CN1102645A - 杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物 - Google Patents

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Abstract

将苯基乙酸类化合物与甘氨酰胺类化合物反应 制备杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生 物。该类化合物可用作药物中的活性化合物。

Description

本发明涉及杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物、它们的制备方法以及它们在医药方面（尤其是作为降血压剂和抗动脉粥样硬化剂）的应用。
已知在体内血管紧张肽原酶（一种蛋白水解酶）可从血管紧张肽原中分裂出十肽血管紧张肽Ⅰ，而血管紧张肽Ⅰ本身又在肺、肾或其它组织中降解，产生升血压的八肽血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ的各种作用（例如血管收缩、在肾中Na+潴留、在肾上腺释放醛甾酮以及增加交感神经系统紧张性）协同地使得血压增高。
此外，血管紧张肽Ⅱ具有促进细胞（例如心肌细胞和滑肌细胞）生长和复制的作用，在各种疾病的情况（例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全）下，它们均能以增加的方式促进细胞的生长和增殖。
除了抑制血管紧张肽原酶作用之外，干预血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统（RAS）可能的起动点是抑制血管紧张肽转变酶（ACE）的作用和阻断血管紧张肽Ⅱ受体。
本发明涉及新的杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物（通式Ⅰ）及其盐：
Figure 941034437_IMG5
其中
A代表各自有多至8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或者代表有3～8个碳原子的环烷基;
B代表氢、卤素或有多至5个碳原子的全氟烃基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基团，
其中R6代表氢或有多至8个碳原子的直链或支链的烷基，
R7代表氢、羟基或有多至8个碳原子的直链或支链的烷氧基;
E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自有多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基或烷氧基羰基、氰基或羧基;
L代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基;
R1代表有3～8个碳原子的环烷基，或者代表由3～8个碳原子的环烷基任意取代的有多至8个碳原子的直链或支链的烷基;
R2代表氢或有多至6个碳原子的直链或支链的烷基;
R3代表氢、羟基、卤素或有多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基;
R4和R5可以相同或不同，并代表氢、苯基、吡啶基、有3～8个碳原子的环烷基，或者代表由以下基团任意取代的有多至8个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团是羟基、吡啶基、羟基、有多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基或式-NR8R9基团，
其中R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或者
R4和R5与它所连接的氮原子一起形成有多至3个杂原子的六元饱和杂环，所述杂原子是硫、氮和氧。
本发明的通式（Ⅰ）化合物还可以其盐的形式存在。一般来讲，这里提到的盐是指与有机或无机碱或酸所生成的盐。
在本发明范围内，优先选用生理上适用的盐。新的杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物的生理上适用的盐是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。尤其好的盐是：例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸生成的盐。
生理上适用的盐也可以是有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。其中尤其好的是：例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及与氨或有机胺（如乙胺、二或三乙胺、二或三-乙醇胺、二环己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺）反应得到的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构的像和镜像（对映异构体）形式存在，或者不以像和镜像（非对映异构体）形式存在。本发明涉及对映异构体、非对映异构体及它们各自的混合物形式。与非对映异构体一样，外消旋形式可以按已知方法分离成立体化学上均一的成分（参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGraw Hill，1962）。
优选的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物及其盐：
