SU1709912A3

SU1709912A3 - Способ получени пролинсодержащего эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты

Info

Publication number: SU1709912A3
Application number: SU874028770A
Authority: SU
Inventors: Стивен Караневски Дональд
Original assignee: Е.Р.Сквибб Энд Санз, Инк, (Фирма)
Priority date: 1986-01-06
Filing date: 1987-01-05
Publication date: 1992-01-30
Also published as: DK2887A; NO171504C; CS9687A2; IE863250L; EP0350138A2; EP0350138B1; DE3650106T2; AU592390B2; CA1279651C; ATE53215T1; ZA869058B; US4745196A; PH24150A; HUT43864A; GR3000524T3; NO171504B; EP0229520B1; DK162894C; DE3650106D1; PL150341B1

Description

изобретение относитс к химии фосфорорганических соединений с С-Р св зью, а именно к способу получени нового пролинсодержащего эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты формулы

. NHj

О 2 f CeHs-CCHjVP-О- СН -C-N--I-COOHI он (S) О (L)

.который обладает ангистензивной активностью , конвертирующей заторможенную активность энзима, и может быть использовано в качестве антигипертензивного средства в медицине.

Известны пролинсодержащие фосфиновые кислоты или их эфиры, или соли которые обладают антигипертензивной активностью. Наиболее близкими к описываемому соединению по структуре и назначению вл ютс пролинсодержащие эфиры фосфоновых кислот общем формул

(II)

О R, О

г, I I f

RrP-O-CH-C-N-f COOR, ,

Н

ОНд (S)

(U где R и незамещенный или замещенный ал кил, R, и R водород или катион металла , которые обладают высокой антигипертензивной активностью. Целью изобретени вл етс получение нового пролинсодержащегр эфира if-фенилбутилфосфоновой кислоты форму лы (I), который обладает более высокой антигипертензивной активностью, чем известные структурные аналоги.

Поставленна цель достигаетс опи сываемым способом получени соединени формулы (I) , который заключаетс в том, что -фенилбутилфосфонистую кислоту формулы20

CjHs-CCH VP-OCH-K ( CHjl -NHCiOlOCH CgHj НО-СН С-Я-С-ОСНАН о/ Н о (L) в. присутствии дициклогексилкарбоди-. имида и Н,Н-диметиламинопири ина, образующийс пролинсодержащий эфир 4-фeнилбyтилфocфoниcfoй кислоты формулыП

