CN1022630C - (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法 - Google Patents

(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1022630C
CN1022630C CN89101539A CN89101539A CN1022630C CN 1022630 C CN1022630 C CN 1022630C CN 89101539 A CN89101539 A CN 89101539A CN 89101539 A CN89101539 A CN 89101539A CN 1022630 C CN1022630 C CN 1022630C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation example
methylene
amido
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN89101539A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1035829A (zh
Inventor
矶村八州男
竹内诚
坂本修一
阿部哲士
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1035829A publication Critical patent/CN1035829A/zh
Priority to CN92114203A priority Critical patent/CN1046853C/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1022630C publication Critical patent/CN1022630C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

公开了以下列通式表示的(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)、以及它的低级烷基酯或其药用的盐：
其中R，R1，R2，R3和R4代表一个氢原子或一个低级烷基，n代表3到10间的整数。以及含有该成份的骨吸收抑制剂和抗关节炎药。

Description

本发明涉及到（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）、它的低级烷基酯或其医药用的盐。这些化合物具有抑制骨吸收、抗炎、抗风湿的作用。本发明还涉及以此化合物作活性成份的医药品。
（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）的许多衍生物是已知的。日本专利公告No37，829/79公开了一类化合物，它们含有一个未取代的环戊基或环己基基团。日本专利公开No12，319/80相应地公开了一种化合物，该化合物含有一个环己基作为环烷基基团。这些日本专利公报指出，这些化合物可以用作农药，尤其是可作为除莠剂，还可用在防止水及水溶液的沉淀的方法中，但是用此化合物作为药品未曾提及。
本发明目的是提供（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）的一类衍生物，它们含有碳原子数为3-10的未取代或取代的环烷基，可以用作骨吸收抑制剂和抗关节炎药。
本发明提供了一种含有如下通式所代表的（环烷基胺基）亚甲基双（膦酸）、它的低级烷基酯或其医药用的盐作为活性成份的药物组合物。
Figure 891015396_IMG6
其中R、R1、R2、R3和R4代表一个氢原子或一个低级烷基。n代表3-10的整数。
本发明还提供了一种骨吸收抑制剂和一种抗关节炎药，其活性成份含有分子通式为（Ⅰ）的化合物、它的低级烷基酯及其医药用的盐。
本发明还提供了一种以分子通式（Ⅰ）表示的新化合物、它的低级烷基酯和医药用的盐。式中R、R1、R2、R3、R4代表一个氢原子或一个低级烷基。n代表3-10的整数，但当n是5或6时，R代表一个低级烷基酯。
分子通式Ⅰ中的低级烷基酯是具有1-5个碳原子的直链或支链的烃基团。典型的低级烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。
化学结构为
Figure 891015396_IMG7
的基团在分子通式（Ⅰ）中代表一个环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或 环癸基，它们是被一个低级烷基取代或不被取代的。
化合物Ⅰ的盐是医药上可接受的盐类。作为比较理想的盐，它可以是带有无机碱基的盐、如钠盐、钾盐或者类似的盐，也可以是带有有机碱基的盐如：胺盐、三乙胺盐及类似盐。
本发明的化合物的制备按照下列反应式进行：
Figure 891015396_IMG8
在此反应中，将环烷基胺（Ⅱ）、低级烷基正甲酸盐（Ⅲ）、磷酸或其低级烷基酯（Ⅳ）按照各自相应的反应量进行混合并加热，反应不必在溶解条件下进行，但此反应一般是在100-200℃下进行的，最好是在大约150℃下，反应10-60分钟，
对如此得到的反应产物须进行分离和纯化，例如，将反应混合物装入二氧化硅凝胶柱中，并且用甲醇-氯仿混合液洗脱，以上述反应的形式，还可以从磷酸或其酯（Ⅳ）分别获得相应的双膦酸或双膦酸盐。
