DD258415A5 - Verfahren zur herstellung von phoshonylhydroxyacylprolinen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Phosphonylhydroxyacylprolinen der im Erfindungsanspruch angegebenen Formel VI. Diese Verbindungen koennen das Angiotensin-Converting Enzym hemmen und eignen sich als Antihypertonika.
Description
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden wegen ihrer guten Wirkung bei oraler Verabreichung als blutdrucksenkende Mittel eingesetzt.
Aus der US-Patentschrift 4452790 sind blutdrucksenkende Prolinderivate der allgemeinen Formel O R0 O
Il i2 ii
R1- P-O-CH -C-X
OR3 und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt. X bedeutet unter anderem eine L-Prolingruppe.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Phosphonylhydroxyacylprolinderivate mit blutdrucksenkender Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonylhydroxylprolinen zu schaffen, die das Angiotensin Converting Enzym inhibieren und daher blutdrucksenkend wirken. Diese Aufgabe wird durch die im Erfindungsanspruch beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Phosphonylhydroxyacylproline der allgemeinen Formel Vl gelöst.
Unter den erfindungsgemäß hergestellten Phosphonylhydroxyacylprolinen der allgemeinen Formel Vl sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, da sie sich infolge ihrer herausragenden Wirkung bei oraler Gabe besonders gut als blutdrucksenkende Mittel eignen.
O (CH.).
ii I24H r^
R1- P-O-CK C — N — COOH
I (S) I (L)
OH H
Pharmakologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen sind in der Erfindung inbegriffen. R1 bedeutet hierbei folgende Gruppen:
(CH
2 2
(CH
(CH2) 4
IC"
- r- (Cu
oder H^C- (CH9)
wobei die Gruppe
besonders bevorzugt ist.
Nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Phosphonylhydroxyacyiproline wird eine phosphonige Säure der allgemeinen Formel Il
R9- ?— OH
in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin mit einem Ester des Hydroxyacylprolins der allgemeinen Formel III
R3 O .
HO — CH — C-N
COOR,
(III)
(L)
verknüpft. R4 ist eine leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe, wie die Benzyl- oder Methylgruppe. Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt und führt zu einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
R3 O
R9- P-O- CH- C-N-
COOR,
(IV)
H Dieses Zwischenprodukt wird mit einem Oxidationsmittel, wie Natriumperjodat, zum Ester der allgemeinen Formel V
R3 O
R2-P-O -CH-OH
-C N
COOR.
(V)
(L)
oxydiert. Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe R4, z.B. durch Hydrierung, wenn R4 eine Benzyl gruppe ist, oder Behandlung mit Lithiumhydroxid, wenn R4 eine Methylgruppe ist, führt zum Phosphonylhydroxyacylproiin der allgemeinen Formel Vl als Endprodukt.
R — P-O-CH C — N-
OH
COOH (L)
(Vl)
Auf anderem Wege kann man die phosphonige Säure der allgemeinen Formel Il mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII
I . (VII)
HO—CH—COOCH3
in Gegenwart von Dicyciohexylcarbodiimid und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIII O R.
7- P- O - CH — COOCH.
(VIII) .
umsetzen.
Dieses Zwischenprodukt wird dann wie vorstehend beschrieben zur Verbindung der allgemeinen Formel IX
O R„
R-— P-O-CH —. COOCH--
(IX)
OH
oxydiert.
Abspaltung der Methylgruppe aus dem Ester, beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumhydroxid, führt zur entsprechenden Carbonsäure, welche anschließend in Gegenwart von Dicyciohexylcarbodiimid oder Carbonyidiimidazol mit dem Prolinester der allgemeinen Formel X
HN \— COOR,
I (D 4
zum Ester der Formel V verknüpft wird.
Ein anderes erfindungsgemäßes Verfahren besteht darin, einen Phosphonsäurediester der allgemeinen Formel Xl
(X)
P - OR
OR5
durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid in den Chlorphosphonsäureester der allgemeinen Formel XII O
(Xl)
R2-P-Cl
(XII)
0Rr
zu überführen. R5 ist eine leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppe wie die Benzyl- oder die Methylgruppe. Der Chlorphosphonsäureester der allgemeinen Formel XlI wird in Gegenwart von Ν,Ν-Dimetbylaminopyndin und Triäthylamin mit dem Hydroxyacylprolinester der allgemeinen Formel III zum Diester der allgemeinen Formel XlII
R.
R_— P — O — CH
— C
COOR
(XIII)
OR5
umgesetzt.
Die Abspaltung der Carboxyl-Schutzgruppen R4 und R5, z. B. durch Hydrierung, wenn R4 und R5 jeweils eine Benzylgruppe darstellen, führt zum Phosphonylhydroxyacylprolin der allgemeinen Formel Vl als Endprodukt.
Auf einem weiteren anderen Weg kann man den Chlorphosphonsäureester der allgemeinen Formel XII, in der R5 eine Benzylgruppe ist, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin mit dem Alkohol der allgemeinen Formel VII zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIV
R.
— P - 0 — CH — COOCH, I OR1-
(XIV)
umsetzen.
Abspaltung der Methylgruppe des Esters führt zur entsprechenden Carbonsäure, die anschließend in Gegenwart von DicyclohexylcarbodiimidoderCarbonyldiimidazol mit dem Prolinester der allgemeinen Formel X zum Diester-Zwisch en produkt der allgemeinen Formel XIII umgesetzt werden kann.
In den vorstehend beschriebenen Umsetzungen haben die Reste folgende Bedeutung:
R2ist ein verzweigter oder unverzweigter Ci_10-Alkylrest, ein ReSt-(CH)3-NH2, -(CH2)s-halo (wobei halo ein Chlor-, Brom-oder Fluoratom ist) oder ein Rest-(CH2)q-Cycloalkyl, (wobei „Cycloalkyl" einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet), oder ein Rest der nachfolgenden Formeln ·
-(CVa-
-(CH2)-
-(CH
2'σ
oder
-CH-"7
-NH- C-R,
R..
s bedeutet hierbei eine ganze Zahl von 1 bis 7,
q den Wert O oder eine ganze Zahl von 1 bis 7,
R6 ist ein Wasserstoffatom, ein C1^-Al ky I rest, ein C^-Alkoxyrest, ein C^-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine CF3-oder Hydroxylgruppe.
ρ hat den Wert 1, 2 oder 3 mit der Maßgabe, daß ρ nur größer als 1 sein kann, wenn R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chlor- oder ein Fluoratom ist.
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzweigten C^-Alkylrest, den Rest-(CH2)r-halo (wobei „halo" ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom bedeutet), -CF3, die Reste
-(CH
-(CH
-(CH2I-NH2, -(CH2)r-SH, -(CH2)r-S-alkyl,
wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome hat oder die Reste
..NH
-(CH2^-NH-C oder - (CH2 ) r~C-NH2 .
XNH2 ·
Hierbei bedeutet r eine ganze Zahl von 1 bis 4, R7 und R8 bedeuten unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen verzweigten oder unverzeigten C,_7-Alkylrest, den Rest -(CH2)s-halo (wobei „halo" ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom ist), die Reste
,-(CH2)m-cycloalkyl (wobei „Cycloalkyl" einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen kennzeichnet), oder die Reste
~(CH2)mt: Jj und
C " 'N'
m den Wert 0,1, 2 oder 3 hat.
Die Reste R4 und R5 sind leicht entfernbare Carboxyl-Schutzgruppen, wie die Methyl- und Benzylgruppe. Wenn in den vorstehend genannten Umsetzungen R3 einer der Reste
-(CH ) -NH_, -(CH-
-(CH2) -SH oder-(CH ) -NH-C
NH
s NH \
ist, dann sollten während der Verknüpfungsreaktion die Hydroxyl-, Amino-, Imidazolyl-, Mercaptan- oder Guanidylgruppen geschützt werden. Geeignete Schutzgruppen sind unter anderem die Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryl- und die Tritylgruppe, im Falle einer zu schützenden Guanidinylgruppe die Nitrogruppe. Die Schutzgruppe wird durch Hydrierung, Behandlung mit Säure oder nach anderen bekannten Verfahren nach Beendigung der Verknüpfungsreaktion entfernt.
In gleicher Weise sollte die Aminogruppe eines R2-Restes -(CH2I3-NH2 bei vorstehender Umsetzung geschützt werden, vorzugsweise durch die Phthalidylgruppe. Diese Schutzgruppe wird nach Beendigung der Umsetzung durch Behandlung mit Hydrazin entfernt.
Wie vorstehend gezeigt, hat der Prolinrest in den Verbindungen der allgemeinen Formel Vl und I die L-Konfiguration. Je nach dem, wie die Reste R3 und R7 definiert sind, kann die Phosphony!-Seitenkette noch weitere Asymmetriezentren enthalten. In den vorstehend beschriebenen Verfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsverbindungen verwendet werden. Diastereomere Produkte können durch übliche chromatographische Verfahren oder durch Verfahren der fraktionierten Kristallisation getrennt werden. Wie vorstehend gezeigt, hat das Asymmetriezentrum der Seitenkette der oral wirksamen Verbindungen der Formel I die (S)-Konfiguration.
Die Endprodukte der allgemeinen Formel Vl, unter Einschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel I, können in die entsprechenden Doppelsalze überführt werden durch Behandlung der zweibasischen Säure mit einem geeigneten salzbildenden Reagens. Geeignete Doppelsalze sind unter anderem die pharmakologisch verträglichen Salze von Natrium, Kalium, Lithium und Calcium. So kann die dibasische Säure mit Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Calciumhydroxid in das gewünschte Doppelsalz überführt werden.
Wie in der US-PS 4452790 erwähnt, können die End produkte der a I !gemeinen Formel Vl und ihre pharmakologisch verträglichen Salze als Antihypertonika verwendet werden. Die Einwirkung des Enzyms Renin auf Angiotensinogen, ein Pseudoglobulin des Blutplasmas, führt zu Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin Il überführt. Letzteres stellt eine wirksame Pressor-Substanz dar, welche in ursächlichen Zusammenhang gebracht wird mit verschiedenen Arten der Hypertonie bei Säugern verschiedener Art, z. B. bei Menschen. Die Endprodukte der allgemeinen Formel Vl greifen in die Reaktionsfolge Angiotensin ogen^-( Ren in)—»Angiotensin l-H>Angiotensin Il ein, indem sie das Angiotensin
Converting Enzym hemmen und die Bildung der Pressor-SubstanzAngiotensin Il einschränken oder ausschalten. So wird durch Verabreichung eines Präparats, das ein Endprodukt oder eine Kombination von Endprodukten der allgemeinen Formel Vl enthält, Angiotensin-abhängige Hypertonie bei Säugern (z.B. Menschen) gemildert.
Insbesondere wurde gefunden, daß unter den Endprodukten der allgemeinen Formel Vl solche der allgemeinen Formel I besonders gut als orale Antihypertonika verwendbar sind. Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen einen hohen Grad an Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung.
