CN1015264B - 口服有效的膦酰羟酰脯氨酸的制备方法 - Google Patents
口服有效的膦酰羟酰脯氨酸的制备方法Info
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Abstract
公开了从亚膦酸或氯代亚膦酸的中间产物制备膦酰羟酰脯氨酸的方法。这样制得的化合物具有血管紧张转化酶抑制作用，而且是有效的抗高血压药剂。
本发明还以口服有效的如下式的抗高血压药剂为目的。
其中的R1是一些烷基或芳烷基团。
Description
Karanewsky等人揭示了下式抗高血压的膦酰
羟酰氨基酸
其中的X包括在美国专利号4，452，790的-L-脯氨酸。
本发明是以制备膦酰羟酰脯氨酸化合物的方法为目的。这些方法包括亚膦酸中间产物或氯代亚膦酸中间产物。所得的终产物具有血管紧张素转化酶抑制作用，以及是有效的抗高血压药剂。
本发明亦以下（Ⅰ）式的某些膦酰羟酰脯氨酸化合物及其在药物学上可接受的盐类为目的的。
式（Ⅰ）
其中的R1是
H3C-（CH2）4-，H3C-（CH2）5-，H3C-（CH2）6-，
H3C-（CH2）7-.
Ⅰ式的这些化合物，由于它们有优异的口服作用所以是特别有效的抗高血压药剂。
Ⅰ式中最好的化合物是那些其中的R1是-（CH2）4-的化合物。
依照本发明的一个方法，（Ⅱ）式中的膦酸是偶合到（Ⅲ）式中的羟酰脯氨酸酯上的。
（Ⅱ）式
（Ⅲ）式
其中的R4是一些在有二环己基碳二亚胺和N，N-二甲基氨基吡啶存在时易于除去的像苄基或甲基之类的酯类保护基团。这一反应是在像四氢呋喃之类的溶剂里完成并产生下面（Ⅳ）式的中间产物（Ⅳ）式
Ⅳ式中的这一中间产物被一种像高碘酸钠之类的氧化剂氧化而成下面（Ⅴ）式的酯产物
（Ⅴ）
例如，当R4是苄基时，通过氢化作用除去R4酯基团，或当R4是甲基时，用氢氧化锂处理之而产生出下面（Ⅵ）式的膦酰羟酰脯氨酸终产物（Ⅵ）
（Ⅵ）
换言之，在有二环己基碳二亚胺和N，N-二甲氨基吡啶存在时Ⅱ式中的亚膦酸能与（Ⅶ）式的醇相作用而产生出（Ⅷ）式的中间产物
（Ⅶ）
（Ⅷ）
这一中间产物随后如上述那样被氧化而得
（Ⅸ）
就像用氢氧化锂处理那样去除甲酯基团而得相应的羧酸;然后在有二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑存在时与（Ⅹ）式脯氨酸酯偶合得式Ⅴ的酯。
（Ⅹ）
依本发明另一方法（Ⅺ）式的膦酸二酯（Ⅺ）
其中的R5是易于去除的酯基像苄基或甲基用氯化磷处理而得的（Ⅻ）式的磷酰氯
（Ⅻ）
（Ⅻ）式的磷酰氯在有N，N-二甲氨基吡啶和三乙胺存在时用Ⅲ式的羟酰脯氨酸酯处理而产生ⅩⅢ式的二酯
（ⅩⅢ）
当R4和R5都是苄基时，用氢化作用除去R4和R5的酯保护基团而产生（Ⅵ）式中的膦酰羟酰脯氨酸终产物。
换言之，其中的R5是苄基时，Ⅻ式的膦酰氯在有二环己基碳二亚胺和N，N-二甲氨基吡啶存在时能与Ⅶ式的醇相作用而产生ⅩⅣ式的中间产物。
（ⅩⅣ）式
除去甲基酯基团得到相应的羧酸，然后在二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑存在时，能够偶合到Ⅹ式的脯氨酸酯得出ⅩⅢ式的二酯中间产物。
上述反应里各种差异的含义将在后面提出。R2是1-10碳原子的直链或支链烷基-
（CH2）s-NH2，-（CH2）2-卤素其中的卤素是Cl，Br，或F，-（CH2）q-环烷基其中的环烷基是4-7碳原子的饱和环，
s是整数1-7
q是0或整数1-7
R6是氢，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，1-4碳原子的硫代烷基，氯、溴、氟、三氟甲基或羟基。
P是1，2或3，只在R6是氢，甲基、甲氧基，氯或氟时P才多于1。
R3是氢，1-7碳原子的直链或支链烷基-（CH2）r-卤素，其中卤素是氯、溴。或氟、三氟甲基。
-（CH2）r-NH2，-（CH2）r-SH，-（CH2）r-S-烷基，其中的烷基是1-4碳原子的烷基。
r是1-4整数
R7和R8各自选于氢，1-7碳原子的直链或支链烷基，-（CH2）s-卤素，其中卤素是氯、溴或氟
-（CH2）m-环烷基
-（CH2）m-环烷基
其中的环烷基是一饱和的4-7碳环。
m是0，1，2或3，
R4和R5是易于除去的像甲基或苄基的酯保护基团。
在上述反应中，如果R3是
那么在偶合反应时，羟基，氨基，咪唑基，硫醇或胍基的功能必须保护。合适的保护基团包括苄氧羰基，叔丁氧羰基，苄基，二苯甲基，三苯基等等以及喹尼丁形式的硝基。反应之后通过氢化作用，用酸处理或其它已知的方法可除去这一保护基团。
同样的，如果在上述反应中R2是-（CH2）sNH2那么这一氨基团就必须同样地保护，最好用
二苯并（c）呋喃酮基来保护之。这个保护基团在完成本反应之后用肼处理而除去。
正如上面指出，Ⅵ或Ⅰ式产物分子脯氨酸部分是呈L构型，依据R3和R7的定义，其它的不对称中心亦可在磷酰基侧链出现，以上所述的过程，可使用外消旋物，对映物或非对映异构物作为起始原料，当要制备非对映异构物的产物时，能够用常规的色谱法，分级结晶法分开它们。如前所述，在Ⅰ式中的口服有效的化合物的侧链的不对称中心是（S）构型。
包括Ⅰ式终产物在内的Ⅵ式终产物都可用适当成盐剂处理二酸将它们转化成相应的二盐化合物。合适的二盐化合物包括像钠，钾锂和钙之类的适于药用的盐类。因此，这种二酸产物能用氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化钙处理而得到理想的二盐产物。
正如Karanewsky等人在美国专利号4，452，790所指出的那样，Ⅵ式终产物包括其药物上可接受的盐类都是有效的抗高血压剂。肾素酶对血浆里的一种假球蛋白血管紧张肽原的作用产生出血管紧张素Ⅰ。它被血管紧张素转化酶（ACE）转化成血管紧张素Ⅱ。后者是一种活性前体物质，可认为是引起各种哺乳动物，像人的几种高血压型的起因。Ⅵ式中的终产物通过抑制血管紧张素转化酶，降低或排除前体物质血管紧张素Ⅱ的形成而干预血管紧张素→血管紧张素Ⅰ→血管紧张素的Ⅱ的程序。因此，通过服用含有一种（或多种的复合物）的Ⅵ式血管紧张肽终产物时，患有由血管紧张素引起的某种哺乳动物（例如人）高血压病的病情就减轻。
特别是，人们发现Ⅵ式终产物当中的Ⅰ式终产物作为口服抗高血压药剂就特别有效。通过试验动物口服已证明Ⅰ式的化合物具有高的生物利用度。
因此，按大约0.5-10毫克/公斤体重/日每日一次或每日分2-4次口服，Ⅰ式化合物是适于降血压的。
在治疗高血压时，Ⅰ式化合物亦可和利尿剂配合使用，含有Ⅰ式化合物和利尿剂的复合剂在为哺乳动物施用时，能够按含每日总量大约30-600mg的有效剂量施用，最好含有30-330mgⅠ式化合物和大约15-300mg利尿剂，最好含利尿剂15-200mg。与本发明的化合物合用的典型的利尿剂是噻嗪利尿剂，例如克尿噻（氯噻嗪），双氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，氢氟甲噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氨噻嗪，三氯噻嗪，多噻嗪，苄噻嗪，以及利尿胺，ticrynafen，氯噻酮，利尿磺酸musolimine，丁苯氧酸，三苯喋啶，氨氯吡脒，安体适通（螺甾内酯）以及它们的盐类。
用于降血压时，Ⅰ式化合物可配制成口服药片，胶囊或散剂，或配成无菌溶液或悬浮液作为肠外药剂施用。大约10-500mg的Ⅰ式化合物用生理上可接受的载体，吸收剂，赋形剂，粘合剂，保存剂，稳定剂，调味剂等按药剂惯用的合适的需要制成单位剂量型式。这些成份和制作过程中的作用物质的量是已制定的规定范围的适合剂量。
当然，Ⅰ式化合物亦可按美国专利号4，452，790的方法配制。
本发明将以下列各例阐明。文中温度以摄氏度计算。
例1
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（2-苯乙基）膦酰]氧代]-1-氧己基]-L-脯氨酸，二锂盐。
a）（S）6-氨基-2-羟基乙酸
将L-脯氨酸单盐酸盐水溶液（18.3克，0.1摩尔）通过AG3-X4A（100-200孔）离子交换柱（OH型，柱床体积500毫升），并用水洗脱，将茚三酮阳性的各分部合并，用2摩尔（4当量）硫酸（100毫升，0.2摩尔）酸化之，蒸发干。
粗制的L-脯氨酸，焦硫酸盐放入10%硫酸（250毫升）中，而且用硝酸钠（25.9克，0.36摩尔）加在水（100毫升）的溶液，在45°-50℃（水浴温度）下2小时内逐滴加入。滴加完毕后，45-50℃下再搅拌混合物4.5小时。多余的硝酸用尿素分解，并把温合液倒在AG-50-X8离子交换柱（H型柱床体积200毫升）内。该柱先用水随后又用氨水（浓度，氨∶水，1∶3）洗脱，茚三酮阳性的各分部合并并蒸干而得粉红色半固体物。它是由水-乙醇重结晶成8.20克（S）6-氨基-2-羟基己酸的白色结晶，熔点：197-199℃;[α]22 D＝-1.2°（c＝1.2，水）TLC（硅胶;异丁醇∶浓氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.16（含微量赖氨酸，Rf＝0.22）。
b）（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基己酸
一种在1当量NaOH溶液（50毫升）里的（S）-6-氨基-2-羟基己酸（7.5g，51毫克分子）溶液，于0℃（水浴）用浓盐酸调pH至10.0，并每隔15分钟加大约1毫升氯甲酸苄酯（8.4毫升，95%，55.9毫克分子）处理之。在整个反应过程，pH都用1当量NaOH溶液维持在9.8-10.2之间。加完之后，当pH稳定在pH10.0℃，下混合物再搅拌45分钟，随后用1份乙醚洗涤之。用浓盐酸把水溶液酸化成pH1，并用乙酸乙酯抽提之，乙酸乙酯抽提物用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸钠干燥浓缩。剩余物从异丙醚中结晶13.5克，白色固体的粗产品。用乙酸乙酯己烷重结晶该粗产品而得11.48克白色结晶的（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基乙酸;熔点79-81℃;[α]22 D＝+4.5°，[α]365＝+26.8°，（c＝1.1，氯仿）TLC（硅胶;醋酸∶甲醇∶二氯甲烷，1∶1∶20）R＝0.19。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
在0℃（水浴）下用1-羟基苯并三唑水合物（0.71克，5.26毫克分子）及二环己基碳二亚胺（1.08克，5.23毫克分子）处理（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基己酸（1.4克，5.0毫克分子）-L-脯氨酸，苯甲酯，单盐酸盐（1.33克，5.5毫克分子）及三乙胺（0.76毫升，5.5毫克分子在无水四氢呋喃（15毫升）的混合物。该溶液在0℃（水浴）下搅拌3小时，然后让其回升至室温，再搅拌1小时，过滤混合物，用乙酸乙酯稀释并接连地用5%亚硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤之，硫酸钠干燥，并蒸发之。剩余物放入四氯化碳，过滤去除最后微量二环己基脲并蒸发之。粗产品在硅胶（35克）Whatman LPS-1）上用快速层析纯化并用乙酸乙酯-己烷（2∶1）洗脱而得2.24g 1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的无色且非常粘稠的油。TLC（硅胶;甲醇∶二氯甲烷，5∶95）Rf＝0.36。