其中A代表各自有多至6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或者代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;
B代表氢、氟、氯、溴或有多至4个碳原子的全氟烃基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基团，
其中R6代表氢或有多至6个碳原子的直链或支链的烷基，
R7代表氢、羟基或有多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基;
E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自有多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基;
L代表氢或甲基;
R1代表环丙基、环戊基、环己基或环庚基，或者代表由环丙基、环戊基、环己基或环庚基任意取代的有多至4个碳原子的直链或支链的烷基;
R2代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基;
R3代表氢、羟基、氟、氯、溴或有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基;
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、吡啶基、环戊基、环己基、苯基，或者代表由以下基团任意取代的有多至6个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团是羟基、吡啶基、羧基、有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基或式-NR8R9基团，
其中R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或甲基;或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌嗪或哌啶环。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物及其盐：
其中：
A代表各自有多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或者代表环丙基、环戊基或环己基;
B代表氢、氟、氯或有多至2个碳原子的全氟烃基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基团，
其中R6代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基，
R7代表氢、羟基或有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基;
E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基;
L代表氢或甲基;
R1代表环戊基、环己基或环庚基，或者代表由环戊基、环己基或环庚基任意取代的有多至3个碳原子的直链或支链的烷基;
R2代表氢、甲基或乙基;
R3代表氢、羟基、氟、氯、溴或甲氧基;
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、吡啶基、环己基、苯基，或者代表由以下基团任意取代的有多至4个碳原子的直链或支链烷基，所述基团是羟基、吡啶基、羧基、有多至3个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基、氨基或二甲氨基;或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌嗪或哌啶环。
另外，还提供了制备本发明通式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于：
[A]在一种碱和助剂存在下于惰性溶剂中，使通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，
Figure 941034437_IMG6
其中A、B、D、E和R1的定义同上，
Figure 941034437_IMG7
其中L、R2、R3、R4和R5的定义同上;或者
[B]在惰性溶剂中，于碱和辅助剂存在下使通式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅴ）的胺或氨反应，
Figure 941034437_IMG8
其中L、A、B、R1、R2和R3的定义同上，
D′代表-CH2-OH基团，
X代表C1～C4烷基，
其中R4和R5的定义同上;
并且如果R2、R4和/或R5不为氢时，那么接着进行烷基化;和
用常用的方法，例如还原，转变取代基A、B、D′和E;以及
如果需要，将异构体进行分离，并且在制备其盐的情况下，使其与合适的碱或酸进行反应。
本发明的方法可以用下述反应式举例说明：
Figure 941034437_IMG10
本发明方法适用的溶剂是在反应条件下不变化的常用的有机溶剂。优选的溶剂包括醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷，或矿物油分馏物，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。还可以应用上述溶剂的混合物。优先选用二甲基甲酰胺和甲氢呋喃。