CeHslCHi)- подвергают взаимодействию с бензиловым эфиром N-замещенного пролина формулы г 14 -/ГН 1 -Р Wn г водородом в присутствии катализатора паллади на угле, Часть молекулы пролина в продуктах (l) по способу согласно данному изобретению имеет L-конфигурациЮо В описанном выше процессе в качестве исходных продуктов могут использоватьс рацематы, энантирмеры или диастереомеры . Полученные диастереомерные продукты могут быть разделены методами хроматографии или фракционной крис таллизацией. Асимметрический центр в бЬковой цепи соединений формулы I имеет (3).-конфигурациЮс Целевые продукты формулы I могут быть превращены в соответствующие двойные соли путем обработки дикислот солеобразующими реагентами, Соедине-OCH G .Hj С-ОСН,СбН5 U О (L) окисл ют периодатом натри с послеДУЮЩИМ гидрогенолизом образующегос -,. фосфоната формулы , . , (0)-OCH,C,H. Г-ОГМ г Н V о (L) ни р да двойных солей включают фармацевтически приемлемые соли, такие, как соли натри , кали , лити и кальци . Дикислотный продукт может быть обработан гидроксидом лити , гидроксидом натри , гидроксидом кали или гидроксидом кальци с образованием требуемого продукта - двойной соли. Конечные продукты формулы (II), включа их фармацевтически приемлемые соли, могут использоватьс в качестве антигипертензивных агентов. Действие энзима на ангиотензиноген. псевдоглобулин в плазме крови продуцирует ангиотензин I. Ангиотензин I превращаетс под действием аигиотензивного энзима (АСЕ) в ангиотензин II, Последний вл етс активным веществом, понышающим кров ное даг ление, и-може быть применен в качестве, факторного агента при некоторых формах гипертонии к различным млекопитающимс , .например к люд м. Конечные продукты формулы (II) включаютс в после,,овательность ангиотензиноген (peiнин ) - ангиотензин I --« ангиотензин II путем ингибировани ангиотензивного превращающего энзима и восстановлени или .элиминировани образовани ангиотензина II, который, вл етс веществом, повышающим кров ное давление. Таким образом, применение композиций, содержащих один или комбинацию из конечных продуктов формулы (II), облегчает ангиотензивно зависимую форму гипертонии дл некоторых типов млекопитающиЯс (например , людей).;-,, Установлено, в частности, что про дукт формулы (I) применим в качестве орального антигипертензивного агента Высок уровень применимости при браль ном использовании на тестовых животных . Таким образом, одна или две - четыре принимаемые ежедневно орально дозы, рассчитанные на основании примерного соотношени 0,5 - 10 мг соединени формулы I на килограмм веса в день, предназначена дл восстанов лени кров ного давлени . Соединение формулы (I) можно также комбинировать с диуретином при лечении гигтертонии. Комбинированные про:дукты , содержащие соединение формулы 1 и диуретин, при необходимости могут быть рекомендованы млекопитающим в значительном количестве, которое составл ет общую дневную порцию примерно 30 - 600 мг, преимущественно 30 330 мг соединени формулы I и примерно 15 - 300 мг, преимущественно 15 200 мг, диуретина. Примером диуретина предлагаемого дл использовани в комбинации с соединением (I), вл етс тиазидныи диуретик, например , хлортиазид,, - гидрохлортиазид, флуметиазид , гидрофлуметиазид, бензофлуметиазид ,метилхлортиазид,трихлорметйазид, политиазид иЛи бензтиазид, а также этакринова кислота, тикринафен, хлорталидон, фуросемид, мусолимин, биметанид, триамтерен, амидорид или спиронолектон, или соли этих соедине1 12 Соединение формулы I может быть использовано дл восстановлени кров ного давлени в композици х, таких , как таблетки, капсулы или эликсиры , дл орального приема или как стерильные растворы и суспен;зии дл парентерального введени . Примерно 10 - 500 мг соединени формулы I соедин етс с физиологически приемлемым носителем, наполнителем, инертным наполнителем, св зывающим веществом, консервирующими средствами, стабилизатором , отдушкой и т.д. b единую дозировочную форму, как это прин то в фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композици х или препаратах вл етс таким же, как и приемлема дозировка в пределах, указанных выше. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, П р и м е р 1. (5)-1- б-амино-2- гидpoкcи/A-фeнилбyтил/фocфoнилJ-окси1-1-оксогексил/-Ъ-пролин . А). (А-Фенилбутил) фосфониста кислота К суспензии гидрата гипофосфита натри (60 г, 0,566 ммоль) в абсолютном этаноле (600 мл) добавл ют концентрированную серную; кислоту (15 мл) А-фенил-1-бутен (25,0 г, 0,189 ммоль) и 2,2-азобисизобутиронитрил (3,0 г). Полученную смесь кип т т в течение 6 ч, добавл ют вторую порцию 2,2-азобисизобутиронитрила (2,0 г) и 1б ч. Охлаждополнительно кип т т денную смесь фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в воде (200 мл), подщелачивают до щелочной реакции раствором гидроксида натри и промывают двум порци ми диэтилового эфира (200 мл). Водную фазу подкисл ют концентрированной серной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт с этилацетатом промывают насыщенным хлоридом натри ,. сушат ь1ад безводным сульфатом натри .и упаривают, получа г сырой (4-фенилбутил)фосфонис той кислоты. Эту сырую кислоту (3,5 г) перенос т в этиловый эфир (200 мл) и обрабатывают раствором адамантанамина (26,3 г, 0, ммоль) в этиловом эфире (200 мл). Белый осадок отдел ют, промывают этиловым фиром и сушат в вакууме, получа ,2 г соли ( -фенилбутил) фосфонистой кислоты и 1-адамантанамина в виде белого твердого вещества; т.пл. 192-200 С, Соль 1-адамантанамина (10,5 г) перенос т в смесь этилацетата и 1 и. сол ной кислоты (150 мл каждого компонента), Этилацетатную фазу/промывают 1 н. сол ной кислотой и Насыщенным хлоридом натри , сушат над безводным хлористым натрием и упаривают, получа 5,75 г чистой (А-фетилбутил) фосфонистой кислоты в виде бесцветного в зкого масла„ тех (силикагель; изопропанол:концентрированный аммиак;вода 7t2:l).5 Rf 0,67. Выход 96,