d）（2-苯乙基）膦酸，二苄酯
室温下通氩滴加二苄亚磷酸（11.93毫升，54毫克分子1当量）到搅拌着的悬浮在无水二甲基甲酰胺（40毫升）里的预先洗过的氢化钠（1.45克，59.4毫克分子1.1当量）。1.5小时后，棕色的均匀混合物用苯乙基溴化物（7.38毫升，54毫克分子，1当量）处理。接着搅拌20分钟。该混合液随后分配在5%硫酸氢钠和乙酸乙酯之间，该有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸成粘稠的黄色油（20.6克）。粗油快速层析（LPS-1硅胶）用己烷-乙酸乙酯（7∶3）洗脱。含有产物的各分部积集并蒸发得12.6克（2-苯乙基）膦酸，二苄酯的一种清亮而无色的油。TLC（硅胶;石油醚∶乙醚，1∶1）Rf＝0.11。
e）1-（S）-2-[[（2-苯乙基）（苯甲氧基）膦基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代乙基]-L-脯氨酸，苯甲酯。
（2-苯乙基）膦酸，二苄酯（1.48克，4.04毫克分子，1.5当量）在干燥苯（-15毫升）中的混合物用五氯化磷（952毫克，4.57毫克分子，1.7当量）处理，并把该溶液通氩，在75℃下（油浴）加热2.5小时。蒸发该混合物至干（0.5毫米水银柱压）。加入苯（10毫升）再蒸发之。重复这一过程两次，将透明的剩余物放在干燥二氯甲烷（15ml）里。加入1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（1.26克，2.69毫克分子，1.0当量），将混合物冷至0℃（水浴），然后用三乙胺（0.56毫升，4.04毫克分子，1.5当量）及二甲氨基吡啶（49毫克，0.40毫克分子，0.15当量）处理之，在0℃搅拌15分钟，接着在室温下搅拌1小时。将该混合物分配在5%硫酸氢钾和二氯甲烷之间。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发成黄色的油。该粗制油用快速层析（LPS-1硅胶）纯化，并用己烷∶丙酮洗脱。含有洗脱产物的分部积集并蒸干得916毫克1-[（S）-2-[[（2-苯乙基）（苯甲氧基）氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮无色的油。
f）（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（2-苯乙基）-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
由e处得到的以氩清洗过的苯甲酯产物（916毫克，1.26毫克分子）的溶液在甲醇（10毫升，三乙胺（0.53，3.78毫克分子，3当量）及水（1.5ml）混合液里，使用10%钯/碳催化剂（184毫克，20%重量比）处理并把黑色的悬浮液在通氢下搅拌5小时，用硅藻土过滤去除催化剂，将滤液蒸发，放进水中，再通过聚碳酸酯滤器及预滤器
过滤和再度蒸之。加入1N氢氧化锂（5ml），并在HP-20树脂（孔型，交叉联结聚苯乙烯二乙烯基苯聚合物树脂）上层析，洗脱用水→乙腈梯度系统。含有产物的各分部，积集，蒸之，加入水（50ml）。冰冻和冻干成373毫克（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（2-苯乙基）氧磷基]氧]-1-氧代乙基]-L-脯氨酸，二锂盐的浅白色，颗粒状固体;熔点软化于180℃熔于200℃以上;[α]22 D＝-43℃（c＝0.5，甲醇），TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.17。
[分析]：C19H27N2O6P2Li·1.12H2O：
计算值：C，51.35;H，6.63;N，6.30;P，6.97
实例值：C，51.35;H，6.75;N，5.90;P，6.80
例2
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（3-苯丙基）-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）（3-苯丙基）膦酸，1-金刚烷胺盐
将2，2′-偶氮二异丁腈（3克）加到搅拌着的在无水乙醇（60毫升）和浓硫酸（15毫升）中3-苯基-1-丙烯（22.3克，188.7毫克分子）次磷酸钠（60克，566毫克分子，3当量）的混合物里，这种白色的悬浮液回流3小时，另外加入2，2′-偶氮二异丁腈（2克）并将混合物回流16小时以上。混合物冷却后用乙醇洗涤并蒸至成油。向所得的油加入水（100毫升），加50%NaOH（大约25毫升），将它们调成碱性（pH近似13），冷却后接着用乙醚抽提（2×100毫升）水相层用浓硫酸（12毫升）酸化并用乙酸乙酯抽提之。该乙酸乙酯抽提物用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发得31.55g粗制（3-苯丙基）氧磷酸的清亮的油。
向该粗酸（18.4克，99.4毫克分子）加入乙醚（30毫升）并加入在乙醚（60毫升）里的金刚烷胺（15.1克，100毫克分子），过滤收集沉淀物，用乙醚冲洗和真空干燥得29.7克白色结晶的（3-苯丙基）氧磷酸，1-金刚烷胺盐。熔点204-207℃TLC（硅胶;异丙醇∶胺∶水，7∶2∶1）Rf＝0.62。
b）1-[（S）[[（苯甲氧基）-羰基]氨基]-2-[[（3-苯丙基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
将从1-金刚烷胺盐4.82毫克分子溶于0.1N HCl（50毫升）里并由乙酸乙酯抽提而从该盐里再生出（3-苯丙基）氧磷酸。用盐水洗涤有机层，无水硫酸钠上干燥，并蒸至成清亮的油。该油溶于干燥的四氢呋喃里（20毫升）并用1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯基甲酯（1.5克，3.21毫克分子）处理，接着用二环己基碳二亚胺（995毫克，4.82毫克分子）及二甲氨基吡啶（59毫克）处理，在室温下经过5小时，用乙酸乙酯稀释混合物，滤去二环己基脲。滤液用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。无水硫酸钠上干燥并蒸发成油。加进乙酸乙酯，过滤，蒸发，再加入小量乙酸乙酯并层析（硅胶SiLiCAR CC-7），用丙酮∶己烷（1∶1）洗脱。含有该产物的各分部积集，蒸发，再加入乙酸乙酯，过滤，蒸发而得2.052克。1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-[[（3-苯丙基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。TLC（硅胶;丙酮∶己烷，1∶1）Rf＝0.30。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[羟基（3-苯丙基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐
从（b）而得的苯甲酯产物（2.052克，3.23毫克分子）在二噁烷（12毫升）的混合物用高碘酸钠水溶液（4毫升水中含794毫克，3.71毫克分子，1.15当量）处理。这白色的悬浮液在通氩下搅拌过夜，所得的橙色悬浮液分配在乙酸乙酯和10%硫酸氢钾之间。用水，稀的硫酸氢钠及盐水洗涤该有机相，无水硫酸钠干燥并将它蒸发黄色的半固体。将该固体放入乙酸乙酯，过滤，蒸发，放入乙酸乙酯（2毫升）及乙醚（5毫升）里，用金刚烷胺的乙醚溶液（600毫克，含于5毫升乙醚）处理之。在一个氩套（吸湿的固体）中过滤以收集该沉淀物。接着真空干燥而得1.857克1-[（S）-6-[[苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[羟基（3-苯丙基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐的白色固体。TLC（硅胶;二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1）R＝0.14。
d）（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（3-苯丙基）-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
将从c而得的1-金刚烷胺盐（1.857克）溶于
1.0当量盐酸并用乙酸乙酯抽提之。用盐水洗涤该有机层，无水硫酸钠干燥，蒸发而成1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[羟基（3-苯丙基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。该物质经用氩气净化的溶液在甲醇（10毫升）里用10%钯/碳催化剂（226毫克，重量比15%）处理，黑色悬浮液在通氢之下搅拌1.5小时，通过干燥的硅藻土块过滤除去催化剂，剩余物放入水（50ml）中，以聚碳酸酯膜过滤之，并蒸发而得963毫克（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（3-苯丙基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸的白色固体;熔点165-175℃黄化;[α]22 D＝45.2°（c＝0.5，甲醇）TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.22。
[分析]：C20H31N2O6P1.42H2O：
计算值：C，53.13;H，7.55;N，6.20;P，6.85
实测值：C，53.13;H，7.31;N，5.97;P，6.90
例3
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
a）（4-苯丁基）膦酸，二苄酯
通氩下，加油分散50%的氢化钠（1.01克，20.8毫克分子到溶于干燥二甲基甲酰胺（30毫升）里的二苄亚磷酸（5.25克，20.0毫克分子）溶液里。所得的混合物在室温下搅拌1小时，而且在40°（水浴温度）下搅拌30分钟。所得的清亮黄色溶液让它冷至室温并用溶在二甲基甲酰胺（3毫升）里的4-苯丁基氯（4.0克，23.7毫克分子）溶液处理之。所得的混合物在室温下搅拌18小时和在40°下搅拌2小时。混合物分配在乙酸乙酯和1%硫酸氢钾之间。有机相连续用水洗涤（2次），用饱和碳酸氢钠洗涤（2次），并用饱和氯化钠洗涤（2次），在硫酸钠上干燥及蒸发。剩余物用快速层析（硅胶，100克，LPS-1）纯化，用乙酸乙酯∶己烷（3∶7）洗脱而得（4-苯丁基）膦酸，二苄酯的无色而有点粘稠的油。
b）1-[（S）-2-[[（4-苯丁基）（苯甲氧基-氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