可以用于本发明方法的碱通常是无机碱或有机碱。优选的碱包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐如碳酸钙，或碱金属或者碱土金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾，或有机胺（三烷基（C1～C6）胺）如三乙胺，或杂环如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），吡啶，4-（N，N-二甲氨基）吡啶，甲基哌啶或吗啉。还可以应用碱金属例如钠或它的氢化物如氢化钠作为碱。优先选用氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾和4-（N，N-二甲氨基）吡啶。
一般来讲，相对于1摩尔式（Ⅲ）化合物，碱的用量为0.05摩尔～10摩尔，最好为1摩尔～2摩尔。
本发明的方法通常在-30℃至+100℃，最好在-30℃至+60℃进行。
本发明的方法通常在常压下进行。但是也可以在升高的压力或降低的压力（例如从0.5～5巴）下进行。
酰胺化通常在一种上述溶剂，最好在N，N-二甲基甲酰胺中进行。
通过活化的酰基卤或混合酸酐阶段，通常可以任意地进行酰胺化反应，酰基卤和混合酸酐可以由相应的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯或甲磺酰氯反应制得。
酰胺化或酰基磺酰胺化通常在-50℃至+80℃（最好在-30℃至+20℃）和在常压下进行。
除了上述的碱之外，所述反应合适的碱优选的还有三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
相对于1摩尔合适的羧羧，碱的用量为0.5摩尔～10摩尔，最好为1摩尔～5摩尔。
可用于酰胺化或磺酰胺化的酸结合剂有碱金属或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾;碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;有机碱，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶;或双环脒，如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）。优先选用三乙胺。
合适的脱水剂有：碳化二亚胺类，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-（3-甲氨基丙基）-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐;或羰基化合物类，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物类，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐;或丙烷膦酸酐;或异丁基氯甲酸酯;或苯并三唑基氧-三（二甲氨基）鏻六氟磷酸盐;或二苯基氨基磷酸酯;或甲磺酰氯。如果需要，可以有碱（如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基酰亚胺）存在。
相对于1摩尔相应的羰酸，酸结合剂和脱水剂的用量通常为0.5～3摩尔，最好为1～1.5摩尔。
烷氧基羰基类化合物或醛类化合物还原成相应醇类化合物的还原反应通常应用氢化物（如氢化铝锂或硼氢化钠，最好用氢化铝锂），于惰性溶剂（如醚类、烃类、醇类或它们的混合物），最好于醚类（如乙醚、四氢呋喃或二噁烷）或于醇类（如乙醇）中进行，在还原醛类化合物的情况下，最好应用硼氢化钠于乙醇中在常压下和0℃至+150℃（最好+20℃至+100℃）下进行。
烷基化通常在上述一种溶剂中进行，使用的烷基化剂实例是：例如（C1～C8）-烷基卤、磺酸酯、取代或或未取代的（C1～C6）二烷基或（C1～C10）-二芳基硫酸酯，优选甲基碘、对甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
通式（Ⅱ）化合物是新的，并且可以按下法制得：首先使通式（Ⅵ）化合物与通式（Ⅶ）的咪唑类化合物在上述一种惰性溶剂中，如果需要，在碱存在下，于保护性气流下进行反应;并且在最后的步骤中按照常用方法将得到的酯进行水解，
Figure 941034437_IMG11
其中E和R′的定义同上，
T代表典型的离去基团，例如氯、溴、碘、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，最好为溴，和
W代表直链或支链的（C1～C4）烷基，
其中A、B和D的定义同上。
与上述通式（Ⅵ）的反应的合适溶剂最好是二甲基甲酰胺。
应用的碱最好是氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶和叔丁醇钾。
一般来讲，相对于1摩尔式（Ⅵ）化合物，所用碱的量为0.05摩尔～10摩尔，最好为1摩尔～2摩尔。
本发明的方法通常在-30℃至+100℃，最好为-10℃至+60℃进行。
本发明的方法通常在常压下进行，但是也可以在升高的压力或减低的压力（例如从0.5～5巴）下进行。
进行水解合适的碱是常用的无机碱。优选的碱有碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡;或碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠;或碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。尤其优先应用的是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
进行水解合适的溶剂有水或水解常用的有机溶剂。其中优选的溶剂包括醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇;或醚类，为四氢呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。尤其优先应用的是醇类，如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。还可以应用所述溶剂的混合物。