Б), Соль 1 адамантанамина и фенилметилового эфира 1-(S)-6- /фенилметокси/карбонил аминоЗ -2 гидрокси/ l-фeнилбyтил/фoc4)oнилJoкcиJ-1 -оксо гексилТ-L-пролина .

Раствор (- фенилбутил) фосфонистой кислоты (0,67 г5 3,38 ммоль) и фенилметилового эфира 1-(з)-6- Х/фенилметокси/карбонил амино |-2-гидрокси -1-01 согексил | Ь-пролина (1,0 г; 2,1Л ммоль) в сухом тетрагидрофуране (8,0 мл) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидЬм (0,67 г; 3j25 ммоль) и диметиламинопиридином (о, 1 г) и перемешивают при комнатной температуре под аргоном. Спуст 2 ч смесь фильтруют, разбавл ют этилацетатом и промывают последовательно бисульфитом кали , насыщенным -бикарбо HatoM натри S насыщенным Ялоридом натри , сушат над безводным сульфатом натри и упаривают.

Оста-ток фильтруют через слой силикагел (Sili CAR СС7, 10 г), элюиру смесью ацетонзгексан (1:1). Фракции , .содержащие продукт, объедин ют и упаривают, получа 1,2 г фенилме тилоеого эфира 1-(S) /фенилметокси/карбонил аминс 2- /4-фенил бутилфосфоиил/оксиЗ 1 оксогексил t-пролина в виде бесцветного масла, тех (силикагель, ацетонzreKcaH, 1;l) R 0,18,

Описанный выше фенилметиловый эфи ( 1,А2 г) перенос т в диоксан (10 мл) обрабатывают раствором периодата натри (0,5 г, 2,3 ммоль) в воде (6 мл перемешивают при комнатной температуре 1б ч. Оранжевую смесь перенос т в смесь этилацетата - 1 -ного раствора бисульфита кали . Органическую фазу промывают водой, разбавленным j

бисульфитом натри -и насыщенным хлоридом натри , сушат над безводным сульфатом натри Г и упаривают. Сырой продукт перенос т в небольшое количество этилацетата (около 5 мл), разбавл ют этиловым эфиром (около 20 мл и обрабатывают раствором 1-адаман- танамина (0,3 г, 2,25 ммоль) в этиловом эфире ( мл)о Белый осадок отдел ют, промывают этиловым эфиром и сушат в вакууме, получа 1,5 г соли 1-адамантанамина и фенилметилового эфира 1-f(s)-6- /фeнилмeтoкcи/кapбoнилJaминoЗ-2- f гидрокси/4-фенилбутил фосфонил оксиД-1-оксогексилД Ь-пролина в виде белого твердого вещества, т.пл. 129-ЙО С. ТСХ (силикагель; уксусна кислота:метанол: :хлористый метилен 1:1:20), R/ 0,2 (свободна кислота). Выход 86