通过水解，双膦酸盐可被转化成相应的双膦酸，该水解反应可通过在浓盐酸中回流加热双膦酸盐进行。此外，还可用强酸或三甲硅烷基卤化物在无水溶剂中处理双膦酸盐，在此方法中，一般可以直接或以恰当的稀溶液形式使用商售的在乙酸中的脱水氢溴酸，或用三甲硅烷基碘化物溶解在一种溶剂中的溶液，这些溶剂如四氯化碳、二甲基甲酰胺、氯仿、甲苯等。至于反应温度，该水解反应在低温或加热条件下都可进行。例如当该酯用三甲硅烷基卤化物在低温-10℃甚至更低的温度下水解时可以得到一个部份水解的产物。
如果要使双膦酸转化成盐，则以通常方式用碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氨或有机胺等进行处理。
本发明提供的化合物（Ⅰ）及其盐具有骨吸收抑制作用，而且还对因骨吸收导致的高血钙症有抑制作用，另外已经确认它有明显的抗炎、解热、镇痛作用。
为证实本发明提供的化合物（Ⅰ）及其盐对高血钙的抑制作用，下面介绍一些实验测试方法及测试结果。
（1）对鼠高血钙症的抑制作用
用甲状旁腺激素诱导出鼠的高血钙症。并测定施用本化合物后鼠血清含钙量的减少值。测定方法：
把溶于0.1%的牛血清白蛋白生理盐水溶液中的人1-34甲状旁腺激素（PTH，Peptide药厂生产）（PTH的含量是6μg/ml），给禁食20小时的5周雄性Wistar大鼠按照30μg/Kg（相当于该溶液5ml/Kg）的量静脉注射。并以同样方式给正常对照组白鼠只注射0.1%的牛血清白蛋白生理盐水溶液。注射甲状旁腺激素45分钟后，用乙醚将白鼠麻醉并且剖腹，用真空采血管从腹腔静脉收集血液。将采集的血液立即在4℃，3000rpm条件下离心10分钟，分离血清，并用Ca++检测器（Sera250，Horiba制造公司生产）立即测定血清中的钙离子（Ca++）浓度。
用氢氧化钠和盐酸将本发明所提供的化合物溶解在生理盐水中（pH7.4），按照2ml/kg的剂量皮下给药。在注射甲状旁腺激素前72小时注射本发明化合物。以同样方式给正常对照组和对照组注射生理盐水或蒸馏水。作为参照化合物本测定方法中使用了鲑降钙素（SCT，Armour公司生产），在甲状旁腺激素注射前30分钟按照2ml/kg的剂量给大鼠皮下注射该除钙素。
各组结果以平均值±标准误差的形式表示，采用方差的单方向分析法将各组进行比较。显著性水平取5%。
结果：表1表示了皮下用药后得到的数据（表1见文后）
（2）甲状旁腺激素诱导大鼠高血钙症
方法
状甲状旁腺激素（人PTH1-34，30μg/kg）给大鼠（Wistar种，雄性，约3周令）静脉注射，注射45分钟后采血，用Ca++检测器测定血清钙离子（Ca++）的浓度。
在注射甲状旁腺激素3天前将试验化合物皮下和经口给药，测定结晶以平均值±标准误差表示， 用单方向ANOVA法分析这些值的统计学意义。（＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01）结果
甲状旁腺激素可能是通过刺激骨骼释放钙的升高血清Ca++的水平。双膦酸盐，制备例5的化合物（以下用YM-21175-1表示）和APD＊在注射甲状旁腺激素3天前给大鼠皮下注射或口服时可抑制血清钙的含量的增加，抑制与施用剂量有关。不论是皮下注射还是口服，YM-21175-1都比APD的药效强10倍。（表2见文后）
（3）通过切除大鼠神经诱导骨骼废用性萎缩
方法
将大鼠（Wistar，雄性，6周令）的臂丛神经切断导致左前臂废用。两周后取下其左肱骨，去净骨骼周围的软组织，将骨骼用酒精和丙酮相继进行脱水、脱脂。并称取骨骼的干重量。
化合物经口施药每天一次持续二周。结果以平均值±标准误差表示，用单方向ANOVA准则分析这些数值的统计学意义（＊：P＜0.05，＊＊P＜0.01）结果：
切除神经的肱骨干重与假切除者比较明显地减轻，口服双膦酸盐、YM-21175-1和APD，表现出抑制切除神经肱骨干重的减少，抑制与剂量有关，YM-21175-1的药效比APD强30倍。（表3见文后）
（4）辅助剂诱发大鼠关节炎
方法
将灭活芽胞杆菌的油悬浮液注射于大鼠（Lewis，雄性，5周令）的左后爪真皮下。从注射之日起开始将化合物给大鼠每日口服，持续5周。测量左后爪的厚度，并于最后一剂药的下一天取下大鼠的左股骨。将骨骼脱水，脱脂。并称取其干重。然后在骨骼燃烧成灰后称取骨灰的重量。
以骨灰与骨干重的比计算其骨骼无机物的含量，数据以平均值±标准误差（N＝6）表示，用单向ANOVA准则分析其统计学意义。（＊＊：P＜0.01）
结果：
辅助剂诱发的关节炎是一种常用的人体类风湿性关节炎的模型。注射辅助剂诱导关节炎的大鼠不仅表现为足关节肿胀，而且还有骨骼无机物含量的减少。这被认为是因骨吸收增加和/或后肢废用而引起的。
1mg/kg的消炎痛明显地抑制后肢的肿胀，由于抑制了关节炎的发展，也就抑制了骨骼无机物含量的减少。YM-21175-1仅在大剂量时才抑制肿胀，而在1mg/kg时即可抑制骨骼无机物含量的减少，因此，消炎痛与YM-21175-1在抗炎消肿方面可能存在着差异。YM-21175-1比APD的药效更强。（表4见文后）
将YM-21175-1对骨损失的抑制作用与APD的加以比较，作为三种试验的结果，YM-21175-1被认为可用于治疗骨硬化病、类风湿性关节炎及其他骨吸收增强的疾病。另外还证实YM-21175-1比APD的药效更强。
