HU199490B - Process for producing orally active phosphonylhydroxy acylproline derivatives - Google Patents

Process for producing orally active phosphonylhydroxy acylproline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU199490B
HU199490B HU8721A HU2187A HU199490B HU 199490 B HU199490 B HU 199490B HU 8721 A HU8721 A HU 8721A HU 2187 A HU2187 A HU 2187A HU 199490 B HU199490 B HU 199490B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amino
proline
compound
ester
Prior art date
Application number
HU8721A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT43864A (en
Inventor
Donald S Karanewsky
Edward W Petrillo
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of HUT43864A publication Critical patent/HUT43864A/hu
Publication of HU199490B publication Critical patent/HU199490B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletíí
- [6-amino-2- [ [hidroxi- (4-feni 1 -buti 1) -foszfinil] -oxi] -1-oxo-hexil] -L-prolin és gyógyászatilag elfogadható, bázisokkal alkotott sói, valamint ezeket tartalmazó, vérnyomáscsökken- 5 tő hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
Karanowsky és munkatársai a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (A) általános képletü, 10 vérnyomáscsökkentő hatású foszfonil-hidroxil -acil-aminosav-származékokat ismertetik; a képletben X jelentése többek között L-propilcsoport.
Találmányunk az említett leírásban ismer- 15 tetett vegyületek körébe tartozó, de ott konkrétan nem említett és nem azonosított, és az ismert vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását előre nem várható mértékben felülmúló hatású vegyület előállítására vonatko- 20 zik.
A vegyület és sói gátolják az angiotenzin átalakító enzim hatását, és rendkívül hatásos perorális vérnyomáscsökkentő szerek.
A találmányunk szerinti egyik eljárásnál 25 (II) képletü (4-fenil-butil)-foszfinsavat olyan (III) általános képletü hidroxi-acil-prolin-észterhez kapcsolunk, amelyben R4 valamilyen könnyen eltávolítható észtervédőcsoport, például benzil- vagy metilcsoport, továbbá az 30 aminocsoport is védett, például benziloxi-karbonil-csoporttal, diciklohexil-karbodiimid és Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében.
Ez a reakció oldószerben, például tetrahidrofuránban játszódik le, és (IV) általá- 35 nos képletü intermedier vegyületet eredményez.
A (IV) általános képletü intermedier vegyület oxidálószerrel, például nátrium-perjodáttal való oxidációjával (V) általános kép- 40 letű vegyületet kapunk. Adott esetben sóvá való alakítás után az R4 észtervédőcsoport és az amino-védőcsoport eltávolításával, például ha az R4 jelentése benzilcsoport, hidrogénezéssel, ha az R4 jelentése metilcsoport, 45 lítium-hidroxiddal, a (I) képletü foszfonil-hidroxi-acil-prolin végterméket kapjuk.
A találmányunk szerinti következő eljárásnál (XI) általános képletü foszfonsav-diésztert — amelyben R5 jelentése könnyen el- 50 távolítható észtervédőcsoport, például benzil- vagy metilcsoport — foszfor-pentakloriddal reagáltatunk, és így (XII) általános képletü foszfonsav-kloridot nyerünk.
A (XII) általános képletü foszfonsav-klo- 55 ridot a (III) általános képletíí hidroxi-acil-prolin-észterrei reagáltatjuk, N,N-dimetil-amino-piridin és trietil-amin jelenlétében, és így (XIII) általános képletü diészter vegyületet kapunk. θθ
Az R4 és R5 észtervédőcsoportok, valamint az amino-védőcsoport eltávolításával — például ha az R4 és Rs jelentése egyaránt benzilcsoport, hidrogénezéssel — az (I) képletü foszfonil-hidroxi-acil-prolin végterméket nyerjük. 65
A bemutatott vegyület képletéből láthatjuk, hogy az előállított (I) képletü molekulák prolin-része L-konfigurációjú.
Az előzőekben bemutatott eljárásokban kiindulási anyagként használhatunk racemátokat, enantiomereket vagy diasztereoizomereket. Ha diasztereoizomereket állítunk elő, az elválasztásuk történhet hagyományos kromatográfiás úton vagy frakcionált kristályosítással. A bemutatott képletből láthatóan az (I) képletü orálisan ható vegyületek oldalláncában az aszimmetrikus központ
S-konfigurációjú.
Az (I) képletü végtermék úgy alakítható át a megfelelő disóvá, hogy a disavat megfelelő sóképző reagenssel reagáltatjuk. A megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sók képviselői a nátrium-, kálium-, lítium- vagy kalciumsók. Ennek megfelelően a disavat kezelhetjük lítium-hidroxiddal, nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal a kívánt disó előállításához.