Entsprechend eignet sich eine einfache Tagesdosis bzw. zwei bis vier Teildosismengen einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 10mg pro kg Körpergewicht und Tag zur Herabsetzung des Blutdrucks. Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung der Hypertonie konfektioniert werden. Ein Kombinationspräparat aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und einem Diuretikum kann bei Bedarf wirksam verabreicht werden über Gesamttagesdosismengen, die etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 30 bis 330mg, einer Verbindung der allgemeinen Formel I und etwa 15 bis 300mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200mg des Diuretikums betragen. Beispiele für Diuretika, welche für die Kombination mit einer erfindungsgemäßen Verbindung in Betracht gezogen werden, sind Diuretika auf Basis Thiazid, z. B. Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendoflumethiazid, Methylchlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid,Tria;mteren, Amilorid und Spironplacton, sowie Salze dieser Verbindungen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu Arneimittel η konfektioniert werden, die zur Herabsetzung des Blutdrucks verwendet werden, z. B. in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren für orale Verabreichung, oder als Sterillösungen oder -suspensionen für parenterale Verabreichung. Entsprechend üblicher pharmazeutischer Praxis werden etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem physiologisch verträglichen Träger, Exzipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Geschmacksstoffen und ähnlichem zu Einheitsdosis-Präparaten verarbeitet. Die in diesen Zusammensetzungen oder Präparaten enthaltene Menge an Wirkstoff wird so bemessen, daß eine geeignete Dosierungsmenge im angegebenen Bereich zustande kommt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch nach dem in der US-PS 4452790 beschriebenen Verfahren hergestellt werden
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Di-Lithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) (S)-6-Amino-2-hydroxyhexancarbonsäure
Eine wäßrige Lösung von 18,3g (0,1 Mol) L-Lysin-Monohydrochlorid wird durch eine lonenaustauschersäule gegeben und mit Wasser eluiert (AG 3-X4Ain OH-Form,etwa75bis 150 Mikron, Bettvolumen 500 ml). Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt, mit 100ml (0,2 Mol) 2M (4N) Schwefelsäure angesäuert und zur Trockene eingedampft.
Das rohe L-Lysin-Dischwefelsäure-Salzwird in 250 ml 10%iger Schwefelsäure aufgenommen und während 2 Stunden bei 45 bis 5O0C Badtemperatur tropfenweise mit 100ml einer Lösung von 25,9g (0,36 Mol) Natriumnitrit in Wasser versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch weitere 4,5 Stunden bei 45 bis 5O0C gerührt, der Überschuß an salpetriger Säure mit Harnstoff zersetzt und das Gemisch in eine lonenaustauschersäule gegeben (AG-50-X8, H+-Form, Bettvolumen 200 ml). Die Säule wird mit Wasser-and dann mit wäßrigem Ammoniak (konzentriertes Ammoniak-Wasser 1:3) eluiert, um das Produkt herauszuwaschen. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt und eingedampft zu einer rosafarbenen halbfesten Masse, die aus Wasser-Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 8,20g (S)-6-Amino-2-hydroxyhexancarbonsäure in Form weißer Kristalle; F. 197 bis 199°C; [α]2)2 = -12,2°C (c = 1,2, Wasser). Dünnschichtchromatographische Daten (Kieselgel; Isopropanohkonzentriertes Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,16 (Spuren von Lysin bei Rf = 0,22).
b) (S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxyhexancarbonsäure
Eine Lösung von 7,5g (51,OmMoI) (s)-6-Amino-2-hydroxyhexancarbonsäure in 50 ml 1 N Natronlauge wird bei 00C (Eisbad) mit konzentrierter Salzsäure auf pH 10,0 eingestellt und mit 8,4 ml (95%ig, 55,9 mMol) Chlorameisensäurebenzylester behandelt durch Zugabe von T-ml-Mengen in Abständen von 15 Minuten. Während der Umsetzung wird der pH-Wert durch Zugabe von 1 N Natronlauge auf 9,8 bis 10,2 gehalten. Nach vollständiger Zugabe und Stabilisierung des pH-Werts wird das Gemisch bei pH 10 und bei 0°C weitere 45 Minuten gerührt und dann einmal mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat-Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert und ergibt 13,5g eines weißen festen Rohprodukts. Umkristallisieren des Rohprodukts aus Äthylacetat-Hexan ergibt 11,48g (S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxyhexancarbonsäure in Form weißer fester Kristalle, F. 79 bis 81 °C; [a]g2 = +4,50C, Ia]365 = +26,8°C(c = 1,1, Chloroform)
Dünnschichtchromatographische Daten (Kieselgel; Essigsäure:Methanol:Methylenchlorid 1:1:20): Rf = 0,19.
c) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester
Ein Gemisch von 1,4g (5,OmMoI) (S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxyhexancarbonsäure, 1,33g (5,5mMol) Monohydrochlorid von L-Prolinphenylmethylester und 0,76ml (5,5mMol) Triäthylamin in 15ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei O0C (Eisbad) mit 0,71 g (5,26mMol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat und 1,08g (5,23mMol) Dicyclohexylcarbodiimid behandelt. Die Lösung wird 3 Stunden bei 00C gerührt, dann nach Angleichung an Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird inTetrachlorkohlenstoff aufgenommen, zur Abtrennung letzter Reste von Dicyclohexyl harnstoff filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (35g, Whatman LPS-1) und Elution mit Äthylacetat-Hexan 2:1 gereinigt.
Man erhält 2,24g 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonylj-amino]-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester als farbloses sehr zähflüssiges Öl. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; MethanohMethyienchlorid 5:95): Rf = 0,36.
d) (2-Phenyläthyl)-phosphonsäure-dibenzylester -11- 258 415
11,93 ml (54 m Mo 1,1 Äquivalent) Benzylphosphit wird bei Raumtemperatur unter Argon tropfenweise und unter Rühren einer Suspension von durch Waschen vorgereinigtem Natriumhydrid (1,45g, 59,4mMol, 1,1 Äquivalent) in wasserfreiem Dimethylformamid (40 ml) zugegeben. Nach 90 Minuten wird das braune homogene Gemisch mit 7,38 ml (54mMo1,1 Äquivalent) Phenäthylbromid behandelt und dann 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann auf 5%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt, die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 20,6g eines zähflüssigen gelben Öls erhalten, das an Kieselgel LPS-1 flash-chromatographiert und mit Hexanäthylacetat 7:3 eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 12,6g (2-Phenyläthyl)-phosphonsäure-dibenzylester als klares farbloses Öl. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; PetrolätherÄthyläther 1:1): R4 = 0,11.
e) 1-[(S)-2-[[(2-Phenyläthy I )-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-oxy]-6-[[(phenylmethoxy !-carbonyl ]-amino]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester
Ein Gemisch von 1,48g (4,04mMol, 1,5 Äquivalente) (2-Phenyläthyl)-phosphonsäure-dibenzylester und 15ml wasserfreies Benzol wird mit 952mg (4,57mMol, 1,5 Äquivalente) Phosphorpentachlorid behandelt. Die Lösung wird bei 75°C (Ölbad) 2,5 Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Das Gemisch wird bei 0,5 Torr zyr Trockene eingedampft, in 10 ml Benzol aufgenommen und eingedampft. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Der klare Rückstand wird in 15 ml wasserfreiem Methylchlorid aufgenommen, dann werden 1,26g (2,69mMol, 1,0 Äquivalent) 1 -[(S)-6-[[(Phenylmethoxy!-carbonyl]-aminoj-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester zugegeben. Das Gemisch wird auf 0°C im Eisbad abgekühlt, dann mit 0,56ml (4,04mMol, 1,5 Äquivalente) Triäthylamin und 49 mg (0,4OmMoI, 0,15 Äquivalente) Dimethylaminopyridin behandelt und 15 Minuten bei 00C und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5%iger Kaliumbisulfatiösung und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 unter Elution mit Hexan:Aceton 7:3 gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 916mg/1-((S)-2-[[(2-Phenyläthyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-oxy]-6-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester als klares farbloses Öl.
f) Di-Lithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
Eine mit Argon gespülte Lösung von 916 mg (1,26 mMol) des Phenylmethylesters aus Beispiel 1 e) in einem Gemisch von 10 ml Methanol, 0,53 ml (3,78 mMol, 3 Äquivalente) Triäthylamin und 1,5 ml Wasser wird mit 184mg (20Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt und 5 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Diatomeenerde entfernt. Das Filtrat wird eingedampft, in Wasser aufgenommen, durch ein Filter und Vorfilter aus Polycarbonat gegeben, erneut eingedampft, in 5ml 1 N Lithiumhydroxidlösung aufgenommen und an einem HP-20-Harz (poröses vernetztet Polystyrol-Divinylbenzolpolymerharz) chromatographiert und mit einem Wasser-^· Acetonitril-Gradientsystem eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, in 50ml Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Ausbeute: 373mg Dilithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin als weißliche, körnige Substanz, Erweichungspunkt 180°C, Schmelzpunkt höher als 2000C, [CId22I= -43oC (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,17.
| Elementaranalyse fur | 2O6f | 12H | 2O: | N | P |
| C19H27N; | N | 6,30 | 6,97 | ||
| 6,63 | 5,90 | 6,80 | |||
| ber.: | 6,75 | ||||
| gef.: | D.2Li.1, | ||||
| C | |||||
| 51,35 | |||||
| 51,35 |
(S)-1-[(6-Amino-2-[[hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) 1-Adamantanaminsalz von (3-Phenylpropyl)-phosphinsäure
Ein Gemisch von 22,3g (188,7mMol) 3-Phenyl-1-propen und 60g (566mMol, 3 Äquivalente) Natriumhypophosphit in 600ml wasserfreiem Äthanol und 15ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Rühren mit 3g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt. Die weiße Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann werden weitere 2g von 2,2'-Azobisisobutyronitril zugegeben und das Gemisch wird weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, mit Äthanol nachgewaschen unddas Filtrat zu einem Öl eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 100ml Wasser durch Zugabe von etwa 25ml 50%iger Natronlauge auf einen pH-Wert von etwa 13,0 eingestellt, abgekühlt und dann mit zweimal 100ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 12 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulf at getrocknet und zu 31,55 g eines klaren Öls aus roher (3-Phenyl-propyl)-phosphinsäure eingedampft.
18,4 g (99,4 mMol) dieser rohen Säure werden in 30 ml Diäthyläther aufgenommen undmit15,1g (10OmMoI) Adamantanamin in 60 ml Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther gespült und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute 29,7g des 1-Adamantanamin-Salze.s von (3-Phenylpropyl)-phosphinsäure. Kristalliner Feststoff, F. 204 bis 207T. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,62.
b) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester t
Die(3-Phenylpropyl)-phosphinsäure wird aus 1,61 g (4,82 mMol) 1-Adamantanaminsalz durch Auflösen des Salzes in 50 ml 0,1 N Salzsäure und Extraktion mit Äthyiacetat freigesetzt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedamt. Das erhaltene klare Öl wird in20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,5g (3,21 mMol) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-
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umgesetzt. Nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das FiItrat mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wird in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, eingedampft, in einer Mindestmenge Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel SiIiCAR CC-7 chromatographiert unter Elution mit Aceton:Hexan 1:1. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen, filtriert und eingedampft. Ausbeute 2,052g 1-[(S)-6-[[Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylesterals klares Öl, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Aceton:Hexan 1:1): Rf = 0,30.
c) 1-Adamantanaminsalz von 1 -[(S)-6-[[(Pheny I methoxy (-carbonyl ]-a mi no]-2-[[hydroxy-(3-pheny I propy I )-phosphiny I]-OXy]-1 oxohexyl]-L-prolin-phenyl methyl ester
Ein Gemisch von 2,052g (3,23mMol) des Phenylmethylesters aus Beispiel 2b) mit 12ml Dioxan wird mit einer wäßrigen Natriumperjodatlösung (794mg, 3,71 mMol, 1,15 Äquivalente in 4ml Wasser) versetzt. Die weiße Suspension wird über Nacht unter Argon gerührt. Die erhaltene orangefarbene Suspension wird auf Äthylacetat und 10%ige Kaliumbisulfatlösung verteilt. 1 Die organische Schicht wird mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer gelben halbfesten Masse eingedampft. Die Masse wird in Äthylacetat aufgenommen, filtriert, eingedampft, in 2 ml Äthylacetat und 5 ml Äthyläther aufgenommen und mit einer Ätherlösung von Adamantanamin (600mg in 5ml Äthyläther) behandelt. Der Niederschlag wird unter Argon abfiltriert (hygroskopische feste Masse) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,857g des 1-Adamantanaminsalzes von 1-[(S)-6-[[(Phenyrmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[hydroxy-(phenylpropyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester. Weiße feste Masse, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid: Methanol Essigsäure 20:1:1): Rf = 0,14.
d) (S)-1-[(6-Amino-2-[[hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-1-oxy]-1-oxohexyl-L-prolin
1,857 g des 1-Adamantanaminsalzes aus Beispiel 2 c) werden in 1,0N Salzsäure gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem klaren Öl aus 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester eingedampft. Eine mit Argon gespülte Lösung dieses Materials in 10ml Methanol wird mit 226mg (15Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt und die schwarze Suspension 90 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wird durch eine trockene Diatomeenerdepackung abfiltriert. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, durch eine Polycarbonat-Membran filtriert und eingedampft. Ausbeute: 963mg (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(3-phenylpropyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin. Weiße feste Masse, F. 165 bis 175°C unter Gelbwerden; [a]D 22 = —45,2°C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,22.
