の１〜アダマンタンアミン塩生成物（１゜４
５ｇ、４．８２ミリモル、！、５当量）を１．ＯＮ−塩
酸に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発してヘキシル
ホスフィン酸を透明油状物で得る。この油状物を乾燥テ
トラヒドロフラン（２０７１Ｑ）に溶解し、１−［（Ｓ
）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］−２−ヒドロキシ−■−オキソヘキシル］−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステル（１，５ｇ、３．２１ミ
リモル、１当量）、ジシクロへキシルカルボジイミド（
９９５ｍｇ、４．８２ミ、リモル、１．５当量）および
ジメチルアミノピリジン（５９１９，０，１５当量）を
加える。

白色懸濁液をアルゴン下室温で５時間撹拌する。

混合物を酢酸エチルで希釈し、沈澱したジシクロヘキシ
ル尿素をａｔ去し、濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重
炭酸ナトリウム、塩水で洗い、次いで無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。粗油状物を酢酸
エチル（５ｍ。）に溶かし、シリカゲル（Ｓｉｌｉ　　
ＣＡＲＣＣ−７）０）ｐ＜ッＦにてエチルエーテル／ア
セトン（３：２）で溶離するクロマトグラフィーに付す
。生成物画分をプールし、蒸発し、酢酸エチルに溶かし
、再度濾過し、蒸発しテ２．１４５９ノ１−［（Ｓ）−
６−［［（７エー１−ルメトキシ）カルボニルコアミノ
］−２−［（ヘキシルホスフィニル）オキン］＝！−オ
ギソヘキシル］−Ｌ−ゾロリ、ン・フェニルメチルエス
テルをＡ１１状半固体で得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル
、エチルエーテル／酢酸エチル）、１１ｆ＝０．２４゜
Ｃ）　　Ｉ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ１−９　ｒ／へ土：ｉ　Ｉ＋、しＩ
！’　−ｑ　’ｒ　ｚ、−＋−スフイニル）オキシコー
１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチル
エステル・ｌ−アダマンタンアミン塩 ジオキサン（１２ｆｆｉ（２）中の上記（ｂ）のフェニ
ルメチルエステル生成物（２，１４５ｇ、３．５７ミリ
モル）の混合物を、過沃素酸ナトリウム水溶液（７９１
１１１１？、３．７ミリモル、１．１５当量、４．ｖ１
２の水中）で処理する。白色懸濁液をアルゴン下室温で
一夜撹拌する。オレンジ懸濁液を１％重硫酸カリウドと
酢酸エチル間に分配する。有機相を水、希重硫酸ナトリ
ウム（消色するのに十分な量）、塩水で洗い、次いで無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して油状物とする。

残渣を酢酸エチルに溶かし、残留ジシクロヘキシル尿素
を濾去し、混合物を蒸発させる。粗油状物を酢酸エチル
（４，１Ｑ）およびエチルエーテル（１０πＱ）に溶解
し、これを１−アダマンクンアミンのエーテル溶液（６
００Ｈ１５ｖｔσのエチルエーテル中）で処理して、精
製を行う。

沈澱した固体をアルゴン雰囲気下で濾過し、減圧乾燥し
て２．２０５９の１−［（Ｓ）−６−［［（フエニルメ
トキシ）カルボニルコアミノ］−２−［（ヘキシルヒド
ロキシホスフィニル）オキソ］−１−才キソヘキソル］
−Ｌ−プロリン・Ｉ−アダマンタンアミン塩をオフホワ
イト固体で得る。ｍ、ｐ、　１３３〜１３６°。ＴＬＣ
（シリカゲル、塩化メチレン／メ’））−）Ｌ、／酢酸
＝２０：ｌ：１）、［＝０．２７゜ｄ）（Ｓ）−１−［
６−アミノ−２−［（ヘキシルヒドロキシホスフィニル
）オキシ］−１−オキソヘキンル］−Ｌ−プロリン 上記（Ｃ）の１−アダマンクンアミン塩生成物（２゜２
０５ｇ）を！、ＯＮ−塩酸（５０肩Ｑ）に溶解し、酢酸
エチルで抽出し、有機層を塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、蒸発してｌ−［（Ｓ）−６−［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−［（ヘキ
シルヒドロキシホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘ
キシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを透
明油状物で得る。この油状物をメタノール（１０ｆｆ１
２）に溶解し、溶液にアルゴンを吹込みパージし、次い
で１０％パラジウム／炭素触媒（２６５Ｈ１１５重量％
）を加える。黒色懸濁液を水素下で１時間撹拌する。触
媒を乾燥した充填セライトで濾去し、濾液を蒸発する。

固体白色残渣を水（５ＯＮＣ）に溶かし、ポリカーボネ
ート膜て濾過し、蒸発し、アセトニトリルと共に１回ノ
（沸し、１．００３９の（Ｓ）−１−［６−アミノ−２
−［（ヘキシルヒドロキシホスフィニル）オキン］−１
−オキソヘキシル］−Ｌ’−プロリンを白色粒状固体で
得ろ。ｍ、り、１６０〜１７０°（黄色）、［α］２２
＝−４９’　（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＩ、Ｃ（
シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／水−７：
２：１）、１ｆ＝０．２６゜元素分析（Ｃ，？１１３３
ＮｔＯ，Ｐ　−１、ＯＨ，Ｏとして） 計算値：Ｃ４９，７５、Ｈ８、６０、Ｎ６．８３、実測
値：Ｃ４９゜７９、Ｉ−１８、４４、Ｎ６．７２、実施
例１０ １−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプチルヒドロキ
シホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリンの製造ニー ａ）へブチルホスフィン酸・ｌ−アダマンタンアミン塩 無水エタノール（２２５ｍＱ）中の１−ヘプテン（６，
６ｇ、６７．２ミリモル）の溶液に、次亜リン酸ナトリ
ウム＜２２．５９．２１２ミリモル）を加えた後、濃硫
酸（５，６ｏ２）を加える。この混合物を２．２゜−ア
ゾビスイソブチロニトリル（１，１９）で処理し、５時
間還流し、再度２．２°−アゾビスイソブチロニトリル
（０，７ｙ）で処理し、−夜還流ずろ。反応混合物を冷
却し、濾過し、濾液を減圧濃縮する。