Amint Karanewsky és munkatársai a 4 452 790 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették, az (A) általános képletü vegyületek és gyógyászati alkalmazásra elfogadható sóik hatásos vérnyomáscsökkentő szerek.
Egy vérben lévő pszeudoglobulin, a renin enzim, hatására az angiotenzinogén angiotenzin I-et képez. Az angiotenzin átalakító enzim (ACE) hatására az angiotenzin I átalakul angiotenzin ΙΙ-vé. Ez utóbbi vérnyomásnövelő hatású anyag, amely a különböző emlős fajoknál, például az embernél a számos megjelenési formájú magasvérnyomás egyik okozója. A találmányunk szerinti (VI) általános képletü hatóanyag az angiotenzinogén — (renin) —* angiotenzin 1 —* angiotenzin II folyamatba belépve gátolja az angiotenzin átalakító enzimet, ezáltal csökkenti vagy megszünteti a vérnyomásnövelő angiotenzin II képződését.
Ennek következtében, ha emlősöket, például embert olyan készítménnyel kezeljük az angiotenzin által okozott magas vérnyomás ellen, amely egy találmányunk szerinti hatóanyagot vagy kombinációját tartalmazza, a vérnyomás csökken.
Megállapítottuk, hogy az (1) képletü hatóanyag különösen hatásos perorális vérnyomáscsökkentő szer kísérleti állatok perorális kezelésénél az (I) képletü vegyületek biológiailag igen magas szinten hasznosítható hatóanyagnak bizonyult.
A kísérlet azt bizonyította, hogy ha (I) képletü hatóanyagból az emlős testsúly kilogrammjára számítva naponta 0,5 — 10 mg közötti mennyiséget alkalmaztunk orálisan, egy, két vagy négy adagra osztva, a kezelés eredményeként a vérnyomás megfelelően lecsökken.
Az (I) képletü hatóanyag vizelethajtókkal együtt is kiszerelhetők vérnyomáscsökkentő alkalmazás esetén. Ilyen, (I) képletü hatóanyagot és vizelethajtót tartalmazó készit-2HU 199490 Β meny hatásosan alkalmazható emlős fajok kezelésére, ha 30—600 mg, előnyösen 30— 330 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot és 15—300 mg, előnyösen 15—200 mg közötti mennyiségű vizelethajtót tartalmaz. A találmányunk szerinti hatóanyagokkal együtt, kombinációban hatásosan alkalmazható vizelethajtók képviselői a tiazidtípusú vizelethajtók, például a klórtiazid, hidroklórtiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid,, metil-klotiazid, triklórmetiazid, politiazid, vagy benztiazid, valamint az etakrinsav, tikrinafén, klórtalidon, furoszemid, muszolimin, bumetanid, triamterén, amilorid, spironolakton és sóik.
A (I) képletű hatóanyag vérnyomáscsökkentő kezelés esetén, orális alkalmazáshoz tabletta, kapszula vagy folyadék formában, parenterális alkalmazáshoz steril oldat vagy szuszpenzió formában szerelhető ki megfelelő készítményben.
10—500 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű hatóanyagot keverhetünk össze fiziológiailag elfogadható oldószerrel, hordozóanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, ízesítőanyaggal és egyéb anyagokkal, a gyógyászati gyakorlatban elfogadott egység adag formák valamelyike szerint kiszerelve. Ezekben a készítményekben az alkalmazott hatóanyag az előzőekben ismertetett mennyiségtartomány szerinti.
A következő példák találmányunk részletesebb bemutatására szolgálnak.
A hőmérsékletet Celsius fokokban adtuk meg.
1. példa (S)-l-[6-Amino-2-[ ]hidroxi-(4-fenil-butil)
-foszfinil] -oxi] -1-oxo-hexil] - L-prol in-dil ítiumsó
a) (4-Fenll-butil)-foszfonsav-dÍbenzil-észter
1,01 g (20,8 mmól) nátrium-hidrid 50%-os olajos diszperziót adtunk 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 5,25 g (20,0 mmól) dibenzil-foszfit oldathoz argongáz alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük egy órán át, majd 40°C-on (fürdő hőmérséklet) 30 percig. A kapott, áttetsző, sárga oldatot hagytuk szobahőmérsékleten hűlni, majd 3 ml dimetil-formamidban oldott, 4,0 g (23,7 mmól) 4-fenil-butil-kloridot adtunk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át, majd 40°C-on 2 órán át kevertük. Az elegyet ezután etil-acetáttal és 1%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal kiráztuk. A szerves fázist sorban mostuk, kétszer vízzel, kétszer telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és kétszer telített nátrium-klorid oldattal, maid nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuK. A kapott maradékot flash-kromatográfiásan tisztítottuk (sziiikagéi, 100 g LPS-1), eluálószerként 3:7 arányú etil-acetát és hexán elegyet használtunk, és így színtelen, meglehetősen viszkózus, olaj formájú (4-fenil-butil)-íoszfonsav-dibenzil - észtert kaptunk.