В). (з)-1- 6-Амино-2- гидрокси/ -фенилбутил/-фосфонилокси2 1 -оксогёксил Ь-пролин .Соль 1-адамантанамина из части (Б) (0,8 г , Oj98 ммоль) перенос т в смесь этилацетата и 1 н. сол ной кислоты (20 мл каждого компонента). Этилацетатный слой промывают 1 н. сол ной кислотой и насыщенным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри и упаривают. Остаток перенос т в метанол (8,0 мл), обрабатывают катализатором - 10%-ным палладием на угле - (0,1 г) и перемешивают в атмосфере водорода (из баллона ) в течение 1,5 м. Смесь фильтруют через цеолит и упаривают досуха Осадок перенос т в воду и фильтруют через поликарбонатный фильтр дл удалени следов дициклогексилмочевины. Упаривание элюентов дает 0,А1 г (S)-1 -f6-aMHHo-2-f гидрокси/«-фенилбутил/фосфонилокси -1 -оксо-гексил -L-пролина в виде белого твердого вещества; т«пЛь 160-175 С после растирани в ацетонитриле. Вещество кристаллизуют из смеси.вода-ацетонитрил, т, пл. 18 7 -192° С (разложе ние); LJ -«6,7°С (с 5,05, метанол). ТСХ (силика гель, изопропанол:аммиа k:вола 7;2:1), R 0,24. Выход 95.

ВычисленоД: С 55,67, Н 7,65, R: 6,18; Р 6,8«t.

f 2 K35N20gPO7H20 ЙайденоД: С 55,67J Н 7,76; К 6,28- Р 6,55. у в экспериментах in vitro и in vi изучена ингибируйща активность ангиотензин-трансформируюшего фермент соединений (см. табл. 1 и 2): Соединени были подвергнуты испы танию in vitro на ингибиторную активность ангиотензйн-трансформирую цего фермента (АСЕ), определена кон центраци соединени , необходима д ингибировани АСЕ, полученного из кроличьего легкого при 50 So. АСЕ-активность определ ли как cfeпень получени гиппуровой киcлotь. из синтетического соединени гиппурил-гистидил-лейцин . К реакционным смес м фермента добавл ли серийные разведени раствора, содержащего АСЕ-ингибитор. Ijo -величины определ ли графически из графиков зависимое ти ферментной активности от концентраций ингибитора АСЕ, Результаты испытаний:

СоединениеI c

2949694

29907180

.301403800

30139640

2964416

29852 36

29651106 29866190 29898190 3017814

29652106 2968785 2988924 3032927 2986536 Соединени подвергали испытанию

in vivo на крысах с нормальным кров ным давлением. Ангиотензин I, вводимый внутривенно, повышает кров ное давление вследствие превращени его в ангиотензин II посредством ангиотензин-трансформирующего фермента (АСЕ).. Ингибирование АСЕ выражаетс ослаблением вазопрессорного ответа ангиотензина I после введени соединени .

В табл. 3 и 4 представлены результаты , полученные после внутривенного и перорального введени испытуемы соединений. Дозы выбирали так, чтобы получить эквимол рные количества испытуемых соединений дл устранени разности, обусловленной разностью молекул рных масс. Ингибирование ваметры дл R, R, R и Ri}., вл ютс

по своей природе активными ингибиторами ангиотензин-трансформирующегр фермента; соединени , в которых R вл етс аминобутилом, т.е. (CE), вл ютс активными in vitro как после внутривенного, так и

0 после перорального введени . Однако соединени , в которых R вл етс алкилом или фенилэтилом, вл ютс либо неактивными in vitro, либо имеаот 5 значительно более низкий уровень активности .