濃縮物を水（７０ｆｆ１２）で希釈し、５０％水酸化ナ
トリウムで塩基性とし、エチルエーテル（１００ｉｇ×
２）で洗う。水性相を濃硫酸で酸性化し、生成物を酢酸
エチルて抽出ずろ。何機用を飽和塩化ナトリウム溶液て
洗い、流酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮してＩｌ、
９ｇの祖へブチルポスフィン酸を粘稠油状物で得る。こ
の粗酸の酢酸エチル（７０、ｍＱ）溶液を、１００肩Ｑ
の酢酸エチル中の１−アダマンタンアミン（１０，６！
７）で処理する。沈澱した塩を濾過し、減圧乾燥して１
８５ｇのへブチルホスフィン酸・ｌ−アダマンタンアミ
ン塩を得る。

ｂ）　　■−［（ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−２７Ｃ（ヘプチルホスフィニル
）オキタコ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
ェニルメチルエステル 上記（ａ）の１−アダマンクンアミン塩（３，Ｉ５ｙ、
１０ミリモル）をＩＮ−塩酸に溶解し、酢酸エチルで抽
出する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、減圧濃縮して１７ｇのへブチルホスフィン酸を
得ろ。この酸を１−［（Ｓ）−Ｇ−［［（フェニルメト
キン）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキン−１−オ
キソヘキンル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル（３，１２ｇ、６゜６６ミリモル）とＪＩ２に乾燥テ
トラヒドロフラン（２０ｍＱ）に溶解し、０°に冷却ず
ろ。ノンクロヘキシルカルボジイミド（２，０６ｙ、１
０ミリモル）およびジメチルアミノビリノン（０，１２
９）を加え、反応混合物をアルゴン下Ｏ°て５時間、室
温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル（＋２０ｚ０．
）で希釈し、濾過し、濾液を５％重硫酸カリウム、飽和
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、次いで無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、減圧濃縮する。得られる油状物を
酢酸エチル（５ｏ２）に溶解し、シリカゲルパッド（Ｓ
ｉｌｉ　　ＣＡＲＣＣ−７の０．７５インチパッド）へ
層に分け、エチルエーテル／アセトン（８：２）で濾過
によって溶離する。濾液を減圧濃縮して、３．９５ｇの
粗１−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキン）カルボ
ニルコアミノ］−２−［（ヘプチルホスフィニル）オキ
シ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステルを得る。ＴＬＣ’（シリカゲル、エチル
エーテル／アセトン＝８：２）、ｎｒ＝ｏ、ｔｓ。

ｃ）　　１−［（Ｓ）　−６−［［（フェニルメトキシ
）カルボニルコアミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキシ
ホスフィニル）オキシ］−！−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル ジオキサン（２０ｍ＋り中の上記（ｂ）のフェニルメチ
ルエステル生成物（３，９５ｇ、６１．２ミリモル）を
過沃素酸ナトリウムの水溶液（１，７９，８，０ミリモ
ル、ｌＯｍＱの水中）で処理する。白色＠副液をアルゴ
ン下室温で一夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（１
５０１１Ｑ）で希釈し、有機相を１％重硫酸カリウム（
５０１１ＩＱ×２）、水、塩水（５０ｍ（ｘ２）で洗い
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して３，７ｇの
粗１−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボ
ニルコアミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキシホスフィ
ニル）オキシ］−１−才キソヘキシル］−Ｌ−プロリン
・フェニルメチルエステルを得る。

この祖フェニルメチルエステル生成物の酢酸エチル／エ
チルエーテル（１：’２５）溶液に、ｌ−アダマンタン
アミン（１，０９）／エチルエーテル（ｌＯｍＱ＞を加
える。沈澱した固体を濾過し、乾燥して３．０９の１−
アダマンタンアミン塩生成物を得る。この塩生成物を酢
酸エチル（１００ｉｇ）とＩＮ＝塩酸（５０ｍｆ２）間
に分配する。有機相を水、塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮して２．１９の精製したｌ　
−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
コアミノ］−２−［（ヘプチルヒドロキシホスフィニル
）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フ
ェニルメチルエステルを得る。

ｄ）　　１−［（Ｓ）−６−アミノ−２−［（ヘプチル
ヒドロキシホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシ
ル］−■７−プロリン 上記（Ｃ）のフェニルメチルエステル生成物（２゜１ｇ
）をメタノール（２０屑１２）中、２０％水酸化パラノ
ウム／炭素触媒を用いて１時間水素添加する。

触媒をセライ］・て濾去し、濾液を減圧濃縮ずろ。

得られろ油状物を水（３０ｚ（りに溶解し、この溶液を
ポリカーボネート膜で濾過ずろ、、濾液を２０ｍＱに蒸
発し、晶出した生成物を濾過し、減圧乾燥して０．７ｇ
のｌ−［（Ｓ）−＋３−アミノ−２−［（ヘプチルヒド
ロキシホスフィニル）オキノコ−１−オキソヘキンル〕
−１７−プロリンを得ろ。ｍ、ｐ、　ｌ　８０〜１８６
°（！９０°で分解）。［α］２２−　、４゜■） ４°（ｃ＝０．５、メタノール）。Ｔ　Ｌ　ＣＣシリカ
ゲル、イソプロパツール／アンモニア／水−７：２：１
’）、ｌ１＝０．２３゜ 元素分析（Ｃｆｆｉ＋ＩＩａｓＮｔＰ　Ｏｓ・０．８ｌ
−ＬＯとして） 計算値：Ｃ５１，３７、Ｈ８，７７、Ｈ６，６６、Ｐ７
．３Ｇ 実測値：Ｃ５１，４３，１−Ｈ８，４５、Ｈ６，５７、
Ｐ７．１０ 実施例１１ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−しくヒドロキシオクチ
ルホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ
−プロリンの製造；− ａ）オクチルポスフィン酸・ｌ−アダマンタンアミン塩 無水エタノール中の次亜リン酸ナトリウム・水和物（６
０ｇ）および１−オクテン（２１，２９）の懸澗液に、
濃硫酸（１５ｆｆＣ）を加え、混合物を２，２゜−アゾ
ビスイソブチロニトリル（３，０ｇ）で処理する。懸澗
液を３時間還流し、更に２．２゛−アゾビスイソブチロ
ニトリル（＋、Ｏｇ）を加え、混合物を更に１６時間還
流する。冷却した混合物を濾過し、濾液を蒸発し、水（
２００ｍＱ）に懸濁し、５０％水酸化ナトリウム（約２
！１＋１２）で塩基性（ｐｌ−１１３）とし、エチルエ
ーテル（２００ｎ（ｌ×２）で洗う。水性相を濃硫酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出する。