水解最好用酸（例如三氟乙酸、乙酸、盐酸、盐酸/二噁烷、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸）进行，尤其优选应用三氟乙酸或盐酸/二噁烷。
水解通常在0℃至+100℃，最好在+20℃至+80℃进行。
一般来讲，水解在常压下进行，但是水解也可以在减低的压力或升高的压力（例如从0.5～5巴）下进行。
在进行水解时，相对于1摩尔酯，通常应用的碱的量为1～3摩尔，最好为1～1.5摩尔。尤其优选应用等摩尔量的反应物。
当进行上述反应时，在第一步中生成可以分离出的作为本发明中间体的羧酸盐。该羧酸盐用常用的无机酸处理，可以得到本发明的羧酸化合物。所述的酸最好包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。已经证明，在制备上述羧酸化合物的情况下，在第二步中将水解的碱性反应混合物进行酸化，而不分离该羧酸盐是有益的。然后按通常的方式将羧酸化合物进行分离。
通式（Ⅲ）、（Ⅴ）和（Ⅶ）化合物是已知的。
大多数通式（Ⅵ）化合物是新的，并且可以按下法制得：使其相应的4-甲基化合物进行取代反应，例如在上述一种碱和/或辅助剂以及一种上述溶剂存在下进行卤代反应。
通式（Ⅳ）化合物本身是新的，并且可以按下法制备：例如，使通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅷ）化合物反应，
Figure 941034437_IMG13
其中L、R2、R3和X的定义同以上[A]中所述。
通式（Ⅷ）化合物在某些情况下是已知的，或者可以按通常的方法进行制备。
本发明的通式（Ⅰ）化合物具有未曾预料到的有用的药理作用。
由于本发明化合物可以竞争性地抑制血管紧张肽Ⅱ与受体的结合，因此它们具有专一的拮抗血管紧张肽Ⅱ的作用。本发明化合物可以抑制血管收缩和抑制血管紧张肽Ⅱ刺激醛甾酮的分泌作用。此外，本发明化合物还可以抑制平滑肌细胞的增殖作用。
因此，本发明化合物可用作治疗动脉高血压和动脉粥样硬化的药物。此外还可以用于治疗冠状心脏病、心机能不全、脑功能疾病、大脑局部缺血、外周循环疾病、肾和肾上腺功能疾病、血管因素的支气管痉挛和呼吸道疾病、钠潴留和浮肿。
对激动剂诱发的血管收缩的抑制作用的研究
用家兔，雌雄均可，猛击头部使其晕厥后放血，或在有些情况下也可用戊巴比妥麻醉（静脉注射，约60～80mg/kg），开胸活杀。取出胸主动脉，清除粘附的结缔组织，剪成若干段1.5mm宽的血管环，然后分别移入容积为10ml的器官浴槽内，每段血管环起始的负荷重量约3.5克，器官浴槽内含有Krebs-Henseleit营养液，其中通入含95%氧气和5%二氧化碳的混合气体，温度控制在37℃。该营养液由下列成分组成：NaCl 119mmol/L;CaCl2·2H2O 2.5mmol/L;KH2PO41.2mmol/L;葡萄糖10mmol/L;KCl4.8mmol/L;MgSO4·7H2O1.4mmol/L以及NaHCO325mmol/L。
借助于Statham UC2传感测压器，并通过桥式放大器（ifd  Mulheim或DSM  Aalen），以等比例收缩法测定血管环的收缩，并用A/D转换器（System 570，Keithley Munich）使血管环的收缩数字化后进行评价。每小时作一次激动剂的剂量-反应曲线（DRC）。对于每条剂量-反应曲线（DRC），需分别施加3或4个不同浓度的激动剂于器官浴槽内，每次加药间隔4分钟。在每次DRC测定结束并用上述营养液冲洗血管环一段时间（在每一种情况下均冲洗16次，约5次/分）之后，随之休息或保温28分钟，在这段时间之内，血管环的收缩通常可恢复，再次达到起始时的张力值。
在正常情况下，通常把第三条DRC的顶点值作为参照量，用于评价随后将要检测的试验物质。在随后的DRC测定中，在每一种情况下于保温期的起始点将待测物质以一个递增的剂量加入到上述的器官浴槽中。在这种情况下，每段主动脉环总是刺激一整天。
几种激动剂及其标准浓度（每一剂量的给药体积为100μl）
KCl  22.7，32.7，42.7，52.7mmol/L
L-去甲肾上腺素 3×10-9，3×10-8，3×10-7，3×10-6g/ml
5-羟色胺 10-8，10-7，10-6，10-5g/ml
B-HT920 10-7，10-6，10-5g/ml
甲氧胺 10-7，10-6，10-5g/ml
血管紧张素Ⅱ 3×10-9，10-8，3×10-8，10-7g/ml
为了计算IC50（待测物质引起50%抑制的浓度），在每一种情况下此抑制作用是根据给予的第三个浓度（即次最大激动剂浓度）来确定的。
本发明化合物能以一种剂量依赖的方式抑制血管紧张素Ⅱ诱发的离体兔主动脉的收缩。而因钾离子去极化作用或其它激动剂诱发的主动脉收缩则不能被本发明化合物抑制，或者仅在高浓度时才有微弱的抑制作用。
测定用血管紧张素Ⅱ灌流的大白鼠的血压
以雄性Wistar大白鼠（Moellegaard，Copenhagen，Denmark），体重300～350克，用硫喷妥麻醉（腹腔内注射，100mg/kg）。在进行气管切开术之后，做一个股动脉导管用于血压测定，并做两个股静脉导管，一个用于血管紧张素Ⅱ灌流，另一个用于给予待测物质。在给予神经节阻断剂安血定（静脉注射，5mg/kg）之后，开始用血管紧张素Ⅱ灌流大白鼠（0.3μg/kg/min）。当血压值达到稳定状态时立即给予试验物质，试验物质以0.5%Trlose混悬液或溶液通过静脉或口服给药。试验物质作用下引起的血压改变在表中以平均值±标准误（SEM）表示。
用清醒的高血压大白鼠测定抗高血压活性
用清醒的大白鼠测定本发明化合物的口服抗高血压活性。用于试验的大白鼠已用外科手术造成了单侧肾动脉狭窄。因此，用一个内径宽度为0.18mm的银制小钳夹住右侧肾动脉。用这种方法形成的高血压动物，在手术后的头六周内，血浆中血管紧张肽原酶的活性增高。