试验结果证明本发明所提供的化合物具有明显地降低血清钙浓度的作用。因此，进一步肯定了本发明的化合物具有骨吸收抑制作用。有些疾病是因过份的骨吸收而致，在此可提及的有佩吉特病（变形性骨炎）、高血钙症、转移性骨肿瘤和骨脆症。再者，如炎症性关节炎如慢性类风湿关节炎之后的较强的骨吸收，从临床观点看是一个非常重要的问题。本发明所提供的化合物可以用作为该病的治疗药物，用以抑制骨吸收和防止骨损失，或防止因较强的骨吸收而导致的血清钙值上升，或降低血钙值。
本发明所提供的化合物（Ⅰ）及其盐可以与其他任何药用载体、赋形剂、稀释剂等混合形成组成物，如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、丸剂等、用于口服的针剂、糖浆;栓剂、膏剂等其他非口服用药的剂形。尽管根据用药途径、病人症状等不同，本发明所提供的化合物用量也有变化。但一般情况下，口服给药成人用量是1mg/天至1g/天，非口服用量是0.1-10mg/天。
本发明的化合物作为药物的配方举例如下：
（1）片剂
制备例8的化合物    5gm
乳糖    119mg
玉米淀粉    67mg
羟基丙基纤维素    4mg
羧甲基纤维素钙    4mg
硬脂酸镁    1mg
总计    200mg
将5克制备例8的化合物，119克乳糖和67克玉米淀粉均匀混合，加入40ml10%（w/w）的 羟基丙基纤维素水溶液，将上述混合物制成湿颗粒然后将所得到的颗粒和4克羧甲基纤维素钙和1克硬脂酸镁混合，将该混合物加工成片剂，每片重量200mg。
（2）胶囊
制备例8的化合物    5mg
结晶纤维素    50mg
结晶乳糖    144mg
硬脂酸镁    1mg
总计    200mg
将上述成份按照上述量1000倍的量混合，并装入明胶胶囊，每颗胶囊含有上述混合物200mg。
在下列制备例中将对本发明化合物的制造方法作介绍：
制备例1
Figure 891015396_IMG9
将4.0克环庚基胺，6.27克乙基原甲酸酯，和19.5克二乙基亚膦酸酯的混合物在150℃下搅拌加热1.5小时。冷却后，在减压条件下将反应液浓缩，以排除未反应的乙基亚膦酸盐和乙基原甲酸酯。然后将剩余物用硅胶柱层析法进行纯化。（甲醇/氯仿＝1/49），得到9.0克呈浅黄色油样的（环庚基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯。
该产物的物理化学性质如下：
（ⅰ）质谱（FAB Mass）400（M++1）
（ⅱ）核磁共振谱（δ值，在CDCl3中）
1.32（12H，OCH2CH3×4）
1.20-2.08（12H，环庚基中的亚甲基H）
2.96（1H， ）
3.36（1H，-NHCH-）
4.00-4.40（8H，-OCH2CH3×4）
以与制备例同样的方法，可以制备下列化合物。
制备例2
Figure 891015396_IMG11
（环丙基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯黄色的油
（ⅰ）质谱（FAB Mass）344（M++1）
（ⅱ）核磁共振谱
0.36-0.56（4H，
Figure 891015396_IMG12
）
1.35（12H，OCH2CH3×4）
1.94（1H，-NH-）
2.65（1H，N- ）
3.40（1H，-NCH-）
3.96-4.40（8H，-OCH2CH3×4）
制备例3
Figure 891015396_IMG14
（环辛基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯
（ⅰ）质谱（FAB Mass）414（M++1）
（ⅱ）核磁共振谱（δ值，在CDCl3中）
1.34（12H，-OCH2CH3×4）
1.20-2.40（14H，环辛基中的亚甲基H）
3.04（1H，
Figure 891015396_IMG15
）
3.36（1H，-NHCH-）
4.00-4.48（8H，-OCH2CH3×4）
制备例4
Figure 891015396_IMG16
[（3-甲基环己基）胺基]亚甲基双四乙基酯。
（ⅰ）质谱（FAB Mass）400（M++1）
（ⅱ）核磁共振谱
0.92（3H， ），
1.34（12H，-OCH2CH3×4）
1.20-2.40（9H，
Figure 891015396_IMG18
）
2.80（1H，-N ），
3.44（1H，-NCH-）
4.00-4.42（8H，-OCH2CH3×4）
制备例5
Figure 891015396_IMG20
将4.0g（环庚基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯溶解于40ml浓盐酸中，回流加热2.5小时，冷却后，在减压条件下浓缩反应液去除盐酸。然后向剩余物中加30ml纯水。再将此混合液在减压条件下浓缩，对此法得到的油样产物用甲醇和丙酮将其固态化，并过滤。最后用丙酮洗涤剩余物，得到2.5g（环庚基胺基）亚甲基双（膦酸）白色固体。
该物质具有以下物理化学性质
（ⅰ）质谱（FAB Mass）288（M++1）
（ⅱ）元素分析（C8H19NO6P2）
计算值（%）：C，33.46;H，6.67;N，4.87;P21.57
测定值（%）：C，33.27;H，6.40;N，4.88;P21.54
（ⅲ）熔点：232-233℃（从MeoH-H2O中重结晶）
用与制备例5同样的方法，还可制备下列化合物。
制备例6
（环辛基胺基）亚甲基双（膦酸）
（ⅰ）质谱（FAB Mass）302（M++1）
（ⅱ）元素分析（C9H21NO6P2）
计算值（%）：C，35.89;H，7.03;N，4.65;P，20.57