Соединени , где R вл етс амйно- бутилом, а R,-фенилбутилом, т.е. SQ 29852 и его двулитиева соль

0 SQ 29644, вл ютс наиболее активными после перорального введени а соответствующих дозах.

На основании указанных данных можно заключить, что SQ 29852 и его соли

5 обладают более высокой ингибирукхчей активностью по отношению к ангиотеИзин-трансформирующему ферменту по сравнению с другими типами этих сЬединений , где R вл етс аминобутилом. Формула и 3 о б р е т е н.и. ,,.. Способ получени пролинсодержащегд эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты; формулы

О

СбНг(СН2)4-Р-0ОН 2 зопрессорной реакции ангиотензина I выражалось в процентом отношении ответной реакции к ангиотензину 1 полученному перед введением испытуемого соединени , и измер лось с регул рными интервалами в течение трехчасового периода после введени испытуемого соединени . Максимальное ингйбирование в процентном содержании, наблюдаемое в течение указанного периода, представлено в табл. 3 и 4 в виде чисел от О до 100. Усреднение выполн ли по результатам, полученным по каждому соединению, по крайней мере, дл четырех крыс. Дл соединений, испытываемых с несколькими дозами, наблюдалось повышение уровней ингиби- , ровани с повышением количества вводимого соединени . Указанные данные подтверждают, что испытуемые соединени формул (I) и (II), имеющие перечисленные параIN Пл I ( РН ) jXX. -CH-C-N-f-COOH ( S) 0 (L) заключающийс в том, что -фенилбутил фосфонистую кислоту формулы СсНе (СНл)- Р- ОС. j подвергают взаимодействию с бензиловы эфиром N-замещенного пролина формулы ( ГНЛ--МНГГтПГН Р W UUJUtH2tgHg НО-СН , Y JN I V Uvn2V/5 5 Д . тт f К. в присутствии дициклогексилклрбодиимида и Ы,Н-диметиламинопиридин , образующийс пролинсодержащий эфир с фенилбутилфосфонистой кислоты форму5j y , у(СВДНС(0)-ОСН,С,Н, | -C-N--fC-OCH С Н Н О (П окисл ют периодатом натри с последующим гидрогенолизом, образукнчегос , фосфоната формулы м20 л .-(CHj)4NHC(0)-OCH,C,H5 c,H,-(CHjVp-ocH-/ / 25и - - -4с-осн,сл о о (L) водородом в присутствии катализатора паллади на угле. -О-СН-С-кО-СООВ,Таблица 1 . -о

примечание. .Соединение SQ не испытывали in vivo, так как

его активность in vitro были слишком низкой. Эти, ве личины дл соединени 2Э907 рассматривались, как не имеющие активности в пределах эксперимента. ISГ709912 Максимум ингибировани в процентах при введении Примечание, Соединенд SQ 29907 и 30139 не испытывались при пероральном введении, так как при парентеральном введении они показали низкий уровень активности.. Соединение SQ 29651 не испытывалось при пероральном введении, но ожидаетс , что уровень его активНости будет соответствовать уровню активности 29652.. Таблицу /t пероральном

Claims

Формула изобрете н и я.., Способ получения пролинсодержащеrd эфира 4-фенилбутилфосфоновой кислоты формулы 0 ^СбН₅-(СН₂)₄-р-0он

1709912 12 в присутствии дициклогексилкарбодиимида и Ν,Ν-диметиламинопиридина, образующийся пролинсодержащий эфир 4-фенилбутилфосфонистой кислоты формулы +-С00Н >

¹¹ (L)

1 заключающийся в том, что 4-фенилбутилфосфонистую кислоту формулы

О I ^-(С^-Р-ОС н

подвергают взаимодействию с бензиловым20 эфиром N-замещенного пролина формулы (CH₂)₄-NHC(0)0CH₂C₆H₅

-(C^NHCCOJ-OCH^Hj _u?-<W₆h₅

О - Н_{о (L)} окисляют перйодатом натрия с последующим гидрогенолизом, образующегося фосфоната формулы ' θ -(CHj)₄NHC(0)-0CH.C₆H₅

С^-СОЦ-Р-ОСН-/

25 н -?-n-4c-och₂c₆h₅

О ^н0 (L) с-осн₂с₆н₅ (L) водородом в присутствии катализатора палладия на угле.