动物给予待测物质后，每隔一定的时间，应用“尾部环套”法以无血方式测定这些动物的动脉血压。待测物质于Tylose中制成各种剂量的混悬液，用胃管经胃内给药（口服）。在临床上相关的剂量下，本发明化合物可降低高血压大白鼠的动脉血压。
此外，本发明化合物还能按一种浓度依赖性方式抑制放射性血管紧张素Ⅱ对受体的特异性结合。
本发明化合物与牛肾上腺皮质膜组分中的血管紧张素Ⅱ受体的相互作用
将新鲜取得的牛肾上腺皮质（AGC）仔细去除腺体髓质，在蔗糖液内（0.32M），用Ultra-Turrax（Janke & Kunkel，Staufen i.B.）粉碎，制得粗的膜匀浆，再经两次离心步骤作部分纯化处理，得到肾上腺皮质膜组分。
用牛AGC的经部分纯化的膜组分和放射性血管紧张素Ⅱ作受体结合试验，在0.25mL试验体积内，特定地含有下列成分：经部分纯化的AGC膜组分（50～80μg），3H标记的血管紧张素Ⅱ（3-5nM），试验缓冲液（50mM Tris，pH 7.2），5mM MgCl2以及待测化合物。在室温下保温60分钟后，样品中未被结合的放射活性物用浸湿的玻璃纤维滤器（Whatman CF/C）分离出，被结合的放射活性物在用冰冷却的缓冲液（50mM Tris/HCl，pH7.4，5%PEG 6000）洗涤此蛋白质后，于闪烁液内用分光光度法测定其放射活性。原始数据用计算机程序进行分析，给出Ki或IC50值（Ki为按放射活性加以较正的IC50，IC50值为引起放射性配体特异性结合50%抑制的待测物质浓度）。
本发明化合物对平滑肌细胞增殖的抑制作用
为了测定这些化合物抑制细胞增殖的作用，以培养基移植技术（R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971）用从大白鼠主动脉得到的平滑肌细胞进行试验。将该细胞接种在适当的培养皿内，通常用96孔培养板，在培养液199中和5%CO2中于37℃培养2-3天，培养液199含有下列成分：7.5FCS和7.59%NCS，2mML-谷氨酰胺和15mM HEPES;pH7.4。然后用抽出血清的方法使细胞同步化生长2-3天，接着再用血清刺激生长。同时加入试验化合物。16～20小时后，加入1μci3H标记的胸苷，再过4小时后，测定上述化合物在细胞的三氯乙酸（TCA）-可沉淀的DNA中的结合。为测定其IC50值，需计算此活性化合物的浓度，将此活性化合物作系列稀释，引起由10%FCS产生的胸苷结合的半数最大抑制时的化合物浓度为IC50值。
表B：
实施例号  IC[nM]
1  1.0
6  0.2
按已知的方法，应用惰性无毒的药学上适用的赋形剂或溶剂，可以将本发明新的活性化合物制成常用的剂型，例如片剂、包衣片剂、小丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬液剂和溶液剂。在上述情况下，各种剂型中存在的治疗活性化合物的浓度约占混合物总重量的0.5～90%，即其用量足以达到所示的剂量范围。
本发明的制剂可按下法制备：例如将溶剂和/或赋形剂加到活性化合物中并混合，如果需要，可以应用乳化剂和/或分散剂，如果是用例如水作为稀释剂，那么可以有选择地应用有机溶剂作为辅助溶剂。
可以按常用的方式给药，优选口服或非胃肠道给药，尤其好的是经舌给药或静脉注射。
在非胃肠道给药的情况下，可以应用活性化合物的溶液，该溶液可用合适的液体赋形剂进行配制。
已经证明，为了得到有效的结果，在静脉注射给药的情况下剂量通常为0.001～1毫克/公斤体重是有益的，最好为0.01～0.5毫克/公斤体重;在口服给药的情况下剂量通常为0.01～20毫克/公斤体重是有益的，最好为0.1～10毫克/公斤体重。
尽管如此，有时需要偏离上述的剂量，它具体取决于患者的体重、给药途径、各个药物的具体性质、制剂的方法、给药时间和间隔等。因此，在一些情况下少于上述最低的剂量可能足够了，而在另一些情况下必须要超过上述剂量的上限。在服用较大剂量的情况下，在一天过程中将该剂量分成几个单次剂量给药是合适的。
洗脱剂
（A）石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7
（B）二氯甲烷∶甲醇＝8∶1
（C）石油醚∶乙酸乙酯＝1∶4
（D）石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1
（E）二氯甲烷∶甲醇＝5∶1
（F）二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1
（G）二氯甲烷∶甲醇＝10∶1
（H）石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1
（I）二氯甲烷∶甲醇＝20∶1
起始化合物
实施例Ⅰ
4-甲基苯基乙酸叔丁酯
Figure 941034437_IMG14
将450g（3mol）4-甲基苯基乙酸、1.131（12mol）叔丁醇和90g（0.74mol）二甲基氨基吡啶溶于21二氯甲烷中。加入680g（3.3mol）二环己基碳化二亚胺在400ml二氯甲烷的溶液后，混合物于25℃搅拌20小时，用吸虑法过滤析出的脲，并用200ml二氯甲烷洗涤，有机相洗涤2次，各用500ml 2N盐酸和500ml水。将有机相浓缩并蒸馏。
得量：408g（理论值的66%）。
沸点：73～78℃/0.2mm。
实施例Ⅱ
2-环戊基-2-（4-甲基苯基）乙酸叔丁酯
Figure 941034437_IMG15
于0℃在无水条件下将33.5g（0.3mol）叔丁醇钾加入100mlDMF中，然后滴加51.6g（0.25mol）4-甲基苯基乙酸叔丁酯的250ml DMF溶液。混合物于0℃搅拌30分钟，于5～15℃滴加32.2ml（0.3mol）环戊基溴的150ml  DMF溶液，混合物于25℃搅拌20小时。浓缩后，残余物在水和乙醚之间进行分配，乙醚相经硫酸钠干燥并浓缩。产物结晶出。
