DE3411282A1 - Phoshonamid-substituierte lactame - Google Patents

Phoshonamid-substituierte lactame

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DE3411282A1
DE3411282A1 DE19843411282 DE3411282A DE3411282A1 DE 3411282 A1 DE3411282 A1 DE 3411282A1 DE 19843411282 DE19843411282 DE 19843411282 DE 3411282 A DE3411282 A DE 3411282A DE 3411282 A1 DE3411282 A1 DE 3411282A1
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radical
radicals
hydrogen atom
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DE19843411282
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Donald Steven East Windsor N.J. Karanewsky
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ER Squibb and Sons LLC
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Phosphonamid-substituierte Lactame der allgemeinen Formel I und ihre Salze
U <9UTV 3 9
1 * ι' f \
R-P NH-Ln—CH— C-OR2 W
OR5 O R^
in der
Ry. ein Wasserst off atom, einen Niederalkyl-, aminosubstituierten Niederalkyl-, hydroxysubstituierten Niederalkyl -
oder halogensubstituierten Niederalkylrest bedeutet, η eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 4 darstellt, R^ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder einen
-(CH2) -Cycloalkylrest oder einen Rest der Formel 20
bedeutet,
m den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis M-bedeutet,
RyJ2, ein Wasserstoff atom, einen C,. .-Niederalkyl-, C^ _^- Niederalkoxy- oder C^^-Niederalkylthiorest, ein Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt,
ρ eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 3 bedeutet, mit der Maßgäbe, daß ρ einen größeren Wert als 1 nur hat, wenn R^^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chlor- oder 3?luoratom bedeutet,
R^, einen C^^Q-Alkylrest oder einen der Reste
L J
Γ - 8 - Π
R14>p .
-(CH2)t-NH2 , -(CH2)^)TT] , -(CH2) 5^
S . : ■ · O
O
(CH)J-^QJ oder. R6-C-NH-CH-CH2-
15 bedeutet,
s den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 7
darstellt,
t eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 8 bedeutet, Rg und Rn unabhängig voneinander Niederalkyl-, halogensubstituierte Niederalkyl-- oder -(CHg^-Cycloalkylreste oder Reste der Formeln
-(CH ^-cycloalkyl, -(CH2>m
3Q bedeuten,
Rc und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Benzyl- odör Benzhydrylgruppen, salzbildende Ionen oder Reste der Formel
35 -GH-°-c-Rll
R10 bedeuten, . ·
L J
r - 9 - π
Ey, Q ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, und Eyjyj ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Cycloalkylrest oder eine Phenyl-, Benzyl- oder
5 Phenäthylgruppe bedeutet.
Die Bezeichnung "Alkylrest", die in der Definition des Restes R^, verwendet wird, bezieht sich auf verzweigte und unverzweigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl-und Decylgruppe. Die Bezeichnung "Niederalkylrest" bezieht sich auf verzweigte oder unverzweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Niederalkylreste haben bis zu 4- Kohlenstoffatome, wobei die Methyl- und Äthylgruppe am stärksten bevorzugt sind. In ähnlicher Weise beziehen sich die Bezeichnungen "Niederalkoxyrest" und "Niederalkylthiorest" auf solche Niederalkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
Die Bezeichnung "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte Ringsysteme mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei die Cyclopentyl- und die Cyclohexylgruppe am stärksten bevorzugt sind.
Die Bezeichnung "Halogenatome" betrifft Chlor-, Brom- und Fluoratome.
Die Bezeichnung "halogensubstituierter Niederalkylrest11 bezieht sich auf solche vorstehend beschriebene Alkylreste, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome ersetzt sind, beispielsweise die Trifluormethylgruppe, die bevorzugt ist, sowie die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- oder Brommethylgruppe. In ähnlicher Weise betreffen die Bezeichnungen "aminosubstituierter Niederalkylrest" und "hydroxysubstitu- ' ierter Niederalkylrest" solche Niederalkylreste gemäß der
L J
vorstehenden Besehreibung, in denen mindestens ein Wasserstoffatom durch eine Grupe -NHo 0(^er "OH ersetzt ist, beispielsweise die Aminomethyl-, 2-Aminoäthyl- oder 3-Hydroxypropylgruppe.
Die Symbole
.5
' "(CH2)
und -
bedeuten, daß die Alkylenbrücke an eines der verfügbaren Kohlenstoffatome gebunden ist.
Die Verbindungen der Formel I, in der einen der Reste der Formeln
- (CH2)
einen Alkylrest oder
-(CH2)s-cycloalkyl, - (CH2) j-^~j)
oder-(CH2)
bedeutet, werden hergestellt durch Kupplung eines Phosphonochloridates der Formel II
Γ - 11 - Π
ο
|l
R4-P-Cl (H)
in der Rn einen Niederalkylrest oder eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe darstellt, mit einem Lactamester der Formel III
R3
N- CH-
ί L
ο R
Vorzugsweise liegt der Lactamester der Formel III in Form seines Hydrochloridsalzes vor und Rg ist ein Ni'ederalkyl-,; rest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe.
Die Produkte der Formel I, in denen einer oder beide Reste , R1- und Rg Niederalkylreste, Benzyl- oder Benzhydrylgruppen darstellen, können hydriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysators, oder chemisch behandelt, beispielsweise mit Natriumhydroxid in wäßrigem Dioxan oder mit Trimethylsilylbromid in Dichlormethan. Dabei werden Produkte der Formel I erhalten, in denen R1- und Rp Wasserst off atome bedeuten.
Die Ester-Produkte der Formel I, in denen der Rest Rg den Rest der Formel
O H
-CH-O-C-R,,
Rio
bedeutet, können durch den Einsatz des Lactams der Formel III
L J
Γ - 12 - Π
ι in der vorstehenden Umsetzung erhalten werden, wenn der Esterrest sich bereits an seinem Platz befindet.
Die Ester-Produkte der Formel I, in denen der Rest R2 einen Rest der Formel ,
•I '
-CH-O-C-R1,
I λ±
Rio : ;
bedeutet, können auch durch Behandeln der Verbindungen der Formel I, in der Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer molaräquivalenten Menge einer Verbindung der Formel IV
15 H
(IV)
L-CH-O-C-R1 ,
I U
R10 .
in der L eine austretende Gruppe, wie ein Chlor- oder ein Bromatom oder eine Tolylsulfonyloxygruppe darstellt, hergestellt werden. Die Diester-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen die Reste R,- und Rp gleich sind und Reste der Formel
-CH-O-C-R1 Λ
I n
R10
bedeuten, können durch Behandlung der Verbindungen der Formel I, in denen beide Reste R1- und IS.^ Wasserst off atome oder Alkalimetallionen darstellen, mit mindestens zwei Äquivalenten einer Verbindung der Formel IV erhalten werden.
Die Ester-Produkte der Formel I, in denen der Rest R1- einen Rest der Formel ■
L j
r - 13 - . π
-CH-O-C-R.,
ι η
Rio
bedeutet, können durch Behandlung der Produkte der Formel I, in denen der Rest Rn. ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallion darstellt und der Rest R2 eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel IV in Gegenwart einer Base erhalten werden. Die Entfernung des Esterrestes ^f beispielsweise durch Hydrierung, ergibt die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R,- einen Rest der Formel
0 ·
-CH-O-C-R1 ,
I 1λ
R10
bedeutet, und der Rest R2 ein Wasserstoffatom ist.
Die Phosphonochloridate der Formel II sind bekannt und insbesondere von Kosolapoff u.Mitarb, in Organic Phosphorous Compounds, Bd. 7, Kap. 18 (Wiley, 1972) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R4. einen Rest der Formel -(CHp)Oj-NHp bedeutet, werden durch Umsetzung einer mit einer Phthalidylgruppe geschützten Verbindung der Formel V
N-(CH.).— P-Cl
in der Rc einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe darstellt, mit dem Lactamester der Formel III,
L ' j
in dem der Rest Ro vorzugsweise eine Benzylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt. Dabei wird eine mit einer Schutzgruppe versehene Verbindung der Formel VI erhalten.
3 π
X ·™ ' ■ .0R (VI)
I N-(CH ) γ- P-NH-L N-CH- C- ^^C^ I Tl
O OR5 O R1 ,
Durch Behandlung dieser Verbindung mit Hydrazin wird die Phthalidyl-Schutzgruppe entfernt. Danach können auch die Esterreste R,- und Rg gemäß vorstehender Beschreibung abgespaltet werden, wodurch die entsprechende Disäure der Fpr-
15 mel I erhalten wird.