Elementaranalyse für C20H31N2O6P.1,42 H2O:
CHNP ber.: 53,13 7,55 6,20 6,85
gef.: 53,13 7,31 5,97 6,90
Di-Lithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) (4-Phenylbutyl)-phosphonsäure-dibenzylester
Eine Lösung von 5,25 g (20,OmMoI) Dibenzylphosphit in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Argon mit einer 50%igen Öldispersion von Natriumhydrid (1,01 g, 20,8mMol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten bei einer Badtemperatur von 400C gerührt. Die erhaltene klare gelbe Lösung wird an Raumtemperatur angeglichen und mit einer Lösung von 4,0g (23,7 mMol) 4-Phenylbutylchlorid in 3ml Dimethylformamid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden Bei 400C gerührt. Das Gemisch wird auf Äthylacetat und 1%igen Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird nacheinander zweimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an 100g Kieselgel LPS-1 unter Elution mit Äthylacetat: Hexan 3:7 gereinigt und ergibt den Dibenzylester der (4-Phenylbutyl)-phosphonsäure als farbloses etwas viskoses Öl.
b) 1-[(S)-2-[[(4-Phenylbutyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-oxy]-6-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester
Eine Lösung von 595mg (1,51 mMol) (4-Phenylbutyl)-phosphonsäure-dibenzylester in 3,0ml wasserfreiem Benzol wird mit 320 mg (1,54mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur und dann 45 Minuten bei einer Badtemperatur von 60°C gerührt. Die Lösung wird bei 60°C und 0,5 Torr eingedampft, in Benzol aufgenommen und erneut eingedampft. Dieses Verfahren wird zweimal wiederholt. Der rohe Chlorphosphonsäureester wird in 5,0ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenommen, mit einer Lösung von 0,72g (1,54mMol) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-2-hydroxy-1-oxohexyt]-L-prolin-phenylmethylester in 50ml wasserfreiem Methylenchlorid und 0,35ml (2,53mMol) Triäthylamin und 40 mg Dimethylaminopyridin versetzt und bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach 4 Stunden wird das Gemisch auf Äthylacetat und 5%ige Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Schicht wird nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dieses Rohprodukt wird erneut mit einer weiteren Menge Chlorphosphonsäureester unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen behandelt. Das Gemisch wird wie vorstehend aufgearbeitet, durch Flash-Chromatographie an 100g Kieselgel LPS-1 unter Elution mit Aceton:Hexan 3:7 gereinigt und ergibt
428mg !-[(S^-itK-PhenylbutylMphenylmethoxyl-phosphinyll-oxyj-e-Itlphenylmethoxyi-carbonyll-aminoH-oxohexylj-L-prolin-phenylmethylester als zähflüssiges Öl. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; MethanoLMethylenchlorid 5:95): Rr = 0,45). Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Aceton: Methylenchlorid 2:8 liefert 2 Punkte vom Rf 0,54 und 0,49 (Isomere bezüglich des Phosphoratoms im Verhältnis etwa 1:1).
c) Di-Lithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexylI-L-prolin Eine Lösung von 428 mg (0,57 m Mol) des Phenyl met hy I esters aus Beispiel 3 b) in einem Gemisch aus 15 ml Methanol, 3 ml Wasser und 0,27ml Triäthylamin wird mit 10g 10%igem Pallaium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt und 3 Stunden unter Wasserstoff (aus einem Ballon) gerührt. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und der Katalysator ausgiebig mit Methanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 2N Lithiumhydroxidlösung (0,85ml, 1,7mMol) versetzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch ein Millipor-Filter gegeben und gefriergetrocknet. Das Rohprodukt wird über eine HP-20-Säule (Bettvolumen 250ml, 26mm Durchmesser) unter Elution mit einem Wasser-Acetonitril (90%)-Lösungsmittelgradientensystem gereinigt. Die Fließgeschwindigkeit beträgt 5 ml pro Minute bei Abnahme von Fraktionen von je 5 ml. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Millipor-Filter gegeben und gefriergetrocknet. Ausbeute: 215mg des DiIithiUmsatzes von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin. Weiße feste Masse; [a]D 22 = -41,40C (c = 1,15, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:konzentriertesAmmoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,33.
Elementaranalyse für C21H31N2O6P.2 Li.1,3 H2O:
CHNP ber.: 53,01 7,12 5,89 6,51
gef.: 52,97 7,35 5,74 6,2
(S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) (4-Phenylbutyl)-phosphinsäure
Eine Suspension von 60g (0,566mMol) Natriumhypophosphit-Hydrat in 600 ml absolutem Alkohol wird mit 15ml konzentrierter Schwefelsäure, 25,0g (0,189 mMol)4-Phenyl-1-buten und 3,0 g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, mit einer weiteren Menge von 2,0g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt und weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen, mit 50%iger Natronlauge basisch gemacht und mit zweimal 200 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 34,5g roher (4-Phenylbutyl)-phosphinsäure eingedampft.
34,5g der rohen Säure werden in 200 ml Diäthyläther aufgenommen und mit einer Lösung von 26,3g (0,174mMol) 1-Adamantanamin in 200 ml Diäthyläther versetzt. Der weiße Niederschlag wird gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 54,2 g 1-Adamantanamin-Salz von (4-Phenylbutyl)-phosphinsäure. Weiße feste Masse, F. 192 bis 2000C.
10,5g dieses 1-Adamantanamin-Salzes werden auf je 150ml Äthylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die Äthylacetatschicht wird mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 5,75g reiner (4-Phenylbutyl)-phosphinsäure eingedampft. Farbloses zähflüssiges Öl, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Isopropanokkonzentriertes Ammoniakwasser 7:2:1): Rf = 0,67.
b) 1-Adamantanaminsalzvon 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-aminoj-2-[[hydroxy-(4-phenyl butyl )-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester
Eine Lösung von 0,67g (3,38mMol) (4-Phenylbutyl)-phosphinsäure und 1,0g (2,14mMol) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester in 8,0 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,67 g (3,25 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 g Dimethylaminopyridin behandelt und bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Nach 2 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch ein Bett von Kieselerde filtriert (SiIiCAR CC7,10 g) und mit Aceton: Hexan 1:1 eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 1,42 g 1-[(S)-6-[[-Phenylmethoxy)-carbonyljamino]-2-[[(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester. Farbloses Öl; Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Aceton:Hexan 1:1): Rf = 0,18.
1,42g des vorstehenden Phenylmethylesters wird in 10 ml Dioxan aufgenommen, mit einer Lösung von 0,5g (2,34mMol) Natriumperjodat in 6ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Das orange-farbene Gemisch wird dann auf Äthylacetat und 1%ige Kaliumbisulfatlösung vereilt. Die organische Schicht wird mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird in einer kleinen Menge (etwa 5 ml) Äthylacetat aufgenommen, mit etwa 20 ml Diäthyläther verdünnt und mit einer Lösung von 0,34g (2,25mMol) 1-Adamantanamin in 4ml Äther behandelt. Der weiße Niederschlag wird gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1,5 g 1-Adamantanaminsalzvon 1-[(S)-6-([(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester. Weiße feste Masse, F. 129 bis 14O0C, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäure:Methanol:Methylenchlorid 1:1:20): Rf = 0,24 (freie Säure).
c) (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
0,8g (0,98mMol) 1-Adamantanaminsalz aus Beispiel 4b) werden auf je 20ml Äthylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die Äthylacetatschicht wird mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 8,0ml Methanol aufgenommen, mit 0,1 g 10%igem Palladium-Kohlenstoff-
Katalysator versetzt und 90 Minuten unter Wasserstoff aus einem Ballon gerührt. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch ein Polycarbonatfilter gegeben, um Reste von Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Beim Eindampfen der Elutionsflüssigkeit erhält man 0,41 g (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin als weiße feste Masse, F. 160 bis 1750G nach dem Anrühren mit Acetonitril. F. des aus Wasser-Acetonitril umkristallisierten Materials 187 bis 192°C unter Zersetzung; [a]D 22 = -46,7°C (c = 5,05, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,24.
Elementaranalyse für C21H33N2O6P. 0,7 H2O:
CHNP ber.: 55,67 7,65 6,18 6,84
gef.: 55,67 7,76 6,28 6,55
(S)-1-[6-Amino-2-[[[4-(4-fluorphenyl)-butylj-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) 4-Fluorphenyl-1-buten
Eine Suspension von 8,41 g (346mMol) Magnesiumspänen und einem kleinen Jodkristall in 400ml destilliertem Diäthyläther wird unter Rühren mit einer kleinen Menge einer Lösung von 4-Flurobenzylchlorid (41,4ml, 50g, 346mMol in 100ml wasserfreiem Diäthyläther) versetzt. Das Gemisch wird bei 40°C Badtemperatur erhitzt bis zum Einsetzen der Reaktion, worauf der Rest der Lösung tropfenweise unter stetigem Sieden zugegeben wird. Nach beendeter Zugabe des Chlorids wird das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit einer kleinen Menge Al Iy I brom id (60 ml, 692 m Mol, 2 Äquivalente) versetzt, bis die Umsetzung (am Sieden erkennbar) erneut einsetzt. Das Eintropfen des Bromids wird unter Aufrechterhalten eines leichten Rückflusses fortgesetzt, wobei ein cremiger weißer Niederschlag beobachtet wird. Nach Beendigung der Zugabe des Bromids wird das Gemisch durch eine trockene Packung Diatomeenerde filtriert, dreimal mit Ammoniumchloridlösung und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. RestlicherÄther wird durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt und der verbliebene Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 40,015 g 4-Fluorphenyl-1-buten als klare farblose Flüssigkeit, Kp. 57 bis 58°C (8 bis 9mm Hg).