b) 1 - ](S)-2-{ [(4-Fenil-butil )-(benziloxi)-foszfinil]-oxi}-6-J[(benziloxi—karbonil] -amino}-! -oxo-hexil] -L-prol in-benzil-észter
320 g (1,54 mmól) foszfor-pentakloridot adtunk 3,0 ml vízmentes benzolban oldott 595 mg (1,51 mmól) (4-fenil-butil)-foszfonsav-dibenzil-észter oldathoz. A kapott elegyet szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában 30 percen keresztül, majd 60°C-on (fürdő hőmérsékleten) folytattuk a keverést 45 percig Az oldatot bepároltuk (60°C, 6,6 Pa), benzolban oldottuk, majd újra bepároltuk. Ezt az eljárást kétszer megismételtük. A nyers foszfonsav-kloridot 5,0 ml vízmentes metilén-kloridban oldottuk, majd hozzáadtunk 50 ml vízmentes metilén-kloridban oldott 0,72 g (1,54 mmól) 1- [ (S)-6-{[benziloxi-karbonil] -amino}-2-hidroxi-l-oxohexil] -L-prolin—benzil—észtert, 0,35 ml (2,53 mmól) trietil-amint és40mg dimetil-amino-piridint, és szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában kevertük. 4 óra múlva az elegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal kiráztuk. A szerves fázist sorban mostuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. Ehhez a nyers termékhez egy második adag foszfonsav-kloridot adtunk az előzőekben leírt körülmények között. Az előzőek szerint készítve és flash-kromatográfiásan tisztítva (szilikagél, 100 g LPS-1), eluálószerként aceton és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazva 428 mg tömegű, viszkózus olaj formájú 1 - [ (S)-2-{ [ (4-fenil-butil) - (benziloxi) -foszfinil] -oxi] -6-{ ] (benziloxi—karbonil] -amino}-1 -oxo-hexil] -L-proIin-benzíI—észtert kaptunk. TLC (sziiikagéi; metanokmetilén-klorid, 5:95) R/= 0,45. TLC (szilikagél; aceton:metilén-klorid, 2:8) két foltot mutat (izomerek a foszfornál, megközelítőleg 1:1) R/= 0,54 és 0,49.
c) (S)-l-[6-Amino-2-{[hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi]-1 -oxo-hexil] -L-prolin-dilítiumsó
A b) pont szerint készített benzil-észterből 428 mg (0,57 mmól) mennyiséget oldottunk 15 ml metanol, 3 ml víz és 0,27 trietil-amin elegyében, és 10 g 10% palládiumot tartalmazó szénkatalizátort adtunk hozzá, és hidrogén-atmoszférában kevertük 3 órán át. Az elegyet ezután Celiten keresztül szűrtük, majd a katalizátort alaposan átmostuk metanollal. Az egyesített szűrletekhez 0,85 ml (1,7 mmól) 2n lítium-hidroxid oldatot adtunk, és szárazra pároltuk. A maradékot vízben oldottuk, leszűrtük (Millipore) és liofilizáltuk. A nyersterméket HP-20 kolonnán tisztítottuk (250 ml ágytérfogat, kolonnaátmérő 24,5 mm), eluálószerként víz —>acetonitril (90%) gradiens rendszert használtunk, az áramlási sebesség 5 ml/perc volt, és összesen 5 ml termék tartalmú frakciót gyűjtöttünk 3
-3HU 199490 Β
A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük, és szárazra pároltuk. A maradékot vízben elkevertük, leszűrtük (Millipore), és liofilizáltuk, így 215 mg tömegű, fehér, szilárd (S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-1-oxo-hexil] -L-prolin-dilítiumsót kaptunk; [a]£2 = —41,4° (c = 1,15, metanol). TLC (szilikagél; izopropanol: koncentrált ammónia:víz, 7:2:1) R/= 0,33.