О R₂ о

Rj-P-O-CH-C-N—]-COOR₃ Таблица 1

0R₄ (S) ^Н (L)

Номер SQ j r₂ 1 ^R< r₄ 1 27496 -сн₃ -w₄-0 Li Li 29907 -(СН₂)₃-СН₃ -(снД-Q Li Li 30140 -сн_гсн(сн₃)_г -(снД-0 Li Li 30139 -^(сМ-0 -(сн₂)₄ Ό Li Li 29644 -(CH₂\-NH₂ -(CH₂vO Li Li 29852 -(ch_z)4.-nh₂ -(СНД-0 H H

у

13 1709912 ? Q -C-N—+-C00R · ^H (D 14 T а б л и ц a 2 0 R, И 1 ^z R,-P-0-CH- GR₄ (S) Номер SQ 1 ^R2 J .... 1 I 29651 -CH j -(CH₂)₂ “O Li Li 29866 -(CH^-NH^, ' -(CH₂)₂ -Q Li Li 29898 -(CH_Z)₄ NH_Z -<^снРз -О H 30178 -(ΟΗζ\-ΝΗ₂ -(ch_z)/hQ H H 29652 -CH₃ -(cm₂)₆--ch₃ Li Li 29687 -(ch_z)₄-nh₂ 1 ... -(ch^-ch^ Li Li 29899 ~(CH₂)₄~NH₂ -(CH₂)_?-CH₃ H H 30329 ~(ch₂)₄-nh₂ -(CH₂)₄-CH₃ H H 29865 -(ch_z)₄-nh_z -(CH₂)₇-CH₃ Li Li

Т а б л и ц а 3

Максимум ингибирования в процентах при внутривенном введении

Соединение I 0,015 мкН/кг | 1 0,05 мкМ/т J 0,15 мкМ/кг 1 0,5 мкМ/кг )1 ,5 мкМ/кг 27^96 8,0 15,0 16,0 24,0 29907 10,1 10,6 301 uo He испытывалось 30139 Данные приведены ниже - 29644 40,8 66,4 87,3 29852 4.1,2 73,4 88,3 29651 15,3 39,8 70,7 29866 • 30,7 - 32,3 . 82,2 29898 38,5 71,3 83,7 JOI 78 41,0 70,0 81,0 29652 17,6 41,3 80,9 29687 19,1 46,6 83,7 29899 23,8 56,7 , 89,6 30329 34,9 73,1 84,1 ЗО19О 16,1 56,1 61,9 29865 34,4 58,1 90,6 Соединение 5 нкМ/кг 15 мкН/кг 50 мкМ/кг 30139 ‘ 11 ' - ·^; 26 65

Приме мание. Соединение SQ 301^0 не испытывали in-vivo, так как его активность in vitro были слишком низкой. Эти ве' личины для соединения 29907 рассматривались, какие имеющие активности в пределах эксперимента.

15 1/099’2 ^lh

Таблица 4

Максимум ингибирования в процентах при пероральном введении

Соединение | 0,5 мкМ/кг | 1 ,5 мкМ/кг 5 мкМ/кг j 15 мкМ/кг 27496 14,0 29907 Не испытывалось 30139 Не испытывалось 29644 20,9 74,0 91 ,0 97,1 29852 46,6 69,0 89,9 29651 Не испытывалось 29866 50,3 64,5 , 29898 . 32,2 66,7 30178 65,0 29652 41,0 29687 19,7 72,4 82,7 85,5 29899 17,9 66,5 82,1 90,3 30329 57,2 29865 16,8 51,1 82,6 93,6 Приме ч а н и е. 1. Соединения SQ 29907 и 30139 не испытывались при

пероральном введении, так как при парентеральном введении они показали низкий уровень активности.,

2. Соединение SQ 29651 не испытывалось при перораль- ном введении, но ожидается, что уровень его активности будет соответствовать уровню активности 29652.