Die Phosphonochloridate der Formel V können durch Behandlung eines mit einer Phthalidyl-Schutzgruppe versehenen Alkylbromids der Formel VII
20
(VII)
mit einem Trialkylphospb.it der Formel VIII . . P(G-Alkyl)3 (VIII)
hergestellt werden. Dabei wird ein Diester der Formel IX
erhalten
N-(CH,)r- P-Oalkyl
(IX)
L J
r - 15 -
1 Behandlung dieses Diesters mit Trimethylsilylbromid ergibt die Phosphonsäure der Formel X
ο
ϊ.
N-(CH )-—P-OH
C I
Il OH
10 Die Säure der Formel X kann mit Phosphorpentachlorid und einem Alkohol der Formel XI
R5-OH (XI)
in Gegenwart von (Driäthylamin zu einer Verbindung der For 15 mel V umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I, in denen der Rest R^ einen Rest der Formel
20 Rß-C-NH-CH-CH.,-
6 , 2
R-
bedeutet, werden wie folgt hergestellt. Ein mit einer Schutz-25 gruppe versehenes Amin der.. Formel XII
TS-NH-CH-CH0-O-Ts (XU)
1 2
30 in der Ts eine Tolylsulfonylgruppe, d.h. eine Gruppe der Formel
darstellt, wird mit Natriumdiäthylphosphonat, d.h. mit einer 35 Verbindung der Formel
L J
Γ - 16 - Π
Na-P-OC2H5 5
OC2H5
zu einem Zwischenprodukt der Formel XIII umgesetzt.
Ts-NH-CH CH0-P-OC2H5 (XIII)
I '
R7 "-2 5
Die Behandlung dieses Zwischenproduktes mit 4-8$ Bromwasserstoffsäure in Gegenwart von Phenol und Erwärmen ergibt die Aminophosphonsäure der Formel XIV.
Il
H,N-CH-CH. P OH (XIV)
R I
R7 OH ··
20
Die Aminophosphonsäure der Formel XIV wird dann mit Benzoyloxycarbonylchlorid oder Phthalsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel XV umgesetzt,
25 'I
Prot-NH-CH-CH — P-OH (XV)
I2I Ry OH
in der Prot eine Benzyloxycarbonyl- oder Phthalidylgruppe
darstellt. Dann wird die Säure der Formel XV in das Phosphonochloridat der Formel XVI umgewandelt
0 Il
PrOt-NH-CH-CH2 P-Cl
35 R OR
L : j
r - 17 -
in der R,- einen Niederalkylrest, eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe bedeutet. Diese Umsetzung erfolgt durch Behandlung der Verbindung der Formel XV mit Triäthylorthoformat, Benzylbromid, und dann durch Behandlung mit Thionylchlorid
5 oder Phosphorpentachlorid.
Das Säurechlorid der Formel XVI wird dann mit dem Lactamester der Formel III gekuppelt, wobei das Zwischenprodukt der Formel XVII erhalten wird.
or
Prot-NH-CH-CH«— P NH-1V. ^ m_ch C-OR (XVII)
Il Il 2
R7 OR5 0 R1
Die Abspaltung der Schutzgruppe, beispielsweise durch Hydrierung, wenn Prot eine Benzoyloxycarbonylgruppe ist, oder durch Behandlung mit Hydrazin, wenn Prot eine Phthalidylgruppe ist, gefolgt von der Umsetzung mit dem Säurechlorid der Formel XVIII 0
20 H
R.-C-Cl (XVIJI)
ergibt die gewünschten Produkte der Formel I.
Wenn der Rest R^ eine Aminogruppe oder einen hydroxysubstituierten Niederalkylrest bedeutet, wird die Aminogruppe oder die Hydroxylgruppe während der Kupplungsreaktion mit einer Schutzgruppe versehen. Geeignete Schutzgruppen sind Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und Benzhydrylgruppen. Die Schutzgruppe wird durch Hydrierung, Behandlung mit einer Säure oder andere bekannte Verfahren nach vollständiger Umsetzung wieder abgespaltet.
Die Lactamester der Formel III werden nach den bekannten
Ringschlußreaktionen hergestellt. 35
L J
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R^ einen C^^Q-Alkylrest oder einen der Reste
"(CH2)aT\C>A ' -(CH-).-NH, Oder R -C-NH-CH-CH--
-).-NH, Oder R -C-NH-CH-CH-
14 R
R7
bedeutet, ■
Rg und R17 einen C^_^-Niederalkylrest oder einen Rest der Formel
darstellt, wobei insbesondere Rg die Phenylgruppe und R„ eine Phenyl- oder Phenäthylgruppe bedeuten, m den Wert O, 1, 2 oder 3 hat,
s den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 7 darstellt, ■ \
t eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 8 bedeutet, R^j^ ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
Ry, ein Wasser st off atom, einen C^^-Niederalkylrest oder eine
Gruppe der Formel -(CH2)^-NH2 darstellt, R, ein Wasser st off atom, einen C^-Niederalkylrest oder
einen Rest der Formel
30 Vm^
bedeutet,
Rc und R2 unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkylreste, Alkalimetallionen oder Reste der Formel
L J
r - 19 - π
O II
-CH-O-C-R1 ,
R10
bedeuten,
R^q ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Cx, ^-Niederalkylrest oder eine Cyclohexylgruppe darstellt, und
10 R/m einen unverzweigten oder verzweigten 0Λ ,,-Niederalkyl-
rest, eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
η den Wert 1 oder 2 hat,
15 R^ einen C^^Q-Alkylrest oder eine Gruppe der Formel
20 bedeutet, wobei s 0 ist oder eine ganze Zahl im Wert von 1 biss 7 darstellt, wobei die Gruppe der Formel
25 bevorzugt ist,
R/j ein Wasserst off atom bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom darstellt,
und R£ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkali
metallionen oder Reste der Formel
30 0
Ii
-CH-O-C-R I
R10
11
35 bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste und R1- einen Rest der Formel
L J
Γ" - 20 - Π
1 Il
-CH-O-C-R1 , ,11
R10
5 darstellt,
R^q ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Cyj^-Niederalkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, und
R^ einen unverzweigten oder verzweigten C, ^-Niederalkylrest bedeutet.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen mindestens einer der Reste Rc- oder R^ ein Wasserstoff atom bedeutet, bilden basische Salze mit verschiedenen anorganischen oder organischen Basen, die ebenfalls Teil der Erfindung sind. Zu diesen Salzen gehören die Ammoniumsalze, die Alkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, die Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, die Salze mit organischen Basen, wie die Dicyclohexylamin-, Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, die Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und dergleichen. Die nichttoxischen, physiologisch verträglichen Salze sind bevorzugt. Andere Salze sind jedoch ebenfalls nützlich, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der Produkte. Die Salze werden
25 nach üblichen Verfahren hergestellt.
Das Symbol >k wird zur Bezeichnung verschiedener Asymmetriezentren in den Verbindungen der Formel I verwendet. Die Verbindungen der Erfindung kommen in diastereomeren Formen oder als Gemisch davon vor. In den vorstehend beschriebenen Verfahren können Razemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Wenn diastereomere Produkte hergestellt werden, können sie durch übliche chromatographische Verfahren oder durch fraktionierte
35 Kristallisierung getrennt werden.
L ■ J
Die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I und ihre Salze hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin) ~* Angiotensin I -> Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.
Die Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salzen mildert die ■ durch Angiotensin II verursachte Hypertonie. Eine einzelne Dosis oder vorzugsweise 2 bis 4 geteilte tägliche Gaben von etwa 0,1 bis 100 mg.
pro Tag sind geeignet zur Verminderung des Blutdrucks. Die Verbindungen werden vorzugsweise oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperetoneal in üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden.
Die Verbindungen der Erfindung können auch in Kombination mit einem DiuretUcuin zur Behandlung von Hochdruck konfektioniert werden. Derartige Kombinationspräparate können in Dosen von etwa 30 bis βθθ mg, vorzugsweise 30 bis 300 rag einer Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums pro Tag gegeben werden. Beispiele für verwendbare Diuretika sind die Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methychlothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid und Benzthiazid, ferner Ethacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Fursosemid, Musolimin, Buraetanid, Triamteren, Amilorid, Spironolacton
35 und Salze dieser Verbindungen.