有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発して２８．８６９の祖オフヂルホスフィン酸を無色
粘稠油状物で得る。

この粗酸（１７，８ｇ）を酢酸エチル（２００ｆｆ１２
）に溶解し、ｌ−アダマンタンアミンの酢酸エチル溶液
（１５，１９，２００雇の酢酸エチル中）で処理する。

沈澱した塩を濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥して
２９．５１？のオクチルホスフィン酸・１−アダマンタ
ンアミン塩を白色固体で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、イ
ソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：ｌ）、ｎｒ
＝ｏ、ｅ３゜ｂ）　　ｌ［（Ｓ）−６−４［（フェニル
メトキシ）カルボニルコアミノ］−２−［（オクチルホ
スフィニル）オキン］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステル 上記（ａ）のｌ−アゲマンクンアミン塩生成物を１、Ｏ
Ｎ−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して透明油状
物とする。この酸（８５７ｆｆ１ｇ、２．６０ミリモル
、１．５当量）およびｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニ
ルメトキン）カルボニル］アミノ］＝２−ヒドロキシ−
１−オキソヘキシル］−Ｌ−ブａリン・フェニルメチル
エステル（８１１ｆｆｆ、Ｉ　。

７３ミリモル、１．０当量）／乾燥テトラヒドロフラン
（１５ｍ９）の混合物を、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（５３６＋９．２．６ミリモル、１．５当量）およ
びジメヂルアミノビリジン（１８０ｉｇ、０゜５１当量
）で処理する。得られる白色懸副液をアルゴン下−夜撹
拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、ジシクロヘキシ
ル尿素を濾去し、濾液を５％重硫酸カリウム、飽和重炭
酸ナトリウムおよび塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発する。残渣を酢酸エチルに溶かし、０．
７５インチパッドのシリカゲル（Ｓｉｌｉ　　ＣＡＲＣ
Ｃ−７）にてクロマトグラフィーに付し、エチルエーテ
ル／アセトン（３：２）で溶離する。生成物含有画分を
コンバインし、蒸発し、酢酸エチルに溶かし、残留ジシ
クロヘキシル尿素を濾去し、濾液を蒸発してｔ　−［（
ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミ
ノ］−２−［（オクチルホスフィニル）オキシ］−１−
オキソヘキシル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テルを透明油状物で得る。

ＴＬＣ（シリカゲル、エチルエーテル／アセトン＝８：
２）、ｒｔｒ＝ｏ、ｔｓ。

ｃ）　　Ｉ　−［（Ｓ）　　６−［［（フェニルメトキ
シ）カルボニルコアミノ］−２−［（ヒドロキシオクチ
ルホスフィニル）オキン］−■−才キソヘキシル］−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル・１−アダマンタ
ンアミン塩 ジオキサン（１０ｍＱ）中の上記（ｂ）のフェニルメチ
ルエステル生成物（９０９１１ｇ、ｌ、４５ミリモル）
の混合物を、過沃素酸ナトリウムの水溶液（３５７ｍｇ
、１．１５当量、４．ｔＱの水中）で処理し、混合物を
アルゴン下室温で一皮撹拌ずろ。オレンジ懸濁液を酢酸
エチルと１％重硫酸カリウム間に分配する。有機相を水
、希重亜硫酸ナトリウム、塩水ア廓１）　イ止★面Ｆ酸
士ト１１白八ｌ−て１〃撞ｉ、−茎を１゜て油状物とす
る。この粗油状物を酢酸エチル（２肩Ｑ）およびエチル
エーテル（ｌ　Ｏｍのに溶解し、！−アダマンクンアミ
ンのエーテル溶液（２６０ｍｇ、１．７ミリモル、１０
肩σのエチルエーテル中）で処理して精製を行う。沈澱
した塩をアルゴン雰囲気下で濾取し、次いで減圧乾燥し
て８７５ｍｇのｌ−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−２７［（ヒドロキシオク
チルホスフィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル・ｌ−アダマン
タンアミン塩を白色固体で得ろ。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲ
ル、塩化メヂレン／メタノール／酢酸−２０：Ｉ：Ｉ）
、ｆｌｒ−ｏ、ｓ７゜ ｄ）　　（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（ヒドロキ
ンオクチルホスフィニル）オキシ］　１−オキソヘキン
ル］−Ｉ７−プロリン 上記（ｃ）の１−アダマンクンアミン塩生成物を１、Ｏ
Ｎ−塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機相を塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して７０９ｍ
ｇの１−［（Ｓ）−６−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−［（ヒドロキシオクチルホスフ
ィニル）オキシ］−１−オキソヘキシル］−シープロリ
ン・フェニルメチルエステルを透明油状物で得る。