将五氯化磷（320毫克，1.54毫克分子）加到溶在无水苯（3.0毫升）里（4-苯丁基）膦酸，二苄酯（595毫克，1.51毫克分子的溶液里，所得的混合物在室温下通氩搅拌30分钟和在60°（水浴温度）下搅拌45分钟。蒸发该溶液（60°，0.5毫米水银柱压高），并将它放入苯中再引蒸发之。这一过程重复2次。这种粗制膦酸氯化物加入无水二氯甲烷（5.0毫升），用在无水二氯甲烷（50毫升，三乙胺（0.35毫升，2.53毫克分子）及二甲氨基吡啶（40毫克）中的1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的溶液处理之，而且在室温下通氩搅拌。经4小时之后，混合液分配在乙酸乙酯-5%硫酸氢钾之间。有机相连续用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥和蒸发。粗产物在上述同样的条件下再用第二批膦酸氯化物处理。像前面一样地完成之并用快速层析（硅胶，100克，LPS-1）纯化和用丙酮-己烷（3∶7）洗脱而得-428毫克1-[（S）-2-[[4-苯丁基）（苯甲氧基）氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的一种粘性油，TLC（硅胶;甲醇∶二氯甲烷5∶95）Rf＝0.45TLC（硅胶;丙酮∶二氯甲烷2∶8）显出2点（位于膦异构体，大约是1∶1）Rf＝0.54和0.49。
c）（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
从b而得的苯甲氧酯产物（428毫克，0.57毫克分子）溶液，在甲醇（15毫升），水（3毫升），及三乙胺（0.27毫升）混合物里用10%钯/碳催化剂（10克）处理并在氢气氛下（球形玻璃瓶）搅拌3小时。将混合物用硅藻土过滤，而催化剂另用甲醇充份洗涤。合并滤液用2N氢氧化锂（0.85毫升，1.7毫克分子）溶液处理之，并蒸发至干。剩余物放入水中，过滤（用微孔膜进行）并冻干。粗产品在HP-20离子交换柱（柱床体积250毫升，柱径1英寸，纯化并用水→乙腈（90%）梯度溶液，流量为5毫升/分洗脱之，并收集5毫升的各洗脱分部。含该产物的各分部合并蒸发至干，剩余物放入水中，过滤（用微孔膜进行）并冻干而得215毫克（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基-（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐的白色固体;[α]22 D＝-41.4°（c＝1.15，
甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶浓氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.33。
[分析]：C21H31N2O6P·2Li·1.3H2O：
计算值：C，53.01;H，7.12;N，5.89;P，6.51
实测值：C，52.97;H，7.35;N，5.74;P，6.2
例4
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]-氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）（4-苯丁基）次膦酸
将浓硫酸（15毫升），4-苯基-1-丁烯（25.0克，0.189毫克分子）及2，2′-偶氮二异丁腈（3.0克）加到在无水乙醇（600毫升）里的水合次膦酸钠（60克，0.566毫克分子）的悬浮液里。所得的混合物回流6小时，并用第二份2，2′-偶氮二异丁腈（2.0克）处理，另外再回流16小时。冷却的混合物过滤并真空浓缩。剩余物悬浮在水（200毫升）中，用50%氢氧化钠溶液使之碱化，并用两份乙醚（每份200毫升）洗涤之。该水相用浓硫酸酸化，并用乙酸乙酯抽提之。乙酸乙酯抽提液用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发而得34.5g粗（4-苯丁基）次膦酸，1-金刚烷胺盐的白色固体;熔点：192-200℃。这-1-金刚烷胺盐（10.5克）分配在乙酸乙酯-1-N盐酸（每种150毫升）之间。该乙酸乙酯相用1当量HCl及饱和NaCl水洗涤。无水硫酸钠干燥，并蒸发而得5.75克纯的（4-苯丁基）次膦酸的无色粘性油。TLC（硅胶;异丙醇∶浓氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.67。
b）1-[（S）-6-[（甲氧基）羰基]氨基]-2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐
在干燥的四氢呋喃（8.0ml）里的（4-苯丁基）次膦酸（0.67克，3.38毫克分子）和1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（1.0克，2.14毫克分子）溶液用二环己基碳二亚胺90.67克，3.25毫克分子，及二甲基氨基吡啶（0.1克）处理之，并在室混下通氩搅拌。2小时后，过滤该混合物，用乙酸乙酯稀释之并用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液连续洗涤之，无水硫酸钠干燥和蒸发，剩余物通过一层硅胶（SiLi CAR CC7，10g）垫过滤，用丙酮∶己烷（1∶1）洗脱。含有该产物的各分部积集并蒸发得1.42克1[（S）-6-[[（苯甲氧基）-羰基]氨基]-2-[[（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的无色的油。TLC（硅胶;丙酮∶己烷，1∶1）Rf＝0.18。
上述苯甲酯（1.42克）加入二噁烷（10毫升），并用溶于水6毫升的高碘酸钠（0.5克，2.34毫克分子）溶液处理之，而且在室温下搅拌16小时。随后将橙色的混合物分配在乙酸乙酯和1%硫酸氢钾溶液之间。该有机相用水，稀硫酸氢钠及饱和NaCl洗涤。无水硫酸钠干燥和蒸发。粗产品加入少量乙酸乙酯（大约5毫升）溶液，用乙醚（大约20毫升）稀释，用溶在乙醚（4毫升）里的1-金刚烷胺（0.34克，2.25毫克分子）的溶液处理之。收集白色沉淀物，用乙醚洗涤之，并真空干燥成1.5克1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[（羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐的一种白色固体;熔点：129-140℃。TLC（硅胶;乙酸∶甲醇∶二氯甲烷;1∶1∶20）Rf＝0.24（游离酸）。
c）（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
从b处而得的1-金刚烷胺盐产物（0.8克，0.98毫克分子）分配在乙酸乙酯和1NHCl（每种20毫升）之间。该乙酸乙酯层用1NHCl和饱和NaCl溶液洗涤，并在无水硫酸钠干燥和蒸发。剩余物加入甲醇（0.8毫升0，用10%钯/碳催化剂（0.1克）处理，并在氢气氛下（球形玻璃瓶内）搅拌1.5小时。该混合物用硅藻土过滤并蒸发至干。剩余物加入水，而且用聚碳酸酯滤器过滤去除微量二环己基脲。蒸干洗脱液而得0.41克（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸的白色固体，从乙腈研成粉后熔点：160-175℃。从水-乙腈中重结晶之物熔点：187-192℃。（分解）;[α]22 D＝-46.7°（c＝5.05，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.24
[分析]：C21H33N2O6P·O·7H2O：
计算值：C，55.67;H，7.65;N，6.18;P，6.84
实测值：C，55.67;H，7.76;N，6.28;P，6.55
例5
（S）-1-[6-氨基-2-[[[4-（4-氟苯基）丁基]-羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）4氟苯基-1-丁烯
镁屑（8.41克，3.46毫克分子及少量碘结晶的在蒸馏出的乙醚（400毫升）里搅拌着的悬浮液，用小量-4氟苯基氯溶液（41.4毫升，50克，3.46毫克分子溶于100毫升无水乙醚内）处理。混合物40℃下（温水浴）加热到反应开始，且继续滴加入苯基氯，其后就维持沸腾。在加完氯化物后，该混合物回流15分钟，冷却和用少量烯丙溴（60毫升，692毫克分子，2当量）处理直至反应（沸腾）再开始。继续逐滴加入溴化物以便维持慢慢的回流及一种米色沉淀出现。加完溴化物之后，混合通过干燥的填充的硅藻土垫过滤，并用氯化铵和盐水洗涤（三次），且随后无水碳酸钾干燥。多余的乙醚在大气压下蒸馏而除去。而留下的剩余物真空蒸馏而得40.015克4-氟苯基-1-丁烯的一种清亮而无色的液体，沸点57-58℃（水银柱压高8-9毫米）。
b）[4-（4-氟苯基）丁基]次膦酸，1-金刚烷胺盐
在无水乙醇（600毫升）及浓硫酸（15毫升）里，4-氟苯基-1-丁烯（28.4克）及水合亚磷酸钠（60克）的混合物用2，2′-偶氮二异丁腈（3克）处理并回流4小时。随后另外加入2，2′-偶氮二异丁腈（2克），而且其白色悬浮液回流过夜。过滤该悬浮液，并把滤液蒸发。加水（100毫升），用50%NaOH溶液（25毫升）碱化之，并用乙醚抽提（两次）。小心地用浓硫酸（12毫升）酸化该水层。并用乙酸乙酯抽提（两次）。用盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥之并蒸成36.2克[4-（-氟苯基）丁基]次膦酸的一种奶黄色的油。
粗制的酸（10克）溶于乙醚（25毫升）里并用1-金刚烷胺（7克溶于50毫升乙醚）醚溶液处理之。沉淀物过滤收集用乙醚冲洗，并用真空干燥而得14.414g。[4-（4-氟苯基）丁基]次膦液，1-金刚烷胺盐的白色结晶固体;熔点：191-194℃。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.57。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氧基]-2-[[[4-（4-氟苯基）丁基]氧磷基]氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
[4-（4-氟苯基）丁基]次膦酸，1-金刚烷胺盐（1.18克）分配在1.0当量HCl和乙酸乙酯之间。有机相用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥，蒸发该混合物而得696毫克。[4-（4-氟苯基）丁基]次膦酸。该酸（696毫克，3.22毫克分子1.5当量）溶于无水四氢呋喃（15毫升）里，与1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（1.01克，2.15毫克分子，1当量）合并，并用二环己基碳二亚胺（664毫克，3，22毫克分子，1.5当量）及二甲基氨基吡啶（39毫克，0.15当量）处理之。该白色悬浮液通氩于室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释并过滤去除二环己基脲。用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及盐水洗涤滤液。接着在无水硫酸钠上干燥，并蒸之成一种油状剩余物。在-3/4英寸的Sili CAR硅胶层上层析和用乙醚∶丙酮（8∶2）洗脱以除去杂物。含有该产物的各分部积集并蒸发粗制的1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2[[4-（4-氟苯基）丁基]氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的油。TLC（硅胶;乙醚∶丙酮，8∶2）Rf＝0.09。