b) 1-Adamantanaminsalzvon [4-(4-Fluorphenyl)-butyl]-phosphinsäure
Ein Gemisch von 28,4g 4-Fluorphenyl-1-buten und 60g Natriumhypophosphit-hydrat in 600ml absolutem Äthanol und 15ml konzentrierter Schwefelsäure wird mit 3g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 2g 2,2'-Azobisisobutyronitril zugegeben und die weiße Suspension über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat eingedampft, in 100ml Wasser aufgenommen, mit 25ml 50%iger Natronlauge alkalisch gemacht und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird vorsichtig mit 12 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 36,2g eines blaßgelben Öls aus [4-(4-Fluorphenyl)-butyl]-phosphinsäure. Ein Teil (10g) dieser rohen Säure wird in 25ml Diäthyläther gelöst und mit einer ätherischen Lösung von 7g 1-Adamantanamin in 50 ml Diäthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diäthyläther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 14,414g des 1-Adamantanaminsalzes von [4-(4-Fluorphenyl)-butyl]-phosphinsäure. Weiße kristalline Masse, F. 191 bis 194°C. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,57.
c) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino-2-[[[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl |-L-prolinphenylmethylester
1,18g des 1-Adamantanaminsalzes von [4-(4-Fluorphenyl)-butyl]-phosphinsäure wird auf 1,0N Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird eingedampft und ergibt 696mg [4-(4-Fluorphenyl)-butyl]-phosphinsäure. Diese Säure (696mg, 3,22mMol, 1,5 Äquivalente) wird in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit1,01g(2,15mMol,1 Äquivalent) 1 -[(S)-6-[[( Phenyl methoxy )-carbonyl]-aminoJ-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester vereinigt und unter Zusatz von 664mg (3,22 mMol, 1,5 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid und 39mg (0,15 Äquivalente) Dimethylaminopyridin umgesetzt. Die weiße Suspension wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, dann mit Äthylacetat verdünnt und zur Entfernung von Dicyciohexylharnstoff filtriert. Das Filtrat wird mit5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft. Durch Chromatographie an einer 20 mm Schicht von Kieselgel SiIiCAR CC-7 und Elution mit ÄthylatherAceton 8:2 werden Verunreinigungen entfernt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Es wird unreiner 1-[(S)-6-[[(Pheny I methoxy )-carbonyl]-amino]-2-[[[4-(4-fluorpheny I )-butyl]-phosphiny l]-oxy]-1-oxohexy I]-L-prolinphenylmethylester in Form eines Öls erhalten. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Äthyläther:Aceton 8:2): Rf = 0,09.
d) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester
Ein Gemisch des rohen Phenylmethylesterproduktes aus Beispiel 5c) un'd 10 ml Dioxan wird mit einer wäßrigen Natriumperjodatlösung (791 mg, 3,7OmMoI, 1,15 Äquivalente in 3,0ml Wasser) versetzt und das Gemisch über Nacht unter Argon gerührt. Die gelbe Suspension wird mit Wasser verdünnt, filtriert und dann auf T%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfitlösung (zur Entfärbung ausreichend) und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Eine Lösung des rohen Öls in 10 ml Äthyläther wird mit einer Lösung von 487 mg 1-Adamantanamin in 5 ml Äthyläther versetzt. Das ausgefällte Sa Iz wird unter Argon abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dieses Salz wird wieder in die freie Säure überführt durch Verteilung zwischen 1,0N Salzsäure und Äthylacetat, Waschen der organischen Schicht mit Kochsalzlösung, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen. Dabei werden 1,25g 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-proiinphenylmethylester als blaßgelbes Öl erhalten. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure 20:1:1): Rf = 0,62.
e) (S)-1-[6-Amino-2-[[[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin Eine mit Argon gespülte Lösung von 1,25g Phenylmethylesterprodukt aus Beispiel 5d) in 15ml Methanol wird mit 188mg (15Gew.-%) 20%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die schwarze Suspension wird unter Wasserstoff 45 Minuten lang gerührt. Der Katalysator wird durch eine trockene Packung von Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat auf ein Volumen von 3 bis 5 ml eingedampft. 50 ml Wasser werden zugegeben und restlicher ausgefallener Dicyclohexylharnstoff durch eine Polycarbonatmembran abfiltriert. Eindampfen in Vakuum ergibt 788mg (S)-1-[6-Amino-2-[[[4-(4-fluorphenyl)-butyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin als weiße feste Masse. F. 178 bis 185°C und Gelbwerden, [α]22 = —41,8°C (C = 0,5, Methanol).
Dünnschichtchroamtographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,24.
Elementaranalyse für C2IH32N2O6F- 1,6H2O
| C | H | N | F | P | |
| ber.: | 51,76 | 7,28 | 5,75 | 3,90 | 6,36 |
| gef.: | 51,79 | 7,04 | 5,36 | 3,90 | 6,40 |
(S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(5-phenylpentyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin «
a) 5-Phenyl-1-penten
Eine Suspension von 37,6g (0,10 Mol) Pyridiniumchromat in 150ml Methylenchlorid wird mit 9,20g (61,2mMol)4-Phenylbutanol versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit einer weiteren Menge von 10,0g (26,6mMol) Pyridiniumdichromat versetzt und weitere 6 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit etwa 200 ml Diäthy lather verdünnt und durch ein Filter von mit Diatomeenerde überschichtetem Florisil gegeben und mit Diäthyläther eluiert. Eindampfen des Filtrats ergibt 8,85g rohes 4-Phenyibutanol. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Äthylacetat:Hexan 1:1): Rf = 0,74. Eine Lösung von72,9ml (43,2mMol) 0,6M Kaliumhexamethyldisilazan in Toluol wird tropfenweise bei Raumtemperatur unter Argon zu einer Suspension von 17,4g (48,7mMol) Methyltriphenylphosphiniumbromid in 200ml Benzol gegeben. Nach 45 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 8,85g des rohen Aldehyds in 10ml Benzol tropfenweise zugegeben und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden durch Destillation bei Atmosphärendruck über eine Vigreaux-Kolonne entfernt. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, das Triphenylphosphinoxid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zu 4,71 g 5-Phenyl-1-penten eingedampft. Farblose Flüssigkeit, Kp.90 bis 95°C (20ml Hg).
b) (5-Phenylpentyl)-phosphinsäure
Ein Gemisch von 10,0g (94,3mMol) Natriumhypophophosphithydrat, 2,5ml konzentrierter Schwefelsäure, 4,61 g (31,6mMol) 5-Phenyl-1-penten in 100ml absolutem Alkohol wird mit 0,5g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt und 4Stunden rückflußgekocht. Das Gemisch wird dann mit einer weiteren Menge von 0,5g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt und weitere 16 Stunden rückflußgekocht. Eine dritte Menge von 0,5g 2,2'-Azobisisobutynitril wird zugegeben und das Rückflußkochen weitere 5 Stunden forgesetzt.
Das Gemisch wird filtriert und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in etwa 100ml Wasser suspendiert, mit 3 N ► Natronlauge alkalisch gemacht und mit zweimal 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 2 M Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 5,51 g roher 5-Phenylpentyl-phosphinsäure eingedampft. Zähe Flüssigkeit. Die rohe Säure wird in etwa 50 ml Diäthyläther aufgenommen und mit einer Lösung von 4,0 g (26,5 mMol) 1-Adamantanamin in 20 ml Diäthyläther versetzt. Der weiße Niederschlag wird gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 7,73g 5-Phenylpentyl-phosphinsäure-i-adamantanaminsalz. F. 183 bis 184°C, weißer Feststoff. Dieses 1-Adamantanaminsalz (2,0g) wird auf Äthylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 1,13g reiner 5-Phenylpentylphosphinsäure eingedampft. Farblose zähe Flüssigkeit.
c) 1-Adamantaninsalz von 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino-2-[[(5-phenylpentyl)-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester
Ein Gemisch aus 0,86g (4,06mMol) 5-Phenylpentylphosphinsäure und 1,2g (2,56mMol) 1-[(S)-6-([Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester in 5,0ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 0,85g (4,13mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,10g Dimethylaminopyridin versetzt und unter Argon bei Raumtemperatur ge/ührt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch mit Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat-Hexan aufgenommen, zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert und erneut eingedampft. Das Rohprodukt wird durch einen Kieselgelpfropfen (SiIiCAR CC-7) filtriert und mit Aceton:Hexan 1:1 eluiert, um polare Verunreinigungen zu entfernen. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Äthylactat:Aceton 8:2): Rf = 0,27.
Der gereinigte 1-[(S)-6:[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[(5-phenylpentyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolinphenyl methyl ester wird in 9 ml Dioxan aufgenommen und mit einer Lösung von 0,63 g (2,94 mMol) N atrium perjodat in 5 ml Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 1%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriurhbisulfitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird in einer kleinen Menge (etwa 5 ml) Äthylacetat aufgenommen, mit etwa 50 ml Diäthyläther verdünnt und mit einer Lösung von 0,4 g (2,65 mMol) 1-Adamantanamin in 5 ml Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft und der feste
Rückstand mit Diäthyläther-Hexan angerührt, wobei 1,791 g 1-Adamantanaminsalz von 1-[(S)-6-[[(Phenyimethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[[(5-phenylpentyl)-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester als weißer Feststoff erhalten werden. F. 103 bis 1050C. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Essigsäure-Methanol-Methylenchiorid 1:1:20): Rf = 0,25 (freie Säure).
d) (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(5-phenylpentyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin Das 1-Adamantanaminsalzprodukt aus Beispiel 6c) (1,790g, 21,6mMol) wird auf Äthylacetat und 1 N Salzsäure (je etwa 50ml) verteilt. Die Äthylacetatphase wird mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknefund eingedampft zum Phenylmethylesterprodukt in Form eines zähen Öls.
Der Phenylmethylester wird in 12ml Methanol aufgenommen, mitO,2g 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt und unter Wasserstoff aus einem Ballon 2 Stunden gerührt. Zusätzlich werden 0,16g eines 20%igen Palladium-Hydroxid-Kohlenstoff-Katalysators zugegeben und das Gemisch weitere 2 Stunden hydriert. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, welches genügend Methanol enthält, um Löslichkeit zu bewirken und die Lösung durqh ein Polycarbonatmembranfilter gegeben. Eindampfen des Filtrats ergibt 0,946g (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(5-phenylpentyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin als weiße kristalline Masse. F. 145 bis 1490C, Zusammensinken bei 14O0C
[ail2 = -41,6°C (c = 0,65, Methanol).
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Isopropanol:konzentriertes Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,23. Elementaranalyse für:
| C22H | 35N2O6P -1,5 H2O | H | N | P |
| C | 7, | 5,82 | 6,43 | |
| ber.: | 54,87 | 7, | 5,59 | 6,20 |
| gef.: | 54,83 | |||
| .94 | ||||
| 54 | ||||
1-[(S)-6-Amino-2-[(hydroxypentylphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) Pentylphosphinsäure
Eine gerührte Suspension von 56g Natriumhypophosphithydrat in 500ml absolutem Alkohol wird mit 14ml konzentrierter Schwefelsäure, dann mit 11,9g (0,17MoI) 1-Penten und 2,7g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt. Der Reaktionskolben wird mit einem mit Trockeneis beschickten Kühler versehen und das Reaktionsgemisch über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird durch Sinterglas filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das erhaltene klare Öl wird in 100 ml Wasser gelöst, mit 50%iger Natronlauge auf pH 13 gebracht und mit zweimal 100ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Schwerfeisäure pH 1,5 gesäuert und das Produkt mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 21,7 g Pentylphosphinsäure als klares farbloses Öl eingedampft.
b) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbony I ]-amino]-2-[( pentylphosphiny I )-oxy]-1-oxohexy I ]-L-pro I in-pheny I methy lester 0,94g (6,9mMol) Pentylphosphinsäure werden in 30ml Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 3,22g (6,OmMoI) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)'-carbonyl]-amino]-2-hydroxyl-1-oxphexyl]-L-prolin-phenylmethylester, 1,42g (6,2 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,15g Dimethylaminopyridin gegeben. Die weiße Suspension wird 6 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 200ml Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 4,1 g roher 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-](pentylphosphiny)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester.
c) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-caronbyl]-amino]-2-[(hydroxypentylphosphiny)-1-oxo]-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester Eine Lösung des Phenylmethylesterproduktes aus Beispiel 7b) in 45ml Dioxan wird mit einer Lösung von 1,5g (7mMol) Natriumperjodat in 17 ml Wasserversetzt. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die leicht braune Lösung wird mit 250ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 100ml 10%iger Kaliumbisulfatlösung, 100ml 40%iger Natriumbisulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 4,3g roher 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-](hydroxypentylphosphinyI)-.' oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester.