この油状物（７０９１１ｇ）のメタノール（１１ｍｇ２
）中でアルゴンパージした溶液を、１０％パラジウム／
炭素触媒（１０６１１１９，１５重量％）で処理する。

黒色懸濁液を水素下で１．５時間撹拌する。触媒を乾燥
した充填セライトで濾去し、濾液を蒸発し、水（５０Ｉ
Ｉ１１２）に溶かし、ポリカーボネート膜で濾過し、蒸
発する。残渣をアセトニトリルと共に１回共沸し、減圧
乾燥して３９８肩２の（Ｓ）−１−［６−アミノ−２−
［（ヒドロキオフチルシホスフィニル）オキシ］−１−
才キソヘキシル］−Ｌ−プ〔１リンを水和白色固体で得
る。ｍ、ｐ、　１６８〜１７２゜（分解）。［α摺−−
４８°（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲ
ル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：ｌ）
、［＝０．２２゜元素分析（ＣＩｅ　Ｉ（ｓ　？　Ｎ　
ｔ　Ｏａ　Ｐ・１．５Ｈ，０として） 計算値：　Ｃ５０，９９、ｔ１９．０１％Ｎ６．２６、
Ｐ　６　、９２ 実測値：　Ｃ５０，９９，１１８，６２、Ｎ６，２５．
１’６．７０ 実施例１２ （Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（オクチルヒドロキ
シホスフィニル）オキシ−１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩の製造ニーａ）オフヂルポスホ
ン酸ジベンジルエステル乾燥ツメデルホルムアミド（４
５肩の中の予めヘキサンで洗った水素化ナトリウム（１
，４３ｇ、５７ミリモル、１．１当量）の懸濁液を、亜
すン酸ジヘンシル（１１，５１１＋２．５２ミ＋Ｊモル
、ｌ当ｍ）で滴下処理し、混合物を室温で２時間撹拌す
る。ｎ−オクチルプロミド（８，９５ｍｇ、５２ミリモ
ル、ｌ当ｍ）を加え、得られろ＠濁液（臭化ナトリウム
の沈澱から見られる）をアルゴン下室温で３．５時間撹
拌する。混合物を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に
分配する。有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、蒸発して黄色油状物とする（１６．８８９）
。粗油状物をシリカゲル（ＬＰＳ−１）にてヘキサン／
酢酸エチル（３：　Ｉ　）で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、精製を行う。生成物含有画分を蒸
発して、８．５１ｇのオフヂルホスポン酸ジベンジルエ
ステルを透明油状物で得ろ。ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル−８：２）、　Ｒ「＝ｏ、Ｉ４゜ｂ）
　　１−［（Ｓ）−２−［［（オクチル）（フェニルメ
トキシ）ホスフィニル］オキシ］−（ｉ−［［（フェニ
ルメトキン）カルボニルコアミノ］−１−オキソヘキン
ル］〜１７−プロリン・フェニルメチルエステル乾燥ヘ
ンゼン（＋０７１１７り中のオクチルポスホン酸ジヘン
ジルエステル（６４４１ｇ、１．７２ミリモル、１．５
当量）の混合物を、五塩化リン（３７９ｍｙ、１．８２
ミリモル、１．７当量）で処理し、混合物をアルゴン下
７５°（油浴）で３時間撹拌する。混合物を蒸発乾固（
０、５ｍｍｌｍｍ１ｌ、ベンゼン（１０、πＱ）に溶か
し、蒸発し、この操作を更に２回繰返す。残渣を乾燥塩
化メチレン（１０ｉ０．）に溶かし、Ｉｒ／ｃ）Ｑｌ「
（−１−−１１，ＪＬＪｔ−：））−ｂ＋１．Ｊｒ−ル
］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−オキソヘキシル］−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル（５００尻９．
１．０７ミリモル、１当量）を加え、溶液を０°に冷却
（水浴）し、トリエチルアミン（０，２４ｔｔｒＱ、１
．７２ミリモル、１．５当量）およびジメチルアミノピ
リジン（２１ｍ９．０．１５当量）で処理し、０°で３
０分、室温で１．５時間撹拌する。

混合物を塩化メチレンと５％重硫酸カリウム間に分配し
、有機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発して淡褐色油状物とする（８ｅ５ｍｇ）。粗油状
物をシリカゲル（ＬＰＳ−１）にてヘキサン／アセトン
（７：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
付し、精製を行う。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発し、残った極性不純物を中性アルミナ（活性■）にて
、ヘキサン／アセトン（７・３）で溶離しなから濾去ず
ろ。生成物白灯画分をコンバインし、蒸発して２８２ｍ
９の１−［（Ｓ）−２−［［（オクチル）（フェニルメ
トキシ）ホスフィニルコオキシ］−６−［［（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］−１−オキソヘキシル
］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを透明無色
油状物で得ろ。Ｔ　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、塩化メチレ：
／／７セ）ン＝４：１）、Ｒｆ＝０．５３０Ｃ）　　（
Ｓ）−１−［６−アミノ−２−［（オクチルヒドロキシ
ホスフィニル）オキシ］＝１−オキソヘキシル］−Ｌ−
プロリン・ジリチウム塩メタノール（６１１１２）、水
（０，５ｘＱ）およびトリエチルアミン（０，１６肩１
２Ｓ　＋、１（ｉミリモル、３当量）中の上記（ｂ）の
フェニルメチルエステル生成物（２８０ｍｇ、０．３８
７ミリモル）のアルゴンｚ（−ジした溶液に、１０％パ
ラジウム／炭素触媒（５［１，２０重爪形）を加える。

黒色懸濁液を水素下で１時間撹拌する。乾燥した充填セ
ライト、次いでポリカーボネートフィルターおよびプレ
フィルタ−で連続的に濾過して、触媒を除去する。濾液
を蒸発さ仕て白色油状物とし、これを１．ＯＮ＝水酸化
リチウム（３ｍＱ）に溶かし、クロマトグラフィー（■
−ＩＰ−２０樹脂）に付し、水−アセトニトリル勾配シ
ステムで溶離する。生成物含有画分をコンバインし、蒸
発して１００ｍｇの毛羽だった白色の（Ｓ）−１−４６
−アミノ−２−［（オクチルヒドロギンホスフィニル）
オキシ−１−オキ′ノヘキシルコー１．−プロリン・ノ
リチウム塩を得るー、ｐ。