d）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[[4-（4-氟苯基）丁基）羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
在二噁烷（10毫升）和从C而得的粗苯甲酯产物的混合物用一种二高碘酸钠水溶液（791毫克，3.70毫克分子，1.15当量，溶于3.0毫升水中）处理之，而且该混合物在通氩下搅拌过夜。用水稀释这种黄色的悬浮液，过滤，然后把它分配在1%硫酸氢钾和乙酸乙酯之间，有机相用水，稀的硫酸氢钠（足以排除色泽）及盐水洗涤。然后在无水硫酸钠上干燥，并蒸之成油。这种粗产油溶在乙醚（10毫升）中的溶液用一种1-金刚烷胺（487毫克溶于5毫升乙醚）的醚溶液处理。在通氩下过滤收集沉淀的盐并真空干燥之。这种沉淀的盐通过分配1.0发量HCl和乙酸乙酯之间用盐水洗涤其有机相。在无水硫酸钠上干燥以及蒸发而逆转化成游离酸以生成1.25克1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-]]]4-（4-氟苯基）丁基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的一种浅黄
色的油。TLC（硅胶;二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1）Rf＝0.62。
e）（S）-1-[6-氨基-2-[[[4-（4-氟苯基]丁基]-羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
钯碳20%的催化剂（188毫克，占重量15%）加在溶于甲醇（15毫升）的一种用氩清洗过的由d而得的苯甲酯（1.25克）产物里。黑色的悬浮液在通氢下搅拌45分钟，通过干的硅藻土垫层过滤去除该催化剂，滤液蒸发成3-5毫升。加入水（50毫升），残留的沉淀二环己基脲通过聚碳酸酯膜过滤而排除。真空浓缩成788毫克。（S）-1-[6-氨基-2-[[[4-（4-氟苯基）丁基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸的一种白色固体;熔点：178-185℃黄色;[α]22 D＝-41.8℃（c＝0.5，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.24。
[分析]：C21H32N2O6F·1.6H2O：
计算值：C，51.76;H，7.28;N，5.75;F，3.90;P，6.36
实测值：C，51.79;H，7.04;N，5.36;F，3.90;P，6.40
例6
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（5-苯戊基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）5-苯基-1-戊烯
在二氯甲烷（150毫升）里的重铬酸吡啶鎓（37.6克，0.10（摩尔）的悬浮液用4-苯丁醇（9.20克，61.2毫克分子）处理并在室温下搅拌16小时。混合液再用另一份重铬酸吡啶鎓（10.0克，26.6毫克分子）处理并再搅拌6小时。然后用乙醚（大约200毫升）稀释该混合液。用一层在硅酸镁载体上的硅藻土垫层过滤，并用乙醚洗脱之。浓缩该滤液而得8.85克粉的4-苯基丁醛。TLC（硅胶;乙酸乙酯∶己烷，1∶1）Rf＝0.74。
溶在甲苯（72.0毫升，43.2毫克分子）里的0.6摩尔六甲基二硅氮烷的溶液，通氩，在室温下滴加溶于苯（200毫升）的甲基三苯基溴化膦鎓（17.4克，48.7毫克分子）。经过在室温下搅拌45分钟之后。溶在苯（10毫升）的粗制醛（8.85克）的溶液逐滴加入，而所得的混合液在室温下搅拌3小时。该反应混合物随后倒在饱和氯化铵溶液里，连续用5%硫酸氢钾及饱和NaCl溶液洗涤并在硫酸钠上干燥。溶剂通过一个Vigreaux分馏柱在大气压力下蒸馏而去除。剩余物加入乙醚，而三苯基亚膦酸氧化物被滤去，将滤液真空蒸馏而得4.71克5-苯基1-戊烯的一种无色流体;沸点：90-95℃（水银柱压高20毫米）。
b）（5-苯戊基）次膦酸
水合次磷酸钠（10.0克，94.3毫克分子）浓硫酸（2.5毫升）及溶在无水乙醇（100毫升）5-苯基-1-戊烯（4.61克，31.6毫克分子）的混合液用2，2′-偶氮二异丁腈（0.5克）处理并回流4小时。然后混合物用第二份2，2′偶氮二异丁腈（0.5克）再处理并另外回流16小时。加入第三份2，2′-偶氮二异丁腈（0.5克）并继续再回流5小时。
过滤该混合液并蒸至干。剩余物在水（大约100毫升）中悬浮，用3N NaOH溶液碱化之并用乙醚（2×100毫升）洗涤。用2摩尔硫酸酸化该水相并用乙酸乙酯抽提之。用饱和NaCl溶液洗涤这抽提物，并在无水硫酸钠上干燥和蒸发之而得5.51克粗的（5-苯基-戊烯）次膦酸的一种粘性流体。这一粗酸加入乙醚（大约50毫升）并用溶在乙醚（20毫升）内的1-金刚烷胺（4.0克，26.5毫克分子）溶液处理。收集白色沉淀物，用乙醚洗涤之，并真空干燥成7.73克，（5-苯基戊基）次膦酸，1-金刚烷胺盐，熔点：182-184℃的一种白色固体。这种1-金刚烷胺盐（2.0克）分配在乙酸乙酯和1当量HCl之间。有机相用1当量HCl及饱和NaCl溶液洗涤，并在无水硫酸钠上干燥和蒸发成1.13克，纯的（5-苯基戊基）次膦酸的一种无色粘性流体。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[（5-苯戊基）羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐
（5-苯基戊基）次膦酸（0.86克，4.06毫克分子）及在无水四氢呋喃（5.0毫升）里的-1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酸（1.2克，2.56毫克分子）的混合物用二环己基碳二亚胺（0.85克，4.13毫克分子）及二甲基氨基吡啶（0.10克）处理并在室温下通氩搅拌。三小时之后，用乙酸乙酯稀释该混合液并过滤。滤液连续用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥和蒸发。剩余物加入乙酸乙酯-己烷，过滤去除
二环己基脲和再度蒸发之。将这一粗产品通过硅胶垫（Sili CAR CC-7）过滤，用丙酮∶己烷洗脱去除极性杂质。TLC（硅胶;乙酸乙酯∶丙酮8∶2）Rf＝0.27。
将这纯化的1-[（S）-6-[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[（5-苯戊基）氧磷基]氧]-1-氧代己苯]-L-脯氨酸，苯甲酯放入二噁烷（9毫升）内，并用高碘酸钠（0.63克，2.94毫克分子）的水（5毫升）溶液处理之。所得的混合物在室温下通氩搅拌16小时。然后将混合物分配在硫酸氢钾和乙酸乙酯之间。有机相用稀硫酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸发之。将这种粗产品加入少量乙酸乙酯（大约5毫升）用乙醚（大约50毫升）稀释和用溶在乙醚（5毫升）里的1-金刚烷胺（0.4，2.65毫克分子）溶液处理之。混合液蒸发至干，固体剩余物用乙醚-己烷研磨成1.791克1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[（5-苯基戊基）羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐的一种白色固体;熔点：103-105℃。TLC（硅胶;乙酸∶甲醇∶二氯甲烷;1;1∶20）Rf＝0.25（游离酸）。
d）（S）-1-[6-氨基-2-[羟基（5-苯基戊基）-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
从C而得的1-金刚烷胺（1.790克，21.6毫克分子）分配在乙酸乙酯和1当量HCl（大约每种50毫升）之这。这乙酸乙酯相用1当量HCl及饱和NaCl溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸发成苯甲酯产物的粘性油。
这一苯甲酸加入甲醇（12毫升），用10%的钯/碳催化剂（0.2克）处理之，而且在氢气氛（球形玻璃瓶）内搅拌2小时。加入另一份20%氢氧化钯/碳催化剂（0.16克）并另外氢化（加氢）该混合液2小时，通过硅藻土过滤该混合液和蒸发之。剩余物与足量的甲醇一起加入水而使溶液起作用，而该溶液通过聚碳酸酯膜过滤。蒸干滤液而得0.946克，（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（5-苯基戊基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸的白色结晶固体;熔点：收缩温度140℃，145-149℃;[α]22 D＝-41.6°（C＝0.65，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶浓氨∶水，7∶2∶1）R＝0.23。
[分析]：C22H35N2O6P1.5H2O：
计算值：C，54.87;H，7.94;N，5.82;P，6.43
实测值：C，54.83;H，7.54;N，5.59;P，6.20
例7
1-[（S）-6-氨基-2-[（羟基戊基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）戊基次膦酸
向在无水乙醇（500毫升）中的水合次膦酸钠（56克）的搅拌着的悬浮液里加入浓硫酸（14毫升），随后又加1-戊烯（11.9克，0.17克分子及2，2′-偶氮二异丁腈（2.7克）。反应烧瓶装有一干冰冷凝器。而这反应混合物回流加热过夜。冷却混合物通过多孔玻璃过滤，滤液真空浓缩。所得的清亮的油加入水（100ml），用50%NaOH碱化（pH13），并用乙醚（2×100毫升）洗涤之。这一水溶液用浓硫酸酸化（pH1.5），该产物用乙酸乙酯（300毫升）抽揖之。其有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并真空浓缩成21.7克、戊基次膦酸的清亮无色的油。
b）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[[戊基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