Γ" - 22 - ; Π
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur oralen Gabe in Form von Tabletten, Kapseln oder Elixieren oder zur parenteralen Gabe in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit einem physiologisch verträglichen Träger, Excipiens, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator und Geschmackskorrigens In einer Einheitsdosis vermischt. Die Menge des Arzneistoffs in diesen Arzneipräparaten ist derart, daß eine geeignete Dosis im angegebenen Bereich erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Verwendung bei der Behandlung von Hypertonie, sowie Arzneimittel zur Behandlung von Hypertonie, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß allgemeiner Formel I und übliche Träger-, Hilfs- und Zusatzstoffe,
20 Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Bezeichnung
AG-50W-X8 betrifft ein Kationenaustauscherharz auf der Basis eines vernetzten Polystyrol-Divinylbenzolsulfonsäure-' Harzes. "HP-20" ist ein poröses vernetztes Polystyrol-Di viny Ib enzol-Polymerisat .
25
Beispiel 1
Dilithiumsalz von (S)-3-^7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure
30 a) Ii-Ornithin-äthylester-hydrochlorid (1:2)
Ein heterogenes Gemisch von 7»0 g (41,5 mMol) L-0rnithinhydrochlorid und 200 ml Äthanol wird bei O0C im Eisbad tropfenweise mit 4,5 ml (1,5 Äquivalente) Thionylchlorid behandelt und dann 3*5 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol, Schwefeldioxid und überschüssiges Thionylchlorid werden unter vermindertem Druck ab-
Γ - 23 - ·
destilliert und der erhaltene kristalline Feststoff dreimal mit Diäthyläther digeriert, durch Filtrieren abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Ausbeute: 9,4 g L-Ornithinäthylester-hydrochlorid (1:2) als weißer kristalliner Feststoff. Eine kleine Menge .wird mit heißem Acetonitril digeriert, wobei eine analytische Probe vom F. 175-176,O0C erhalten wird. TLC (Isopropanol/konzentriertes Ammoniak/Wasser = 7:2:1): einzelner Fleck bei Rf = 0,50. Analyse für CoH,, ^N3O2.2HCl:
10 ber.: C 36,06 H 7,78 N 12,02 Cl 30,41 gef.: C 35,98 H 7,91 N 12,02 Cl 30,29.
b) (S)~3-Amino-2-oxopiperidin
5,0 g (21,4 mMol) L-Ornithin-äthylester-hydrochlorid (1:2) werden mit 42,8 ml (2,0 Äquivalente) 1M Natriumäthoxid bei 25°C unter Argon als Schutzgas behandelt. Nach 20 Minuten wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Essigsäureäthylester aufgenommen und das Natriumchlorid durch ein Celite-Bett abfiltriert. Der Essigsäureäthylester wird abdestilliert und der erhaltene weißliche Feststoff mit Isopropyläther digeriert, wobei 2,2 g (S)-3-Amino-2-oxopiperidin als weißer kristalliner Feststoff erhalten werden. Eine kleine Menge davon wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei feine weiße Nadeln vom F. 1O3-1O9°C (sehr hygroskopisch) erhalten werden.
c) (S)-3-^7rPhenylmethoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxopiperidin Ein heterogenes Gemisch aus 1,7 S (14,9 mMol) (S)-3-Amino-2-oxopiperidin, 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 3,6 ml (1,4 Äquivalente) Diisopropyläthylamin wird bei O0C (Eisbad) unter Argon als Schutzgas mit 2,5 ml (1,2 Äquivalente) Benzylchloroformat behandelt. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt und nacheinander mit Wasser, 5# Kaliumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 3,9 g roher weißer Feststoff erhalten.
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Γ - 24 - Π
Dieses Material wird mit Isopropyläther digeriert, wobei 5,5 g (S)-3-^2^^eny^me^oxy)""car^onyi7-a.mino7-2-oxopiperidin als weißer Feststoff erhalten werden. TLG (Äthylacetat): Ein Fleck bei Rf = 0,20. Eine Menge wird aus Isopropyläther umkiistallisiert, wobei ein weißer kristalliner Feststoff vom F. 100-1020G erhalten wird.
^ej7D η -17,6° (c « 1,0, Methanol). Analyse für C^^H^gNgO^: ber.: C 62,89 H 6,4-9 N 11,28 10 gef.: C 62,76 H 6,47 N 11,22.
d)
essigsäure-äthylester
Ein Gemisch aus 2,9 S (11,7 mMol) (S)-3-^tRienylmethoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxopiperidin, 15 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,7 S O »3 Äquivalente) Kalium-tert.-butoxid wird bei O0C (Eisbad) 20 Minuten unter Argon als Schutzgas gerührt und dann mit 2,0 ml (1,5 Äquivalente) Bromessigsäureäthylester behandelt. Das Eisbad wird entfernt und das erhaltene Reaktionsgeraisch 5 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,4 g) wird an 130 g Kieselgel chromatographiert und mit Hexan/Essigsäureäthyl-
25 ester im Verhältnis 4:3 eluiert. Ausbeute: 3,3 S (S)-3-
(/7rPhenylmethoxy)-carbonyl7-amin.o7-2-oxopiperidinessigsäureäthylester als farbloses öl. TLC (Hexan/Essigsäureäthylester = 4:3), einzelner Fleck bei Ef » 0,15.
30 e) (S)-3-Amino-2-oxopiperidinessigsäure-äthylester
1,6 S (4»8 mMol) (S)-3-(/Zr3?henylmethoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxopiperidinessigsaure, 5OO mg 10$ Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und 50 ml Methanol werden in einer Parr-Apparatur 2 Stunden bei etwa 3,5 bar Druck hydriert. Dann
wird der Katalysator im Celite-Bett abfiltriert und das
Methanol eingedampft. Ausbeute: 1,0 g (S)-3-Amino-2-oxo-
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Γ - 25-
1 piperidinessigsäure-äthylester als öl.
f) Äthoxy-(4~phenylbutyl)-phosphinylchlorid Ein Gemisch aus 8,0 g (47,5 mMol) 4~Phenylbutylchlorid und 15,0 ml (-72 mMol) Triäthylphosphit wird bei einer Badtemperatur von 185°C 4-1,5 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt. Nach der Destillation des Gemisches werden 10,8 g Diäthyl-(4—phenylbutyl)-phosphonat als farblose Flüssigkeit vom Kp. 152-154-0C (1,0 mm Hg) erhalten.
Ein Gemisch aus 0,73 S (2,6 mMol) Diäthyl-(4~phenylbutyl)-phosphonat, 10 ml Benzol und 1 Äquivalent Phosphorpentachlorid wird unter Argon als Schutzgas 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann wird das Benzol und das Phosphoroxichlorid unter vermindertem Druck entfernt. Es wird das Äthoxy~(4~phenylbutyl )-phosphinylchlorid erhalten.
s) ( S )-3-/Ζ^ΐ1ιοΧΎ""( ^-phenylbutyl) -phosphinyl7~amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-äthylester Das Äthoxy-(4~phenylbutyl)-phosphinylchlorid von Teil (f) wird in 5 πύ. wasserfreies Methylenchlorid aufgenommen. Der 3-Amino-2-oxopiperidinessigsäure-äthylester von Teil (e) wird ebenfalls in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und zu der erstgenannten Lösung hinzugefügt. Die erhaltene Lösung wird im Eisbad auf O0C abgekühlt und tropfenweise mit 1,0 ml (1,5 Äquivalente) Triäthylamin in 2 ml Methylenchlorid 5 Minuten unter Argon als Schutzgas behandelt. Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,3 g) wird an 100 g Kieselgel chromatographiert und mit Aceton/Hexan im Verhältnis 2:1 eluiert.
Ausbeute: 1,1 g (S)-3-(/2Athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7·« amino7-2-oxo~1-piperidinessigsäure-äthylester als öl. TLG (Aceton/Hexan = 2:1): einzelner Fleck bei Rf = 0,20.
- 26 - Π
h) Dilithiumsalz von (S)-3-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phos-
phinyl-7-aniino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure
Ein Gemisch von 1,1 g (2,6 mMol) Ester-Produkt von Teil (g), 7 ml wasserfreies Methylenchlorid und 0,6 ml (1,7 Äquivalente) Bromtrimethylsilan wird unter Argon als Schutzgas 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Methylenchlorid und überschüssiges Bromtrimethylsilan unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Dioxan aufgenommen und mit 9,1 ml (3,5 Äquivalente) 1N Lithiumhydroxid behandelt. Es entsteht ein weißer Niederschlag, von dem jedoch der größte Teil wieder in Lösung geht, die eine milchige Trübung annimmt. Nach 2 Stunden wird das Di oxan abdestilliert. Die heterogene Lösung wird filtriert und das Filtrat an 200 ml HP-20 säulenchromatographiert und mit einem linearen Gradienten Wasser —> Acetonitril (0 — 90$) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltende Fraktionen werden vereinigt, auf ein geringes Volumen eingeengt, durch Millipore filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 480 mg (S)-3-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-Dilithiumsalz als dichter weißer Feststoff vom F. 1850C (wird dunkel). /§7D = -4,9° (c = 1,0, Wasser).