得量：67g（理论值的97.5%）。
沸点：51～53℃。
实施例Ⅲ
2-（4-溴甲基-苯基）-2-环戊基乙酸叔丁酯
Figure 941034437_IMG16
将27.4g（0.1mol）2-环戊基-2-（4-甲基苯基）乙酸叔丁酯溶于200ml四氯化碳中并加热至沸腾。加入0.82g偶氮二异丁腈后，分次加入18.7g（0.105mol）N-溴-琥珀酰亚胺，然后将混合物回流1小时，冷却至0℃并滤去琥珀酰亚胺。浓缩滤液后析出产物。产物用石油醚（40/60）洗涤并干燥。
得量：20g（理论值的57%）。
熔点：73～76℃。
实施例Ⅳ
2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环戊基-乙酸叔丁酯
Figure 941034437_IMG17
在保护性气体下将1.6g（0.053mol）氢化钠（浓度为80%）悬浮于50ml  DMF中，于0℃滴加10g（0.053mol）2-丁基-5-甲酰-4-氯咪唑（按EP  324，377所述方法制备）的100ml  DMF溶液，然后将混合物于0℃搅拌15分钟，滴加18.9g（0.053mol）2-（4-溴甲基苯基）-2-环戊基乙酸叔丁酯的100ml  DMF溶液。混合物于0℃再搅拌2小时，蒸除溶剂，残余物溶于乙醚中，滤除固体，浓缩后残余物经硅胶60层析，用二氯甲烷洗脱。
得量：16.2g（理论值的66.7%）
熔点：101～102℃。
实施例Ⅴ
2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环戊基乙酸
将2.3g（5mmol）实施例Ⅳ化合物置于5ml二氯甲烷和5ml三氟乙酸中并于25℃搅拌5小时。浓缩后，粗产物经硅胶60层析，用二氯甲烷/甲烷（100∶5）洗脱。
得量：1.8g（理论值的87.6%）。
熔点：95～98℃。
实施例Ⅵ
2-｛2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基甲基）苯基]-2-环戊基｝-乙酰氨基-2-（2-羟基苯基）乙酸甲酯
将6.0g（15mmol）实施例Ⅴ化合物溶于180ml无水四氢呋喃中，在0℃下与4.2ml（30mmol）三乙胺和1.26ml（16.5mmol）甲磺酰氯反应。1小时后，加入3.92g（18mmol）2-羟基苯基甘氨酸甲酯盐酸盐、1.82g（15mmol）4-（N，N-二甲氨基）吡啶和2.52ml（18mmol）三乙胺的60ml四氢呋喃溶液，混合物再搅拌18小时，反应温度升至室温。将粗制的混合物加入水中，用2M盐酸调节至pH2～3并用乙醚萃取。有机相用硫酸镁并蒸发。经硅胶60（Merck）层析（石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1）后，得到4.03（7.1mmol）标题化合物。Rf＝0.18（二氯甲烷∶甲醇＝50∶1）。
制备实施例
实施例1
2-｛2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基甲基）苯基]-2-环戊基｝乙酰氨基-2-苯基-乙酰胺
Figure 941034437_IMG20
将1.54g（3.8mmol）实施例Ⅴ化合物置于无水N，N-二甲基甲酰胺中，于-30℃与1.06ml（7.6mmol）三乙胺和0.48g（4.2mmol）甲磺酰氯反应。1小时后，加入0.69g（4.6mmol）苯基甘氨酰胺和0.47g（3.8mmol）4-（N，N-二甲氨基）吡啶，将混合物再搅拌24小时，同时缓慢地温至室温。然后将其倒入乙醚中，用水处理，并用1M盐酸调节至pH2。水相用乙醚再萃取，合并的有机相用0.01M盐酸洗涤数次。然后将它们用pH＝10的氢氧化钠水溶液萃取数次，并用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥并蒸发溶剂。粗产物通过层析（硅胶60，Merck  40-63μm，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1）纯化。
得量：1.56g（2.9mmol）产物。
Rf＝0.16和0.12（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1）
按类似于实施例1的方法制备表1所示的化合物。
实施例4
2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环己基-N-苯基甘氨酰氨基乙酰胺
Figure 941034437_IMG22
将0.42g（1mmol）2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-甲基）苯基]-2-环己基乙酸置于25ml二氯甲烷中，于室温下与0.2g（2mmol）三乙胺和0.23g（1.5mmol）1-羟基-1H-苯并三唑的5ml四氢呋喃溶液反应，将混合物冷至0℃。加入0.31g（1.5mmol）二环己基基碳化二亚胺的10ml二氯甲烷溶液并搅拌30分钟后，加入0.32g（1.2mmol）苯基甘氨酰胺和0.1g（1.2mmol）三乙胺的10ml二氯甲烷溶液，混合物在室温下搅拌过夜。为进行处理，混合物用二氯甲烷萃取，合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤、浓缩和硅胶60层析（乙酸乙酯/石油醚＝1∶1）。
得量：0.31g（0.56mmol），理论值的56%
Rf＝0.52（二氯甲烷/甲醇＝9∶1）。
实施例5
2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环己基-N-苯基甘氨酰氨基乙酰胺