戊基次膦酸（0.94克，6.9毫克分子）溶于四氢呋喃（30毫升）里，再加入1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（3.22克，6.02克分子），二环己基碳二亚胺（1.42克，6.0毫克分子）及二甲基氨基吡啶（0.15g）。白色悬浮液在室温下通氩搅拌6小时。用乙酸乙酯（200毫升）稀释混合液，过滤并将滤液用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠，及盐水洗涤，随后在无水硫酸钠上干燥，并真空浓缩成4.1g，粗1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基-2-[（戊基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（羟基戊基氧磷基）氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
从（b）处所得的苯甲酯产物在二噁烷（45毫升）里的溶液用在水（17毫升）的高碘酸钠（1.5克，7毫克分子）溶液处理之。所得的混合物在室温下通氩搅拌过夜。用乙酸乙酯（250毫升）稀释
这种浅棕色溶液并先后用10%硫酸氢钾（100毫升），40%碳酸氢钠（100毫升）水及盐水洗涤后用10%硫酸氢钾（100毫升），40%碳酸氢钠（100毫升）水及盐水洗涤之，然后在无水硫酸镁上干燥，并真空浓缩成4.3克粗的1-[（S）-6-[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（羟基戊基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
这一苯甲酯（4.3克）溶于乙酸乙酯（20毫升）里，加入在乙酸乙酯（15毫升）中的1-金刚烷胺（2.0克）。收集沉淀了的盐而得5.0克。1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）-羰基]氨基]-2-[（羟基戊基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐的一种白色固体。该盐（5.0克）分配在1当量HCl和乙酸乙酯之间。这一有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩成2.8g。1-[（S）-6-[[苯甲氧基羰基]氨基]-2-[（羟基戊基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯。
d）1-[（S）-6-氨基-2-[（羟基戊基氧磷基）-氧基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
将20%的钯/碳催化剂加到在甲醇（20毫升）里的从C而得的苯甲酯产物的溶液中，并将该混合物在大气压力下氢化处理45分钟。通过硅藻土过滤而去除催化剂，并把滤液真空浓缩。剩余物溶于水（10毫升）中，通过聚碳酸酯膜过滤并将滤液浓缩成3毫升。这一产品在0℃下慢慢结晶2小时，然后过滤及真空干燥而得0.92克1-[（S）-6-氨基-2-[（羟基戊基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸的一种白色固体;熔点175-179℃（分解），[α]22 D＝-65℃（C＝0.51，甲醇）、TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.24。
[分析]：C16H31N2PO6l，2H2O：
计算值：C，48.04;H，8.42;N，7.00;P，7.74
实测值：C，48.11;H，8.39;N，6.90;P，7.45
例8
（S）-1-[6-氨基-2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
a）己基膦酸，二苄酯
二苄亚膦酸（13.48毫升，61毫克分子）滴加到在无水二甲基甲酰胺（45毫升）中的预先洗过的氢化钠（1.61克，67.1毫克分子）的悬浮液里。棕色混合液在室温下通氩搅拌2小时。然后加入正-己基溴（8.5毫升，60.6毫克分子），混合物在室温下搅拌30分钟，继而分配在5%硫酸氢钾和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤有机层，在无水硫酸钠上干燥并蒸发成黄色的油。经快速层析（LPS-1硅胶）并用己烷：乙酸乙酯（8∶2）洗脱。含有该产物的各分部积集并蒸发成9.33克。己基次膦酸，二苄酯的一种无色的油。
b）1-[（S）-2-[[（苯甲氧基）己基氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
己基次膦酸，二苄酯（1.5克，4.5毫克分子）溶在无水苯5毫升）中的溶液用五氯化磷（0.95克，4.57毫克分子）处理并在70℃（水浴温度）加热通氩1.5小时。溶液蒸发至于（0.5毫米水银柱压高，70℃）而且向剩余物加入苯（大约3毫升）并再蒸发之。
所得的这种粗氯化亚磷酸加入无水二氯甲烷（10毫升），并用一种溶在二氯甲烷（10毫升），并用一种溶在二氯甲烷（5毫升）中的1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（1.4克，3.0毫克分子）的溶液处理之。所得的溶液在冰浴里冷却和用三乙胺（0.38毫升，6.0毫克分子）及二甲基氨基吡啶（0.1克）处理并让它回升至室温。在室温下搅拌2小时之后，混合液分配在乙酸乙酯和5%硫酸氢钾之间，有机相用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠接连洗涤，在无水硫酸钠上干燥和蒸发。其粗产品用硅胶（LPS-1，80克）层析纯化，并用丙酮∶己烷（3∶7）洗脱，随后再用中性铝（Act Ⅳ，60克）层析和用丙酮∶己烷（3∶7）洗脱成0.95克1[（S）-2-[[（苯甲氧基）己基氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的一种无色粘性的油。TLC（硅胶，丙酮∶二氯甲烷，2∶8）两重叠点（异构体位于膦）Rf＝0.69及0.66。
c）（S）-1-[6-氨基-2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
在甲醇（30毫升），水（6毫升）混合液里的从b处得的苯甲酯产物（0.91克，1.29毫克分子
的溶液和三乙胺（0.6毫升）用10%钯/碳催化剂（0.2克）处理并在氢气氛（球形玻璃瓶）下搅拌1.5小时。用硅藻土过滤混合液，并用甲醇充分洗涤催化剂。将合并在一起的滤液用2N氢氧化锂（1.9毫升，3.8毫克分子）处理并蒸干，向玻璃状残留物加入水，过滤（用微孔薄膜），并在HP-20离子柱（柱床体积250毫升，1英寸直径）上层析，用水（100%）→乙腈（90%）梯度，流量5毫升/分，收集5毫升各分部。含有该产物的各分部合并并蒸发。残留物加入水，过滤（微孔薄膜），并冻干而得368毫克。（S）-1-[6-氨基-2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐的一种白色颗粒固体;熔点：223-226℃（分解）;[α]22 D＝-50.1℃（C＝1.12，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶浓氨∶水，7∶2∶1）R＝0.34。
[分析]：C17H31N2O6P·2Li0.38H2O：
计算值：C，49.67;H，7.79;N，6.83;P，7.53
实例值：C，49.67;H，8.16;N，6.83;P，7.1
例9
（S）-1-[6-氨-2-[（己基羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）己基次膦酸，1-金刚烷胺盐
将浓硫酸（15毫升）加到在无水乙醇（600毫升）里的水合次磷酸钠（60克，566毫克分子，3.0当量）的悬浮液里，接着加1-己烷（15.9克，189毫克分子，1当量）。该混合液用2，2′-偶氮二异丁腈（2.0克）处理，回流4小时后，再用2，2′-偶氮二异丁腈（2.0克）处理并另外回流16小时。过滤冷却的混合液，蒸发滤液，把它悬浮在水（200毫升）中并用50%NaOH溶液（大约25毫升）碱化之，然后用乙醚（2×200毫升）洗涤之。用浓硫酸（12毫升）酸化该水相，并用乙酸乙酯抽提之。用盐水洗涤该有机相，在无水硫酸钠上干燥，蒸成24.82克粗的己基次膦酸的一种无色粘性油。
向这种粗酸（15克，100毫克分子）加入乙酸乙酯（200毫升），并用溶在乙酸乙酯（200毫升）里的1-金刚烷胺盐（15.1克，100毫克分子）溶液处理之。过滤收集沉淀盐并真空干燥成27.79克己基次膦酸，1-金刚烷胺盐。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.64。
b）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-2-[（己基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
从（a）处而得的1-金刚烷胺盐（1.45克，4.82毫克分子，1.5当量）溶于HCl并用乙酸乙酯抽提。用盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥并蒸成己基次膦酸的一种清亮的油。将这油溶于无水四氢呋喃（20毫升），加入1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（1.5克，3.21毫克分子，1当量），二环己基碳二亚胺（995毫克分子，4.82毫克分子，1.5当量）及二甲基氨基吡啶（59毫克，0.15当量）。在室温下通氩搅拌这一白色悬浮液5小时。用乙酸乙酯稀释混合液。过滤去除沉淀的二环己基脲，并用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及盐水洗涤之，然后在无水硫酸钠上干燥并蒸成油。该粗油加入乙酸乙酯（5毫升），并在一层硅胶（Sili CAR（C-7）垫上层析，用乙醚∶丙酮8∶2）洗脱，洗脱产物各分部积集并蒸发，加入乙酸乙酯，再过滤和蒸成2.145克1-[cs]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[己基羟基-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的一种油状半固体。TLC（硅胶;乙醚∶乙酸酯）Rf＝0.20。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（己基-羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐
从（b）而得的苯甲酯产物（2.145克，3.57毫克分子）和二噁烷（12毫升）的混合液用一种高碘酸钠水溶液（79毫克，3.7毫克分子，1.15当量溶于4毫升水中）处理。在室温下通氩搅拌这一白色悬浮液过夜。这种橙色的悬浮液分配在1%硫酸氢钾和乙酸乙酯之间。用水，稀硫酸氢钠（足以褪色的）及盐水洗涤该有机层，然后在无水硫酸钠上干燥并蒸之成油。剩余物加入乙酸乙酯，过滤去除残留的二环己基脲，并蒸该混合液。将这种粗油溶于乙酸乙酯（4毫升）及乙醚（10毫升），并用1-金刚烷胺醚溶液（5毫升乙醚内含600毫克）处理之而纯化该粗油。在一氩套内过滤该沉淀固体，然后真空干燥成2.205克1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，1-金刚烷胺盐的浅白色固