２０５〜２０９°（１９０°で軟化）。［α］２２−−
４□３，６°（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シ
１ツカゲル、イソプロパツール／アンモニア／水−７：
２：ｌ）、１１ｆ＝０．２６゜ 元素分析（Ｃ＋　ｎ　■１３ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏｅ　Ｐ・２
Ｌｉ・２　、３　ｔｔ　。

０として） 計算値：Ｃ４８，１６，１１８，４２、Ｈ５，９１、Ｐ
６．５４ °実測値：　Ｃ４８，１１，Ｈ８，０６、Ｈ５，６５、
Ｐ６，５０ 実施例１３ （Ｓ）−１−Ｃ２−Ｃ［ヒドロキシ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニルコオキシ］−１−才キソプ口ピル］−
Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造；−ａ）　　　　１
　−４（Ｓ）　　　２　−［［（４−〕　エニルブチル
）フェニルメトキシ）ホスフィニル］オキシ１−１−オ
キソプロピル］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル 乾燥ベンゼン（ｌｏｗ（２）中の（４−フェニルブチル
）ホスホン酸ジベンジルエステル（１５９，３゜５８ミ
リモル）の撹拌溶液を、五塩化リン（８２０ｍ９．３．
９４ミリモル、１．１当量）で処理し、アルゴン下７５
°（油浴）で３時間加熱する。混合物を蒸発（０、５ｍ
ｍｍｍ１（Ｌ、ベンゼン（８１遣こ溶かし、再び蒸発し
、更にこの操作を２回繰返す。残渣を乾燥塩化メチレン
（ＩＭ）に溶かし、０°（水浴）に冷却し、１−［（Ｓ
）−２−［［（ヒドロキシ−１−オキソプロピル］−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル［Ｕ、Ｓ　特許第
４４５２７９０号の実施例２（ｃ）の記載にべへし製造
］（６４（ｉｉｇ、２．３３ミリモル、０．６５当量）
、トリエチルアミン（０゜５０２屑Ｑ、３．５８ミリモ
ル、１当量）、およびツメデルアミノピリジン（１１４
屑Ｌ　Ｏ、３５８ミリモル、０１当量）で処理する。室
温で２時間撹拌後、混合物を５％重硫酸カリウムと酢酸
エチル間に分配する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸す
トリウ状物をシリプＪゲル（ＬＰＳ−１）にてヘキサン
／アセトン（７：３）で溶離するフラ・ソシュクロマト
グラフィーに付す。生成物含有画分をコンノくインし、
蒸発して１１１６９ｍｇの！　−［（Ｓ）−２−４Ｃ（
４−フェニルブチル）（フェニルメトキシ）ホスフイニ
ルコオキシ）−１−オキソプロピルコーし一プロリン・
フェニルメチルエステルを透明油状物で得ろ。Ｔ　Ｌ　
Ｃ（シリカゲル、塩化メチレン／メタノール＝９・ｌ）
、［＝０．５１゜ ｂ）　　（Ｓ）−１−［２−［［ヒドロキン（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキ゛ノプ
ロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩ニーメタノール
（ｌｏｍＱ）、水（２ｍＱ）およびトリエチルアミン（
６４１ｍ（１，４，６ミリモル、３当ｍ）’Ｉ’の上記
（ａ）のフェニルメチルエステル生成物（８６０ｍｇ、
１．５３ミリモル）のアルゴンノく−ンしに溶液に、１
０％パラジウム／炭素触媒（１２９ｍｇ、１５市ｍ％）
を加え、懸濁液を水素下で１時間撹拌する。混合物をセ
ライトで濾過し、蒸発し、水（５ｒｙＯ）（こ溶かし、
ポリプＪ−ポ゛ネートフイルター才５よびプレフィルタ
−で濾過し、次いでＡＧ−５０Ｗ−ＸＳ樹脂（Ｌｉ’″
型）にてクロマトグラフィーに付す。生成物含有画分を
コンバインし、凍結乾燥して５５２＋ｇの白色粒状の（
Ｓ）−１−［１−［［ヒドロキン（４−フェニルブヂル
戸１；スフイニル］オキシ］−１−オキソブロピル］−
Ｌ−プロリン・ジリチウム塩を得る。［α］”’−−５
８．６°（ｃ＝０゜５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカ
ゲル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１
）、ｒｔｒ＝ｏ。

４８゜ 元素分析（ＣＩ８１１２４ＮＯａＰ−２Ｌｉ−２，５１
１ｔｏとして） 計算値：Ｃ４９，ｌ０１ＩＩ　６　、６４、Ｎ３．１８
．１）　７　、０３ 実測値：Ｃ４９，１７，１１６，３９、Ｎ３．１８、ｒ
’６．７０ 実施例１４ （Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキソホスフィニ
ル）オキシ］−１−オキソプロピル］プロリン・ジリチ
ウム塩の製造；− ａ）　　１−［（Ｓ）−２−［［（フェニルメトキシ）
へキシルホスフィニル］オキシ］−１−オキソプロピル
］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステル乾燥ベンゼ
ン（１０１１２）中のへキシルホスホン酸ジベンジルエ
ステル（１，５ｇ、４．３３ミリモル、１．５当量）の
溶液を五塩化リン（９９２ｍ９．４．フロミリモル、１
．６５当量）で処理し、混合物を撹拌し、アルゴン下７
０°（油浴）で２時間加熱する。

混合物を蒸発乾固（０，５ｍｍＨｇ）Ｌ、残渣をベンゼ
ン（８ｊ＋１２）に溶かし、再度蒸発し、この操作を更
に２回繰返す。残渣を乾燥塩化メチレン（ｌＯｊ１１２
）に溶解し、０°（水浴）に冷却し、ｌ−［（Ｓ）−２
−ヒドロキシ−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・
フェニルメチルエステル（８０ｔｆｆｙ、２．８９ミリ
モル、１当量）、トリエチルアミン（６０４ｍＱ。

４．３３ミリモル、１．５当量）およびジメヂルアミノ
ピリジン（５３ＩＩｇ、０．４３３ミリモル、１当ｍ）
で処理する。０°で１時間および室温で１時間後、混合
物を５％重硫酸カリウムと酢酸エチル間に分配する。有
機相を塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸
発して黄色油状物とする。

