AT367429B

AT367429B - Verfahren zur herstellung von neuen hydroxylamino-hydrocarbylphosphonsaeurederivaten

Info

Publication number: AT367429B
Application number: AT564779A
Authority: AT
Inventors: Takashi Kamiya; Keiji Hemmi; Masashi Hashimoto; Hidekazu Takeno
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1977-06-20
Filing date: 1979-08-22
Publication date: 1982-07-12
Also published as: ATA564779A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivaten sowie deren Estern und Salzen, die insbesondere antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen aufweisen. 



   Die neuen Verbindungen sind für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet. 



   Die mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellten pharmazeutischen Mittel können einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate und deren Estern und Salzen enthalten. 



   Die Erfindung bezieht sich somit auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäurederivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der   R I Wasserstoff   oder Acyl,   R2 Wasserstoff, nied. Alkyl, Aryl-nied. alkyl   oder Acyl bedeutet und
A   nied. Alkylen, nied. Alkenylen   oder Hydroxy (nied.) alkylen ist, und deren Estern (der Phosphonogruppe) und pharmazeutisch verwendbaren Salzen. 



   Besonderheiten der obigen Definitionen und geeignete Beispiele dafür werden nachfolgend angegeben :
Der Ausdruck"nied."bedeutet einen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen, wenn nichts anderes angegeben ist. 



   Allgemein wird unter "Acyl" eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen obigen Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure, oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen, sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl. 



   Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben. 



   Als aliphatische Acylgruppen werden von einer aliphatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden   gehören : nied. Alkanoyl (z. B.   Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl usw.)   ;   nied. Alkenoyl mit 3 bis 6 C-Atomen   (z. B.   Acryloyl, 
 EMI1.2 
 



   Bei den obigen Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen   (z. B.   Fluor, Chlor, Brom usw. ), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy   (z. B.   Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw.), Alkoxycarbonyl, Acylamino   (z. B. Benzyloxycarbonylamino   usw. ), Acyloxy   (z. B.   Acetoxy, Benzoyloxy usw. ) u. dgl. ; als bevor- 
 EMI1.3 
 



   Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nichtsubstituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl   u. dgl.   umfassen kann ; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben : Aroyl   (z. B.   Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl, Phthaloyl   usw.) ; Ar-nied. alkanoyl (z. B. Phenylacetyl   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 ; Ar-nied. alkenoyl (z. B.- (CnH2n-1) (OH)- wiedergegeben werden, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist. 



   Zu geeigneten Beispielen für solche Hydroxyalkylengruppen gehören Hydroxymethylen, Hydroxyäthylen (z. B. 1-Hydroxyäthylen und 2-Hydroxyäthylen), Hydroxytrimethylen (z. B. 1-Hydroxytrimethylen, 2-Hydroxytrimethylen und 3-Hydroxytrimethylen), Hydroxytetramethylen   (z. B.   2-Hydroxytetramethylen),   2-Hydroxy-2-methyltrimethylen,   Hydroxypentamethylen   (z. B. 2-Hydroxypentamethy-   len), Hydroxyhexamethylen   (z. B.   2-Hydroxyhexamethylen) u. dgl. Besonders bevorzugt wird nied. Hydroxyalkylen mit bis zu 4 C-Atomen, insbesondere mit 3 C-Atomen, wie 2-Hydroxytrimethylen. 



   Zu geeigneten Beispielen für Ester an der Phosphonogruppe zählen geeignete Mono- und Diester ; zu bevorzugten Beispielen für solche Ester gehören nied. Alkylester (z. B. Methylester, Äthylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, Hexylester   usw.) ; Aryl-nied. alkylester     (z. B.   Benzylester, Phenäthylester, Benzhydrylester, Tritylester usw.)   ;   Arylester   (z. B.   Phenylester, Tolylester, Naphthylester   usw.) ; Aroyi-nied. alkylester (z. B.   Phenacylester usw.) ; und Ester von Silylverbindungen (z.