2. példa (S)-l- [6-Amino-2-{ [hidroxi-(4-fenil-butil)
-foszfinil] -oxi]-l-oxo-hexil] -L-prolin
a) (4-Feníl-butíl)-foszfinsav
600 ml vízmentes etanolban szuszpendált 60 g (0,566 mmól) nátrium-hipofoszfit-hidráthoz hozzáadtunk 15 ml koncentrált kénsavat, 25,0 g (0,189 mmól) 4-fenil-l-butént és 3,0 g 2,2’-azo-bisz(izobutiro-nitril)-t. A kapott elegyet visszafolyatás mellett melegítettük 6 órán át, hozzáadtunk még 2,0 g 2,2’-azo-bisz(izobutiro-nitril)-t, és további 16 órán át melegítettük visszafolyatás mellett. A lehűtött elegyet leszűrtük, és vákuumban bepároltuk. A maradékot 200 ml vízben szuszpendáltuk, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítottuk, majd 2x200 ml etil-éterrel mostuk. A vizes fázist megsavanyítottuk koncentrált kénsavval, és extraháltuk etil-acetáttal. Az etil-acetát extraktumot telített nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, ’gy 34,5 g nyers (4-fenil-butil)-foszfinsavat kaptunk.
Ezt a 34,5 g nyers savat 200 ml etil-éterben oldottuk, hozzáadtunk 26,3 g (0,174 mmól) I-adamantán-amint 200 ml etil-éterben oldva. A fehér csapadékot összegyűjtöttük, etil-éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk, és igy 54,2 g tömegű, fehér, szilárd (4-fenil-butil)-foszfinsav-l-adamantán-aminsót kaptunk; olvadáspontja 192—200°C.
Ebből az 1-adamantán-amin-sóból 10,5 g mennyiséget 150—150 ml etil-acetáttal és n sósavval ráztuk ki. Az etil-acetátos fázist mostunk n sósavval, majd telített nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így 5,75 g tömegű, tiszta, színtelen, viszkózus olajformájú (4-fenil-butil)-foszfinsavat kaptuníc. TLC (szilikagél; izopropanohkoncentrált ammónia:víz, 7:2:1) Rf = 0,67.
b) 1- [(S)-6-{ [Benziloxi-karbonil]-amino}-2-{ [ hid roxi-(4-f en il-bu ti I )-foszf inil [oxi] -1-oxo-hexil]-L-proIin-benzil—észter-1-adamantán-am insó ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,67 g (3,38 mmól) (4-fenil-butil)-foszfinsav és 1,0 g (2,14 mmól) l-[(S)-6-([benziloxi—karbonil]-amino]-2-hidroxi-1-oxo-hexil] -L-prolin—benzil—észter-oldathoz hozzáadtunk 0,67 g (3,25 mmól) diciklohexil-karbodiimidetésO, 1 g dimetil-amino-piridint.majd szó bahőmérsékleten argongáz atmoszférában kevertük. 2 óra múlva az elegyet leszűrtük, etil-, -acetáttal hígítottuk, majd sorba mostuk 5%· 4
-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, majd bepároltuk. A maradékot szilikagél rétegen leszűrtük (SiliCar CC7, 10 g), eluálószerként 1:1 arányú aceton és hexán elegyet használtunk. A terméket tartalmazó frakciókat ezután összegyűjtöttük, és bepároltuk, így 1,42 g tömegű, színtelen, olaj formájú 1-[(S)-6-[[benziloxi—karbonil] -amino]-2-{[(4-fenil-butil)-foszfinil]-oxi}-1-oxo-hexil]-L-prolin - ben zil—észtert kaptunk. TLC (szilikagél; aceton:hexán, 1:1) R/ = 0,18.
Az előzőekben készített benzil—»észterból
1,42 g-ot oldottunk 10 ml dioxánban, majd 6 ml vízben oldott 0,5 g (2,34 mmól) nátrium-perjodátot adtunk hozzá, és kevertük szobahőmérsékleten 16 órán át. A narancssárga elegyet ezután kiráztuk etil-acetáttal és 1 %-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal. Ezután a szerves fázist mostuk vízzel, híg nátrium-hidrogén-szulfit oldattal, telített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A nyersterméket kevés, körülbelül 5 ml, etil-acetátban oldottuk, körülbelül 20 ml etil-éterrel hígítottuk és 4 ml etil-éterben oldottuk 0,34 g (2,25 mmól) 1-adamantán-amint adtunk hozzá. A fehér csapadékot összegyűjtöttük, etil-éterrel mostuk, vákuumban szárítottuk, és így
1,5 tömegű, fehér, szilárd 1-[ (S)-6-{[benziloxi-karbonil] -amino}-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-1-oxo-hexil] -L-prolin-benzil-észter-l-adamantán-aminsót kaptunk; olvadáspontja 129—140°C. TLC (szilikagél; ecetsav:metanol:metilén-klorid; 1:1:20) R/= = 0,24 (szabad sav).