4,3g des Phenylmethy!esters wird in 20 ml Äthylacetat gelöst und mit 2,0g 1-Adamantanamin in 15ml Äthylacetat versetzt. Das ausgefällte Salz wird gesammelt und ergibt 5,0g 1-Adamantanaminsalz von 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(hydroxypentylphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester als weißen Feststoff. 5g dieses Salzes wird auf 1 N Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknetund im Vakuum eingedampft. Ausbeute 2,8g 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(hydroxy pentylphosphiny I )-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-pheny I methy I ester.
d) 1-[(S)-6-Amino-2-[(hydroxy pentylphosphiny l)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
Eine Lösung des Phenyimethylesterprodukts aus Beispiel 7c) in 20ml Methanol wird mit 20%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei Atmosphärendruck hydriert. Der Katalysator wird durch ein Filter aus Diatomeenerde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10ml Wasser aufgenommen, durch eine Polycarbonatmembran filtriert und das Filtrat auf 3 ml eingedampft. Das Produkt kristallisiert langsam während 2 Stunden bei 00C, wird dann filtriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,92g 1-[(S)-6-Amino-2-[(hydroxypentylphosphinyl)-oxy]-1-oxohexylR-prolin. Weißer Feststoff, F. 175°C bis 179°C (Zers.), [α]" = -65°C(c = 0,51, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Isopropanol:Ammoniakwasser 7:2:1): Rf = 0,24.
| Elementaranalyse für | ; 1,2H2O: | H | N | P |
| C16H31N2POe | C | 8,42 | 7,00 | 7,74 |
| 48,04 | 8,39 | 6,90 | 7,45 | |
| ber.: | 48,11 | |||
| gef.: | ||||
Beispiel δ
Dilithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) Hexylphosphonsäure-dibenzylester
13,48ml (61 mMol) Dibenzylphosphit wird tropfenweise zu einer Suspension von 1,61 g (67,1 mMol) vorgewaschenem Natriumhydrid in 45ml wasserfreiem Dimethylformamid gegeben. Das braune Gemisch wird 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 8,5ml (60,6mMol) n-Hexylbromid zugegeben, das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 5%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft, welches an LPS-1 Kieselgel Flash-chromatographiert und mit Hexanäthylacetat 8:2 eluiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 9,33g Hexylphosphinsäuredibenzylester als klares farbloses Öl.
b) 1-[(S)-2-[[(Phenylmethoxy)-hexylphosphinyl]-oxy]-6-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester
Eine Lösung von 1,5g (4,SmMoI) Hexylphosphonsäuredibenzylester in 5 ml wasserfreiem Benzol wird mit 0,95g (4,57 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt und 90 Minuten unter Argon bei einer Badtemperatur von 7O0C erhitzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft (0,5mm Hg, 700C) und der Rückstand in etwa 3 ml Benzol aufgenommen und erneut eingedampft. Das erhaltene rohe Phosphonsäureesterchlorid wird in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenommen und mit einer Lösung von 1,4g (3,OmMoI) i-Kil-e-tKPhenylmethoxyJ-carbonyU-aminol^-hydroxy-i-oxohexyll-L-prolin-phenylmethylester in 5ml Methylenchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt, mit 0,83ml (6,OmMoI) Triäthylamin und 0,1 g Dimethylaminopyridin versetzt und auf Raumtemperatur angeglichen. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf Äthylacetat und 5%ige Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (LPS-1, 80g) unter Elution mit Aceton: Hexan 3:7unddannan neutralem Aluminiumoxid (Act Ml, 60 g) unter Elution mit Aceton: Hexan 3:7 gereinigt und ergibt 0,95g 1-[(S)-2-[[(Phenylmethoxy)-hexylphosphinyl]-oxy]-6-[[phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester als farbloses zähflüssiges Öl. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Aceton:Methylenchlorid 3:8): zwei sich überlappende Flecke (Isomere bezüglich des Phosphoratoms) vom Rf = 0,69 und 0,66.
c) Dilithiumsalzvon (S)-1-[6-Amino-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
Eine Lösung von 0,91 g (1,29mMol) des Phenylmethylesterprodukts aus Beispiel 8b) in einem Gemisch aus 30ml Methanol und 6 ml Wasser und 0,6 ml Triäthylamin wird mit 0,2 g 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysatqr versetzt und unter Wasserstoff aus einem Ballon 90 Minuten gerührt. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert und der Katalysator gründlich mit Methanol ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 1,9ml (3,8mMol) 2N Lithiumhydroxidlösung versetzt und zur Trockene eingedampft. Der glasige Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Millipor filtriert und an einer HP-20-Säule von 250ml Bettvolumen und 26mm Durchmesser chromatographiert unter Elution mit einem Gradientensystem aus Wasser (100%) —> Acetonitril (90%) bei einer Fließgeschwindigkeit von 5 ml pro Minute und Auffangen von 5ml-Fraktionen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Miiliporfiltriert und lyophilisiert. Ausbeute 368mg Dilithiumsalz von (S)-1-(6-Amino-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin. Weiße körnige Masse, F. 223 bis 2260C (Zers.), (ajo2 = -50,10C (c = 1,12, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Isopropanohkonzentriertes Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,34.
| Elementaranalyse für | ,O6P-2Li-0,38 H | 2O: | N | P |
| C17H31N2 | C | H | 6,83 | 7,53 |
| 49,67 | 7,79 | 6,83 | 7,1 | |
| ber.: | 49,67 | 8,16 | ||
| gef.: | ||||
(S)-1-[6-Amino-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) 1-Adamantanaminsalz von Hexylphosphinsäure
Eine Suspension von 60g (566mMol, 3,0 Äquivalente) Natriumphyophosphithydrat in 600ml absolutem Äthanol wird mit 15ml konzentrierter Schwefelsäure und anschließend mit 15,9g (189 mMol, 1 Äquivalent) 1-Hexen versetzt. Das Gemisch wird mit 2,0 g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt, 4 Stunden rückflußgekocht, erneut mit 2,0 g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt und weitere 16 Stunden rückflußgekocht. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, d-as Filtrat eingedampft, in 200 ml Wasser suspendiert und mit 50%iger Natronlauge (etwa 25 ml) alkalisch gemacht, dann mit zweimal 200 ml Diäthylather gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 12 ml konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit ÄthyIacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 24,82g rohe Hexylphosphinsäure als farbloses zähflüssiges Öl.
15g (10OmMoI) der rohen Säure werden in 200ml Äthylacetat aufgenommen und mit einer Lösung von 15,1 g (10OmMoI) 1-Adamantanamin in 200ml Äthylacetat versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 27,77g 1-Adamantanaminsalz von Hexylphosphinsäure. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,64.
b) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-](hexyl phosphiny I )-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester
Das 1-Adamantanaminsalzprodukt aus Beispiel 9a) (1,45g, 4,82mMol, 1,5Äquivalente) wird in 1,ON Salzsäure gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft zu Hexylphosphinsäure als klares Öl. Dieses Öl wird in 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Dazu werden 1,5g (3,21 mMol, 1 Äquivalent) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyi]-amino]2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester, 995mg (4,82 mMol, 1,5 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid und 59 mg (0,15 Äquivalente) Dimethylaminopyridin gegeben. Die weiße Suspension wird 5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, ausgefallener Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das rohe Öl wird in 5ml Äthylacetat aufgenommen und über einem Pfropfen Kieselgel (SiIiCAR CC-7) unter Elution mit ÄthyläthenAceton 3:2 Chromatographien. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen, erneut filtriert und eingedampft. Ausbeute 2,145 g 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(hexylphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester als ölige halbfeste Masse. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; ÄthylätherAceton) Rf = 0,20.
c) 1-Adamantanaminsalz von 1-[(S )-6-[[( Phenyl met h oxy )-carbonyl]-a mi no]-2-[(hexy I hydroxy phosphiny I )-oxy]-1-oxohexy I]-L-pro I in-pheny I methyl ester
£in Gemisch von 2,145 g (3,57 mMol) des Phenylmethylesterproduktsaus Beispiel 9 b) und 12 ml Dioxan wird mit einer wäßrigen Lösung von 791 mg (3,7 mMol, 1,15 Äquivalente) Natriumperjodat in 4ml Wasser versetzt. Die weiße Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Die orange Suspension wird auf 1%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfitlösung (ausreichend für eine Entfärbung) und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, restlicher Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Gemisch eingedampft. Das rohe Öl wird gereinigt durch Lösen des Öls in 4ml Äthylacetat und 10ml Diäthyläther und Versetzen mit einer Lösung von 600mg 1-Adamantanamin in 5 ml Diäthyläther. Der Niederschlag wird unter Argon abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute 2,205g 1-Adamantanaminsalz von 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin. Weißlicher Feststoff, F. 133 bis 1360C, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; Methylenchlorid:Methano,l:Essigsäure 20:1:1): Rf = 0,27.
d) (S)-1-[6-Amino-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
Das 1-Adamantanaminsalzprodükt aus Beispiel 9c) (2,205g) wird in 50ml 1,0N Salzsäure gelöst, mit Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft zu einem klaren Öl aus 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester. Das Öl wird in 10 ml Methanol gelöst, die Lösung mit Argon durchspült und dann mit 265 mg (15Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysatorversetzt. Die schwarze Suspension wird 1 Stunde unter Wasserstoffgas gerührt.
Der Katalysator wird durch eine trockene Diatomeenerdepackung abfHtriert und das Filtrat eingedampft.
Der feste weiße Rückstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen, durch eine Polycarbonatmembran filtriert, eingedampft und einmal azeotrop mit Acetonitril destilliert. Es werden 1,003 g (S)-1-[6-Am ino-2-[(hexy I hydroxy phosphiny I )-oxy]-1-oxohexy I]-L-prolin als weiße körnige Masse erhalten. F. 160 bis 17O0C (unter Gelbwerden), [a]o2 = -49°C (c = 0,5, Methanol).