   B. von Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan usw.) u. dgl. 
 EMI3.1 
 ren   (d. h. eis-und trans-isomeren   sowie syn-und anti-Isomeren) sowie optische Isomeren (d-und l-Isomeren oder ihre Mischungen) je nach der chemischen Struktur umfassen. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin
R',   RZ und   A die obige Bedeutung haben und 
 EMI3.3 
 hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Die erfindungsgemässe Hydrolyse umfasst herkömmliche Verfahrensweisen, wie Hydrolyse in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure sowie ein Kombinationsverfahren mit Umwandlung des Esters (mit Ausnahme des Silylesters) der Verbindung (II) in einen Silylester und nachfolgende Hydrolyse des Silylesterrestes. 



   Die Hydrolyse kann insbesondere in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure u. dgl. erfolgen, die bei herkömmlicher Hydrolyse unter sauren Bedingungen angewandt werden können. 



   Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Me-   thanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol,   Essigsäure u. dgl., vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Ferner kann die gewünschte Verbindung   (I),   wenn der Ester der Verbindung (II) ein nied. Alkylester oder ein   Aryl-nied. alkylester   ist, auch durch Umwandlung desselben in den Silylester durch Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung in der ersten Stufe und nachfolgende Hydrolyse des Silylesters als zweite Stufe hergestellt werden. 



   Die in der ersten Stufe anzuwendende Silylverbindung kann Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan, Trialkoxyhalogensilan   u. dgl.   sein. 



   Die Umsetzung der Verbindung (II) mit der Silylverbindung erfolgt in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd u. dgl. 



   Bezüglich der Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindung (II) mit einer Silylverbindung besteht keine Beschränkung, und diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung bis Erwärmung. 



   Die Silylverbindung wird vorzugsweise in einer Menge von 2 Mol-Äquivalenten oder mehr pro 1 Mol der Verbindung (II) angewandt. 



   Die nachfolgende Hydrolyse kann in ähnlicher Weise wie die direkte Hydrolyse durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise durch Behandlung der Reaktionsmischung ohne irgendeine Isolierung des erhaltenen Produktes unmittelbar mit Wasser. 



   Bei diesem Verfahren kann bzw. können die funktionellen Gruppen der Verbindung (II)"ge-   legentlich"unter   Umwandlung in Wasserstoff zusammen mit der Hydrolyse der betrachteten Phosphonsäureesterbindung entfernt werden und diese Fälle fallen ebenfalls unter das erfindungsgemässe Verfahren. 



   Wenn bei dieser Umsetzung in der Verbindung (II) A Hydroxyalkylen ist, dessen Hydroxylgruppe mit einer leicht entfernbaren Schutzgruppe, wie Pyranyl   od. dgl.   geschützt ist, kann eine solche Schutzgruppe üblicherweise durch die Hydrolyse unter Bildung der gewünschten Verbindung (I), worin A Hydroxyalkylen ist, entfernt werden. 



   Die gewünschte Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise in freier Form oder in Form des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie als p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfonat u. dgl. oder des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Base, wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triäthylaminsalz u. dgl., isoliert und gereinigt werden. 



   Ferner kann auch ein Salz der Verbindung (I) in ein anderes Salz und umgekehrt in herkömmlicher Weise in die freie Form der Verbindung umgewandelt werden. 



   Die Herstellung der Ausgangsverbindung (II) kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden : 
 EMI4.1 
 wobei 
 EMI4.2 
    undR3 für   Wasserstoff oder einen Esterrest steht und   X'ein   Säurerest ist. 



   Bevorzugte Beispiele für   X'der   Ausgangsverbindung (III) sind Halogen, wie Chlor, Brom, Jod usw. ; Alkansulfonyloxy   (z. B.   Mesyloxy, Äthansulfonyloxy   usw.),   Arensulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy usw.) u. dgl. 
 EMI4.3 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Die gewünschte Verbindung (II) wird durch Umsetzung der Verbindung (III) oder ihres Säureanlagerungssalzes mit der Verbindung (IV) hergestellt. 



   Zu den Ausgangsverbindungen (III) gehören sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. 



  Die bekannten Verbindungen, wie   z. B. N- (3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid,   werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972), Seite 1462, angegebenen Verfahren hergestellt ; die andern neuen Verbindungen können in ähnlicher Weise erhalten werden. 



   Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Bevorzugte Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dimethylsulfoxyd, N, N-Dimethylformamid u. dgl. 



  Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmung. 



   Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie Alkalimetall   (z. B.   Lithium, Natrium, Kalium   usw.),   Erdalkalimetall   (z. B. Calcium,   Magnesium usw.), Alkalimetallhydrid   (z. B.   Natriumhydrid   usw.),   Alkalimetallhydroxyd   (z. B.   Natriumhydroxyd, 
 EMI5.1 
 
B.den. 



   Optimale Reaktionsbedingungen können je nach Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder der anzuwendenden Base ausgewählt werden. 



   Wenn man beispielsweise Dialkylphosphonat als Ausgangsverbindung (IV) anwendet, worin   R =   H und Ra ein Esterrest ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base erfolgen. Wenn als Verbindung (IV) Trialkylphosphit verwendet wird, worin Ra und auch Ra Esterreste sind, so wird die Umsetzung üblicherweise in Abwesenheit von Lösungsmittel und Base durchgeführt. 



   Die Verbindung (II) kann in herkömmlicher Weise   (z. B.   durch Eindampfen, Extraktion, Chromatographie, Salzbildung, Kristallisation usw.) gereinigt und isoliert werden. 



   Biologische Eigenschaften der Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate
Antimikrobielle Wirksamkeit :
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und ihre Ester an der Phosphonogruppe sowie ihre Salze zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen, wie grampositiven und gramnegativen Bakterien einschliesslich der Genera Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäss sind die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Infektionskrankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften einiger repräsentativer Verbindungen (A) nachfolgend beschrieben. 



   1. 3-   (N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäuremononatriumsalz :  
Minimale inhibierende Konzentration (MIC) :
Die MIC-Bestimmung erfolgte nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen unter 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C.

   <SEP> (pg/ml) <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC6633 <SEP> 125
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> 8
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 63
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-29 <SEP> 32
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 500
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 125
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 30 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 15 <SEP> 63
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 250
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> T-287 <SEP> 2
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 8
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 5 <SEP> 250
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 20 <SEP> 500
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes 

  <SEP> 10 <SEP> 32
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 25 <SEP> 63
<tb> 
 
Schutzwirkung beim Versuch mit infizierten Mäusen :
Die Wirksamkeit von   3- (N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz   in vivo gegenüber Escherichia coli wurde unter Verwendung von 20 bis 25 g schweren männlichen Mäusen vom ICR-Stamm getestet. Zwei Gruppen von je 4 Mäusen wurden vor dem Test 24 h lang nüchtern gehalten. 



   Eine Suspension von pathogenen Bakterien, Escherichia coli, Stamm Nr. 1341-29 in 2, 5% iger wässeriger Mucin-Lösung (0, 5 ml) wurde intraperitoneal jeweils allen Mäusen injiziert (Infekt-   - Dosis : l   x   10.   lebende Zellen/Maus), wobei eine Gruppe für die Prüfung der Schutzwirkung und die andere zu Kontrollzwecke diente. 



   1 h nach der Infektion wurden jeder Maus der Verbindungstestgruppe subkutan 4 mg   3- (N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz   in 0, 5 ml Wasser injiziert, während die Mäuse der Kontrollgruppe nicht mit dem Antibiotikum behandelt wurden. 



   Die Tiere beider Gruppen wurden eine Woche lang auf   Todes- und Oberlebensfälle   untersucht : Alle Mäuse der Verbindungstestgruppe überlebten, während alle Mäuse der Kontrollgruppe starben. 



   Akute Toxizität :
Eine Lösung von   Na-3- (N-Acetyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonat   in Wasser (0, 5 ml) wurde jeder von 5 Mäusen in einer Dosis von 5 g/kg Maus intravenös injiziert. Die Ergebnisse aller Prüfungen innerhalb von 10 Tagen nach der Verabreichung waren normal. 



   Hypolipidämische Aktivität :
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen auch hypolipidämische Wirkungen, wie eine hypocholesterinämische Aktivität, und sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hyperlipämie brauchbar. 
 EMI6.2 
 Wistar-Ratten gefunden wurde, denen eine hoch fetthaltige Nahrung mit Cholesterin verabreicht wurde. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



  2.   3-     (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäuremonoammoniumsalz :   Minimale inhibierende Konzentration   (MIO) :   Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit   10.   Zellen/ml) un- 
 EMI7.1 
 ammoniumsalz (in pg/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum hemmt.