体;熔点：133-136℃。TLC（硅胶：甲烯氯∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1）Rf＝0.27。
d）（S）-1-[6-氨基-2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
将从（c）而得的1-金刚浣胺盐产物（2.205克）溶于1.0当量HCl（50毫升）内，用乙酸乙酯抽提，并用盐水洗涤该有机层，在无水硫酸钠上干燥且蒸成1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（己基羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。将油溶于甲醇（10毫升），用氩泡清洗该溶液，然后加10%钯/碳催化剂（265毫克，15%重）。在通氢下搅拌这黑色悬浮液1小时，用干的硅藻土层过滤去除催化剂，并把滤液蒸干。白色剩余物加入水（50毫升）用聚碳酸酯膜过滤蒸发并用乙腈共沸一次而成1.003克（S）-1-[6-氨基-2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，的白色颗粒状固体;熔点：160-170℃（发黄）;[α]22 D＝-49℃（C＝0.5，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）。Rf＝0.26。
[分析]：C17H33N2O6P·1.0H2O：
计算值：C，49.75;H，8.60;N，6.83;P，7.55
实测值：C，49.79;H，8.44;N，6.72;P，7.20
例10
1-[（S）-6-氨基-2-[（庚基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）庚基次膦酸，1-金刚烷胺盐
在无水乙醇（225毫升）里的1-庚烷（6.6克，67.2毫克分子）的溶液加入次磷酸钠（22.5克，212毫克分子），接着又加入浓硫酸（5.6毫升），混合液用2，2′-偶氮二异丁腈（1.1克）处理，回流5小时，再用2，2′-偶氮二异丁腈（0.7克）处理和回流过夜。反应物冷却、过滤而液液真空干燥。用水（70毫升）稀释浓缩物，以50%NaOH使之碱化，乙醚（2×100毫升）洗涤之。水相层用浓硫酸酸化，产物以乙酸乙酯抽提。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥真空浓缩成11.9克粗庚基次膦酸的一种粘性油。这种粗酸溶在乙酸乙酯（70毫升）里的溶液用溶在100毫升乙酸乙酯里的1-金刚烷胺（10.6克）处理。过滤沉淀盐并真空干燥而得18.5克庚基次膦酸，1-金刚烷胺盐。
b）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（庚基-氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
从（a）处而得的1-金刚烷胺盐（3.15克，10毫克分子）溶于1当量HCl并用乙酸乙酯抽提，有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩生成1.7克庚基次膦酸。将它和1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（3.12克，6.66毫克分子）一起溶于无水四氢呋喃并冷至0℃。加入二环己基碳二亚胺（2.06克，10毫克分子）及二甲基氨基吡啶（0.12克，并且在0℃下通氩搅拌反应混合物5小时，接着再在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯（120毫升）稀释该混合物，过滤并将滤液用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及盐水洗涤。然后在无水硫酸钠上干燥，真空浓缩。将所得油溶在乙酸乙酯（5毫升）里，通过铺的一层硅胶（3/4英寸的SiliCAR（C-7垫）垫上，用乙醚∶丙酮（8∶2）过滤洗脱，滤液真空浓缩而生成3.95克粗的1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（庚基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯。TLC（硅胶，乙醚∶丙酮;8∶2）Rf＝0.15。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（庚基-羟基氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
在二噁烷里（20毫升）从（b）而得的苯甲酯产物（3.95克，6.2毫克分子）用高碘酸钠水溶液（10毫升水含1.7克，8.0毫克分子）处理。在室温下通氩搅拌该白色悬浮液。用乙酸乙酯（150毫升）稀释该反应混合液，而其有机相用1%硫酸氢钾（2×50毫升），水及盐水（2×50毫升）洗涤。无水硫酸钠干燥，并真空浓缩而生成3.7克粗1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（庚基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯。
在乙醚（10毫升）里的1-金刚烷胺（1.0克）加到在乙酸乙酯-乙醚（1∶25）里的粗苯甲酯产物的溶液里。滤出沉淀的固体并让它蒸干成3.0克1-金刚烷胺盐产物。将这些盐产物分配在乙酸乙酯（100毫升）和1当量HCl（50毫升）之
间。用水和盐水洗涤该有机相，在无水硫酸钠上干燥并真空浓缩成2.1克纯的1[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（庚-基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯。
d）1-[（S）-6-氨基-2-[（庚基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
在甲醇（20毫升）里从（c）而得的苯甲酯产物（2.1克）用20%氢氧化钯/碳催化剂加氢1小时。用硅藻土过滤去除催化剂并把滤液真空浓缩。所得的油加入水（30毫升）用聚碳酸酯膜过滤该溶液。把滤液蒸至20毫升。滤出结晶物并真空干燥成0.7克1-[（S）-6-氨基-2-[（庚基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，熔点：180-186℃（190℃分解）;[α]22 D＝-54.4℃（C＝0.5，甲醇）TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.23。
[分析]：C21H35N2OP60.8H2O：
计算值：C，51.37;H，8.77;N，6.66;P，7.36
实例值：C，51.43;H，8.45;N，6.57;P，7.10
例11
[（S）-1-[6-氨基-2-[（羟基辛基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
a）辛基次膦酸，1-金刚烷胺盐
在无水乙醇里的水合次膦酸钠（60克）及-1辛烷（21.2克）的悬浮液中，加入浓硫酸（15毫升）并将混合液用2，2′-偶氮二异丁腈（3.0克）处理之。悬浮液回流3小时，另加2，2′-偶氮二异丁腈（2.0克）并将混合液再回流16小时以上。混合液冷后过滤。蒸发滤液，将它悬浮在水（200毫升中）用50%NaOH（大约25毫升，调成pH13）碱化之，以乙醚洗涤，（2×200毫升）。用浓硫酸酸化该水溶液，用乙酸乙酯抽提之。有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并蒸成28.86g，粗辛基次膦酸的无色粘性油。
把这种粗酸（17.8克）溶于乙酸乙酯并用-金刚烷胺的乙酸乙酯溶液（15.1克溶于200毫升乙酸乙酯）处理之，过滤收集沉淀盐，乙酸乙酯洗涤并真空干燥得29.5克白色固体。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.63。
b）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（辛基-氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
从（a）得的1-金刚烷胺盐产物分配在1.0当量HCl和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤该有机相并在无水硫酸钠上干燥和蒸发成清亮的油。这酸（857毫克，2.60毫克分子，1.5当量）以及在无水四氢呋喃内（15毫升）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（811毫克，1.73毫克分子，1.0当量）的混合液用二环己基碳二亚胺（536毫克，2.6毫克分子，1.5当量）及二甲基氨基吡啶（180毫克，0.51当量）处理。所得的白色悬浮液通氩搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释该混合液，滤去二环己基脲，用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠，及盐水洗涤滤液，然后在无水硫酸钠上干燥和蒸干。剩余物加入乙酸乙酯并在-3/4英寸的硅胶垫（SiliCAR（C-7）上层析，用乙酸乙酯∶丙酮（3∶2）洗脱。含有该产物的各个分部合并，蒸发，加入乙酸乙酯，滤去残留的二环己基脲，将滤液蒸发得1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（庚基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮的油。TLC（硅胶;乙醚;丙酮，8∶2）Rf＝0.18。
c）1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（羟基辛基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐
从（b）而得的和二噁烷（10毫升）相混的苯甲酯产物（909毫克，1.45毫克分子）的混合液用高碘酸钠水溶液（4毫升水内含357毫克，1.15当量）处理，该混合液在室温下通氩搅拌过夜。橙色悬浮液分配在乙酸乙酯及1%硫酸氢钾之间。用水，稀硫酸氢钠及盐水洗涤该有机相，然后在无水硫酸钠上干燥和蒸发成油。把它溶在乙酸乙酯（2毫升）和乙醚（10毫或）并用1-金刚烷胺醚溶液（10毫升）乙醚含260毫克，1.7毫克分子）处理而纯化该粗油。在氩套内过滤收集沉淀的盐，然后真空干燥成875毫克1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（羟基辛基氧磷基）氧]-1-氧代己基-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐的白色固体，TLC（硅胶;二氯甲烷∶甲醇∶乙酸，20∶1∶1）Rf＝0.57。