この粗油状物をシリカゲル（ＬＰＳ−１）にてヘキサン
／アセトン（８：２）で溶離するクロマトグラフィーに
付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発して７３５
Ｈの１−［（ｓ）−２−［［（フェニルメトキン）ヘキ
ンルホスフィニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−
Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルを透明淡黄色油
状物で得る。ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／アセ
トン）、［＝０゜６３゜ ｂ）　　（Ｓ）−１−［２−［（ヘキシルヒドロキシ７
１；スフイニル）オキノコ−１−オキソプロピル］−Ｌ
−プロリン・ノリチウム塩 メタノール（１０ｆｆＱ）、水（２ｍＣ）およびトリエ
チルアミン（０，５６５７Ｉぐ、４．０５ミリモル、３
当遣）中の上記（ａ）のフェニルメチルエステル生成物
（７：３５ＩＩｇ、１．３５ミリモル）のアルゴンパー
ジした溶液に、１０％パラジウム／炭素触媒（ＩＩＯｍ
ｇ、１５）ｎ量％）を加え、懸濁液を水素下で１゜５時
間撹拌ずろ。混合物をセライト床で濾過り一蒸発し、水
に溶かし、ポリカーボネートフィルターおよびプレフィ
ルタ−で濾過し、次いでＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８樹脂（Ｌｉ
″″型）にて水で溶離するクロマトグラフィーに付す。

生成物含有画分を凍結乾燥して、４４２°ｍｇの（ｓ）
−ｔ　−［２−［（ヘキシルヒドロキシホスフィニル）
オキシ］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリ
チウム塩を白色粒状固体で得る。［αコ習＝−６３．２
°（ｃ＝０．５、メタノール）。ＴＬＣ（シリカゲル、
イソプロパツール／アンモニア／水＝７：２：１）、Ｉ
（ｒ＝０．５６゜ 元素分析（Ｃ１−１−１２４Ｎ０１１Ｐ・２Ｌｉ１．６
Ｈ２０として） 計算値：０４４．７２、ｔ（７，２９、Ｎ３．７２、Ｐ
８．２４ 実測値：　Ｃ４４，７４、ｔｌ　７　、２５、Ｎ３．６
６、Ｐ７．９０ 実施例１５ （Ｓ）−１−［２−［［［１−（ベンゾイルアミノペン
ヂル］ヒドロキシホスフィニル］オキノ］−１−オキソ
プロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー ａ）　　１−［（ジフェニル）メチルアミノコペンチル
ホスフィン酸 ジオキサン（１００ｍｇ）中の５０％水性次亜リン酸（
５５ｇ、０．２９６モル）の溶液を、ジオキサン（１０
０ｙ＋２）中のアミノジフェニルメタン（０，２９６モ
ル）の溶液に激しく撹拌しながら一度に加える。生成す
る温溶液から数分て塩か晶出する。冷却後生成物の濾過
で回収し、６５．７ｇのアミノジフェニルメタン・次亜
リン酸塩を得る。ｍ、ｐ、　１７１−１７３°。

元素分析（Ｃ，３１１，、Ｎ　Ｏ、Ｐとして）計算値：
Ｃ６２，６４，１１６，４７、Ｎ５．６２、Ｐ　１２．
４０ 実測値：Ｃ６２，６３、Ｈ６、５２、Ｎ５．５５、Ｐ　
１２．２０ アミノジフェニルメタン・次亜リン酸塩（６，２５ｇ、
０．０２４モル）およびバレルアルデヒド（２村＜０．
１９モル、新たに蒸留）を６５〜７０＠で１５分温める
。得られろ半固体物をエタノールで７５１容量に希釈す
る。溶液から分離する固体を濾取し、エーテルで洗って
３．８９の１−［（ジフェニル）メチルアミノコペンチ
ルホスフィン酸を得る。

ｍ、ｐ、２０３〜２０５°（Ｅ融）。

ｂ）１−（アミン）ペンチルホスフィン酸１−［（ジフ
ェニル）メチルアミノコペンチルホスフィン酸（５ｇ、
１５ミリモル）、アニソール（５肩Ｑ）およびトリフル
オロ酢酸（５０１１２）の混合物を、アルゴン下で１時
間還流する。次いでこれを水（ｌＱＯｉＱ）とエーテル
（１００Ｒ１２）間に分配する。水性層を濾過し、減圧
濃縮し、エタノールで痕跡量の溶媒を追い出す。これに
よって白色固体を得、アセトニトリルでトリチュレート
し、−夜減圧乾燥して１．４９ｇの１−（アミノ）ペン
チルホスフィン酸を得る。

ｃ）　　１−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコア
ミノ］ペンチルホスフィン酸 １−（アミノ）ペンチルホスフィン酸（１，９５ｇ、１
２．９ミリモル、５０ｉｆ２の水中）の溶液のｐｒ−ｔ
を、２．５Ｎ−水酸化ナトリウムの添加で９，５に調整
する。溶液を０°に冷却後、クロロギ酸ベンジル（１，
９５ｍ１２，２．２９．１２．９ミリモル）を少量づつ
加え、その間水酸化ナトリウムでｐｒ−１９，５に維持
する。混合物をこのｐＨで０°にて２時間撹拌する。反
応混合物をエーテルで抽出して、未反応のクロロギ酸ベ
ンジルを除去する。次いで反応混合物を濃塩酸でｐＨ２
で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。コンバインした酢
酸エチル抽出物を硫酸すｌ・リウム上で乾燥し、減圧濃
縮して２．９３９のｌ［［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］アミノ］ペンチルホスフィン酸を得る。