   Folgende Ergebnisse wurden erhalten : 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (pg/ml) <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> > <SEP> 800 <SEP> 
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC6633 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> f <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> NIHJ <SEP> JC-2 <SEP> 200
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-18 <SEP> (R) <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 100
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 1433-2 <SEP> > 800
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 1434-3 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> inconstans <SEP> 1436-21 <SEP> 3,

   <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 1891 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 0-901 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A-1015 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 1406 <SEP> 25
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> I <SEP> EW33 <SEP> 100
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 1421-4 <SEP> 100
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 1381-3 <SEP> 3, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 1402-10 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 1401-4 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
 
Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen :

   a) Testverbindung :
3-   (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-monoammoniumsalz.   b) Versuchstiere :
4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24   :   1 g Masse ; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren. c) Testverfahren :
Eine vorgeschriebene Menge pathogener Bakterien (suspendiert in 5%iger wässeriger Mucin- lösung   (0, 5   ml) wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert. 



   Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0, 25 ml) jedem Versuchstier subkutan dreimal nach 0, 1 bzw. 3 h oder oral einmal 1 h nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



   Alle Versuchstiere wurden eine Woche lang auf   Todes- und Oberlebensfälle   überprüft und die ED   50-Werte   nach   der"probit method"ermittelt".   Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst. 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> pathogene <SEP> eingeimpfte <SEP> lebende <SEP> EDs, <SEP> (mg/Maus)
<tb> Bakterien <SEP> Zellen <SEP> pro <SEP> Maus
<tb> subkutan <SEP> oral
<tb> verabreicht <SEP> verabreicht
<tb> Pseudomonas
<tb> aeruginosa
<tb> 11101-76 <SEP> 1, <SEP> 2x <SEP> M'0, <SEP> 228 <SEP> 0, <SEP> 280 <SEP> 
<tb> Escherichia
<tb> coli <SEP> 1341-67 <SEP> 6,9 <SEP> x <SEP> 10'0, <SEP> 167 <SEP> 2,559
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 107 <SEP> 0, <SEP> 236 <SEP> 4,331
<tb> 
 Akute   Toxizität :   a) Testverbindung :

  
3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mononatriumsalz. b) Versuchstiere :
Männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen. c)   Beobachtungsdauer :  
1 Woche. d)   Berechnungsmethode :  
Litchfield-Wilcoxon Methode. 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Tier <SEP> Geschlecht <SEP> LDso <SEP> (mg/kg)
<tb> oral <SEP> subkutan
<tb> verabreicht <SEP> verabreicht <SEP> 
<tb> Maus <SEP> männlich <SEP> > 11000 <SEP> 8050
<tb> Maus <SEP> weiblich <SEP> > 11000 <SEP> 8270
<tb> Ratte <SEP> männlich <SEP> > 11000 <SEP> 8000
<tb> 
 
3. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenylphosphonsäure-monokaliumsalz:
Minimale inhibierende Konzentration (MIC) :
Die MIC-Werte wurden nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit   105 Zellen/ml)   mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 h lang bei 37 C inkubiert wurde. Die MIC- - Werte geben die minimale Konzentration von   3- (N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-l-propenylphos-   phonsäure-monokaliumsalz (pg/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert.

   Folgende Ergebnisse wurden erhalten : 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Test-Mikroorganismen <SEP> M. <SEP> I. <SEP> C. <SEP> (pg/ml) <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> FDA209P <SEP> JC-1 <SEP> 100
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> ATCC6633 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Sarcina <SEP> lutea <SEP> PCI <SEP> 1001 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 1341-18 <SEP> (R+) <SEP> 25
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> NCTC <SEP> 418 <SEP> 100
<tb> Proteus <SEP> vulgaris <SEP> IAM <SEP> 1025 <SEP> 1, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> mirabilis <SEP> 1432-75 <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> morganii <SEP> 1433-2 <SEP> > 100
<tb> Proteus <SEP> rettgeri <SEP> 1434-3 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Proteus <SEP> inconstans <SEP> 1436-21 <SEP> 25
<tb> Pseudomonas <SEP> aeruginosa <SEP> IAM <SEP> 1095 <SEP> 1,