c) (S)-l-]6-Amino-2-[ [hidroxi-(4-fenil-bu til)-foszt ini I ] -oxi}-1 -oxo-hexil] -L-prolin
Ab) pontban készített 1-adamantán-amin-sóból 0,8 g (0,98 mmól) mennyiséget 20— 20 ml etil-acetáttal és n sósavval ráztuk ki. Az etil-acetátos réteget n sósavval, majd telített nátrium-klorid oldattal mostuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és bepároltuk. A maradékot 8,0 ml metanolban oldottuk, hozzáadtunk 0,1 g 10% palládium tartalmú szénkatalizátort, és hidrogén-atmoszférában kevertük 1,5 órán át. Az elegyet ezután Celiten leszűrtük, és szárazra pároltuk. A maradékot vízben oldottuk, és polikarbonát szűrőn szűrtük és nyomokban lévő diciklohexil-karbamid eltávolítására. Az oldószer elpárologtatásával 0,41 g tömegű, fehér, szilárd (S)-l-[6-amino-2-{ [hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil]-oxi]-1-oxo-hexil]-L-prolint kaptunk; olvadáspontja 160—175°C acetonitrilben való eldörzsölés után. A terméket víz és acetónitril elegyből átkristályosítva olvadáspontja 187—192°C (bomlik); [a]22 =—46,4® (c = 5,05, metanol).
TLC (szilikagél; izopropanol: ammónia-víz, 7:2:1) R, = 0,24.
-4HU 199490 Β
3. példa
1000 darab tablettát készítettünk a következő alkotórészekből:
(S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi-(4-fenil-butil)-foszfinil] -oxi}-1 -oxo-hexil] -L-prolin 100 mg kukoricakeményítő 50 mg zselatin 75mg
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 mg magnézium-sztearát 2,5 mg
185 mg
A megfelelő mennyiségű anyagokat összekevertük, először az (S)-l-[6-amino-2-{[hidroxi- (4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi}-1 -oxo-hexil] -L-prolint és a kukoricakeményítőt a zselatin vizes oldatával.
Ezt a keveréket szárítottuk, és finom porrá őröltük. Ezután az Avicelt és a magnézium-sztearátot kevertük hozzá granulálással. A keverékből ezután tablettázó készülék segítségével 1000 db tablettát préseltünk, mindegyik tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazott.
4. példa
1000 darab tablettát készítettünk a következő alkotórészekből:
(S) -1 - [6-amino-2-{ [hidroxi- (4-fenil-butil) -foszfinil] -oxi}-1-oxo-hexil]-L-prolin 100 mg
Avicel 100 mg hidroklórtiazid 12,5mg tejcukor 113 mg kukoricakeményítő 17,5 mg sztearinsav 7 mg
-T5'Ö fHg
A megfelelő mennyiségű (S)-l-[6-amino-2-( [hidroxi-(4-fenil-butil) -foszfinil] - oxi}-1 -oxo-hexil]-L-prolint, az Avicelt és a sztearinsav egy részét összegyúrtuk. Az összegyúrt anyagot megőröltük, szitán átszitáltuk, majd összekevertük a hidroklórtiaziddal, a tejcukorral, a kukoricakeményítővel és a maradék sztearinsavval. A keverékből tabletta nyomó készülékkel 350 mg-os, kapszulaformájú tablettákat készítettünk. A tabletták két fél részre osztásához bemetszést készítettünk.
5. példa
Az (1) képletű hatóanyagot a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert hatóanyagokkal összehasonlítva in vivő vizsgáltuk öntudatuknál lévő, normális vérnyomású patkányoknál. Intravénásán beadott angiotenzin 1 vérnyomás növekedést idézett elő, annak következtében, hogy az angiotenzin átalakító enzim hatására angiotenzin ΙΙ-vé alakult. Az ACE gátlást az mutatta, hogy a hatóanyaggal való kezelés után az angiotenzin 1 vérnyomásnövelő hatása csökkent. Az in vivő vizsgálati eljárást részletesebben Rubin és munkatársai írják le, a J. Pharm. Exp. Therap., Vol. 204, 271—280 (1978) kiadványban megjelent „SQ 14,225 (D-3-merkapto-2-metil-propanoil-L-prolin), új. orális hatású angiotenzin I átalakító enzim gátlószer című cikkben.