测定值（%）：C，35.87;H，6.82;N，4.69;P，20.49
（ⅲ）熔点（℃）228-229（未纯化的）制备例7
（环丁基胺基）亚甲基双（膦酸）
（ⅰ）元素分析（C5H13NO6P2）
计算值（%）：C，24.50;H，5.35;N，5.71
测定值（%）：C，24.41;H，5.23;N，5.66
（ⅱ）熔点（℃）：256-258（用甲醇再结晶）
制备例8
[（3-甲基环己基）胺基]亚甲基双（膦酸）
（ⅰ）质谱（FAB Mass）288（M++1）
（ⅱ）元素分析（C8H19NO6P2·0.2H2O）
计算值（%）：C，33.04;H，6.72;N，4.81;P，21.30
测定值（%）：C，32.88;H，6.47;N，4.77;P，21.32
（ⅲ）熔点（℃）：220-221（未纯化的）
制备例9
Figure 891015396_IMG24
[（2-甲基环己基）胺基]亚甲基双（膦酸）
（ⅰ）元素分析（C8H19NO6P2）
计算值（%）：C，33.46;H，6.67;N，4.88
测定值（%）：C，33.07;H，6.39;N，4.86
（ⅱ）熔点（℃）：238-240（用甲醇-丙酮再结晶）
制备例10
Figure 891015396_IMG25
[（4-甲基环己基）胺基]亚甲基双（膦酸）
（ⅰ）元素分析（C8H19NO6P2）
计算值（%）：C，33.46;H，6.67;N，4.88
测定值（%）：C，33.13;H，6，41;N，4.75
（ⅱ）熔点（℃）：255-258（用甲醇-水重结晶）
制备例11
将1.28克（环丙基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯13ml25%的溴化氢乙酸溶液中，将上述混合液在45℃下搅拌2小时，在减压下将反应液浓缩，并加入20ml净化水。然后再在减压下对该混合物再次浓缩。用甲醇和丙酮将这样获得的油样产物固态化并过滤。用丙酮洗涤结晶体，得到0.42克（环丙基胺基）亚甲基双（膦酸）白色固体。
此产物的物理化学性质如下：
（ⅰ）质谱（FAB Mass）232（M++1）
（ⅱ）元素分析（C4H11NO6P2·0.2H2O）
计算值（%）：C，20.47;H，4.89;N，5.96;P26.39
测定值（%）：C，20.45;H，4.73;N，5.83;P26.33
（ⅲ）熔点（℃）：214-216（未纯化的）
制备例12
Figure 891015396_IMG27
将3.0克环戊基胺，6.2克乙基正甲酸盐和19.4克二乙基亚膦酸盐在150℃下搅拌加热1.5小时，冷却后，在减压下将反应液浓缩去除未发生反应的乙基正甲酸盐和二乙基亚膦酸盐。然后用硅胶柱层析法（甲醇/氯仿＝1/49）将剩余物纯化，得到10.7克浅黄色油样的（环戊基胺基）亚甲基双膦酸四乙酯。
此物质的物理化学性质如下：
（ⅰ）质谱（FAB Mass）：372（M++1）
（ⅱ）核磁共振谱（δ值，在CDCl3中）
1.34（12H，OCH2CH3×4）
1.42-2.00（8H，环戊基中的亚甲基H）
3.30（1H，-NHCH-）
3.48（1H， ）
4.00-4.36（8H，-OCH2CH3×4）
以与制备例12同样的方式还可制备下列化合物。
制备例13
Figure 891015396_IMG29
（环己基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯
（ⅰ）质谱（FAB Mass）386（M++1）
（ⅱ）核磁共振谱（δ值，在CDCl3）
1.32（12H，-OCH2CH3×4）
1.2-2.0（10H，环己基中的亚甲基H）
2.90（1H，NH
Figure 891015396_IMG30
）
3.44（1H，NHCH）
4.00-4.40（8H，-OCH2CH3×4）
制备例14
Figure 891015396_IMG31
将8.0克（环戊基胺基）亚甲基双膦酸四乙基酯溶于80ml浓盐酸中，回流加热2.5小时，冷却后，在减压下将反应液浓缩除去盐酸，剩余物中加入70ml纯水，再在减压下将上述混合液浓缩。把得到的油样产物用丙酮和乙腈将其固态化并过滤。然后再在甲醇水溶液中重结晶，产生3.6克的（环戊基胺基）亚甲基双（膦酸）白色晶体。
此物质的物理化学性质如下：
（ⅰ）质谱（FAB Mass）260（M++1）
（ⅱ）元素分析（C6H15NO6P2·0.1H2O）
计算值（%）：C，27.62;H，5.87;N，5.37;P，23.74
测定值（%）：C，27.62;H，5.67;N，5.48;P，23.66
（ⅲ）熔点（℃）228-229℃
以制备例14同样的方式还可以生产下列化合物。
制备例15
（环己基胺基）亚甲基双（膦酸）
（ⅰ）质谱（FAB Mass）274（M++1）
（ⅱ）元素分析（C7H17NO6P2）
计算值（%）：C，30.78;H，6.27;N，5.13;P，22.68
测定值（%）：C，30.48;H，6.11;N，5.16;P，22.17
（ⅲ）熔点（℃）267-269℃（未纯化的）
表1    皮下用药测试结果
剂量 血清Ca++
被试化合物    N
（mg/kg）    （mmole/l）
正常对照组    -    5    1.42±0.02
对照组    -    5    1.48±0.03
制备例8的化合物    0.3    5    1.25±0.02＊＊
制备例8的化合物    1.5    5    1.12±0.02＊＊
正常对照组    -    5    1.41±0.02＊＊