   <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> enteritidis <SEP> 1891 <SEP> 6, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> typhi <SEP> 0-901 <SEP> 0, <SEP> 78 <SEP> 
<tb> Salmonella <SEP> paratyphi <SEP> A-1015 <SEP> 25
<tb> Salmonella <SEP> typhimurium <SEP> 1406 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Shigella <SEP> flexneri <SEP> IaEW8 <SEP> 50
<tb> Shigella <SEP> sonnei <SEP> I <SEP> EW33 <SEP> 25
<tb> Serratia <SEP> marcescens <SEP> 1421-4 <SEP> > 100
<tb> Citrobacter <SEP> freundii <SEP> 1381-3 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Enterobacter <SEP> aerogenes <SEP> 1402-10 <SEP> 50
<tb> Enterobacter <SEP> cloacae <SEP> 1401-4 <SEP> 12,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss erhältlichen Hydroxylaminohydrocarbylphosphonsäurederivate sowie deren Ester an der Phosphonogruppe und pharmazeutisch akzeptablen Salze können für die Verabreichung in geeigneter Weise analog zu bekannten Antibiotika (gemischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger) zubereitet werden. 



   Zu pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen gehören Salze anorganischer oder organischer Basen, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Ammonium-, Äthanolamin-, Triäthylamin-, Dicyclohexylaminsalz u. dgl., sowie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie das Hydrochlorid, Sulfat, Citrat, Maleat, Fumarat, Tartrat, p-Toluolsulfonat u. dgl., und ferner Salze mit einer Aminosäure, wie Argininsalz, Asparaginsäuresalz, Glutaminsäuresalz u. dgl. 



   Die antimikrobiellen Mittel können somit in Form von pharmazeutischen Präparaten, wie   z. B.   in fester, halbfester oder flüssiger Form, angewandt werden, die eine aktive erfindungsgemäss erhaltene Verbindung, gemischt mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Träger oder Exzipienten, enthalten, der für äussere, innere oder parenterale Anwendungen geeignet ist. Der Wirkstoff kann   z. B.   mit üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern für Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und ändern geeigneten Gebrauchsformen kombiniert werden.

   Zu den anwendbaren Trägern gehören Wasser, Glucose, Lactose, Akazien-gummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talkum, Maisstärke, Keratin, kolloidale   Kieselsäure,   Kartoffelstärke, Harnstoff und andere geeignete Träger in fester, halbfester oder flüssiger Form und zusätzlich Hilfs-, Stabilisierungs-,   Eindick- und   Färbemittel sowie   Duft- oder   Aromastoffe. Die antimikrobiellen Mittel können auch Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthalten, wodurch der Wirkstoff im Präparat in seiner Aktivität stabil gehalten wird.

   Die aktive erfindungsgemäss erhaltene Verbindung bzw. die Verbindungen sind in den anti- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 mikrobiellen Mitteln in einer ausreichenden Menge zur Herbeiführung der gewünschten therapeutischen Wirkungen auf den Bakterieninfektionsprozess oder-zustand enthalten. 



   Für die Applikation beim Menschen wird die intravenöse, intramuskuläre oder orale Verabreichung bevorzugt. Obgleich die Dosierung oder therapeutisch wirksame Menge der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen vom Alter und Zustand der einzelnen zu behandelnden Patienten abhängt und damit variiert, wird allgemein eine tägliche Dosis von etwa 2 bis 100 mg Wirkstoff/kg Körpermasse von Mensch oder Tier zur Behandlung von Erkrankungen verabreicht und eine mittlere Einzeldosis von etwa 50,100, 200 und 500 mg ist allgemein verabreichbar. 



   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



   Beispiel 1 : a) Zu einer Lösung von 6, 10 g   Dimethyl-cis-1-propenylphosphonat   in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 7, 97 g N-Bromsuccinimid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang auf Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden.

   Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der einer   Säulenchromatographie   an Silikagel unterworfen und mit einer 8 : 2 Mischung von Chloroform und Äthylacetat eluiert wurde unter Erzielung von 4, 94 g Dimethyl-   - 3-brom-trans-l-propenylphosphonsäure.    
 EMI10.1 
 b) Zu einer Lösung von 5, 34 g   Dimethyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat   in 25 ml N, N-Dimethylformamid wurden 5, 01 g   Kalium-äthyl-N-äthoxy-carbonyloxycarbamat   zugegeben. Nach 10 min Rühren der Reaktionsmischung unter Eis-Kühlung und 50 min bei Zimmertemperatur wurde die Mischung in 250 ml Eiswasser gegossen. Die resultierende Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat (200 ml und 2 x 100 ml) extrahiert.

   Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung von 4, 72 g eines öligen Rückstandes. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an 30 g Silikagel mit Chloroform als Entwicklungsmittel unterworfen unter Gewinnung von 4, 07 g öligem   Dimethyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino) -trans-1-propenylphosphonat.   



   IR (Flüssigkeitsfilm)   v   max : 1790,1720, 1640,1250 (breit) cm-' 
 EMI10.2 
 m),   6, 85 (1H,   m). c) Eine Mischung von 3, 70 g   Dimethyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-trans-     - l-propenylphosphonat   und 8, 71 g Trimethylbromsilan wurde 30 min lang unter Eis-Kühlung und 30 min lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt unter Bildung eines Rückstandes, der mit 25 ml Wasser versetzt wurde. Nach 1 h Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung dreimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2, 80 g ölige   3- (N-Äthoxycarbonyl-N-äthoxycar-     bonyloxyamino)-trans-l-propenylphosphonsäure   erhalten wurden.

   Ferner wurden die vereinigten Chloroformschichten mit 20 ml Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 5 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 0, 43 g der gleichen Verbindung erhalten wurden. 



   IR (Flüssigkeitsfilm)   v   max : 1780, 1710 (breit), 1640,1220 (breit) cm-'
NMR 6 (ppm) in D, 0 : 1, 2-1, 4 (6H, m), 4, 04-4, 46 (6H, m), 6, 03 (lH, m), 6, 55 (lH, m). 



   In den folgenden Beispielen wurden die Ausgangsverbindungen auf analoge Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhalten. 



   Beispiel 2 : 21, 18 g Trimethylbromsilan wurden unter Eis-Kühlung zu 12, 2 g Diäthyl-3- (N-äth-   oxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-trans-l-propenylphosphonat   zugegeben. Die Mischung wurde 3 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde 30 min lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann dreimal mit je 10 ml Chloroform gewaschen. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 5, 90 g öliges 3- (N-Äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino0-trans-1-propenylphosphonat erhalten wurden.

   Ferner wurden 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 3, 58 g der gleichen Verbindung aus den vereinigten Chloroformschichten durch Extraktion mit Wasser, Waschen des wässerigen Extrakts mit Chloroform und Einengen unter vermindertem Druck gewonnen. 



   IR (Flüssigkeitsfilm) v max : 1780,1710 (breit), 1640, 1220 (breit)   cm-l   
 EMI11.1 
 



   Beispiel 3 : Eine Mischung von 12, 9 g   Diäthyl-3- (N-hydroxylamino)-propylphosphonat,   65 ml Essigsäure und 130 ml 1 n Salzsäure wurde 8 h lang unter Rühren auf Rückflussbedingungen gebracht und dann zur Abtrennung von Essigsäure unter vermindertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde durch Behandlung mit Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 9, 5 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden, der in 30 ml Wasser gelöst wurde. Die Lösung wurde mit zirka 4, 2 g Natriumbicarbonat auf PH 4 eingestellt, wobei 4, 80 g kristalline   3- (N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure   erhalten wurden, Fp. 160 bis   163, 5 C   (Zers. ). Weitere Kristalle der gleichen Verbindung (0, 91 g) wurden aus der Mutterlauge nach 
 EMI11.2 
 (Zers.)] überlagerbar. 



   Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 5, 01 g   Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyami-     no)-2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propylphosphonat   in 10 ml Methylenchlorid wurden 6, 73 g Trimethylbromsilan tropfenweise unter Rühren und Eis-Kühlung zugegeben. Die Mischung wurde 1 h lang unter Eis-Kühlung und weitere 2 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft zur Abtrennung des Lösungsmittels und von nichtumgesetztem überschüssigem Trimethylbromsilan. Der Rest wurde in 50 ml Wasser gelöst, 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und zweimal mit Chloroform (20 bzw. 10 ml) gewaschen. Die vereinigten Chloroform-Waschflüssigkeiten wurden mit 30 ml Wasser extrahiert.