TLC (Isopropanol/Ammoniak/Wasser = 7:2:1): einzelner Fleck bei Rf = 0,50.
25 Analyse für C Λ ,JS2*N20JPLi2.0,5 H2O ber.: C 52,46 H 6,21 N 7,20 P 7,9 gef.: C 52,38 H 6,42 N 7,12 P 7,8.
Beispiel 2
Dilithiumsalz von (S)-Hexahydro-3-/7h"ydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-H-azepin-1-essigsäure
a) N -/Γΐ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-N -/tphenylmethoxy)τ
carbony^-L-lysin-methylester
Ein Gemisch aus 5,0 g (13,10 mMol) N2-/ti,1-Dirnethyläthoxy) carbonyl7-N -^phenylmethoxy)-carbonyl7-L-lysin und 30 ml
Γ - 27 - ~1
20% wäßriges Methanol wird mit 2,14 g (6,55 mMol) Cäsiumcarbonat versetzt. Die Lösung wird nach 5 Minuten homogen, das Methanol wird abgestreift und das restliche Wasser azeotrop zweimal mit Acetonitril entfernt. Das erhaltene öl wird in 10 ml wasserfreies Methylenchlorid aufgenommen und mit 1,6 ml (2,0 Äquivalente) Methyl^odid bei 250C unter Argon als Schutzgas behandelt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Essigsäureäthylester aufgenommen und nacheinander mit Wasser, gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewäsehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,7 g) wird an 160 g Kieselgel chromatographyert und mit Hexan/Essigsäureäthylester im Verhältnis 3:1 eluiert.
2 6
Ausbeute: 4,0 g N -ß/\ ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-N /rphenylmethoxy)-carbonyl7-L-lysin-methylester als Öl nach dem Eindampfen.
TLG (Hexan/Essigsäureäthylester = 2:1): Hauptfleck bei Rf =
b) (S)-3-/7ri ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7--amino7~2-oxohexahydro-1H-azepin
Ein Gemisch aus 4,0 g (10,1 mMol) N -/(Ί ,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-N -/Ji ghenylmethoxy ) -carbony^-L-lysin-methylester, 1,0 g IO56 Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator und 60 ml Methanol wird 2 Stunden in einer Parr-Apparatur bei einem Druck von etwa 3»5 "bar hydriert. Dann wird der Katalysator im Celite-Bett abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Das erhaltene Öl wird in 30 ml Xylol aufgenommen und 18 Stunden unter Argon als Schutzgas unter Rückfluß gekocht. Das Xylol wird mit Essigsäureäthylester verdünnt und nacheinander mit 5$ Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem kristallinen Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in Methylenchlorid aufgenommen und an 60 g Kieselgel chromatographiert und mit Essigsäureäthylester/Hexan im Verhältnis 1:1 eluiert. Ausbeute: 1,5 g g (S)-3-//Ii,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-
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Γ - 28 - Π
amino7-2-oxo-hexahydro-1H-azepin als weißer kristalliner Feststoff vom F. 14-7-14-90C.
/57^= +4-,5° (1,0, Methanol).
TLC (Essigsäureäthylester): einzelner Fleck bei Rf = 0,50.
6 Analyse für C^H2QN2O,,:
N 12,27 N 12,26.
ber.: C 57 ,87 H 8 ,83
gef.: C 58 ,12 H 8 ,63
c) (S)-3-/7ri ,1-Dimeth;yläthoxy)-carbonyl7~amino7-2-oxohexahydro-IH-azepin-1-essigsäure-äthylester Ein Gemisch von 1,4· g (6,1 mMol) (S)-3-/7£i,1-Dimethyläthoxy)-carbony^-anmi^-^-oxo-hexahydro-IH-azepin, 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 0,9 g (1,3 Äquivalente) Kalium-tert.-butoxid wird 5 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt und dann mit 1,1 ml ( 1,7 Äquivalente) Bromessigsäureäthylester behandelt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5% Kaliumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der orange Rückstand (2,4- g) wird an 65 g Kieselgel chromatographiert und mit Essigsäureäthylester/Hexan im Verhältnis 3:1 eluiert. Ausbeute: 1,65 g (S)-3-/2Γ1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7~amino7-2-oxo-hexahydro-1H-azepin-1-essigsäure-äthylester als farb-
25 loses Öl.
TLC (Hexan/Essigsäureäthylester = 1:1): einzelner Fleck bei
Ef = 0,4·.
d) (S)-3-Amino-2-oxo-hexahydro-1H-azepin-1-essigsäure-äthyl-
ester-monohydrochlorid
Ein Gemisch aus 1,6 g (5,0 mMol) (S)-3-^ti, 1-Dimethyläthoxy )-carbony l7-amino7-2-oxo-hexahydro-1H-azepin-1-essigsaure-äthylester und 5 ml Essigsäureäthylester wird bei O0C (Eisbad) mit 4-0 ml kaltem, mit Salzsäure gesättigtem Essigsäureäthylester behandelt. Nach 4-5 Minuten Rühren bei 00C wird Stickstoff durch die Lösung geleitet, um überschüssige
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Γ - 29 - ""l
Salzsäure zu entfernen. Der Essigsäureäthylester wird abdestilliert und das erhaltene öl dreimal mit Diäthyläther digeriert. Ausbeute: 1,1 g (S)-3-Amino-2-oxo-hexahydro-1H-azepin-1-essigsäure-äthylester-monohydrochlorid als sehr hygroskopischer weißer kristalliner Feststoff nach dem Trocknen unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid. TLC (Methylenchlorid/Essigsäure/Methanol = 8:1:1): Hauptfleck bei Hj » 0,32.
e) (S)-Hexahyo\ro-3-^athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-
amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure-äthylester Ein Gemisch aus 4,4 mMol Äthoxy--(4-phenylbutyl)-phosphinylchlorid (hergestellt gemäß Beispiel 1 (f)), 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran und 1,0 g (4,0 mMol) 3-Amino-2-oxo-hexahydro-IH-azepin-i-essigsäure-äthylester-monohydrochlorid wird bei 00C (Eisbad) unter Argon als Schutzgas tropfenweise mit 1,7 ml (3,0 Äquivalente) Triäthylamin in 5 ml Tetrahydrofuran im Verlauf von 2 Minuten versetzt. Nach 20 Minuten wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 1,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigsäureäthylester verdünnt und nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 5% Kaliumbisulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,1 g) wird an 65 g Kieselgel chromatographiert und mit Essigsäureäthylester und anschließend Aceton eluiert. Ausbeute: 1,0 g (S)-Hexahydro-3-/7athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure-iithylester als öl nach dem Eindampfen.
TLC (Essigsäureäthylester): einzelner Fleck bei Rf = 0,1. 30
f) Dilithiumsalz von (S)-Hexahydro-3-/7Eydroxy-(4-pheny.lbutyl) -phosphinyl7~ainino7-2-oxo-1H-az epin-1 -e s s igs äur e Ein Gemisch von 1,0 g (2,3 mMol) des Diesters von Teil (e), 3 ml Methylenchlorid und 0,9 ml (3,0 Äquivalente) Bromtrimethylsilan wird bei 250C unter Argon als Schutzgas 16 Stunden gerührt. Das Methylenchlorid und überschüssiges Bromtri-
r - 30 - π
methylsilan werden unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 7 ml Acetonitril und 7 ml (3,0 Äquivalente) 1N Lithiumhydroxid aufgenommen. Nach 3 Stunden wird das Acetonitril abdestilliert, die wäßrige Lösung filtriert und an 200 ml HP-20 säulenchromatographiert und mit einem linearen Gradienten Wasser-Acetonitril (0 —£ 90$ Acetonitril) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ein kleines Volumen eingeengt, durch Millipore filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 680 mg (S)-Hexahydro-3-/7Eydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H- azepin-1-essigsäure-dilithiumsalz als flaumiger weißer Feststoff vom F. größer 25O0C.
/57j) = +14,8° (c = 0,5, Wasser).