对照组    -    5    1.46±0.02
制备例15的化合物    0.03    5    1.37±0.02＊＊
制备例15的化合物    0.1    5    1.20±0.02＊＊
正常对照组    -    5    1.34±0.02＊＊
对照组    -    5    1.43±0.01
制备例14的化合物    0.1    5    1.34±0.02＊＊
制备例14的化合物    0.3    5    1.21±0.01＊＊
制备例5的化合物    0.1    5    1.12±0.01＊＊
制备例5的化合物    0.3    5    0.97±0.02＊＊
正常对照组    -    5    1.36±0.01＊＊
对照组    -    5    1.45±0.02
制备例9的化合物    0.1    5    1.31±0.01＊＊
制备例9的化合物    0.3    5    1.19±0.01＊＊
制备例10的化合物    0.1    5    1.35±0.01＊＊
制备例10的化合物    0.3    5    1.22±0.01＊＊
正常对照组    -    5    1.35±0.02＊＊
对照组    -    5    1.44±0.01
制备例11的化合物    1.0    5    1.35±0.02＊＊
正常对照组    -    5    1.38±0.01＊＊
对照组    -    5    1.48±0.02
制备例7的化合物    0.1    5    1.40±0.02＊＊
制备例7的化合物    0.3    5    1.29±0.01＊＊
制备例6的化合物    0.1    5    1.33±0.03＊＊
制备例6的化合物    0.3    5    1.12±0.03＊＊
正常对照组    -    5    1.38±0.01＊＊
对照组    -    5    1.49±0.00
降钙素    0.3IU    5    1.07±0.02＊＊
注意：平均值±标准误差＊：P＜0.05，＊＊：P＜0.01
表2
YM-21175-1和APD对甲状旁腺激素诱导的大鼠高血钙症的影响
剂量（mg/kg）    N    血清钙（mmole/l）
正常组（-PTH）    -    5    1.42±0.02
对照组（+PTH）    -    5    1.49±0.02
APD    0.03皮下    5    1.49±0.02
0.1皮下    5    1.46±0.01
0.3皮下    5    1.41±0.02＊
APD    30经口    5    1.50±0.02
100经口    5    1.42±0.02
300经口    5    1.22±0.02＊＊
YM-21175-1    0.01皮下    5    1.44±0.02
0.03皮下    5    1.36±0.02＊＊
0.01皮下    5    1.15±0.01＊＊
正常组（-PTH）    -    5    1.35±0.02
对照组（+PTH）    -    5    1.45±0.02
YM-21175-1    10经口    5    1.37±0.02
30经口    5    1.23±0.05＊＊
100经口    5    1.05±0.04＊＊
＊：APD（Ciba-Geigy）;H2HCH2CH
Figure 891015396_IMG33
（PO3H2）2
（一种市售的用于治疗变形性骨炎的药物）
表3    YM-21175-1和APD对大鼠中切除神经诱导的废用性骨萎缩的影响
剂量
N    骨干重（mg）
（mg/kg）
假切除神经    -    6    154±3＊＊
对照组    -    6    113±2
APD    10    5    126±3
30    5    128±4＊
100    6    135±2＊＊
YM-21175-1    0.3    6    126±2
1    6    132±6＊＊
3    6    135±3＊＊
10    6    150±4＊＊
表4    YM-21175-1和APD对辅助剂诱发的大鼠关节炎的影响
剂量    骨灰重/骨干重
N    爪厚（mm）
（mg/kg）    （%）
正常组    -    6    6.4±0.0    54.8±0.1＊＊
对照组    -    6    13.5±0.1    49.5±0.4
消炎痛    1    6    7.6±0.1＊＊    52.3±0.2＊＊
APD    1    6    12.1±0.6    50.4±0.3
3    6    11.6±0.7    51.2±0.4＊＊
10    6    10.8±0.6＊＊    52.1±0.5＊＊
30    6    12.1±0.3    53.3±0.3＊＊
100    6    9.3±0.3＊＊    56.6±0.3＊＊
YM-21175-1    0.3    6    12.3±0.6    50.7±0.6
1    6    11.7±0.1    52.1±0.8＊＊
3    6    12.3±0.8    53.1±0.4＊＊
10    6    10.5±0.7＊＊    55.9±0.3＊＊
30    5    9.5±0.2＊＊    57.6±0.3＊＊