   Der wässerige Extrakt wurde nochmals mit 5 ml Chloroform extrahiert und mit der oben verbliebenen wässerigen Lösung vereinigt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines teerartigen Restes. Dieser wurde in 40 ml Wasser gelöst, mit 300 mg Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei 2, 6 g ölige   3- (N-Äthoxycarbonyl-N-hydroxylamino) -2-hydroxypropylphos-   phonsäure erhalten wurden. 
 EMI11.3 
 (3H, m). 



   Beispiel 5 : 122 g Trimethylbromsilan wurden zu einer Lösung von 79, 4 g Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-propylphosphonat in 160 ml Methylenchlorid unter Eis-Kühlung und Rühren während 15 min zugetropft. Die Mischung wurde weiter 1 h bei 0 bis   5 C   und weitere 2 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 500 ml Wasser gelöst, 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann zweimal mit Chloroform (200 und 100 ml) gewaschen, um Bis-   - (trimethylsilyl)-äther   zu entfernen. Die vereinigten Chloroform-Waschflüssigkeiten wurden einmal mit 50 ml Wasser rückextrahiert. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden unter vermindertem Druck eingedampft.

   Der dunkelbraune, ölige Rückstand wurde in 300 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 150 ml Chloroform und dann mit 100 ml Äthylacetat gewaschen, mit 2, 5 g Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rest wurde in 750 ml 1 n Salzsäure gelöst, mit 2, 5 g Aktivkohle behandelt und dann 13 1/2 h lang auf Rückflussbedingungen erhitzt. 



  Die Mischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rest wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser und 100 ml Methanol gelöst (eingestellt auf etwa PH 4 mit Propylenoxyd) und mit 300 ml Äthanol verdünnt. Die öligen Niederschläge wurden durch Dekantieren gesammelt und in 60 ml Wasser gelöst. Diese wässerige Lösung wurde mit 120 ml Methanol unter Erhitzen auf   60 C   verdünnt und dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit 80%igem wässerigem Methanol (je 20 ml Portionen) und Methanol (20 ml) gewaschen und dann auf Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 10, 60 g 2-Hy-   droxy-3- (N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure   erhalten wurden, Fp. = 153 bis 155 C. 



   IR (Nujol)   v max : 3450,   3600-2200,1610, 1580,1200, 1110,1050, 910   cm-'  
NMR 6 (ppm) in   DzO : 1, 75, 2, 08   (2H, d, d, J=7Hz, 18Hz),   3, 0-3, 7   (2H, m), 4, 0-4, 5 (lH, m). 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 24, 0 g   Diäthyl-3- (N-äthoxycarbonyl-N-äthoxycarbonyloxyami-   no)-2-hydroxypropylphosphonat in 50 ml Methylenchlorid wurden 41 ml Trimethylbromsilan unter Eis-Kühlung zugetropft, wonach die Mischung 1/2 h lang bei der gleichen Temperatur und dann weitere 2 1/2 h bei Zimmertemperatur gerührt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Chloroform und der   Trimethylbromsilan-Oberschuss   von der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert unter Gewinnung eines Rückstandes, der in 125 ml Wasser gelöst und 1 h lang bei Zimmertemperatur gerührt wurde.

   Diese wässerige Lösung wurde dreimal mit je 30 ml Chloroform gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Rückstandes, der in 240 ml 1 n Salzsäure gelöst und 15 h lang auf Rückflussbedingungen erhitzt wurde. Die resultierende wässerige Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung eines Rückstandes, der in 60 ml Wasser gelöst, mit 500 mg Aktivkohle entfärbt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von 20 ml Wasser und 40 ml Methanol gelöst und mit etwa 25 ml Propylenoxyd auf PH 3 bis 4 eingestellt, um ölige Materialien auszuscheiden. Ferner wurde diese Lösung mit 80 ml Äthanol versetzt und zur vollständigen Ausfällung dieser Materialien für eine Weile stehengelassen.