TLC (Isopropanol/konzentrierter Ammoniak/Wasser =7:2:1):
15 einzelner Fleck bei Rf = 0,72.
Analyse für C^8H2^N2O5PLi2.1,5 H2O:
ber.: C 51,32 H 6,69 N 6,65 P 7,3 gef.: C 51,20 H 6,33 N 6,62 P 7,3.
20 B e i s ρ i e 1 e 3 bis 22
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 werden die nachstehend in Spalte I aufgeführten Lactamester mit dem in Spalte II gezeigten Alkoxy-(alkyl)-phosphinylchiorid umgesetzt, wobei die in Spalte III aufgeführten Ester erhalten werden.
Die Esterreste R2 und Rc können abgespaltet werden, wobei die entsprechenden Disäuren erhalten werden, die dann in ein Salz umgewandelt werden können. Im Fall der Beispiele 20 bis 22 wird nur der Esterrest R1- abgespaltet. Die Schutzgruppen R* in den Beispielen 6 und 10 werden als letzte
on ' '
Stufe der Herstellung entfernt.
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Spalte I
O H
N CH-C-OR2
Rl
Spalte II
Il
R— P ——PI
O
Il 		Spalte III R3 O
H
•1
P —		 <ρζί η
—CH-C-OR
R4 ~" I -NH N- Rl
OR,
Beispiel
η R-R,
1 -H
-CHl
"C2H5
1 -CH,
-H
-CH:
■ (CH2)
-CH.
I NHCOCH-4 ί
-(CH2)7-
1 -CHr-(O)-CH. H3C-(CH2)3
"CF O-
Beispiel n r„
10
-Q
-CH„
Ii ι -C<CH 3>3 "H
12
13
2 -H
1 "Η
14 3 -H
"C2H5
Cl
-C H 5
Beispiel η r r
15
4 -H
-H
■tX-i ν
16
1 -H
-H
17
2 -CH -CH
18
1 -H
Beispiel η r 19
-η
-H
20
-H
-CH-O-C-C2H5
■ (CH2)4-
2 -H
-H
Il
-CH-O-C-C,
3 -H
-CH-O-C-(Oy
-C2H5
C2H5
1 Beispiel 23
Dilithiumsalz von (S)-3-/7r6-Aminohexyl)-hydrox3rpkosphinyl7-· amino7-2~oxo-1-piperidinessigsäure
5 a) N-(6-Bromhexyl)-phthalimid
Ein Geraisch aus 11,7 g (0,1 Mol) kristallines 6-Aminohexanol und 14-,8 g (0,1 Mol) phthalsäureanhydrid wird 1,5 Stunden unter Argon als Schutzgas auf 170 C erhitzt. Dann wird das entwickelte Wasser unter Erwärmen und im Argonstrom abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird auf 1000C abgekühlt und absatzweise über einen gasdichten Siphon mit 7»2 ml (0,086 Mol) Phosphortribromid versetzt. Bei jeder Zugabe erfolgt eine hef tige Reaktion. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten auf 100°0 erhitzt. Nach dem Abküh- len wird das Gemisch mit 20 ml Äthanol verdünnt und dann auf Eiswasser gegossen und über Nacht im Kühlschrank aufbewahrt. Ein gelber Feststoff wird abfiltriert und mehrmals mit kaltem Wasser gewaschen, bis das Filtrat nahezu neutral reagiert. Das Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 21,0 R N-(6-Bromhexyl)-phthalimid als blaßgelber Peststoff vom F. 54-550C.
TLC (Hexan/Essigsäureäthylester = 1:1): Hauptfleck bei Rf = 0,8.
25 b) (6-Phthalimidohexyl)-phosphonsäure-diäthylester
Ein, Gemisch aus 5»5 g (17»7 mMol) N-(6-Bromhexyl)-phthalimid und 10,0 ml (58,4 mMol) Triäthy3phosphitwird unter Argon als Schutzgas 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt (Badtemperatur 160-165°C). Die flüchtigen Bestandteile werden durch Destillation bei 100°C (Badtemperatur) und 0,5 mm Hg Druck entfernt, wobei ein blaßgelbes viskoses Öl zurückbleibt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 100 g Kieselgel gereinigt und mit Aceton/Hexan im Verhältnis 1:2 eluiert. Ausbeute: 6,00 g (6-Phthalimidohexyl)~phosphonsäurediäthylester als farbloses viskoses Öl. TLC (Aceton/Hexan 1:1): einzelner Fleck bei Rf = 0,40.
r - 37 -
1 c) Ghlor-(6-phthalimidohexyl)-phosphinsäure-äthylester
Ein Gemisch von (6-Phthalimidohexyl)-phosphonsäure-diäthylester, Benzol und Phosphorpentachlorid wird nach dem Verfahren von Beispiel 1 (f) unter Rückfluß erhitzt. Es wird das Äthoxy-(6-phthalimidohexyl)-phosphinylchlorid erhalten.
d) (S)-3-/7Äthoxy-(6-phthalimidohexyl)-phosphinyl7-amino7-
2-oxo-1-piperidinessigsäure-äthylester
Äthoxy-(6-phthalimidohexyl)-phosphinylChlorid und (S)-3-Amino-2-oxopiperidinessigsäure-äthylester werden nach dem Verfahren von Beispiel 1 (g) umgesetzt. Es wird der (S)-3-/2Sthoxy-(6-phthalimidohexyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-äthylester erhalten.
e) (S)-3-^2^6-Aminohexyl)-äthoxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-
Ί-piperidinessigsäure-äthylester
Eine Lösung von (S)-3-/]7A^;hoxy-(6-phthalimidohexyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-äthylester in Dioxan wird mit Hydrazinhydrat behandelt und bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wird das Gemisch mit Toluol verdünnt und die Lösungsmittel abdekantiert. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid digeriert und filtriert. Das vereinigte Piltrat wird zur Trockne eingedampft. Es wird (S)-3-//T6-Aminohexyl) äthoxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-äthylester erhalten.
f) Dilithiumsalz von
nyl7-amino.7-2-oxo-1 -piperidine s s igsäure
Der Diäthylester von Teil (e) wird mit Bromtrimethylsilan in Methylenchlorid behandelt und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen und mit 1N Lithiumhydroxid behandelt. Die Umsetzungen erfolgen gemäß Beispiel 1 (h). Aufarbeiten des Produktes nach dem Verfahren von Beispiel 1 (h) ergibt das Dilithiumsalz von (S)-3-^r6-Aminohexyl)-hydroxyphosphinyl7-amino7*-2-oxo-1 -piperidinessigsäure.
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Beispiele 24- bis 27
Nach dem Verfahren von Beispiel 2$ werden bei Verwendung der in nachstehender Spalte I aufgeführten Aminoalkohole die in nachstehender Spalte II genannten Produkte erhalten.
Beispiel Spalte I Spalte II
1 24- 3-Aminopropanol Dilithiumsalz von
nopropyl)-hydroxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure
25 2-Aminoäthgnol DöLithiumsalz von (S^-^Z^-Amino-
äthyl)-hydroxyphosphinyl7-amino7-2-OXO-1-piperidinessigsäure
26 4~Aminobutanol Dilithiumsalz von (S)^-//T^-Amino-
butyl)-hydroxyphosphinyl7-amino7-2-oxo~1-piperidinessigsäure
27 8-Aminooctanol Dilithiumsalz von (S)-3-/7r8-Amino-
octyl)-hydroxyphosphinyl7-amino7-2-0X0-1-piperidinessigsäure
In ähnlicher Weise werden unter Verwendung der in den Beispielen 2 bis 22 eingesetzten Lactamester im Verfahren der Beispiele 23 bis 27 weitere Verbindungen der Erfindung erhalten.
25 Beispiel 28
(S)-3-/772-(Benzoylamino)-3-phenylpropyl7-hydroxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-dilithiumsalz
a) 4~Methylbenzolsulfonsäure, 2-/7^4—Methylphenyl)-sulfonyl7-
30 amino7-3-phenylpropylester
Eine Lösung von 9,4 g (50,1 mMol) d^-Phenylalaninol-hydrochlorid in 35 rol wasserfreies Pyridin wird bei O0C (Eisbad) mit 19,4- g (102 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Mengen innerhalb von 15 Minuten versetzt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann zur Trockne eingedampft und der
L J
ι ι ζ. υ
Γ - 39 -
Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und 5$ Kaliumbisulfat verteilt. Die Essigsäureäthylesterschicht wird nacheinander mit 5$ Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der dunkle Rückstand wird durch ein Kieselgel-Bett filtriert und mit Methylenchlorid und danach mit Methylenchlorid/Essigsäureäthylester im Verhältnis 1:1 eluiert. Eindampfen der Lösungsmittel und Digerieren des Rückstandes mit Diäthyläther ergibt 13»93 g 4-Methylbenzolsulfonsäure-2-/Zr4-methylphenyl)-sulfonyl7-aiflino7-3-phenylpropylester in Form von weißen Kristallen vom F. 95-960C.