Claims (2)

1、制备以下通式表示的(环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)，它的低级烷基酯或它的药用盐的方法，
Figure 891015396_IMG2
(其中R、R1、R2、R3和R4代表一个氢原子或一个低级烷基，n代表3到10的整数)，其特征在于将式(Ⅱ)的环烷基胺
(其中R和n的定义同上)、式(Ⅲ)的低级烷基正甲酸盐、
Figure 891015396_IMG4
磷酸或其式(Ⅳ)的低级烷基酯
Figure 891015396_IMG5
(其中R1、R2、R3和R4的定义同上)在加热条件下反应，且根据需要水解反应产物。
2、根据权利要求1所述的方法，其中包括制备（环庚基胺基）亚甲基双（膦酸）或其（C1-C5烷基）酯或其盐。
CN89101539A 1988-01-20 1989-01-20 (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法 Expired - Lifetime CN1022630C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN92114203A CN1046853C (zh) 1988-01-20 1992-12-11 制备药用组合物的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11656/1988 1988-01-20
JP1165688 1988-01-20

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN92114203A Division CN1046853C (zh) 1988-01-20 1992-12-11 制备药用组合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1035829A CN1035829A (zh) 1989-09-27
CN1022630C true CN1022630C (zh) 1993-11-03

Family

ID=11784011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN89101539A Expired - Lifetime CN1022630C (zh) 1988-01-20 1989-01-20 (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US4970335A (zh)
EP (1) EP0325482B1 (zh)
KR (1) KR970005179B1 (zh)
CN (1) CN1022630C (zh)
AT (1) ATE74361T1 (zh)
AU (1) AU615711B2 (zh)
CA (1) CA1339805C (zh)
DE (1) DE68901097D1 (zh)
DK (1) DK174744B1 (zh)
ES (1) ES2032105T3 (zh)
GR (1) GR3004461T3 (zh)
HU (1) HU202243B (zh)
IE (1) IE60477B1 (zh)
PH (1) PH26819A (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
IE912115A1 (en) * 1990-06-25 1992-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonic acid derivatives, their production and use
US5073339A (en) * 1990-08-23 1991-12-17 W. R. Grace & Co. - Conn Method of inhibiting corrosion and scale formation in aqueous systems
DE69116838T2 (de) * 1990-12-19 1996-06-13 Takeda Chemical Industries Ltd Bisphosphonsäurederivate, ihre Produktion und ihre Verwendung
CA2060790A1 (en) * 1991-02-07 1992-08-08 Yoshitaka Ohishi Bisphosphonic acid derivatives, their intermediates and bone resorption inhibitors containing them as active ingredients
DE69224830D1 (en) * 1991-06-19 1998-04-23 Upjohn Co Dialkyl (dialkoxyphosphinyl)methyl phosphate als antientzündungsmittel
EP0522576A3 (en) * 1991-07-12 1993-07-14 Hoechst Aktiengesellschaft Aminoethane-1,1-bisphosphonic acids and aminoethane-1,1-alkylphospinic/phosphonic acids, process of their preparation and their use