ｄ）（Ｓ）−１−［２−［［［１−［［（フェニルメト
キシ）カルボニル］アミノ］ペンデル」ヒドロキンホス
フィニル］オキン］−１−オキソプロピル］−Ｌ−プロ
リン・フェニルメチルエステル 乾燥テトラヒート［Ｊフラン（５ｍＱ）中のｉ［［（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］ペンデルホスフ
ィン酸（４９０１９，１，７２ミリモル）およびｌ−［
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−オキツブ〔１ピル］−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステル（２５５ａ＋９．
０．９５　ミリモル）の溶液を、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（２８５ｍｇ、１．３８ミリモル）およびジ
メチルアミノピリジン（５０ｍｇ）で処理し、室温で２
．５時間撹拌する。混合物を濾過し、酢酸エチルで希釈
し、５％重硫酸カリウム、飽和重炭酸ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発して粗（Ｓ）−１−［２−［［［１
−［［（フェニルメトキン）カルボニルコアミノ］ペン
チルコホスフイニル］オキン］−１−オキソプロピル］
−１７−プロリン・フェニルメチルエステルを得る。

この粗フェニルメチルエステル物質をジオキサン（５ｍ
Ｑ）に溶かし、水（３ｍ＆）中の過ヨウ素酸ナトリウム
（２５０ｍｇ、１．１７ミリモル）の溶液で処理し、室
温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチルと１５重硫酸カ
リウム間に分配する。何機用を希重硫酸ナトリウム、飽
和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
蒸発する。この粗生成物をエーテルで（約＋０ａＣ）に
溶かし、ヘキサン（５ｍ□中の１−アダマンタンアミン
（１５０ｍ９．１．０ミリモル）の溶液で処理する。溶
液を蒸発乾固し、残渣をヘキサンでトリチュレートして
、５６３巧の（Ｓ）−１−［２−［［［１−［［（フェ
ニルメトキン）カルボニル］アミノ］ペンデルヒドロキ
シホスフィニル］オキシ］−１−オキソプロビルコート
−プロリン・フェニルメチルエステル・１−アダマンタ
ンアミン塩を得ろ。

この塩を酢酸エチルと１Ｎ−塩酸間に分配する。

酢酸エチル相をＩＮ−塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して４３５ｍ９
の（Ｓ）−１−［１−［［［＋　−［［（フェニルメト
キン）カルボニル］アミノ］ペンデル］ヒドロキノホス
フィニル］オキシ］−１−オキソプロピル］−！７−プ
ロリン・フェニルメチルエステルを無色ガラス状物で得
る。１’　Ｌ　Ｃ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸／
メタノール−２０：Ｉ：Ｉ）、ｒｔｒ−〇　１２゜ ｅ）　　（Ｓ）　−１−［２〜［［［＋−（アミノ）ペ
ンデル］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−１−オキ
ソプロピル］−Ｌ−プロリン 上記（ｄ）のフェニルメチルエステル生成物（１゜８ｇ
、３．２ミリモル）をメタノール（５０＋７りに溶解し
、１０％水酸化パラジウム／炭素触媒（２８０ｍｇ）を
加える。混合物を１気圧の水素下で６時間撹拌する。メ
タノール溶液をセライトで濾過し、減圧濃縮して７８０
ＪＩ９の白色固体の（Ｓ）−１−［２−［［［ｌ−（ア
ミノ）ペンチル］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］−
１−オキソプロピル］−Ｌ−プロリンを得る。ＴＬＣ（
シリカゲル、イソプロパツール／アンモニア／水＝７＋
２＋１）、ｎｒ＝ｏ、ｓ３゜ ｆ）（Ｓ）−１−［２−［［［１−（ベンゾイルアミノ
）ペンデル］ヒドロキシホスフィニル］オキシ］＝１−
オキソプロピル］−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩 乾燥アセトニトリル（１０ｆｆ１２）中の上記（ｄ）の
生成物（０，３３ｇ、１．Ｏミリモル）の懸濁液をビス
トリフルオロメチルシリルアセトアミド（０，９３ｘＱ
、３．５０ミリモル）で処理し、アルゴン下室温で１．
５時間撹拌する。得られる透明溶液を塩化ベンゾイル（
０，１３ｕ（！、１．１２ミリモル）で処理し、アルゴ
ン下室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、アセ
トニトリル（１０ｘＱ）／水（４ｉＱ）に溶かし、室温
で１５分撹拌する。次いで混合物を蒸発乾固し、アセト
ニトリルと共に共沸して残留水を除去する。残渣をエー
テルでトリチュレートして、粗（Ｓ）−１−［２−［［
［１−（ベンゾイルアミノ）ペンチル］ヒドロキシポス
フィニル］オキン］−１−オギソプロピル］−【７−プ
ロリンを白色固体で得ろ。

この粗生成物をＩＮ−水酸化リチウＡ（２，５ｘσ、２
５ミリモル）に溶かし、Ｉ−Ｉ　Ｐ　−２０カラムにて
水／アセトニトリル勾配で溶離するクロマトグラフィー
に付す。生成物含有画分をコンバインし、蒸発する。ガ
ラス状残渣を水に溶かし、濾過（ミリボア）し、凍結乾
燥して（Ｓ）−１−［２−Ｅ［［１〜（ベンゾイルアミ
ノ）ペンチルコヒドロキシポスフィニル］オキノ３−１
−オキツブ【１ピル］ｌ、−プロリン・ジリチウム塩を
白色粒状固体で得ろ。

［α］”−−４８，８°（ｃ＝０．５、メタノール）。

ＴＬＣ（シリカゲル、塩化メチレン／酢酸／メタ／−ル
＝８：ｌ：ｌ）、ｎｆ＝０．２９゜元素分析（ＣｔＯＩ
’１２７ＮｔＯ？　”　２　Ｌ　ｉ　”　１　、５５　
ｔｒｔＯとして） 計算値：Ｃ５０，０２、Ｉ（６，３２、Ｎ　５　、８３
、Ｐ６．４５ 実測値：Ｃ５０，０２、Ｈ６，３９、Ｈ５，８７、ｒ’
６．ＩＯ 実施例１６ 成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　促（Ｓ）−
１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］オキノ］−１−才ギソヘキシル
］−Ｌ−プロリン 、、、、＋００ コーンスターチ　　　　　　　　　、、、、　　　５０
ゼラチン　　　　　　　　　　　・・・・　７・５アビ
セル（Ａｖｉｃｅｌ）（微結晶セルロース）１，２５ ステアリン酸マグネンウム　　　　、、、、　　２　、
５計１８５ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルク量から調製する。すなわち、（Ｓ）＝１−［６−
アミノ−２−［［ヒドロキン（４−フェニルブチル）ホ
スフィニルコオキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリンおよびコーンスターチをゼラチンの水溶液と共に
混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。ア
ビセル、次いでステアリン酸マグネソウムを粗砕しなが
ら混和する。混合物をタブレット成形機で打錠して、活
性成分１００ｘ９をそれぞれ含有する１０００個の錠剤
を形成する。