Dünnschichtchromatographie (Kieselgel; lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,26.
| Elementaranalyse für | H | N | P |
| C17H33N2O6P' 1,0H2O: | 8,60 | 6,83 | 7,55 |
| C | 8,44 | 6,72 | 7,20 |
| ber.: 49,75 | |||
| gel: 49,79 | |||
1-[(S)-6-Amino-2-[(heptylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
a) 1-Adamantanaminsalz von Heptylphosphinsäure
Eine Lösung von 6,6g (67,2mMol) 1-Hepten in 225ml absolutem Äthanol wird mit 22,5g (212mMol) Natriumhypophosphit versetzt und anschließend 5,6ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Gemisch wird mit 1,1 g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt, 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, erneut mit 0,7g 2,2'-Azobisisobutyronitril versetzt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das Konzentrat wird mit 70 ml Wasser verdünnt, mit 50%iger Natrium lauge alkalisch gemacht und mit zweimal 100 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 11,9g rohe Heptylphosphonsäure als zähflüssiges Öl. Eine Lösung dieser rohen Säure in 70ml Äthylacetat wird mit 10,6g 1-Adamantanamin in 100 ml Äthyl acetat versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet zu 18,5g Heptylphosphinsäure-1-adamantanaminsalz,
b) 1-[(S)-6-[[(Pheny I methoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(hepty I phosphiny I )-oxy]-1 -oxo hexy I ]-L-pro I in-pheny I methyl ester
Das 1-Adamantanaminsalz aus Beispiel 10 a) (3,15g, 1OmMoI) wird in 1 N Salzsäure gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft zu 1,7 g Heptylphosphinsäure. Die Säure wird in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst zusammen mit 1-[(S)-6-[[Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hyclroxy-1-oxohexyli-L-prolin-phenylmethylester (3,12g, 6,66mMol) und auf O0C abgekühlt. 2,06g (1OmMoI) Dicyclohexylcarbodiimid und 0,12g Dimethylaminopyridin werden zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Argon bei 00C 5 Stunden und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 120ml Äthylacetat verdünnt, filtriert und das Filtrat mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und
| H | N | P |
| 8,77 | 6,66 | 7,36 |
| 8,45 | 6,57 | 7,10 |
Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 5ml Äthylacetat gelöst, auf einen Bausch von Kieselgel (18mm, SiIiCAR CC-7) geschichtet und mit DiäthylätheriAceton 8:2 durch Filtrieren eluiert. Das Filtratwird im Vakuum eingedampft. Ausbeute 3,95g roher 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(heptylphosphinyi)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester. Du η η Schichtchromatograph ie (Kiesel gel; Äthyläther-Aceton 8:2): Rf = 0,15.
c) !-(SJ-e-ItfPhenylmethoxyi-carbonyll-aminol^-KheptylhydroxyphosphinyO-oxyl-i-oxohexyll^-prolin-phenylmethylester Das Phenylmethylesterprodukt aus Beispiel 10b) (3,95g, 6,2mMol), gelöst in 20ml Dioxan, wird mit einer Lösung von 1,7g (8,OmMoI) Natriumperjodat in 10 ml Wasser versetzt. Die weiße Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und die organische Phase mit zweimal 50 ml 1%iger Kaliumbisulfatlösung, Wasser und zweimal 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute3,7g roher 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(heptylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester.
Eine Lösung dieses rohen Phenylmethylesterprodukts in Äthylacetat:Diäthylather 1:25 wird mit 1,0 g 1-Adamantanaminin 10 ml Äthyläther versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet zu 3,0g des 1-Adamantanaminsalzproduktes. Das Salzprodukt wird auf 100 ml Äthylacetat und 50 ml 1 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 2,1 g gereinigter 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(heptylhYdroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexy I]-L-prolinphenylmethylester.
d) 1-[(S)-6-Amino-2-[(heptylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
Das Phenylmethylesterprodukt aus Beispiel 10c) (2,1 g) wird 1 Stunde in 20 ml Methanol unter Verwendung eines 20%igen Palladiumhydroxid-Kohlenstoff-Katalysators hydriert. Der Katalysator wird durch ein Diatomeenerde-Filter abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 30 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird durch eine Polycarbonatmembran filtriert. Das Filtratwird auf 20 ml eingedampft und das kristallisierte Produkt filtriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0,7g 1-[(S)-6-Amino-2-[(heptylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin. F. 180 bis 1860C (Zers. 39O0C), [α]" = -54,40C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1) R, = 0,23. . '
Elementaranalyse für C21H35N2PO6-0,8H2O:
ber.: 51,37
gel: 51,43
Beispiel 11 (S)-1-[6-Amino-2-[(hydroxyoctylphosphinyl)-oxy]-1-oxahexyl]-L-prolin
a) 1-Adamantanaminsalz von Octylphosphinsäure
Eine Suspension von 60g Natriumhypophosphithydrat und 21,2g 1-Octen in absolutem Äthanol wird mit 15ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und dem Gemisch 3,0g 2,2'-Azobisisobutyronitril zugegeben. Die Suspension wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, weitere 2,0g 2,2'-Azobisisobutyronitril zugegeben und das Gemisch weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft, in 200ml Wasser suspendiert, mit 50%iger Natronlauge (etwa 25ml) alkalisch gemacht (pH 13) und mit zweimal 200 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft zu 28,86g eines farblosen zähflüssigen Öls aus roher Octylphosphinsäure. . ,
17,8g der rohen Säure werden in 200 ml Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von 15,1 g 1-Adamantanamin in 200 ml Äthylacetat versetzt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 29,5g 1-Adamantanaminsalz von Octylphosphinsäure als weißer Feststoff. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,63.
b) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyr]-amino]-2-[(octylphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester
Das 1-Adamantanaminsalzprodukt aus Beispiel 11 a) wird auf 1,0 N Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem klaren Öl eingedampft. Ein Gemisch aus 857mg (2,6OmMoI, 1,5 Äquivalente) und 811 mg (1,73mMol, 1,0 Äquivalente) 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolinphenylmethylester in 15ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 536mg (2,6mMoi, 1,5 Äquivalente) Dicyclohexylcarbodiimid und 180mg (0,51 Äquivalente) Dimethylaminopyridin versetzt. Die erhaltene weiße Suspension wird über Nacht unter Argon gerührt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat verdünnt, der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und einem 18-mm-Bausch von Kieselgel (SiIiCAR CC-7) unter Elution mit Diäthyläther:Aceton 3:2 chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, eingedampft, in Äthylacetat aufgenommen, restlicher Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft zu einem klaren Öl aus 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-2-[(octylphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Äthyläther:Aceton 8:2): Rf = 0,18.
c) 1-Adamantanaminsalz von 1 -[(S)-6-[[( Phenyl meth oxy )-carbony I ]-a mi no]-2-[(octy I hydroxy ph osphiny I )-oxy]-1-oxohexy I]-L-prolin-phenylmethylester
Ein Gemisch des Phenylmethylesterprodukts aus Beispiel 11 b) (909mg, 1,45mMoi) in 10ml Dioxan wird mit einer Lösung von 357mg (1,15 Äquivalente) Natriumperjodat in 4ml Wasser versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon über Nacht gerührt. Die orange-farbene Suspension wird auf Äthylacetat und 1%igen Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische
Phase wird mit Wasser, verdünnter Natriumbisulfitlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Dieses rohe Öl wird gereinigt durch Lösen in 2ml Äthylacetat und 10ml Diäthyläther und Versetzen mit einer Lösung von 260 mg (1,7 mMol) 1-Adamantanamin in 10 mi Diäthyläther. Das ausgefallene Salz wird unter Argon abfiltriert und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute 875mg 1-Adamantanaminsalz von 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxy)-carbonyll-aminol^-KoctylhydroxyphosphinyD-oxyl-i-oxyhexyll-L-prolin-phenylmethylester. Weißer Feststoff, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure 20:1:1), Rf = 0,57.
d) (S)-1-[6-Amino-2-[(octylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyll-L-prolin
Das 1-Adamantanaminsalzprodukt aus Beispiel 11 c) wird auf 1,ON Salzsäure und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute 709mg 1-[(S)-6-[[(Phenylmethoxyl-carbonyll-aminol^-Koctylhydroxyphosphinyll-oxyl-i-oxyhexyll-L-prolin-phenylmethylester. Klares Öl. Eine mit Argongas gespülte Lösung von 709mg des Öls in 11 ml Methanol wird mit 106mg (15Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die schwarze Suspension wird 90 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wird durch eine trockene Packung Diatomeenerde abfiltriert, das Filtrat eingedampft, mit 50ml Wasser aufgenommen, durch eine Polycarbonatmembrane filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird einmal azeotrop mit Acetonitril destilliert und dann im Vakuum getrocknet. Ausbeute 398mg (Sl-He-Amino^-^octylhydroxyphosphinyO-oxyM-oxohexyll-L-prolin in Form einer wasserhaltigen weißen festen Masse, F. 168 bis 172°C (Zers.); [α]" = -480C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,22.
| Elementaranalyse für | H | N | P |
| C19H37N2O6P-1,5H2O: | 9,01 | 6,26 | 6,92 |
| C | 8,62 | 6,25 | 6,70 |
| ber.: 50,99 | |||
| gef.: 50,99 | |||
Beispie! 12
Dilithiumsalz von (SJ-i-te-Amino^-KoctylhydroxyphosphinyO-oxyl-i-oxohexylj-L-prolin
a) Octylphosphonsäure-dibenzylester
Eine Suspension von 1,43g (57mMol, 1,1 Äquivalente) mit Hexan vorgewaschenem Natriumhydrid in 45ml wasserfreiem Dimethylformamid wird tropfenweise mit 11,5ml (52 mMoI, 1 Äquivalent) Dibenzylphosphit versetzt und das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 8,95ml (52mMol, 1 Äquivalent) n-Octylbromid werden zugegeben und die erhaltene Suspension (Niederschlag von Natriumbromid) 3 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 5%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 16,88g eines gelben Öls eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (LBS-1) und Elution mit Hexan:Äthylacetat 3:1 gereinigt. Das Eindampfen der das Produkt enthaltenden Fraktionen führt zu 8,51 g Octylphosphonsäure-dibenzylester als klares Öl. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Hexan:Äthyla.cetat 8:2):.Rf = 0,14.
b) 1-[(S)-2-[[(Octyl phenyl methoxy)-phosphinyl]-oxy]-6-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-a'mino]-1-oxohexy I]-L-prolinphenyl methyl ester
Ein Gemisch von 644mg (1,72mMol, 1,5 Äquivalente) Octylphosphonsäuredibenzylester in 10 ml wasserfreiem Benzol wird mit 379mg (1,82mMol, 1,7 Äquivalente) Phosphorpentachlorid versetzt und das Gemisch bei 75°C Bädtemperatur 3 Stunden unter Argon gerührt. Das Gemisch wird bei 0,5 Torr zur Trockne eingedampft, in 10 ml Benzol aufgenommen, eingedampft und diese Verfahrensweise zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 10ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgenommen, 500mg (1,07 mMol, 1 Äquivalent) 1-[(S)-6-[[Phenylmethoxy)-carbonyl]-aminol-2-hydroxy-1-oxohexyl]-L-prolin-phenyl-methylester zugegeben, die Lösung im Eisbad auf 00C abgekühlt, mit 0,24ml (1,72 mMol, 1,5 Äquivalente) Triäthylamin und 21 mg (0,15 Äquivalente) Dimethylaminopyridin versetzt, dann 30 Minuten bei 00C und 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen Methylenchlorid und 5%iger Kaliumbisulfatlösung verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 865 mg eines leicht braunen Öls eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 unter Elution mit Hexan:Aceton 7:3 gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Verbliebene polare Verunreinigungen werden durch Filtrieren durch neutrales Aluminiumoxid (Act III) und Elution mit Hexan:Aceton 7:3 entfernt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 282 mg 1-[(S)-2-[[(Octylphenylmethoxy)-phosphinyl]-oxy]-6-[[(phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-1-oxohexyl]-L-prolin-phenylmethylester. Klares farbloses Öl, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Aceton 4:1): Rf = 0,53.
c) Dilithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[(octylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin
Eine mit Argon gespülte Lösung von 280mg (0,387mMol) des Phenylmethylesterprodukts aus Beispiel 12b) in 6ml Methanol, 0,5 ml Wasser und 0,16 ml (1,16 mMol, 3 Äquivalente) Triäthylamin wird mit 56 mg (20 Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die schwarze Suspension wird 1 Stunde unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wird nacheinander durch eine trockene Packung Diatomeenerde und ein Polycarbonatfilter und Vorfilter abfiltriert. Das Filtrat wird zu einer weißen Schaummasse eingedampft, in 3ml 1,0N Lithiumhydroxidlösung aufgenommen und an HP-20-Harz unter Elution mit einem Gradientensystem aus Wasser-Acetonitril chromatographiert.
Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft zu 100 mg einer lockeren weißen Masse aus dem Dilithiumsalz von (S)-1-[6-Amino-2-[(octylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin. F. (Erweichung bei 1900C) 205 bis 2090C, [α]22 = -43,6°C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1): R, = 0,26.
| Elementaranalyse für | ,O6P-2 Li -2,3 H | 20: | N | P |
| C19H35N; | C | H | 5,91 | 6,54 |
| 48,16 | 8,42 | 6,65 | 6,50 | |
| ber.: | 48,11 | 8,06 | ||
| gef.: | ||||
Dilithiurrisalz von (S)-1-[2-[[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
a) 1-[(S)-2-[[(4-Phenylbutyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester
Eine Lösung von 1,5g (3,58mMol) 4-Phenylbutylphosphonsäuredibenzylester in 1OmI wasserfreiem Benzol wird unter Rühren mit 820mg (3,94mMol, 1,1 Äquivalente) Phosphorpentachlorid versetzt und 3 Stunden unter Argon auf 750C (Ölbadtemperatur) erhitzt. Das Gemisch wird bei 0,5 Torr eingedampft, in 8ml Benzol aufgenommen, erneut eingedampft und diese Verfahrensweise zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) aufgenommen, im Eisbad auf 0°C abgekühlt und mit 646mg (2,33mMol, 0,65 Äquivalente) 1-[(S)-2-Hydroxy-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester [hergestellt wie in Beispiel 2c) von US-PS 4452790 beschrieben], 0,502ml (3,58mMol, 1 Äquivalent) Triäthylamin und 44mg (0,358mMol, 0,1 Äquivalent) Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 5%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird an Kieselgel LPS-1 unter Einfluß mit Hexan-Aceton 7:3 flash-chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 869mg 1-[(S)-2-[[4-Phenylbutyl)-(phenylmethoxy)-phosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester. Klares Öl, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol 9:1): Rf = 0,51.
b) Dilithiumsalz von (S)-1-(2-[[Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phospinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
Eine mit Argon gespülte Lösung von 860mg (1,53mMol) des Phenylmethylesterprodukts aus Beispiel 13a) in 10ml Methanol, 2ml Wasser und 641 ml (4,6mMol,'3 Äquivalente) Triäthylamin wird mit 129 mg (15Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die Suspension wird 1 Stunde unter Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wird durch Diatomeenerde filtriert, eingedampft, in 5 ml Wasser aufgenommen, durch ein Polycarbonatfilter und -vorfilter gegeben und dann an einem AG-50 W-X8-Harz in der Li+-Form chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Ausbeute 552 mg des weißen körnigen Dilithiumsalzesvon (S)-1-[2-[[Hydroxy-(4-pheny!butyl)-phosphinyI]-oxy]-1-oxopropyI]-L-prolin. [a]o2 = -58,60C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser 7:2:1): Rf = 0,48.
| Elementaranalyse für | C | H | N | P |
| C18H24NO6P-2Li-2,5H2O | 49,10 | 6,64 | 3,18 | 7,03 |
| 49,17 | 6,39 | 3,18 | 6,70 | |
| ber.: | ||||
| gef.: |
Dilithiumsalz von (S)-1-[2-[Hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
a) 1-[(S)-2-[[(Phenylmethoxy)-hexylphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester
Eine Lösung von 1,5g (4,33 mMol, 1,5 Äquivalente) Hexylphosphonsäure-dibenzylester in 10 ml wasserfreiem Benzol wird mit 992mg (4,76mMol, 1,65 Äquivalente) Phosphorpentachlorid versetzt und das Gemisch 2 Stunden unter Argon bei 700C Ölbadtemperatur erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird bei 0,5 Torr zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 8ml Benzol aufgenommen, erneut eingedampft und diese Verfahrensweise zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, im Eisbad auf 00C gekühlt und mit 801 mg (2,89 mMol, 1 Äquivalent 1-[(S)-2-Hydroxy-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester, 604ml (4,33mMol, 1,5 Äquivalente) Triäthylamin und 53mg (0,433mMol, 1 Äquivalent) Dimethylaminopyridin versetzt. Nach 1 Stunde stehen bei O0C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 5%ige Kaliumbisulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft. Dieses rohe Öl wird an Kieselgel LPS-1 unter Elution mit Hexan:Aceton 8:2 chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute 735mg 1-[(S)-2-[[(Phenylmethoxy)-hexylphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester. Klares leicht gelbes Öl, Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid^ceton): Rf =-0,63.
b) Dilithiumsalz von (S)-1-[2-[Hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
Eine mit Argon gespülte Lösung von 735mg (1,35mMol) des Phenylmethylesterprodukts aus Beispiel 14a) in 10ml Methanol, 2 ml Wasser und 0,565 ml (4,05 mMol, 3 Äquivalente) Triäthylamin wird mit 110 mg (15Gew.-%) 10%igem Palladium-Kohlenstoff-Katalysator versetzt. Die Suspension wird 90 Minuten unter Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wird durch ein Bett aus Diatomeenerde filtriert, eingedampft, in Wasser aufgenommen, durch ein Polycarbonatfilter und -vorfilter gegeben und dann an einem AG-50W-X8-Harz in der Lithium+-Form unter Elution mit Wasser chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden gefriergetrocknet. Ausbeute 442mg Dilithiumsalz von (S)-1-[2-[(Hexylhydroxyphosphinyl)-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin. Weiße körnige feste Masse, [α]2)2 = -63,2°C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,56.
| Elementaranalyse für | C | H | 29 | N | P |
| C14H24NO6P-2Li 1,6H2O | 44,72 | 7, | 25 | 3,72 | 8, |
| 44,74 | 7, | 3,66 | 7, | ||
| ber.: | |||||
| gef.: | |||||
| .24 | |||||
| .90 |
Dilithiumsalz von (S)-1-[2-[[[1-(Benzoylamino)-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
a) 1-[(Diphenyl )-methylamino]-pentylphosphinsäure
Eine Lösung von 0,296 Mol Aminodiphenyl methan in 100 ml Dioxan wird unter heftigem Rühren auf einmal mit einer Lösung von 55g (0,296 Mol) 50%iger wäßriger hypophosphoriger Säure in 100 ml Dioxan versetzt. Das Salz kristallisiert innerhalb Minuten aus der entstandenen warmen Lösung. Nach Abkühlen wird das Produkt abfiitriert und ergibt 65,7g Aminodiphenylmethan als Salz der hypophosphorigen Säure vom F. 171 bis173°C.
| Elementaranalyse für | C | H | N | P |
| C13H16NO2P: | ber.: 62,64 | 6,47 | 5,62 | 12,40 |
| gef.: 62,63 | 6,52 | 5,55 | 12,20 | |
Ein Gemisch von 6,25g (0,024 Mol) des Salzes aus hypophosphoriger Säure und Aminodiphenylmethan und 20ml (0,19 Mol) frisch destillierten Valeraldehyds wird 15 Minuten auf 65 bis 700C erwärmt. Die erhaltene halbfeste Masse wird mit Äthanol auf ein Volumen von 75 ml verdünnt. Der sich aus der Lösung abscheidende Feststoff wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Ausbeute 3,8g 1-[(Diphenyl)-methylamino]-pentylphosphinsäure vom F. 203 bis 2050C (trübe Schmelze).
b) 1-(Amino)-pentylphosphinsäure
Ein Gemisch von 5g (15mMol) 1-[(Diphenyl)-methylamino]-pentylphosphinsäure, 5 ml Anisol und 50 ml Trifluoressigsäure wird 1 Stunde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Es wird anschließend auf je 1ö0ml Wasser und Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wird filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei Spuren von Lösungsmittel mit Äthanol abgedampft werden. Dabei entsteht ein weißer Feststoff, welcher mit Acetonitril angerührt und über Nacht im Vakuum zu 1,49g 1-(Amino)-pentylphosphinsäure getrocknet wird.
c) 1-[[(Phenyl'methoxy)-carbonyl]-arnino]-pentylphosphinsäure
Eine Lösung von 1,95g (12,9mMol) 1-Aminopentylphosphinsäure in 50ml Wasser wird mit 2,5N Natronlauge auf pH9,5 eingestellt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf O0C werden 1,95ml (2,2g, 12,9mMol) Chlorameisensäurebenzylester in kleinen Anteilen zugegeben unter Aufrechterhaltung des pH von 9,5 durch Zugabe von Natriumhydroxid. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0°C bei diesem pH-Wert gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, um nicht umgesetzten Chlorameisensäurebenzylester zu entfernen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert -und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 2,93g 1-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-pentylphosphinsäure eingedampft.
d) (S)-1-[2-[[[1-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolinphenylmethylester
Eine Lösung von 490mg (1,72mMol) 1-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-pentylphosphinsäure und 225mg (0,92mMol) 1-[(S)-2-Hydroxy-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylesterin 5ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 285 mg (1,38mMo!) Dicyciohexylcarbodiimid und 50 mg Dimethylaminopyridin versetzt und 21Λ Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, mit Äthylacetat verdünnt, nacheinander mit 5%iger Kaliumbisulfatlösung, gesättiger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, getrocknet über Natriumsulfat und eingedampft zu rohem (S)-1-[2-[[[1-[[(Phenylmethoxy)-carbonyi]-amino]-pentyl]-phosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester. Die rohe Masse aus Phenylmethylester wird in 5 ml Dioxan aufgenommen, mit einer Lösung von 250 mg (1,17 m Mol) Natriumperjodatin3ml Wasser versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen Äthylacetat und 1 %iger Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumbisulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird in etwa 10 ml Äther aufgenommen und mit einer Lösung von 150mg (1,OmMoI) 1-Adamantanamin in 5ml Hexan versetzt. Die Lösung wird zurTrockne eingedampft und der Rückstand mit Hexan angerührt, wobei 563mg 1-Adamantanaminsalz von (S)-1-[2-[[[1-[[(Phenylmethoxy)-carbonyl]-amino]-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin-phenylmethylester erhalten werden.
Das Salz wird auf Äthylacetat und 1 N Salzsäure verteilt. Die Äthylacetatphase wird mit 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft zu 435mg (S)-1-[2-[[[1-[[(Phenylmethoxy]-carbonyll-aminol-pentyll-hydroxyphosphinyll-oxyj-i-oxopropyll-L-prolin-phenylmethylester als farblose glasige Masse. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid Essigsäure: Methanol 20:1:1): Rf = 0,12.
e) (S)-1-[2-[[[1-(Amino)-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
1,8g (3,2 mMol) des Phenylmethylesterprodukts aus Beispiel 15d) wird in 50ml Methanol gelöst und 280 mg 10%iger Palladium-Hydroxid-Kohlenstoff-Katalysatorzugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Wasserstoff gerührt. Die Methanollösung wird durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum eingedampft. Ausbeute 780 mg eines weißen Feststoff es aus (s)-1-[2-[[[1-(Ami no)-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin. Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, lsopropanol:Ammoniak:Wasser7:2:1): Rf = 0,53.
f) Dilithiumsalz von (S)-1-[2-[[[1-(Benzoylamino)-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin
Eine Suspension von 0,33g (1,OmMoI) des Produkts aus Beispiel 15d) in 10ml wasserfreiem Acetonitril wird mit 0,93ml (3,5OmMoI) Bistrifluormethylsilylacetamid versetzt und 90 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 35 ml (1,12 mMol) Benzoylchlorid versetzt und 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zurTrockne eingedampft, in 10 ml Acetonitril und 4ml Wasser aufgenommen und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft und azeotrop mit Acetonitril destilliert, um restliches Wasser zu entfernen. Der Rückstand wird mit Äther angerührt und ergibt rohes (S)-1-[2-[[[1-(Benzoylamino)-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin als weißen Feststoff.