将0.15（0.3mmol）2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环己基-N-苯基甘氨酰氨基乙酰胺置于5ml乙醇中，于室温下用10mg硼氢化钠处理，混合物于室温下搅拌2小时。为进行处理，加入水，混合物用1N乙酸调节至pH4-5，并用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥、过滤和浓缩。
得量：0.16g（0.29mmol），理论值的98%。
Rf＝0.48（二氯甲烷/甲醇＝9∶1）。
实施例6
2-｛2-[4-（2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环戊基｝乙酰氨基-2-苯基-乙酰胺
Figure 941034437_IMG24
将1.37g（2.6mmol）实施例1化合物置于15ml乙醇中，于20℃与0.10g（2.6mmol）硼氢化钠反应。2小时后如果反应未完成（用TLC检查），再加入硼氢化钠。总共3小时后，加入水和乙醚，过量的硼氢化物用盐酸（pH2）进行破坏，然后用1M氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH7.5，并用乙醚萃取数次。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。
得量：1.06g（2.0mmol）。
Rf＝0.78和0.75（二氯甲烷∶甲烷＝5∶1）。
按类似于实施例6的方法制备了表2所示的化合物。
Figure 941034437_IMG25
实施例11
2-｛2-[4-（2-丁基-4-氯-5-甲酰-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环戊基｝-乙酰氨基-2-（2-羟苯基）-乙酰胺
Figure 941034437_IMG26
将60mg（0.11mmol）实施例Ⅵ化合物溶于2ml无水四氢呋喃中，并于50℃与1ml25%氨水溶液反应6小时。然后混合物用0.1M硫酸调节至pH7，用乙醚萃取数次。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。在高真空下除去残余溶剂后，得到40mg（0.07mmol）产物。
Rf＝0.21（石油醚∶乙酸＝1∶1）。
表3和4中所示的化合物是分离得到的实施例1和2的非对映体，并可以按通常的分离方法制得。
表3:
Figure 941034437_IMG27
实施例号 非对映体 Rf(溶剂)
12  非对映体A  0.16  (D)
13  非对映体B  0.12  (D)
14  非对映体C  0.16  (D)
15  非对映体D  0.12  (D)
表4:
Figure 941034437_IMG28
实施例号 非对映体 Rf(溶剂)
16  非对映体A  0.78  (E)
17  非对映体B  0.75  (E)
18  非对映体C  0.78  (E)
19  非对映体D  0.75  (E)
按类似于实施例11的方法制备了表5所示的化合物。
Figure 941034437_IMG29
按类似于实施例6的方法制备了表6所示的化合物。
表6:
Figure 941034437_IMG30
实施例号 L Z Rf(溶剂)
28 CH3NH20.32(I)
按类似于实施例1的方法制备了表7所示的化合物。
表7:
Figure 941034437_IMG31
实施例号 L Z Rf(溶剂)
29 CH3NH20.06(D)
实施例30
[2-｛2-[4-（2-丁基-4-氯-5-羟甲基-咪唑-1-基-甲基）苯基]-2-环戊基｝乙酰氨基-2-苯基-乙酰氨基]-乙酸
Figure 941034437_IMG32
将60mg（0.1mmol）实施例20化合物溶于2ml乙醇中，并于22℃与4ml  1M氢氧化钠水溶液反应1小时。反应混合物用水稀释，将乙醇蒸发，用2M盐酸酸化，析出产物。产物用水洗涤并在高真空下经Sicapent（Merck）干燥，得到43mg。
Rf＝0.60（二氯甲烷∶甲醇＝10∶1）。

Claims (10)

1、杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物(通式Ⅰ)及其盐：
Figure 941034437_IMG1
其中
A代表各自有多至8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或者代表有3～8个碳原子的环烷基；
B代表氢、卤素或有多至5个碳原子的全氟烃基；
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基团，
其中R6代表氢或有多至8个碳原子的直链或支链的烷基，
R7代表氢、羟基或有多至8个碳原子的直链或支链的烷氧基；
E代表氢、卤素、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自有多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基或烷氧基羰基、氰基或羧基；
L代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基；
R1代表有3～8个碳原子的环烷基，或者代表由3～8个碳原子的环烷基任意取代的有多至8个碳原子的直链或支链的烷基；
R2代表氢或有多至6个碳原子的直链或支链的烷基；
R3代表氢、羟基、卤素或有多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基；
R4和R5可以相同或不同，并代表氢、苯基、吡啶基、有3～8个碳原子的环烷基，或者代表由以下基团任意取代的有多至8个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团是羟基、吡啶基、羧基、有多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基或式-NR8R9基团，