d）（S）-1-[6-氨基-2-[（羟基辛基氧磷基）
氢]-1-氧代己基]-L-脯氨酸
从（c）处而得的1-金刚烷胺盐产物分配在1.0当量HCl和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤该有机相，在无水硫酸钠上干燥并蒸发成709毫克1-[（S-6[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-[（羟基辛基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮油。
经氩气清洗过的在甲醇里（11毫升）的这油（709毫克的溶液）用10%钯/碳催化剂（106毫克，15%重量）处理。黑色的悬浮液在通氩下搅拌1.5小时。用干的硅藻土过滤除去催化剂，蒸发滤液，加水（50毫升）用聚碳酸酯膜过滤和蒸发它。剩余物用乙腈共沸一次，然后真空干燥成398毫克，（S）-1-[（6-氨基-2-[（羟基辛基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸的一种水合的白色固体;熔点：168-172℃（分解）;[α]22 D＝-48℃（C＝0.5，甲醇）。TLC（硅胶，异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）R＝0.22。
[分析]：C19H37N2O2P1.5HO：
计算值：C，50.99;H，9.01;N，6.26;P，6.92
实测值：C，50.99;H，8.62;N，6.25;P，6.70
例12
（S）-1-[（6-氨基-2-[（辛基羟基氧磷基）氧-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
a）辛基次膦酸，二苄酯
预先洗过（己烷）的氢化钠（1.43克，57毫克分子，1.1当量）在无水二甲基甲酰胺（45毫升）里的悬浮液滴加二苯基次磷酸（11.5毫升，52毫克分子，1当量）处理并将其混合液在室温下搅拌2小时，加入正-辛基溴（8.95毫升，52毫克分子，1当量），并将所得的悬浮液（可见溴化钠沉淀的）在室温下通氩搅拌3.5小时。该混合液分配在5%硫酸氢钾和乙酸乙酯之间。用盐水洗涤该有机相，在无水硫酸钠上干燥和蒸发成一种黄色的油（16.88克）。在硅胶（LPS-1）上快速层析，用己烷∶乙酸乙酯（3∶1）洗脱而纯化之，蒸发含有各洗脱分部的产物而得8.51克辛基次膦酸，二苄酯的一种清亮的油。TLC（硅胶;己烷∶乙酸乙酯，8∶2）R＝0.14。
b）1-[（S）-2-[[（辛基）（苯甲氧基）氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯
辛基次膦酸，二苄酯（644毫克，1.72毫克分子，1.5当量）在无水苯（10毫升）内的混合液用五氯化磷（379毫克，1.82毫克分子，1.7当量）处理，混合液在75℃（油浴）通氩搅拌3小时。混合液蒸干（0.5毫米水银柱压高），加入苯（10毫升），再蒸发，该过程重复2次以上。剩余物加进无水二氯甲烷（10毫升），再加上1-[（S）-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-2-羟基-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯（500毫克，1.07毫克分子，1当量），溶液冷至0℃（冰浴），用三乙胺（0.24毫升，1.72毫克分子，1.5当量）及二甲基氨基吡啶（21毫克，0.15当量）处理之，然后在0℃下搅拌30分钟，和在室温下搅拌1.5小时。混合物分配在二氯甲烷及5%硫酸氢钾之间，用盐水洗涤有机相，在无水硫酸钠上干燥，蒸发成浅棕色油（865毫克）。这种粗油在硅胶（LPS-1）上快速层析并用乙烷∶丙酮（7∶3）洗脱而纯化。含有洗脱各分部的产物合并且蒸发，剩下的极性杂物用中性铝（ActⅢ）过滤除去，并用乙烷∶丙酮（7∶3）洗脱，含有洗脱各分部的产物合并且蒸发成282毫克1-[（S）-2-[[（辛基）（苯甲氧基）氧磷基]氧]-6-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，苯甲酯的清亮无色的油。TLC（硅胶;二氯甲烷∶丙酮，4∶1）Rf＝0.53。
c）（S）-1-[6-氨基-2-[（辛基羟基氧磷基）]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐
将10%钯/碳催化剂（56毫克，重量20%）加到在甲醇（6毫升），水（0.5毫升）及三乙胺（0.16毫升，1.16毫克分子，3当量）里的从（b）而得的苯甲酯产物用氩清洗过的溶液里。黑色的悬浮液通氢下搅拌1小时，用干的硅藻土层接着又连续用聚碳酸酯滤器及预滤器过滤除去催化剂。滤液蒸发成白色泡沫，加入1.0当量氢氧化锂（3毫升），层析（HP-20树脂）并用水→乙腈梯度系统洗脱，含有产物的各个分部合并，并蒸发成100克绒毛状，白色的（S）-1-[6-氨基-2-[（辛基羟基氧磷基）氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，二锂盐;熔点：190℃软化，205-209℃;[α]22 D＝-43.6℃（C＝0.5，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2∶1）Rf＝0.26。
[分析]：C19H35N2O6P·2Li2.3H2O：
计算值：C，48.16;H，8.42;N，5.91;P，6.54
实测值：C，48.11;H，8.06;N，5.65;P，6.50
例13
（S）-1-[2-[[（羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐
a）1[（S）-2-[[（4-苯丁基）（苯甲氧基）氧磷基]-氧]-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯
于干燥苯（10毫升）里的（4-苯丁基）次膦酸，二苄酯（1.5克，3.85毫克分子）的搅拌着的溶液，用五氯化磷（820毫克，3.94毫克分子，1当量）处理，并在75℃（油浴）通氩加热3小时，蒸发混合液（0.5毫米水银柱压高）加苯（8毫升），再蒸发并重复这一过程两次以上。剩余物加干燥二氯甲烷（10毫升），冷至0℃（冰浴），并用1-[（S）-2-羟基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯[像美国专利4，452，790实例12（c）所提出那样制备]（646毫克，2.33毫克分子，0.65当量），三乙胺（0.502毫升，3.58毫克分子，0.1当量），及二甲氨基吡啶（44毫克，0.358毫克分子，0.1当量）处理之。在室温下搅拌2小时之后，混合液分配在5%硫酸氢钾和乙酸乙酯之间。有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并蒸发成黄色的油。这粗油在硅胶（LPS-1）上快速层析，用己烷∶丙酮（7∶3）洗脱。含产物的各分部合并并蒸成869毫克1-[（S）-2-[[（4-苯丁基）（苯甲氧基）氧磷基]-氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯的一种清亮的油。TLC（硅胶;二氯甲烷∶甲醇，9∶1）Rf＝0.51。
b）（S）-1-[2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐
在甲醇（10毫升），水（2毫升）及三乙胺（641毫升，4.6毫克分子，3当量）里的用氩洗涤过的从（a）而得的苯甲酯产物（860毫克，1.53毫克分子）加10%钯/碳催化剂（129毫克，重量15%），而且该悬浮液在氢气下搅拌1小时。混合液用硅藻土过滤，蒸发，加水5毫升），用聚碳酸酯滤器及预滤器过滤，然后在AG-50W-X8Li型树脂上层析，含产物的各分部合并，而且冻干而得552毫克，白色颗粒的（S）-1-[2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐;[α]＝-56.8℃（C＝0.5，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水;7∶2∶1）Rf＝0.48。
[分析]：C18H24NO6P·2Li2.5H2O：
计算值：C，49.10;H，6.64;N，3.18;P，7.03
实测值：C，49.17;H，6.39;N，3.18;P，6.70
例14
（S）-1-[2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐
a）1-[（S）-2-[（苯甲氧基己基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯
在干燥苯（10毫升）的己基次膦酸，二苄酸（1.5克，4.33毫克分子，1.5当量）的溶液用五氯化磷（992毫克，4.76毫克，1.65当量）处理。混合液在70℃（油浴）下通氩加热搅拌2小时。混合液蒸发至干（0.5毫米水银柱压高），剩余物加苯（8毫升），再蒸发，这一过程重复两次以上。将剩余物溶于无水二氯甲烷（10毫升），冷却至0℃（水浴），并用1-[（S）-2-羟基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯（801毫克，2.89毫克分子，1当量），三乙胺（604毫升，4.33毫克分子，1.5当量）及二甲氨基吡啶（53毫克，0.433毫克分子，1当量）处理之。在0℃一小时及在室温一小时后，混合液分配在5%硫酸氢钾及乙酸乙酯之间。有机相用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并蒸发成黄色的油。这粗油在硅胶（LPS-1）上层析，用己烷∶丙酮（8∶2）洗脱，含产物的各分部合并，并蒸发成735毫克1-[（S）-2-[[（苯甲氧基）己基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯的一种清亮而浅黄色的油。TLC（硅胶;二氯甲烷∶丙酮）Rf＝0.63。
b）（S）-1-[2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐
在甲醇（10毫升），水（2毫升），及三乙胺（0.565毫升，4.05毫克分子，3当量）里的从（a）而得的用氩洗涤过的苯甲酯（735毫克，1.35毫克分子）的溶液里加入10%钯/碳催化剂（110mg，重量15%），并在氢气下搅拌该悬浮液1.5小时。混合液用硅藻土床过滤，蒸发，加水，用聚碳酸酯滤器和预滤器过滤，然后在
AG-50W-X8Li+型树脂上层析，用水洗脱。含产物的各分部冻干成442毫克（S）-1-[2-[（己基羟基氧磷基）氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐的一种白色颗粒固体;[α]22 D＝-63.2（C＝0.5，甲醇）。TLC（硅胶;异丙醇∶氨∶水，7∶2;1）Rf＝0.56。