TLC (Essigsäureäthylester/Hexan = 1:2): Fleck bei Rf = 0,39. Eine Probe wird aus Diisopropyläther umkristallisiert;
15 F. 96-980C.
-sulf onyl7-amino7-3-phenylpropyl7-phosphonsäur e-diäthyle st er
Eine Lösung von 7,3 g (52,9 mMol) Diäthylphosphit in 100 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird mit 2,20 g (4-5,8 mMol) 50$ Dispersion von Natriumhydrid in öl in kleinen Mengen unter Argon als Schutzgas behandelt. Dann wird das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6,9 g (15 mMol) 4-Methylbenzolsulfonsäure-2-^2r4--methylphenyl) -sulf onyl7-amino7-3-phenylpropyle st er behandelt. Nach 15 Minuten scheidet sich ein weißer Feststoff ab. Es werden weitere 75 ml Tetrahydrofuran zugegeben und weitere 15 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wieder abgekühlt und zwisehen 75 ml Essigsäureäthylester und 50 ml 5$ Kaliumbisulfatlösung verteilt. Die Essigsäureäthylesterphase wird nacheinander mit 5% Kaliumbisulfatlösung, gesättigte Natriumbicarbonatlösung und gesättigte Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan digeriert, wobei 5,9 g ^-^r^-Methylphenyl)-sulfonyl7-amino7~3-phenylpropyl7-phosphonsäurediäthylester als weißlicher Feststoff vom F. 86-89 erhalten
U J
1 werden.
TLC (Essigsäureäthylester): Fleck bei Rf = 0,4-8.
Eine Probe wird aus Diisopropyläther umkristallisiert;
c) (2-Amino-3-phenylpropyl)-phosphonsäure
Ein Gemisch von 5,9 g (13,9 mMol) </2-/7I>-Methylphenyl)-sulfonyl7-amino7-3~phenylpropyl7~phosphonsäurediäthylester, 8,0 g (85,1 mMol) Phenol und 50 ml 4-8$ wäßrige Bromwasserstoffsäure wird 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit zweimal 50 ml Essigsäureäthylester gewaschen. Die wäßrige Phase wird zur Trockne eingedampft, in 30 ml Wasser aufgenommen und erneut eingedampft. Dieser Vorgang wird noch zweimal wiederholt. Schließlich wird der Rückstand in Wasser aufgenommen und auf eine Säule mit AG 50 W - X2 in der H -Form aufgebracht (60 ml Bettvolumen) und zunächst mit Wasser und dann mit 5$ Pyridin-Wasser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril digeriert, wobei 2,55 g (2-Amino~3-phenylpropyl)-phosphonsäure als weißlicher kristalliner Feststoff vom F. 34-7 C (Zers.) erhalten werden.
TLC (Isopropanol/konzentrierter Ammoniak/Wasser = 7:2:1):
25 Fleck bei Ef = 0,27.
d) (2-Phthalimido-3-phenylpropyl)-phosphonsäure
Ein Gemisch von 2,0 g (9,3 mMol) (2~Amino-3-phenylpropyl)-
phosphonsäure und 1,55 & (10,5 mMol) Phthalsäureanhydrid
wird in einem Kolben unter Argon als Schutzgas bei 195-20O0C (Badtemperatur) 1,5 Stunden zusammengeschmolzen. Der glasartige dunkle Rückstand wird dann mit 25 ml Essigsäureäthylester unter Rückfluß gekocht, bis er sich aufgelöst hat und ein flaumiger kristalliner Feststoff ausfällt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 25 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Der Feststoff wird sorgfältig mit Diäthyläther
L J
gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,87 g (2-Phthalimido 3-phenylpropyl)-phosphonsäure als weißlicher kristalliner
Feststoff vom F. 127-13O°C.
Eine Probe wird aus Essigsäureäthylester umkrisallisiert;
1. 129-131°C.
TLC (Isopropanol/konzentrierter Ammoniak/Wasser = 7:2:1):
Fleck bei Rf = 0,33.
10 amino7-2-oxo~1-piperidinessigsäure-äthylester
Eine Suspension von (2-Phthalimido-3-phenylpropyl)-phosphonsäure in wasserfreiem Benzol wird mit Phosphorpentachlorid behandelt und bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Argon als Schutzgas gerührt. Dann wird das Gemisch 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und bei Raumtemperatur und 0,5 mm Hg Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit einem Gemisch von Äthanol (1 Äquivalent) und Triäthylamin (1 Äquivalent) in Methylenchlorid und (S)-3~Amino-2-oxopiperidinessigsäure-äthylester nach dem Verfahren von Beispiel 1 (g) umgesetzt. Aufarbeiten des Reaktionsgemisches nach dem Verfahren von Beispiel 1 (g) ergibt
ridine s s igs äure-äthyle ster.
f) (S)-3-/22?"(Benzoylamino)-3-phenylpropyl7-äthoxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-äthylester
Eine Lösung von (S)-3-^2^~Ph'bhalim:i-(io~>3~PhenylP:roPyi7--ä1:;n~ oxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-1-pipeΓidinessigsäure-äthylester in Dioxan wird mit Hydrazinhydrat behandelt und 24· Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in wasserfreiem Toluol aufgenommen und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch
L J
Γ - 4-2 - Π
ι wird filtriert, mit Triethylamin und Benzoylchlorid behandelt und bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Dann wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, nacheinander mit 5$ Kaliumbisulfatlösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Kieselgel chromatographiert. Es wird der (S)-3-^ZZ^~ (Benz oylamino)-3-phenylpropyl7-äthoxyphosphinyl7-amino7-2-0X0-1-piperidinessigsäure-äthylester erhalten. ,
g) ( S) -3-^7^2"-(Benz°y:Lam:Lno) -3-phenylpropyl7-hydroxyphos-
phinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure-dilithiumsalz Das vorstehend in Teil (f) erhaltene Diäthylester-Produkt wird mit Bromtrimethylsilan in Methylenchlorid behandelt und der Rückstand in Acetonitril aufgenommen und mit 1N Lithiumhydroxid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 (h) behandelt. Aufarbeiten des Produktes nach dem Verfahren von Beispiel 1 (h) ergibt das Dilithiumsalz von (S)-3-^2Z2-(Benzoylamino)-3-phenylpropyl7-hydroxyphosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidin-
20 essigsäure.
Beispiele 29 bis 38
Nach dem Verfahren von Beispiel 28 wird bei Verwendung des in nachstehender Spalte I aufgeführten geschützten Amins und des in Spalte II genannten Phosphonsäurediesters nach Entfernung der Tosyl-Schutzgruppe und Umsetzung mit Phthalsäureanhydrid die in Spalte III genannte Phosphonsäure erhalten. Die Säure von Spalte III wird dann in das in Spalte IV gezeigte Phosphonsäure-esterchlorid umgewandelt, das
30 hierauf mit dem Lactamester von Spalte V gekuppelt wird,
wobei das Zwischenprodukt der Spalte VI erhalten wird. Entfernung der Phthalidylgruppe und Umsetzung mit dem Säurechlorid der Spalte VII ergibt den Ester der Spalte VIII. Die Esterreste R2 und Rc können abgespaltet werden, wobei
35 die entsprechenden Disäuren erhalten werden, die dann in
ein Salz umgewandelt werden können. Im Fall des Beispiels
[_ J
I \ ί-KJ i.
- 4-3 -
1 wird nur der Esterrest R,- abgespaltet. Die Schutzgruppe IL, in Beispiel 33 kann als letzte Stufe des Syntheseverfahrens abgespaltet werden.
Spalte I
Ts-NH-CH-CH2-OTs
Spalte II
. O
Na-P-OC2H5
OC2H5
Il
Spalte III O
Il
N-CH-CH--P-OH
I I
R OH
Spalte IV
N-CH-CH0-P-Cl
I I
R- OR,.
Spalte V
Spalte. VI
R.
^, N-CH-COOR2 0 R1
OR5
Spalte VII
R — C-Cl b
Spalte VIII
R -C-NH-CH- CH P -
6 j -2 I
R-, OR1.