其中R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成有多至3个杂原子的六元饱和杂环，所述杂原子是硫、氮和氧。
2、权利要求1所述的杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物及其盐：
其中A代表各自有多至6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或者代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;
B代表氢、氟、氯、溴或有多至4个碳原子的全氟烃基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基团，
其中R6代表氢或有多至6个碳原子的直链或支链的烷基，
R7代表氢、羟基或有多至6个碳原子的直链或支链的烷氧基;
E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自有多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧基羰基;
L代表氢或甲基;
R1代表环丙基、环戊基、环己基或环庚基，或者代表由环丙基、环戊基、环己基或环庚基任意取代的有多至4个碳原子的直链或支链的烷基;
R2代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基;
R3代表氢、羟基、氟、氯、溴或有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基;
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、吡啶基、环戊基、环己基、苯基，或者代表由以下基团任意取代的有多至6个碳原子的直链或支链的烷基，所述基团是羟基、吡啶基、羟基、有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基或式-NR8R9基团，
其中R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或甲基;或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌嗪或哌啶环。
3、权利要求1所述的杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物及其盐：
其中：
A代表各自有多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或者代表环丙基、环戊基或环己基;
B代表氢、氟、氯或有多至2个碳原子的全氟烃基;
D代表式-CH2-OR6或-CO-R7基团，
其中R6代表氢或有多至4个碳原子的直链或支链的烷基，R7代表氢、羟基或有多至4个碳原子的直链或支链的烷氧基;
E代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基;
L代表氢或甲基;
R1代表环戊基、环己基或环庚基，或者代表由环戊基、环己基或环庚基任意取代的有多至3个碳原子的直链或支链的烷基;
R2代表氢、甲基或乙基;
R3代表氢、羟基、氟、氯、溴或甲氧基;
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、吡啶基、环己基、苯基，或者代表由以下基团任意取代的有多至4个碳原子的直链或支链烷基，所述基团是羟基、吡啶基、羟基、有多至3个碳原子的直链或支链的烷氧基羰基、氨基或二甲氨基;或者
R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成吗啉、哌嗪或哌啶环。
4、权利要求1的杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物用作药物。
5、制备权利要求1～3的杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物的方法，该方法的特征在于：
[A]在一种碱和助剂存在下于惰性溶剂中，使通式（Ⅱ）化合物与通式（Ⅲ）化合物反应，
Figure 941034437_IMG2
其中A、B、D、E和R1的定义同上，
其中L、R2、R3、R4和R5的定义同上;或者
[B]在惰性溶剂中，于碱和辅助剂存在下使通式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅴ）的胺或氨反应，
Figure 941034437_IMG4
其中L、A、B、R1、R2和R3的定义同上，
D′代表-CH2-OH基团，
X代表C1～C4烷基，
其中R4和R5的定义同上;
并且如果R2、R4和/或R5不为氢时，那么接着进行烷基化;和
用常用的方法，例如还原，转变取代基A、B、D′和E;以及
如果需要，将异构体进行分离，并且在制备其盐的情况下，使其与合适的碱或酸进行反应。
6、含有至少一个杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物的药物。
7、权利要求6所述用于治疗高血压和动脉粥样硬化的药物。
8、制备权利要求6和7所述的药物的方法，该方法的特征在于：将活性化合物转变成合适的给药剂形，如果需要，可以应用常用的辅助剂和赋形剂。
9、杂环取代的苯基乙酸的苯基甘氨酰胺类衍生物在制备药物中的用途。
10、按权利要求9的用途，用于制备抗动脉粥样硬化的药物。
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