A következőkben bemutatásra kerülő táblázatokban ismertetjük azokat az összehasonlító eredményeket, amelyeket az (I) képletű hatóanyag orális és intravénás adagolásával értünk el. Az adatokat úgy választottuk meg, hogy a vizsgált hatóanyagok ekvimoláris mennyiségeit tartalmazzák, a molekulatömeg különbségek okozta eltérések kiküszöbölésére. Az angiotenzin 1 vérnyomásnövelő hatásának gátlását a hatóanyaggal való kezelés előtt beadott angiotenzin 1 által okozott vérnyomásnövekedés százalékában fejeztük ki, és a hatóanyag beadását követő három órán keresztül szabályos időközökben mértük. Az ezalatt az idő alatt megfigyelt maximális százalékos gátlást adtuk meg a táblázatban 0—100 közötti százalék értékben. Az eredményeket minden hatóanyagra legalább négy patkányon végzett kísérlet eredményeink középértékében adtunk meg. Azoknál a hatóanyagoknál, amelyeket több, mint egy adaggal vizsgáltunk, megfigyelhető volt, hogy a beadott hatóanyag mennyiségének növelése a gátlóhatás növelését eredményezte.
-5HU 199490 Β
A vizsgált ismert hatóanyagok a következők voltak
Z7 (vi) Sorszám általános képlet J ·. R3 R2
1 metil feni I-bút i I d i Ii t i umsó
2 bút I I f en i l-butil diliti umsó
3 feni I-et iI fen i l-butil diliti umsó
4 ami no-but i I (4-f Iuor-fen iI)-bút iI
5 metil fen i l-etil diliti umsó
6 ami no-but iI f en i l-etil diliti umsó
7 ami no-but iI fen i I-prop iI
8 ami no-but i I f en i I-pent iI
9 metil hex i I diliti umsó
10 ami no-but i I hex i I diliti umsó
11 ami no-but i I hex i
12 ami no-but i I ’ pent i I
13 ami no-but i I hept i I
14 ami no-but i I okt i I diliti ums ó
-6HU 199490 B σι
JZ o
E in σι
IO o
o rIntravénás beadás esetén maximális gátlás (X)
O
E in o
CD .X σι
X
O
E
3.
in o
σι
X o
E in \' o o
:□
X σι
0) >
o tO co co 00 CJ c* o cn r~ cn to
<r c* 00 o cn CJ co o •4 o
CJ co 00 cn co co co oo co co tO cn
o r- •4 4 σ> co co co o co r- c- r- v r“ σι
tű O to CO C- in CJ Γ“ o x- co cn CO to 00
t— r“ to Γ to co c* c- 4 00 00 c* in in —
o £
á in in ío
o oo CJ O C* in o to to cn x- 4 JZ
*·
in o τ- CJ O co x— C- to to •4 to to —
C“ *4 4 4 co co 4 r“ «4 in CO Γ“ CO o
o
CD σι n
cj σι
JZ
Ό -H> 10 <D E — □ α·»í>
JZ — a
•0)
-X in ío r* co σι cj cd <r :□
X
0) >
Cl
-7HU 199490 Β
Μ) '10 σι .χ '(0 □1 w
ο
Ε ιη
Ο Γ“ ο ιη C0 ιο
ι * ·* Μ X. ·.
ι -ί ο- V ιη ο C9
, σ> οο cn CD
'Φ C
,ζ
X ϋ)
Φ 2C
Ε
C ο
'φ Ε
Η Φ Ά
Λ Φ Μ *Φ ιη
Ό σ>
Φ 21
φ -«S»
Ο ο
Ε
*Φ ' ιη
ί.
0 C φ 0. V
σι •X
3.