(CH2In
NH-L N-CH-COOR,
Ii I
0 R,
.Beispiel
R η η
29
-H
30
-C2H5
-H
Cl-
-C2H5
-CH.
Λ . ■Ρ ·
-H
H3C-
4NHCOCH2-(O;
Beispiel
34
(H3C)2HC-
35
-C2H5
-CH -CF
CH2-
CH2-
-C2H5 1 -H
-H
37
-C2H5 .
-CH.
38
-H
-CH-O-C-C H I
Γ - 47 -
1 Beispiel 39
(S) -Hexahydro^-^ZZ^-methyl-i ~ C Ί-oxopropoxy) -pr opoxyJ7-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-
essigsäure-monolithiumsalz
a) (S)-3-Mino-2-oxo-hexahydro-1H-azepin-1-essigsäure-
phenylmethylester
Nach dem Verfahren von Beispiel 2 (c) wird bei Verwendung von Bromessigsäurephenylmethylester anstelle von Bromessigsäureäthylester der (B)-3-££X^,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl7-amino7-2-oxohexahydro-1H-azepin-1-essigsäure-phenylmethylester erhalten.
Behandlung dieses Phenylmethylesters mit Trifluoressigsäure ergibt (S)-3-Amino-2-oxo-hexahydro-1H-azepin-1-essigsäure-
15 phenylmethylester.
b) (S)-Hexahydro-3-££a.thoxj-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure-phenylmethylester Nach dem Verfahren von Beispiel 2 (e) wird Äthoxy-(4—phenylbutyl)-phosphinylchlorid mit (S)-3-Amino-2-oxo-hexahydro-"IH-azepin-1-essigsäure-phenylmethylester zu (S)-Hexahydro-3-/Zathoxy-(4-phenylbutyl )-phosphinyl7-aniino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure-phenylmethylester umgesetzt.
c) (S)-Hexahydro-3-/ZZ2-methyl-1-(1-oxopropoxy)-propox27-(4-phenylbutyl )-phosphinyl7-amino7-2-oxo-'lH-azepin-1 essigsäure-phenylmethylester
Ein Gemisch des Diesters von Teil (b) und bis-(Trimethylsilyl)-acetamid in Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck bei 3O0C wird Methylenchlorid und danach Bromtrimethylsilan zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur mehrere Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck über Nacht eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Triethylamin und Wasser behandelt und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in
L J
Chloroform aufgenommen und mit Triäthylamin, 1-Chlorisobutylpropanoat, Natriumchlorid und Tetrabutylammoniumjodid behandelt. Das Gemisch wird bei Rückflußtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die wasserlöslichen Peststoffe, die sich aus der Lösung abscheiden, werden abfiltriert. Das ätherische Piltrat wird mit Wasser, 2$> Natriumthi ο sulfat lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird der (S)-Hexahydro-J-^Z^-methyl-i -O -oxopropoxy )-propox2;7-(/*—phenyl butyl )-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsaure-phenylmethylester erhalten.
d) (S)-Hexahydro-3~//772-methyl-1-(1-oxopropoxy)-propox27-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure-rinonolithiumsalz
Der Diester von Teil (c) wird durch Behandlung mit Palladiumauf-Kohlenstoff als Katalysator (10$) in wäßrigem Methanol in einer Parr-Apparatur bei einem Druck von etwa 3,5 bar.
mehrere stunden hydriert. Dann wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester gelöst, mit Triäthylamin behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine Säule mit AG50 X 8 (Li+) aufgebracht und mit V/asser eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Das Lyophilisat wird an einer Säule mit HP-20 chromatographiert und mit einem linearen Gradienten Acetonitril/Wasser (o —> 90$) eluiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Wasser gelöst, filtriert und lyophilisiert. Es wird das Monolithiumsalz von (S)-Hexahydro-5-/772-methyl-1 -(Λ -oxopropoxy )-propoxy_7-(4--phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure erhalten.
L J
OH- I I ί- U
Beispiele 40 bis 45
Nach dem Verfahren von Beispiel 39 werden bei Einsatz der in nachstehender Spalte I angegebenen Alkylierungsmittel anstelle von 1-Chlorisobutylpropanoat die in der Spalte II angeführten Produkte erhalten.
Beispiel
Spalte I Spalte II
40
41
Cl-CH-O-C-C H
O . Il
Cl-CH-O-C-C0H
CH. Monolithiumsalz von (S)-Hexa-
oxopropoxy ) -methoxv/- ( 4~ phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure
Monolithiumsalz von (S)-Hexahydro-J-^ZZ^"^-oxopropoxy)-äthox27-( 4-phenylbuty1)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-'1H-azepin-1-essigsäure
42
43
Cl-CH2-O-C-C(CH3J3
Cl-CH-O-C-(CH ) -CH,
CH(CH3)2 Monolithiumsalz von (S)-HexahydrΟ-3-ΖΖΖΓ2,2-dimethyl-1-oxopropoxy ) -me thoxy.7-4— phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-öXo-1H-azepin-1-essigsäure
Monolithiumsalz von (S)-Hexa-
oxobut oxy ) -pr op oxy.7- ( ^~ phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-'1H-azepin-1 essigsaure
Beispiel Spalte I Spalte II
ο
44 ci-CH -o-c-/o\ Monolithiumsalz von (S)-Hexa-
methoxv7- ( 4-phenylbutyl) -phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-az epin-1-essigsäure
ο
in Il Monolithiumsalz von (S)-Hexa-
ιυ 45 Cl-CH-O-C-OC0H
2 2 5 hydro-3-£££(athoxycarbonyloxy)-methoxyJ7-(4-phenylbutyl7-phosphinyl7-amino7-2-oxo-'1H-azepin-
1-essigsäure 15
In ähnlicher Weise können die Alkylierungsmittel der Beispiele 39 bis 45 mit den Estern der Beispiele 1 und 3 bis 38 umgesetzt werden, wobei weitere Verbindungen der Erfindung erhalten werden.
Beispiel 46
oxo-1-piperidinessigsäure-dinatriumsalz
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird bei Verwendung von Natriumhydroxid anstelle von Lithiumhydroxid in Teil (h) das Dinatriumsalz von (S)-3-^ZiIydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-SLmino7-2-oxo-vl-piperidinessigsäure erhalten.
Dieses Verfahren kann in den Beispielen 2 bis 45 zur Herstellung der entsprechenden Mono- oder Dinatriumsalze angewendet werden. In ähnlicher Weise können diejentsprechenden Mono- oder Dikaliumsalze erhalten werden.
L -J
r - 51 - -ι
Beispiel 4?
1000 Tabletten werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt;
Bestandteile mg
Dinatriumsalz von (S)-3-<£2Hydroxy-(4~
phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-ox o-1-
piperidinessigsäure 100
Maisstärke 50
Gelatine 7,5
Avicel (mikrokristalline Cellulose) 25
Magnesiumstearat 2,5
Das Dinatriumsalz der (S)-3-^Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure und die Maisstärke werden mit einer wäßrigen Lösung der Gelatine ver-
15 mischt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Dann wird das Avicel und hierauf das Magnesiumstearat unter Granulierung zugemischt. Das Gemisch wird dann in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten mit jeweils 100 mg Wirkstoff verpreßt.
In ähnlicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg des Produktes von einem der Beispiele 2 bis 4-5 hergestellt werden.
Beispiel 4-8
Es werden 1000 Tabletten aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile mg
Dinatriumsalz von (S)-Hexahydro-3-
/7Hydroxy-( 4~phenylbutyl)-phosphinyl7-
amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure 50
Lactose 25
Avicel 38
Maisstärke 15
Magnesiumstearat 2
L J
Γ - 52 - π
Das Dinatriumsalz von (S)~Hexahydro-3-^7Eydroxy-(4--phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, die Lactose und das Avicel werden vermischt. Dann wird die Maisstärke untergemischt. Das Magnesiumstearat wird zugegeben und das trockne Gemisch in einer Tablettenpresse zu 1000 Tabletten verpreßt, die jeweils 50 mg Wirkstoff enthalten. Die Tabletten werden mit einer Lösung von Methocel E 15 (Methylcellulose) beschichtet, die als Farbstoff einen Yellow Nr. 6 enthaltenden Lack aufweist. 10
In ähnlicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt von 50 mg Produkt von einem der Beispiele 1 und 3 bis 45 hergestellt werden.