[分析]：C14H24NO6P·2Li1.6H2O：
计算值：C，44.72;H;7.29;N，3.72;P，8.24
实测值：C，44.74;H，7.25;N，3.66;P，7.90
例15
（S）-1-[2-[[（1-（苯甲酰氨基）戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐
a）1-[（二苯基）甲氨基]戊基次膦酸
于二烷（100毫升）的50%次膦酸水溶液在剧烈搅拌下一次全部加进溶在二噁烷（100毫升）里的氨基二苯甲烷（0.296毫克分子）的溶液里。几分钟内从所得的溶液里结晶出盐。冷冻后，回收产物，过滤而得65.7g氨基二苯甲烷，次膦酸盐;熔点171-173℃
[分析]：C13H16NO2P：
计算值：C，62.64;H;6.47;N，5.62;P，12.40
实测值：C，62.63;H，6.52;N;5.55;P，12.20
氨基二苯甲烷，次膦酸（6.25，0.024克分子）及戊醛（20毫升，0.9克分子，新蒸馏的）的混合液在65-70℃温热15分钟。所得的半固体块用乙醇稀释成75ml。从溶液分离出的固体过滤收集并用乙醚洗涤而得3.8克1-[（二苯基）甲氨基]戊基次膦酸;熔点203-205℃（浊熔）。
b）1-（氨基）戊基次膦酸
1-[（二苯基）甲氨基]戊基次膦酸（5克，15毫克分子），苯甲醚（5毫升）及三氟乙酸（50毫升）在氩气下回流1小时。随后分配在水（100毫升）及乙醚（100毫升）之间。水层过滤并真空浓缩，并用乙醇追查溶剂的微量元素。从而得到一种白色的固体。用乙腈研磨之并真空干燥过夜而得1.49克1-（氨基）戊基次膦酸。
c）1-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]戊基次膦酸
加2.5当量NaOH，将1-（氨基）戊基次膦酸（1.95克，12.9毫克分子，50毫升水的）的pH调为9.5。溶液冷至0℃，和另外的NaOH一起少部分地加入氯甲酸苄酯（1.95毫升，2.2克，12.9毫克分子维持该pH9.5，在0℃及该pH下搅拌混合液2小时。用乙醚抽提这一反应混合液以去除未参加反应的氯甲酸苄酯。然后用浓HCl将这反应混合液酸化成pH2，并随后用乙酸乙酯抽提之。乙酸乙酯各抽提物合并并在硫酸钠上干燥真空浓缩成2.93克1-[[（苯甲氧基）羰基]-氨基]戊基次膦酸。
d）（S）-1-[2-[[（1-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]-戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯
1-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]戊基次膦酸（490毫克，1.72毫克分子）及1-[（S）-2-羟基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯（255毫克，0.92毫克分子）在无水四氢呋喃（5毫升）的溶液用二环己基碳二亚胺（285毫克，1.38毫克分子）及二甲氨基吡啶（50毫克）处理并在室温下搅拌2.5小时。过滤混合液，用乙酸乙酯稀释，而且接连地用5%硫酸氢钾，饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠溶液洗涤，在硫酸钠上干燥和蒸发成粗的（S）-1-[2-[[[（1-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]戊基]氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯。
这粗苯甲酯加入二噁烷（5毫升），用溶于水（3毫升）里的高碘酸钠（250毫克，1.17毫克分子）的溶液处理之并在室温下搅拌过夜。混合液分配在乙酸乙酯及1%硫酸氢钾之间。有机相用稀硫酸氢钠及饱和氯化钠洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发之。这粗产物加乙醚（大约10毫升）并用1-金刚烷胺（150毫克，1.0毫克分子）在己烷（5毫升）的溶液处理之，蒸干该溶液，并用乙烷研磨剩余物而得563毫克（S）-1-[2-[[[1-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]戊基]羟基氧磷基]氧基]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯，1-金刚烷胺盐。
该盐分配在乙酸乙酯及1当量HCl之间。乙酸乙酯相用1当量HCl及饱和NaCl溶液洗涤。硫酸钠干燥，并蒸发成435毫克（S）-1-[2-[[[1-[[（苯甲氧基）羰基]氨基]戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，苯甲酯的无色气体。TLC（硅胶;二氯甲烷∶乙酸∶用醇，20∶1;1）Rf＝0.12。
e）（S）-1-[2-[[[1-（氨基）戊基]羟基氧磷基氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。
从（d）而得的苯甲酯产物（1.8克，3.2毫克分子）溶于甲醇（50毫升）内，并加入10%氢氧化钯/碳催化剂（280毫克）。混合液在氢气氛下搅拌6小时。用硅藻土过滤甲醇溶液并真空浓缩成780毫克白色固体（S）-1-[2-[[[（1-（氨基）戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸。TLC（硅胶;异丙醇∶氨水，7∶2∶1）Rf＝0.53。
f）（S）-1-[2-[[[1-（苯甲氨基）戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐
在无水乙腈（10毫升）里的从（d）而得的产物（0.33克，1.0毫克分子）的悬浮液用双三氟甲硅烷乙酰胺（0.93毫升，350毫克分子）处理并在室温下通氩搅拌1.5小时。所得的清亮溶液用苯甲酰氯（0.13毫升，1.12毫克分子）处理，并在室温下通氩搅拌1小时。混合液蒸干，加丁腈（10毫升）一水（4毫升）并在室温下搅拌15分钟。混合液随后蒸干并与丁腈共沸而去除残留的水。剩余物用乙醚研磨而得粗（S）-1-[2-[[[1-（苯甲氨基）戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸的白色固体。
这粗产物加1当量氢氧化锂（2.5毫升，2.5毫克分子）在HP-20离子交换柱上层析，用水-乙腈梯度浓度洗脱之。含产物的各分部合并，并蒸发。玻璃状剩作物加水，过滤（微孔滤膜）并冻干成（S）-1-[2[[[1-（苯甲氨基）戊基]羟基氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸，二锂盐的白色颗粒体;[α]22 D＝-48.8（C＝0.5，甲醇）TLC（硅胶;二氯甲烷∶乙酸∶甲醇，8∶1∶1）Rf＝0.29。
[分析]：C20H27N2O7P·2Li1.5H2O：
计算值：C，50.02;H;6.32;N，5.83;P，6.45
实测值：C，50.02;H，6.39;N;5.87;P，6.10
例16
1000片每片含有以下成份：
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]-氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸 100毫克
玉米淀粉 50毫克
明胶 7.5毫克
微晶纤维素（Avicel） 25毫克
硬脂酸镁 2.5毫克
185毫克
药片是用足够数量的一种明胶水溶液与（S）-1-[6-氨基-2-[[羟（4-苯丁基）氧磷基]氧]-L-脯氨酸及玉米淀粉相混而制备。混合物干燥并磨成细粉。微晶纤维素继而与硬脂酸镁混合制成颗粒。在压片机上混合物压制成每片含100毫克有效成份的1000片药片。
用相似方法，可以制成任何例1-例3和例5-例12各产物的100毫克装药片。
例17
1000片每片含有以下成份：
（S）-1-[6-氨基-2-[[羟基（4-苯丁基）-氧磷基]氧]-1-氧代丙基]-L-脯氨酸 100毫克
微晶纤维素 100毫克
双氢氯噻嗪 12.5毫克
乳糖 113毫克
玉米淀粉 17.5毫克
硬脂酸 7毫克
药片是用足够数量的（S）-1-[6-氨基2-[[羟基（4-苯丁基）氧磷基]氧]-1-氧代己基]-L-脯氨酸，微晶纤维素及一部份硬脂酸冲片而制得。丸子滚磨过＃2筛，然后与双氢氯噻嗪，乳糖，玉米淀粉及剩下的硬脂酸相混和。混合物在压片机上压成350毫克，胶囊状药片，在药片中间划线痕。
用相似方法，可制成任何例1-例3以及例5-例12产物的100毫克装药片。
例18
Ⅰ式化合物在体内作正常血压试验。血管紧张素Ⅰ造成血管内压升高由于通过血管紧张素转化酶（ACE）把它转化成血管紧张素Ⅱ之故。ACE的抑制作用是通过服食化合物后血管紧张素Ⅰ前体灵敏度下降而反映出来的。Rubin等，“SQ14，225（D-3-巯基-2-甲基丙醇基-L-脯氨酸），血管紧张素Ⅰ转化酶的一种新的口服有效仰制剂”“药理学与实验治疗学杂志”204卷第271-280页（1978）对体内的试验过程作了较详细的描述。
下表说明服用Ⅰ式化合物口服剂量后所获得的结果。之所以这样选择剂量是因为想使试验物使用等克分子量，借此排除克分子量不同的差异性。血管紧张素Ⅰ前体灵敏度的抑制是用服食本试验化合物前所有的对血管紧张素Ⅰ灵敏度的百分比来表
示，且在服用本试验化合物后每隔3-4小时测验1次。在此期间观察到的最高抑制率是以0-100的百分比列于表上。所有的结果都是试验的每种化合物最少4次数值的平均数。所有化合物作了多于1个剂量的试验，人们可看到口服化合物剂量的增加导致抑制水平的增加。
最高抑制率
试验化合物 0.5 1.5 5 15
例1 50.30 64.50
例2 32.30 66.70
例3 20.90 74.00 91.70 97.10
例4 46.60 69.00 89.00
例5 22.20 69.00 80.50
例6 64.70
例7 57.20
例8 19.70 72.40 82.70 85.50
例9 17.90 66.50 82.10 90.30
例10 45.00 66.00 75.00
例12 16.80 51.10 82.60 93.60
Claims (3)
1、一种制备下式化合物的方法：
其中包括
a)在二环已基碳二亚胺和N，N-二甲氨基吡啶存在时，将下式的膦酸
偶合到下式N-保护的羟酰脯氨酸酯
得出下式的中间产物
b)用高碘酸钠氧化从(a)生产的中间产物而得出下式的酯产物
c)去除R4酯基团和被护氨基上的保护基而产生理想的终产物其中的：
R2是
q是0或从1-7的整数；
R6是氢，1-4碳原子的烷基，1-4碳原子的烷氧基，Cl，Br，F，CF3或羟基；
p是1，2或3，但只在R6是氢，甲基，甲氧基，Cl或F时，p才能是2或3；
R4是容易除去的酯保护基；以及
prot是容易除去的氨基保护基。
2、权利要求1所述的方法，其中
R4是
prot是
3、权利要求2所述的方法，其中
R2是
以及
R4和氨基保护基通过氢化反应除去。
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