EP0541037A3 (en) * 1991-11-06 1997-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Squalene synthetase inhibitory composition and use thereof
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US6399592B1 (en) 1992-12-23 2002-06-04 Merck & Co., Inc. Bishphosphonate/estrogen synergistic therapy for treating and preventing bone loss
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
US20010007863A1 (en) 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
JPH11511041A (ja) 1995-06-06 1999-09-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 整形外科的埋め込み装置の無菌性動揺を防止するビスホスホネートセメント組成物
US20030096760A1 (en) * 1997-03-10 2003-05-22 Smithklinebeecham Corporation Method of antagonizing the human SRC SH2 domain
IT1303672B1 (it) 1998-07-28 2001-02-23 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci attivi nei disordini ossei
AR024462A1 (es) 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
CA2386979A1 (en) * 1999-11-25 2001-05-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Periodontitis treating agent
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
US20050070504A1 (en) * 2001-12-21 2005-03-31 The Procter & Gamble Co. Risedronate compositions and their methods of use
CN100479823C (zh) * 2001-12-21 2009-04-22 宝洁公司 双膦酸盐在制造药物套盒中的用途以及用于增加骨质的套盒
JP4502641B2 (ja) * 2002-01-24 2010-07-14 ティルタン ファーマ リミテッド 抗癌組み合わせおよびその使用方法
PT1880744E (pt) 2002-05-10 2015-02-13 Hoffmann La Roche Ácidos bisfosfónicos para o tratamento e a prevenção da osteoporose
JP2005534653A (ja) * 2002-06-06 2005-11-17 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 眼及び骨疾患の治療に於いてｅｐ４受容体作動薬として使用するための１，５−二置換イミダゾリジン−２−オン誘導体
JP2006504679A (ja) * 2002-08-28 2006-02-09 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 緑内障の治療においてｅｐ４受容体作動薬として使用するためのオキサゾリジン−２−オンおよびチアゾリジン−２−オン誘導体
EP1596870B2 (en) 2002-12-20 2011-04-06 F. Hoffmann-La Roche AG High dose ibandronate formulation
US7312353B2 (en) 2003-08-21 2007-12-25 Merck Frost Canada & Co. Cathespin cysteine protease inhibitors
WO2005027921A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a bisphosphonate
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
ES2349584T3 (es) 2004-05-24 2011-01-05 Warner Chilcott Company, Llc Forma de dosificación sólida entérica para administración oral de un bifosfonato que contiene un agente quelante.