1S Beispiel 49
Zwei Gelatinekapseln Nr. 1 werden mit einem Gemisch folgender Bestandteile gefüllt:
Dinatriumsalz von (S)-3-^ZZ""2-(Benzoylamino)-3-phenylpropyl7-hydroxyphosphinyl7~amino7-
20 2-oxo-1-piperidinessigsäure 100 mg
Magnesiumstearat 7 mg
Lactose 193 mg
In ähnlicher Weise können Kapseln, die 100 mg eines Produktes von irgendeinem der Beispiele 1 bis 27 und 29 bis 46 enthalten, hergestellt werden.
Beispiel 50 Es wird eine injizierbare Lösung folgender Zusammensetzung
30 hergestellt:
Dinatriurasalz von (S)-3-{/7Sydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure 500 g
Methylparaben 5 g
35 Propylparaben 1 g
Natriumchlorid 25 g
Wasser zur Injektion 5 Liter
L J
Γ - 53 -
Der Wirkstoff, die Konservierungsmittel und das Natriumchlorid werden in 3 Liter Wasser zur Injektion gelöst. Dann wird das Volumen auf 5 Liter aufgefüllt. Die Losung wird durch ein steriles Filter filtriert und aseptisch in vorsterilisierte Ampullen abgefüllt, die mit vorsterilisier ten Gummistöpseln verschlossen werden. Jede Ampulle enthält 5 ml Lösung in einer Konzentration von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung zur Injektion.
In ähnlicher Weise können in^izierbare Lösungen mit einem Gehalt von 100 mg Wirkstoff pro ml Lösung aus den Produkten irgendeines der Beispiele 2 bis 46 hergestellt werden.
Beispiel 51
Es werden 1000 Tabletten aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteile ., mg Dinatriumsalz von (S)-Hexahydro-3-/7h"ydroxy-(4-phenylbutyl) -phosphinyl7-3Lniino7-2-oxo-1H-
20 azepin-1-essigsäure 100
Avicel 100
Hydrochlorothiazid 12,5
Lactose 113
Maisstärke 17,5
25 Stearinsäure 7
Zur Herstellung wird das Dinatriumsalz von (S)-Hexahydro-3-/7ßydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-amino7-2-oxo-1H-azepin-1-essigsäure, das Avicel und ein Teil der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird gemahlen und durch ein Sieb Nr. 2 geführt,dann mit dem Hydrochlorothiazid, der Lactose, der Maisstärke und dem Rest der Stearinsäure vermischt. Das Gemisch wird in einer Tablettenpresse zu 350 mg schweren kapseiförmigen Tabletten verpreßt. Die Tabletten
werden gekerbt, um sie in Hälften zu teilen.
L J
In ähnlicher Weise können Tabletten mit einem Gehalt von 100 mg eines der Produkte von irgendeinem der Beispiele 1 und 3 bis 4-6 hergestellt werden.
10
15
20 25 30 35
L J

Claims (9)

  1. VOSSIUS VOSSIUS · TAtICH NE R-*H E-U NEMANN RAUH
    PATENTANWÄLTE
    SIEBERTSTRASSE 4 · 80OO MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 5-2Θ4Β3 VOPAT D
    5 u.Z.: S 892 (Ra/H)
    Case: v-479,429-s 27. Mär: !984
    E.R. SQUIBB & SONS INC.
    Princeton, New Jersey, V.St.A.
    "Phosphonamid-substituierte Lactame"
    15 Patentansprüche
    Vi.jPhosphonamid-substituierte Lactame der allgemeinen For mel I
    20 x WaV j?
    R-P NH I ( χ)
    25 in der
    R,, ein Wasserst off atom, einen Niederalkyl-, sminosubstituierten Niederalkyl-, hydroxysubstituierten Niederalkyl- oder halogensubstituierten Niederalkylrest bedeutet ,
    30 η eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 4- darstellt,
    R, ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder.einen ) -CycloalkyIrest oder einen Rest der Formel
    bedeutet,
    m den Wert O hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 4-bedeutet,
    E/J2, ein Wasserst off atom, einen C,, ^,-Niederalkyl-, G^h" Niederalkoxy oder C^.^""Niederalkylthiorest, ein HaIogenatom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe darstellt,
    ρ eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß ρ einen größeren Wert als 1 nur hat, wenn R^^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet,
    R^ einen C^^Q-Alkylrest oder einen der Reste
    f -(cw) -cycloalkyl,
    - (CH2) t-NH2 , -
    oder Rg-C-NH-CH-CH2
    bedeutet,
    S den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von Λ bis
    7 darstellt,
    t eine ganze Zahl im Wert von Λ bis 8 bedeutet, R/- und Rn unabhängig voneinander Niederalkyl-, halogen-" substituierte Niederalkyl- oder -(CHo) -Cycloalkylreste oder Reste der Formeln
    ) 14 P
    -oder
    • N
    Γ . j - π
    1 bedeuten,
    R1- und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff atome, Niederalkylreste, Benzyl- oder Benzhydrylgruppen, salzbildende Ionen oder Reste der Formel
    0
    H
    -CH-O-C-R11
    R10
    10 bedeuten,
    R^j0 ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl- oder Cyclo-
    alkylrest oder eine Phenylgruppe darstellt, und R^ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy- oder Cycloalkylrest oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenathylgruppe bedeutet.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der
    R^ einen C, ,,Q-Alkylrest oder einen der Reste der Formeln 20
    , -(CH-).-NH- oder R14
    R..-C-NH-CH-CH--
    6 , 2
    R7
    30 bedeutet,
    Rg und R„ unabhängig voneinander Cx, ^-Niederalkylreste oder Reste der Formel
    darstellen,
    L J
    Γ . - 4 - Π
    1 ξ ,den Wert O hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 7
    bedeutet,
    t eine ganze Zahl im Wert von 1 bis 8 darstellt, m den Wert 0,1,2 oder 3 hat,
    5 IL^ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methyl thiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
    R^ ein Wasserst off atom, einen C^^-Alkylrest oder einen
    Rest der Formel -(CH2)^-NH2 darstellt,
    10 R, ein Wasserstoffatom, einen C^^-Niederalkylrest oder einen Rest der Formel
    bedeutet,
    Rn und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff atome, C. Niederalkylreste, Alkalimetallionen oder Reste der Formel
    S
    -CH-O-C-R. ,
    I U
    R10
    darstellen,
    Ry. Q ein Wasserstoff atom, einen verzweigten oder unverzweigten C^. 2,-Niederalkylrest oder eine Cyclohexylgruppe darstellt und
    Ry,s, einen verzweigten oder unverzweigten C-- ^-Niederalkyl-30 rest oder eine Cyclohexyl,- oder Phenylgruppe bedeutet.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der
    η den Wert 1 oder 2 hat,
    R^ einen C^^Q-Alkylrest oder einen Rest der Formel
    L : J
    r _ 5 - π
    1 bedeutet,
    s den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl im Wert von 1 bis
    7 darstellt,
    R,j ein Wasserstoff atom bedeutet, 5 R- ein Wasserstoffatom darstellt,
    R1- und Ro unabhängig .voneinander Wasserstoff atome, Alkalimetallionen oder Reste der Formel
    O Il
    -CH-O-C-R1,
    io I n
    R10
    bedeuten, mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste R2 und Rc einen Rest der Formel
    -CH-O-C-R1 .
    I u
    R10 bedeutet,
    R/|q ein Wasserst off atom, einen verzweigten oder unverzweigten CL_n-Niederalkylrest oder eine Cyclohexylgruppe bedeutet, und
    R^ einen verzweigten oder unverzweigten C^_^-Niederalkylrest darstellt.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I,
    in der η den Wert 1 hat.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 4 der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Gruppe der Formel
    bedeutet.
    35
    L J
    Γ - 6 - Π
    1
  6. 6. Dilithiumsalz von (S)-3-/£3ydroxy-(4~phenylbutyl)-phosphinyl7amino7-2-oxo-1-piperidinessigsäure.
  7. 7. Verbindungen nach Anspruch 3 der allgemeinen Formel I, 5 in der η den Wert 2 hat.
  8. 8. Verbindungen nach Anspruch 7 der allgemeinen Formel I, in der R^ die Gruppe
    10
    20 25 30 35
    bedeutet.
  9. 9. Dilithiumsalz von (S)-Hexahydro-3-/7Hydroxy-(4—phenyl-15 butyl )-phosphinyl7-amino7-2-oxo-'1H-azepin-1 -essigsäure.
    L J
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