実施例１〜３および５〜１２のいずれかの目的化合物１
００１１１ｇを含有する錠剤を、上記と同様な方法で調
製することができる。

実施例１７ 吸塵　　　　　　　　　　　　　　　　　　グ（Ｓ）−
１−［６−アミノ−２−［［ヒドロキン（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル
］−Ｌ−プロリン 、、、、１００ アビセル　　　　　　　　　　　、、、、ｌＯＯヒドロ
クロロチアンド　　　　　、、、、　１２．５ラクトー
ス　　　　　　　　　　　、、、、ＩＩ３コーンスター
ヂ　　　　　　　　　、、、、１７．５ステアリン酸　
　　　　　　　　　　　　　　７計３５０ 上記成分をそれぞれ含有する１０００個の錠剤を十分な
バルクｍから調製する。すなわち、（Ｓ）−１−［６−
アミノ−２−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル］オキシ］−１−オキソヘキシル］−Ｌ−プ
ロリン、アビセル、および一部のステアリン酸をスラッ
プする。このスラップを粉砕し、＃２スクリーンに通し
、次いでヒドロクロロデアシト、ラクト−ス、コーンス
ターチおよび残りのステアリン酸と共に混合する。混合
物をタブレット成形機で打錠して、３５０ｏ力プセル型
錠剤とする。これらの錠剤に半分分割のための刻み目を
入れる。

実施例１〜３および５〜１２のいずれかの目的化合物１
００ｍｇを含有する錠剤を、上記と同様な方法で調製す
ることができる。

実施例１８ 本発明化合物［１コを意識のある正常血圧のラットにお
いてインビボでテストする。アンジオテンシン！を静脈
内に投与すると、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）
を介してアンジオテンシンＨに変換するため、血圧が増
大する。化合物投与後にアンジオテンシンＩの昇圧反応
の減衰によって、ＡＣＥ抑制か反射する。インビボテス
トの操作に関′？１−る詳細な説明は、ルピン（ｆｌｕ
ｂｉｎ）らの「■７゜Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅ
ｒａｐｉ　（Ｖｏｌ、　２０４．２７１〜２８０頁、１
９７８年）の“５ＱＩ４２２５（Ｄ−３−メルカプト−
２−メチルプロパノ−ルー１ｊ−プロリン）、Ａ　　Ｎ
ｏｖｅｌ　　０ｒａｌｌｙ　　ＡｃＬｉｖｅＴ　ｎｈｉ
ｂｉＬｏｎ　　ｏｆ　　Δｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　　Ｉ
　　ＣｏｎｖｅｒｔｉｎｇＥｎｚｙｍｅ”に記載されて
いる。

本発明化合物［ｌ］を経口用量で１２．１した後、得ら
れろ結果を下記表に示す。１ｌｌｆｉについては、テス
ト仕合物の分子用の差に３．（っ〈７−をなくすため、
当モル量のテスト化合物を付与しうるように選定する。

アンジオテンシンＩの昇圧反応の抑制は、テスト化合物
の投与量に得られる、アンジオテンシン１に対ずろ反応
の百分率（％）で表わし、テスト化合物の投与後３時間
にわたって一定間隔で測定する。この期間中に見られる
最大抑制％を、０〜１００％の数値で表示する。結果の
全ては、各化合物について少なくとも４匹のラットでテ
ストした平均値である。１回以上の服用量でテストした
化合物の場合、化合物の投与量を増大すると、抑制レベ
ルが増大することが認められる。

表：最大抑制％ テスト化合物　　０．５　　１．５　　　５　　　１５
実施例！　　　　　　　　　５０Ｊ０　６４．５０〃２
　　　　　　　　３２．３０　６６．７０〃３　　　　
２０．９０　７４．００　９＋、００　９７，１０〃４
　　　　４６．６０　６９．００　８９．９０〃５　　
　　２２．２０　６９．００　　ｇｏ、５０〃Ｇ　　　
　　　　　　　　　　６４．７０〃７　　　　　　　　
　　　　５７．２０〃８　　　　　１９．７０　　７２
．４０　　　ｇ２．７０　　８５．５０〃９　　　　　
１７．９０　　６６．５０　　　ｇ２．１０　　９０．
３０〃１０　　　　　４５，００　　６６．００　　７
５．００〃１２　　　　１６．８０　　５１．１０　　
　ｇ２．６０　　９３．６０特許出願人　イー・アール
・スクイブ・アンド・ザンズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 −（ＣＨ＿２）＿６−ＣＨ＿３または−（ＣＨ＿２）＿
   ７−ＣＨ＿３である〕で示される化合物、またはその医
   薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項 記載の化合物。 ３、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項 記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項 記載の化合物。 ５、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第 １項記載の化合物。 ６、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼である
   前記第１項 記載の化合物。 ７、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＨ＿３である前記
   第１項記載の化合物。 ８、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿５−ＣＨ＿３である前記
   第１項記載の化合物。 ９、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿６−ＣＨ＿３である前記
   第１項記載の化合物。 １０、Ｒ＿１が−（ＣＨ＿２）＿７−ＣＨ＿３である前
   記第１項記載の化合物。 １１、前記第１項記載の化合物および医薬的に許容しう
   る担体から成ることを特徴とする哺乳動物の高血圧症緩
   和用組成物。