ιη ο
:□
X <Λ
Φ >
Ο cn ιη ιη Ο- ο Ο- Γ* 04 ο ιο
V cn ο <ο ιη 04 04 Γ- ιη 04
cn 00 00 <ο ΙΟ (Ο CO 00 ιη 0- 00
ο ο ο ο 04 < ιη ο
·. Μ X «,
*4“ cn σ» σ 04 04 ιο ιο r*
ο* ΙΟ ΙΟ •ιη η Γ* ΙΟ ΙΟ ιη
σι ΙΟ 04 Ο- cn Ο 00
·* ·» ·» χ X. ·»
ο ιο 04 cn Γ'- ιη ΙΟ
04 <± 04 Γ“ Γ“ *4 Γ“
Ό
ϋ) Μ->
φ Ε φ α·- α
Φ -W 'φ -X — -X <} <ű C' ffl
Ο
CT) rCJ ω <
-8HU 199490 Β
Az ismert vegyületek közül leghatásosabbnak tűnő 11. vegyület az (I) képletű vegyületet az (I) képletű vegyülettel statisztiku16 san összehasonlítva, az előzőekben ismertetett vizsgálatban perorális beadás esetén a következő eredményeket kaptuk:
Perorálís beadás esetén maximális gátlás (%)
Vegyület 0,5 /umol/kg 1,5 jumol/kg 5 /.imol/kg 15 jumol/kg
46,6+8,4 69,0+8,4 89,92.3,7
n 4 n 4 n 5
17,9^5,7 66,5+7,9 82,1+2,2 90,3+1,7
n 3 n 3 n 3 n 3
t= -2,60 t= -0,20 T= -1,50
p C,05 P 0,5 P 0,2
A kapott eredmények számítógépes statisztikai elemzése (t-test, Steel és Torrie: Principles and Procedures of Statistics, McGraw-Hill, 1960, 73. oldal) azt mutatja, hogy az (I) képletű vegyület 0,5 μσιοΐ/kg adagjával kapott 46,6+8,4% átlagos gátlási érték statisztikusan nagyobb, mint a ll. vegyület 0,5 μπιόΐ/kg adagjával kapott 17,9+5,7% (p 0,05, df=5). Ez egy számított —2,60 t-értéken alapul, amely meghaladja egy valószínűségi táblázatból kapott 2,571 kritikus értéket.
A vegyületek 1,5 és 5,0 μπιοΙ/kg adagja esetén nem tapasztaltunk statisztikailag jelentős eltérést a két vegyület hatása esetén.
Az (I) képletű vegyület tehát 0,5 μπιοΐ/kg adagban beadva felülmúlja az ismert vegyület hatását.

Claims (1)

1. Eljárás az (I) képletű l-[6-amino-2- ](hidroxi- (4-feni 1-bu ti 1) -foszf inil] -oxi] -1 -oxo-hexil]-L-prolin és bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (II) képletű (4-fenil-butil)-foszfinsavat egy (III) általános képletű, az aminocsoporton védett hidroxi-acil-prolin-észter30 rel — R4 könnyen eltávolítható észter-védőcsoport — diciklohexil-karbodiimid és N,N-dimetil-amino-piridin jelenlétében kondenzálunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet adott esetben sója alakjában oxidáljuk
35 és a kapott (V) általános képletű észtert szabad savvá alakítjuk, és az aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk, vagy
b) egy (XI) általános képletű foszfonsav-diésztert — Rs könnyen eltávolítható észter40 -védőcsoport — foszfor- pentakloriddal reagáltatunk, a kapott (XII) általános képletű aminocsoporton védett hidroxi-acil-prolin-észterrel — R4 a fenti — reagáltatjuk N,N-dimetil-amino-piridin és trietil-amin jelenlétében, majd a kapott (XIII) általános képletű diészterről az R4 és R5 csoportokat, valamint az amino-védőcsoportot eltávolítjuk;
kívánt esetben a kapott (I) képletű vegyületet bázissal alkotott sójává alakítjuk.
50 2. Eljárás hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg alkalmas, bázissal alkotott sóját tartalmazó, magas vérnyomás kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve,
55 hogy az I· igénypont szerinti, bármely eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU8721A 1986-01-06 1987-01-05 Process for producing orally active phosphonylhydroxy acylproline derivatives HU199490B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/816,476 US4745196A (en) 1986-01-06 1986-01-06 Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT43864A HUT43864A (en) 1987-12-28
HU199490B true HU199490B (en) 1990-02-28

Family

ID=25220723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8721A HU199490B (en) 1986-01-06 1987-01-05 Process for producing orally active phosphonylhydroxy acylproline derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4745196A (hu)
EP (2) EP0350138B1 (hu)
JP (1) JPS62164691A (hu)
KR (1) KR900001612B1 (hu)
CN (1) CN1015264B (hu)
AT (2) ATE113053T1 (hu)
AU (1) AU592390B2 (hu)
CA (1) CA1279651C (hu)
CS (1) CS266599B2 (hu)
DD (1) DD258415A5 (hu)
DE (2) DE3650106T2 (hu)
DK (1) DK162894C (hu)
ES (2) ES2061945T3 (hu)
FI (1) FI85862C (hu)
GR (1) GR3000524T3 (hu)
HU (1) HU199490B (hu)
IE (1) IE59688B1 (hu)
IL (1) IL81154A (hu)