Das rohe Produkt wird in2,5ml(2,5mIVIol)1N Lithiumhydroxidlösung aufgenommen und an einer PH-20-Säu Ie unter El ution mit einem Wasser-Acetonitrilgradienten chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der glasige Rückstand wird in Wasser aufgenommen, durch Millipor filtriert und gefriergetrocknet zu einer weißen körnigen Masse aus Dilithiumsalz von (S)-1-[2-[[[1-(Benzoylamino)-pentyl]-hydroxyphosphinyl]-oxy]-1-oxopropyl]-L-prolin. [α]22 = -48,80C (c = 0,5, Methanol). Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Essigsäure:Methanol 8:1:1): Rf = 0,29.
| Elementaranalyse für | 2Li | 1,55 | H2O: | H | N | P |
| C20H27N2O7 | C | 6,32 | 5,83 | 6,45 | ||
| 50 | ,02 | 6,39 | 5,87 | 6,10 | ||
| ber.: | 50 | ,02 | ||||
| gef.: | ||||||
1 000 Tabletten mit folgender Zusammensetzung
(S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin 100mg
Maisstärke . 50 mg
Gelatine 7,5 mg
Avicel (mikrokristallineCellulose) 25 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
185 mg
werden aus ausreichenden Vorratsmengen hergestellt durch Vermischen von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin und Maisstärke mit einer wäßrigen Gelatinelösung. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver vermählen. Dann wird Avicel und anschließend das Magnesiumstearat unter Granulieren der Masse zugemischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse komprimiert zu 1 000 Tabletten, welche je 100 mg Wirkstoff enthalten. In ähnlicherWeise können Tabletten mit je 100 mg eines Produkts aus den Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 12 hergestellt werden.
1 000 Tabletten mit der folgenden Zusammensetzung:
(S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl)-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin 100 mg
Avicel 100 mg
Hydrochlorthiazid 12,5 mg
Lactose 113 mg
Maisstärke 17,5 mg
Stearinsäure 7 mg
350 mg
werden aus ausreichenden Vorratsmengen hergestellt durch Vermengen von (S)-1-[6-Amino-2-[[hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl]-oxy]-1-oxohexyl]-L-prolin, Avicel und einem Anteil der Stearinsäure. Die erhaltenen Brocken werden gemahlen, durch ein #2-Sieb gegeben und dann mit dem Hydrochlorthiazid, der Lactose, der Maisstärke und dem Rest der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse komprimiert zu kapseiförmigen Tabletten von je 350 mg. Die Tabletten werden zum Halbieren gekerbt
In ähnlicherWeise können Tabletten mit je 100 mg eines Produkts aus den Beispielen 1 bis 3 und 5 bis 12 hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden in vivo an wache, normotensive Ratten verabreicht. Intravenös verabreichtes Angiotensin I erhöht den Blutdruck aufgrund seiner Umwandlung in Angiotensin Il durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE). Die ACE-Hemmung nach Verabreichung der Verbindung geht einher mit der Abschwächung einer Angiotensin-I-Pressor-Antwort. Dieser in-vivo-Test wird genauer beschrieben durch Rubin et al in „SQ14,225 (D-3-Mercapto-2-methylpropanoyl-L-prolin), A Novel Orally Active Inhibitor Of Angiotensin I Converting Enzyme", J. Pharm. Exp. Therap., Bd. 204, S. 271 bis 280 (1978).
Die Tabelle zeigt das nach Verabreichung von Oral-Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhaltene Ergebnis. Die Dosismengen wurden in äquivmolaren Mengen der Testverbindungen verabreicht, um Unterschiede aufgrund des Molekulargewichts auszuschalten. Die Hemmung der Angiotensin-I-Pressor-Antwort wird ausgedrückt als Prozentsatz der vor Verabreichung der Verbindung erhaltenen Angiotensin-I-Antwort und wurde während 3 Stunden in regelmäßigen Zeitabständen nach der Verabreichung derTestverbindurig gemessen. Die höchste prozentuale Hemmung während dieser Zeit wird in die Tabelle als Zahl von 0 bis 100% eingetragen. Alle Ergebnisse stellen Durchschnittswerte mit an mindestens vier Ratten erhaltenen Ergebnissen für jede Verbindung dar. Bei Verbindungen, welche unter Anwendung von mehr als einer Verabreichung getestet wurden, stellte sich heraus, daß erhöhte Mengen an verabreichter Verbindung zu erhöhter Hemmung führen.
| Test-Verbindung | 0,b | ι,ο | 64,50 | 1 *J |
| Beispiel 1 | 50,30 | 66,70 | ||
| Beispiel 2 | 32,30^ | 91,00 | ||
| Beispiel 3 | 20,90 | 74,00 | 89,90 | 97,10 |
| Beispiel 4 | 46,60 | 69,00 | 80,50 | |
| Beispiel 5 | 22,20 | 69,00 | 64,70 | |
| Beispiele | • | 57,20 | ||
| Beispiel 7 | 82,70 | |||
| Beispiel 8 | 19,70 | 72,40 | 82,10 | 85,50 |
| Beispiel 9 | 17,90 | 66,50 | 75,00 | 90,30 |
| Beispiel 10 | 45,00 | 66,00 | 82,60 | |
| Beispiel 12 | 16,80 | 51,10 | 93,60 | |
Claims (5)
- Erfindungsanspruch:1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VlO- R3 OR — P-O-CH C N-OH-COOH (L)gekennzeichnet dadurch, daß mana) eine phosphonige Säure der allgemeinen Formel Il2- P-OHVl(II)H
mit einem Hydroxyacylprolinester der allgemeinen FormelHO—CH-C-N-COOR (D '(III)in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IVO R-, O2- P- 0 —CH- C-NCOOR(L)verknüpft,b) das in Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt zum Esterprodukt der allgemeinen Formel VRo— P-O-CH — C —NOH— COOR, (L) -(V)oxidiert, undc) die Carboxylschutzgruppe R4 abspaltet und dabei das erwünschte Endprodukt der allgemeinen Formel Vl erhält, wobei R2 ein unverzweigter oder verzweigter C^o-Alkylrest ist oder die Gruppen -(CH2)s-NH2, -(CH2)s-CI, -(CH2)S-Br, -(CH2)S-F oder die Gruppe -(CH2)q-cycloalkyl (in der
„cycloalkyl" ein gesättigter C^y-Ring ist), oder die Gruppen-(CH2'qδ'ρ- (CH2'qoder-CH-NH- C-R,bedeutet, unds eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist,q den Wert O oder den einer ganzen Zahl von 1 bis 7 hat, R5 ein Wasserstoffatom, ein C1^-Al ky I rest, ein C^-Alkoxyrest, ein C1_4-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder die Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe ist, q den Wert 1,2 oder 3 hat mit der Maßgabe, daß ρ nur dann den Wert2 oder 3 haben kann, wenn R6 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom oder ein Fluoratom ist, R3 ein Wasserstoffatom oder ein unverzweigter oder verzweigter C-|_7-Alkylrest ist, oder die Gruppen-(CH2) -Cl, -(CH2I-Br,-<CH2)r-F, -CF3 ,-(CHVr-<Ö>OH- (CH2' rOP.-(CH2)r-NH2 , -(CH2) -SH, -(CH2)r-S-(C1_4)alkylNH-(CH2) ^NH-CO Iloder -(CH2) -C-NH2NH,darstellt, und r eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,R7 und R8 unabhängig voneinander einen unverzweigten oder verzweigten C^-Alkylrest oder dieGruppen -(CH2)S-CI, -(CH2)S-Br, -(CH2)S-F,-(CH2)m-cycloalkyl („cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten C^-Ring)-(CH2'mNd-darstellt, undm den Wert 0,1,2 oder 3 hat undR4 eine leicht zu entfernende Carboxyl-Schutzgruppe darstellt. - 2. .Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vl gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) eine phosphonige Säure der allgemeinen Formel IlR2-P-OH . (II)H
mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VIIR3I (VII)HO — CH — COOCHin Gegenwart von Dicyclohexyicarbodiimid und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin zum Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VIIIR2-P-O-CH-COOCH3 (VIII)verknüpft,b) das in Stufe (a) erhaltene Zwischenprodukt zum Methylester der allgemeinen Formel IXO R3Il IR— P- 0-CH-COOCH3 (IX)OHoxidiert,c) das Methylesterprodukt aus Stufe (b) mit Lithiumhydroxid behandelt, um den Methylester zu verseifen und dabei die Säure der allgemeinen Formel IXaO R,R— P-O- CH- COOHOHerhält,d) die Säure aus Stufe (x) mit einem Prolinester der allgemeinen Formel XHN 1 COOR (X)in Gegenwart von Dicyclohexyicarbodiimid oder Carbonyldiimidazol zum Ester der allgemeinen Formel V verknüpft unde) die Carboxyl-Schutzgruppe R4 abspaltet und dabei das erwünschte Endprodukt der allgemeinen Formel Vl erhält, wobei alle Reste die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben. - 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß das Oxidationsmittel in Stufe (b) Natriumperjodat ist.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel_VI gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß mana) einen Phosphonsäurediester der allgemeinen Formel XlR2-P-OR5 (Xl)OR5mit Phosphorpentachlorid behandelt und dabei den Chlorphosphonsäureester der allgemeinen Formel XIIR2- P-Cl (XU)OR5erhält,b) den Chlorphosphonsäureester aus Stufe (a) mit dem Hydroxyacylprolinester der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylaminopyridin und Triäthylamin umsetzt und dabei den Diester der allgemeinen Formel XIII- R9-- P-O-CK — C - N COOP., (XIII)Δ ι (L)' HOR- .erhält, undc) die Carboxyl-Schutzgruppe R4 und die Phosphonsäureschutzgruppe R5 abspaltet und dabei das erwünschte Endprodukt der allgemeinen Formel Vl erhält, wobei alle Reste die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 eine leicht zu entfernende Phosphonsäureschutzgruppe darstellt.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vl gemäß Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß mana) den Chlorphosphonsäureester der allgemeinen Formel XII mit einem Alkohol der allgemeinen Formel VII in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin umsetzt und dabei das Methylester-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XIVO R„. R2-P-O-CH-COOCH3 (XIV)OR5erhält,b) das Methylester-Zwischenprodukt aus Stufe (a) mit Lithiumhydroxid behandelt und dabei die Säure der allgemeinen Formel XlVa• ° R3Ί iR2-P-O-CH-COOH (XIVa)0R_ - 'erhält,c) die in Stufe (b) erhaltene Säure mit einem Prolinester der allgemeinen Formel X in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol zum Diester der allgemeinen Formel XlII verknüpft, undd) die Carboxyl-Schutzgruppe R4 und die Phosphonsäure-Schutzgruppe R5 abspaltet und dabei die erwünschten Endprodukte der allgemeinen Formel Vl erhält, wobei alle Reste die in Anspruch bzw. Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen haben.
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