   Die Materialien wurden durch Dekantieren gesammelt und in 20 ml Wasser gelöst. Die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert und das Filtrat mit 35 ml Methanol bei 50 bis   60 C   versetzt. Die resultierende Lösung wurde 3 1/2 h lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und sich ausscheidende Kristalle durch Filtrieren gesammelt, zweimal mit 10 ml Methanol gewaschen und auf Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 5, 9 g 2-Hydroxy-3- (N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure erhalten wurden. 



   Diese fragliche Verbindung wurde durch Vergleich ihrer IR- und NMR-Spektren mit denjenigen der Verbindung des obigen Beispiels 5 identifiziert. 
 EMI12.1 
 phosphonat wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 25 g Trimethylbromsilan unter Eiskühlung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 min lang bei der gleichen Temperatur und 1 1/2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde die erhaltene Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in 50 ml Wasser gelöst wurde. Die wässerige Lösung wurde 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dreimal mit je 20 ml Chloroform gewaschen, worauf die wässerige Schicht abgetrennt wurde. Nach Zusatz von 140 ml 1 n Salzsäure zu der wässerigen Schicht wurde die Mischung 15 h am Rückfluss erhitzt. 



  Die erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der in einer Mischung aus 10 ml Wasser und 20 ml Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 20 ml Propylenoxyd auf einen pH-Wert von 3 bis 4 eingestellt und 200 ml Äthanol wurden zu der Lösung zugegeben, wobei ein Öl ausfiel, das abdekantiert, mit 20 ml Äthanol gewaschen und in 20 ml Wasser gelöst wurde. Nach Behandlung der wässerigen Lösung mit 100 ml Aktivkohle wurde die Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und über Phosphorpentoxyd getrocknet, wobei 1, 15 g pulverförmige   2 (R)-Hydroxy-3- (N-hy-   droxyamino)-propylphosphonsäure erhalten wurden. 



   IR (Nujol) v max : 3170,3500 bis 2200,1240, 1130,1035 cm-'
NMR 6 (ppm) in   Duo : 2, 0   (2H, d, d, J=6Hz, 18Hz),   3, 3-3, 7 (2H,   m),   4, 2-4, 5 (1H,   m). 



     [a]D : : +35, 30   (Lösungsmittel Wasser, c =   0, 19).   



   Beispiel 8 : 6, 12 g Trimethylbromsilan wurden tropfenweise zu einer Lösung von 2, 25 g Di-   methyl-3- (N-acetyl-N-hydroxyamino)-propylphosphonat   in 10 ml Dichlormethan zugesetzt. Nach Rühren der Reaktionsmischung während 30 min bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionsmischung in etwa 30 ml Eiswasser gegossen und mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung auf einen PH-Wert von 6 eingestellt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 10 ml Dichlormethan gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der einer Säulenchromatographie auf Cellulose unterworfen wurde. Nach Waschen der Säule mit Isopropylalkohol wurde die Säule mit einer Mischung von Isopropylalkohol und Wasser (1 : 9) entwickelt.

   Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthielten, wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 300 mg kristallines Mononatriumsalz von   3- (N-Acetyl-N-hydroxy-     amino)-propylphosphonsäure erhalten wurden.   Die Kristalle wurden aus einer Mischung von Methanol 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 und Aceton umkristallisiert, Fp. 187 bis   188 C   (Zers.). 



   Beispiel 9 : 50 mg Mononatriumsalz von 3-(N-Formyl-N-hydroxyamino)-propylphosphonsäure wurden durch Hydrolyse von 4, 8 g Diäthyl-3-(N-formyl-N-hydroxyamino)-propylphosphonat auf praktisch die gleiche Weise, wie in Beispiel 8 beschrieben, erhalten. 



   IR   (Nujol)     \ <    max : 3600-2200,1675, 1510,1270, 1230,1165, 1015, 985,920, 885   cm''   
 EMI13.1 
 



   : 1, PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphonsäurederivaten der allgemeinen Formel 
 EMI13.2 
 in der
R'Wasserstoff oder Acyl,   R Wasserstoff, nied. Alkyl, Aryl-nied. alkyl   oder Acyl bedeutet und
A   nied. Alkylen, nied. Alkenylen   oder Hydroxy- (nied.) alkylen ist, und deren Estern (der Phosphonogruppe) und pharmazeutisch verwendbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI13.3 
 worin
R R2 und A die obige Bedeutung haben und 
 EMI13.4 
 hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (II) ein- EMI13.5