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CA2599572A1 (en) 2005-03-02 2007-04-26 Merck & Co., Inc. Composition for inhibition of cathepsin k
EA200701997A1 (ru) * 2005-03-17 2008-02-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Композиция из наночастиц бисфосфоната
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
MX2010006972A (es) 2007-12-21 2010-08-26 Ligand Pharm Inc Moduladores selectivos de receptores de andrógenos (sarm) y usos de los mismos.
US20090181138A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 David Howard Process for producing precooked bacon slices
FR2954320B1 (fr) 2009-12-17 2012-06-15 Cll Pharma Composition pharmaceutique orale suprabiodisponible contenant un acide biphosphonique ou un de ses sels
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9458181B2 (en) 2013-10-08 2016-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
JP6649902B2 (ja) 2014-05-30 2020-02-19 ファイザー・インク 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのカルボニトリル誘導体
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
DE2037586C3 (de) * 1970-07-29 1980-05-22 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Gipsmassen
DE2104476C2 (de) * 1971-02-01 1983-12-01 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur Verhinderung von Ausfällungen in Wasser oder wäßrigen Lösungen
DE3540150A1 (de) * 1985-11-13 1987-05-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
JPH01231980A (ja) * 1988-03-10 1989-09-18 Ishikawajima Harima Heavy Ind Co Ltd 管内作業用ピグ

Also Published As

Publication number Publication date
DK24389A (da) 1989-07-21
AU2867089A (en) 1989-07-20
ATE74361T1 (de) 1992-04-15
IE60477B1 (en) 1994-07-13
CN1035829A (zh) 1989-09-27
AU615711B2 (en) 1991-10-10
KR970005179B1 (ko) 1997-04-14
US4970335A (en) 1990-11-13
ES2032105T3 (es) 1993-01-01
DK24389D0 (da) 1989-01-20
IE890183L (en) 1989-07-20
EP0325482A1 (en) 1989-07-26
US5041428A (en) 1991-08-20
DE68901097D1 (de) 1992-05-07
PH26819A (en) 1992-11-05
HUT50841A (en) 1990-03-28
CA1339805C (en) 1998-04-07
EP0325482B1 (en) 1992-04-01
DK174744B1 (da) 2003-10-13
HU202243B (en) 1991-02-28
KR890011601A (ko) 1989-08-21
GR3004461T3 (zh) 1993-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1022630C (zh) (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)化合物的制备方法
CN1030766C (zh) 5-羟色胺兴奋剂的制备方法
CN1204143C (zh) EtO2C－CH2－(R)Cgl－Aze－Pab－OH的晶形
CN1203587A (zh) 新的杂环衍生物及其医药用途
CN1271353A (zh) 呋喃磺酸衍生物及包含它们的药物组合物
CN1832742A (zh) 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
CN1036393C (zh) 7-(2-氨乙基)-苯并噻唑酮
CN1020098C (zh) 硫代内酰胺-n-乙酸衍生物的生产
CN1560035A (zh) 5－羟基吲哚－3－羧酸脂类衍生物
CN1062729A (zh) 可用作血管紧张肽转化酶抑制剂的含氨基和硝基的三环新化合物
CN1827634A (zh) 甘草酸及甘草次酸的硝酸酯衍生物及其医药用途
CN1675193A (zh) 1－甲基－2－(4－脒基苯基氨甲基)－苯并咪唑－5－基－羧酸－(n－2－吡啶基－n－2－羟基羰基乙基－酰胺的新颖前药，其制法及其作为药物制剂的用途
CN1890217A (zh) 作为载脂蛋白b抑制剂的n－芳基哌啶取代的联苯基甲酰胺
CN1482118A (zh) 新颖的5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
CN1145617A (zh) 吲哚衍生物及含它们的药物
CN1020457C (zh) 制备新的1-甲基-4，5-二氢乳清酸的衍生物的方法和其药用合剂的方法
CN1072594A (zh) (环烷基胺基)亚甲基双(膦酸)以及以此化合物作为活性成分的药物
CN1052865A (zh) 新的蒽环型药类及其制备方法
CN1027263C (zh) 吡啶并嘧啶衍生物的制备方法
CN1729160A (zh) 治疗慢性痛的药物
CN1023479C (zh) 乙二胺的单酰胺衍生物的制备方法
CN1397554A (zh) 新颖的n－苄基哌嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物
CN1173960C (zh) 取代六元氮杂环类化合物及其作为神经调节剂的用途
CN1105367A (zh) 葡糖胺衍生物及该衍生物和其合成中间体的制备方法
CN1043133A (zh) 含咪唑肽及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term