NO (1) NO171504C (hu)
NZ (1) NZ218475A (hu)
PH (1) PH24150A (hu)
PL (1) PL150341B1 (hu)
PT (1) PT84062B (hu)
SU (1) SU1709912A3 (hu)
ZA (1) ZA869058B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4962095A (en) * 1989-02-15 1990-10-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of reducing pre-and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation
US4931464A (en) * 1989-02-15 1990-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of reducing pre- and post-ischemic myocardial arrhythmias and fibrillation
US5282113A (en) * 1990-03-05 1994-01-25 Hitachi Maxell, Ltd. Memory card with a plurality of contact spaces
NZ549739A (en) 2006-09-07 2009-01-31 Biovittoria Ltd Sweetening compositions and processes for preparing them
CN108471789A (zh) 2016-10-24 2018-08-31 桂林吉福思罗汉果有限公司 来自葫芦科水果的提取物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4452791A (en) * 1982-03-15 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3671631D1 (de) 1990-07-05
DE3650106T2 (de) 1995-08-10
CS266599B2 (en) 1990-01-12
SU1709912A3 (ru) 1992-01-30
ES2061945T3 (es) 1994-12-16
DD258415A5 (de) 1988-07-20
PT84062B (pt) 1989-02-28
PL150341B1 (en) 1990-05-31
CA1279651C (en) 1991-01-29
IE863250L (en) 1987-07-06
JPH0357115B2 (hu) 1991-08-30
NZ218475A (en) 1989-02-24
AU6613386A (en) 1987-07-09
IL81154A0 (en) 1987-08-31
NO870030D0 (no) 1987-01-05
PT84062A (en) 1987-02-01
ATE53215T1 (de) 1990-06-15
FI85862B (fi) 1992-02-28
PL263552A1 (en) 1988-08-18
EP0350138A2 (en) 1990-01-10
EP0350138B1 (en) 1994-10-19
IE59688B1 (en) 1994-03-23
EP0350138A3 (en) 1990-01-24
HUT43864A (en) 1987-12-28
KR900001612B1 (ko) 1990-03-17
FI870029A (fi) 1987-07-07
KR870007188A (ko) 1987-08-17
AU592390B2 (en) 1990-01-11
DK2887A (da) 1987-07-07
FI870029A0 (fi) 1987-01-05
PH24150A (en) 1990-03-22
CN1015264B (zh) 1992-01-01
NO171504C (no) 1993-03-24
EP0229520B1 (en) 1990-05-30
JPS62164691A (ja) 1987-07-21
EP0229520A1 (en) 1987-07-22
NO870030L (no) 1987-07-07
FI85862C (fi) 1992-06-10
CN87100055A (zh) 1987-08-05
US4745196A (en) 1988-05-17
DK162894C (da) 1992-05-18
DK162894B (da) 1991-12-23
NO171504B (no) 1992-12-14
IL81154A (en) 1991-08-16
DE3650106D1 (de) 1994-11-24
CS9687A2 (en) 1989-04-14
DK2887D0 (da) 1987-01-05
ATE113053T1 (de) 1994-11-15
GR3000524T3 (en) 1991-07-31
ES2015267B3 (es) 1990-08-16
ZA869058B (en) 1987-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Karanewsky et al. (Phosphinyloxy) acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). 1. Discovery of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] oxy]-1-oxohexyl]-L-proline, a novel orally active inhibitor of ACE
US5413996A (en) Targeted drug delivery via phosphonate derivatives
EP0053902B1 (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US6156739A (en) Quinazolinone compounds
EP0012845B1 (en) Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing same and pharmaceutical compositions containing them
DE3921188C2 (de) Carboxamidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
EP1489088B1 (en) Novel alpha-amino-n-(diaminophosphinyl)lactam derivative
JP2625523B2 (ja) ジペプチド類
JPS58192895A (ja) ホスフイニルメチルアミノカルボニルイミノ酸化合物
JPH0363555B2 (hu)
JPH04998B2 (hu)
EP0142335A2 (en) Lactam containing compounds
HU199490B (en) Process for producing orally active phosphonylhydroxy acylproline derivatives
US6479472B1 (en) Methods of using therapeutic phospholipid derivatives
EP0053047A1 (en) Acylaminoquinazoline derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
EP0253179B1 (en) A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors
HU198077B (en) Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates
JPS61143348A (ja) アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類
JPS62240692A (ja) ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤
EP0649426B1 (de) Inhibitoren retroviraler proteasen
JPS61257963A (ja) ウレイドアルカノイルアミノカルボニルアミノ及びイミノ酸及びエステル
JPH01301656A (ja) ヒドロキシプロリンのカルバメート誘導体
JPH06107546A (ja) Ａｄｍ耐性解除剤
EP0239109A2 (en) Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee