FI75832C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI75832C
FI75832C FI824424A FI824424A FI75832C FI 75832 C FI75832 C FI 75832C FI 824424 A FI824424 A FI 824424A FI 824424 A FI824424 A FI 824424A FI 75832 C FI75832 C FI 75832C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
mmol
acid
water
evaporated
ethyl acetate
Prior art date
Application number
FI824424A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI824424A0 (fi
FI824424L (fi
FI75832B (fi
Inventor
Donald Steven Karanewsky
Jr Edward William Petrillo
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI824424A0 publication Critical patent/FI824424A0/fi
Publication of FI824424L publication Critical patent/FI824424L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75832B publication Critical patent/FI75832B/fi
Publication of FI75832C publication Critical patent/FI75832C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
    • C07F9/4492—Compounds containing the structure P(=X)(N-C(=X)-) (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

75832
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fosforipitoisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten fosforipitoisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
,-, 0 0 O [ Λ-λ\ 11 11 H 1
10 \ f ) V-c-nh-ch-ch2-p-ch2-c-n--COOH I
'-f R2 or3 jossa R2 on (fenyyli)alempi alkyyli ja R^ on vety, litium, 15 natrium tai kalium, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina.
R2:n määrittelyssä käytetty termi "alempi alkyy-20 li" tarkoittaa suora- tai sivuketjuisia ryhmiä, joissa on enintään 7 hiiliatomia. Ensisijaiset alemmat alkyyliryhmät sisältävät enintään 4 hiiliatomia, metyylin ja etyylin ollessa edullisimmat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, tera-25 peuttisesti käyttökelpoisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
30 /7Λ ° «
/ r ) V— C-NH-CH-CH2-P-CH2-COOH II
'-' r2 oh
35 tai sen aktivoitu muoto saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X
HX X
2 75832 jolloin 1*2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on 2-karboksi-pyrrolidin-l-yyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 Termi "aktivoitu muoto" tarkoittaa, että happo on muunnettu seka-anhydridiksi, symmetriseksi anhydridiksi, happokloridiksi tai aktivoiduksi esteriksi £katso asyloin-timenetelmien selostusta teoksesta Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Voi. XV, osa II (1974), sivulta 1 al-10 kaen^. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti kytkentäaineen, kuten 1,1-karbonyylidi-imidatsolin, tionyylikloridin tai disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Menetelmässä käytettävä kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan ensisijaisesti seuraavasti:
15 Suojattu amiini, jolla on kaava XI
Ts—NH-CH—CH^-OTs XI
I 2 R2 20 jossa Ts on tolyylisulfonyyli, s.o. ryhmä CH^,
saatetaan reagoimaan fosfiinihappoesterin natriumsuolan kanssa, jolla on kaava XII
0 il
25 Na-P-CH., XII
1 J or3 jossa R^ on alempi alkyyli, bentsyyli tai bentshydryyli,
30 jolloin saadaan väliyhdistettä, jolla on kaava XIII
O
il
Ts-NH-CH-CH »-P-CH, XIII
I 2 I J
R2 0R3
II
3 75832
Kaavan XIII mukaista väliyhdistettä käsitellään sitten hiilidioksidin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa, jolloin saadaan karboksyylihappoväliyhdis-tettä, jolla on kaava XIV 5
O
II
Ts-NH-CH-CH--P-CHo-C0oH XIV
I 2,22 r2 or3 10
Poistamalla jäljellä oleva tolyylisulfonyylisuo-jaryhmä esimerkiksi käsittelemällä bromivedyn kanssa (48-%) ja antamalla tuotteen reagoida happokloridin kanssa, jolla on kaava VIII
15
_ O
/ολ 11 / c-ci viii 20 saadaan karboksyylihappoväliyhdistettä, jolla on kaava II.
Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä kaavan II mukainen karboksyylihappo tai sen aktivoitu muoto kytketään kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan X mukainen yhdiste voi olla happona tai esterinä, jolloin 25 kaavan I mukainen yhdiste tarvittaessa vapautetaan este ristään.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa esteristään, kuten (alempi alkyyli)- tai bentsyyliesteris-tään, esimerkiksi käsittelemällä niitä vedyn kanssa hii-30 lellä olevan palladium-katalyytin läsnäollessa, tai niitä voidaan käsitellä kemiallisesti esimerkiksi natriumhydrok-sidin kanssa vesipitoisessa dioksaanissa tai trimetyyli-silyylibromidin kanssa dikloorimetaanissa.
Kaavan XI mukaisia sulfoniamidi-lähtöaineita 35 voidaan valmistaa saattamalla aminoalkoholi, jolla on kaa
va XXIV
H0N-CH-CH„OH XXIV
2 i 2 R2 4 75832
reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinis-sä. Kaavan XXIV mukaisia aminoalkoholeja on suurimmaksi osaksi saatavissa kaupallisina tuotteina, tai niitä voidaan valmistaa käsittelemällä helposti saatavaa aminohap-5 poesteriä, jolla on kaava XXV
h2n-ch-cooc2h5 XXV
R2 10 natriumboorihydridin kanssa vesipitoisessa etanolissa lämmitystä käyttäen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Seki et ai., Chem. Pharm. Bull., Voi. 13 (1965), s. 995.
Kaavan XII mukaisia natriumfosfinaattireagensse-15 ja voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa fosfinaat-tia, jolla on kaava XXVI
0 il
H-P-CH, XXVI
OR-, 20 natriumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa. Kirjallisuudessa on esitetty useita menetelmiä kaavan XXVI mukaisten fosfinaattien valmistamiseksi, ja niitä ovat selostaneet Kosolapff et ai., Organic Phosphorus Compounds, Voi. 4, 25 luku 10, ss. 265 - 277.
Kaavan X mukaista proliinia ja sen estereitä on selostettu kirjallisuudessa. Mauger et ai., Chem. Review, Voi. 66, (1966), ss. 47 - 86 ovat esittäneet erilaisia substituoituja proliineja ja Krapcho on esittänyt US-pa-30 tenttijulkaisussa 4 316 905 substituoimattomia proliineja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä R^ on vety, muodostavat emäksisiä suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa. Sellaisia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten litium-, 35 natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat ensisijaisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, suolat orgaanisten emästen kanssa, esim. disykloheksyyli-
II
5 75832 amiinisuola, bentsatiini-, N-metyyli-D-glukamiini-, hydrabamiinisuolat, suolat aminohappojen, kuten arginii-nin, lysiinin ja näiden kaltaisten yhdisteiden kanssa. Myrkyttömät, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat en-5 sisijaisia, joskin käyttökelpoisia ovat muutkin suolat, esim. eristettäessä tai puhdistettaessa tuotetta. Suoloja muodostetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden molekyylin prolii-niosa on L-konfiguraatiossa. Fosforipitoisessa sivuketjus-10 sa on 1*2:n kohdalla epäsymmetriakeskus. Tätä nämä yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeerimuotoina tai niiden seoksina. Edellä selostetuissa menetelmissä lähtöaineina voidaan käyttää rasemaatteja, enantiomeerejä tai diaste-reomeerejä. Valmistettaessa diastereomeerisiä tuotteita 15 ne voidaan erottaa tavanomaisin kromatografisin menetelmin tai fraktiokiteyttämällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat verenpainetta alentavia aineita. Ne ehkäisevät dekapeptidi-angiotensiini I:n muut-20 tumisen angiotensiini II:ksi, ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia alentaen tai vähentäen verisuonia supistaviin aineisiin läheisesti liittyvää liikapaineisuutta. Reniini-entsyymin vaikuttaessa angiotensinogeeniin (eräs veren pseudoglobuliini) muodostuu angiotensiini I:tä. Angioten-25 siini I muuttuu angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) vaikutuksesta angiotensiini II:ksi. Jälkimmäinen on aktiivinen painetta lisäävä aine, jota on pidetty aineena, joka on syypää moniin liikapaineisuusmuotoihin erilaisilla nisäkäslajeilla, esim. ihmisillä. Tämän keksinnön mukai-30 set yhdisteet osallistuvat angiotensinogeeni—>· (reniini) —^ angiotensiini I -^ angiotensiini II -tapahtuma sarjaan ehkäisemällä angiotensiiniä muuttavan entsyymin vaikutusta ja vähentämällä tai eliminoimalla painetta kohottavan aineen, angiotensiini II:n, muodostumista. Täten 35 antamalla yhdistettä, joka sisältää yhtä (tai yhdistelmänä useita) tämän keksinnön mukaista yhdistettä, angioten-siinistä riippuva liikapaineisuus nisäkkäillä (esim. ihmisillä) , jotka siitä kärsivät, lievittyy.
6 75832
Suoritetuissa kokeissa kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jolla on kaava
.-. 0 CH2 0 O
/ -C-NH-CH-CH--P-CH„-C-N-1-COCpLi®
VrV * 2 k# 10 saatiin I^^-arvoksi 0,014 jjg/ml. I^Q-arvo kuvaa sitä kaavan I mukaisen yhdisteen pitoisuutta, jolla angiotensii-niä muuttavan entsyymin vaikutus saadaan estymään 50-pro-senttisesti. Samalle yhdisteelle saatiin angiotensiini I:n 15 1C,-Q-arvoksi 0,038 pg/ml. Tämä IC^-arvo kuvaa sitä kaa van I mukaisen yhdisteen pitoisuutta, jolla angiotensiini I:n verisuonia supistava vaikutus estyy 50-prosenttisesti.
Yksi ainoa annos, tai edullisesti jaettuna 2-4 päivittäiseksi annokseksi, joka sisältää vaikuttavaa ai-20 netta noin 0,1 - 100 mg kehon painon kiloa ja päivää koh ti, on sopiva verenpaineen alentamiseksi. Ainetta annetaan ensisijaisesti suun kautta, mutta myös parenteraali-set antotavat, kuten ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai vatsaontelonsisäisesti, ovat käyt-25 tökelpoisia.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös yhdistelmänä virtsaneritystä lisäävän aineen kanssa liikapaineisuuden hoitamiseksi. Yhdistelmätuotetta, joka sisältää tämän keksinnön mukaista yhdistettä ja virt-30 saneritystä lisäävää ainetta, voidaan antaa tehoavana määränä, joka sisältää päivittäisenä kokonaisannoksena noin 30 - 600 mg, edullisesti noin 30 - 330 mg, keksinnön mukaista yhdistettä, ja noin 15 - 300 mg, edullisesti noin 15 - 200 mg, virtsaneritystä lisäävää ainetta. Esimerkke-35 jä virtsaneritystä lisäävistä aineista, joita on suunniteltu käytettäväksi keksinnön mukaisen yhdisteen yhteydes sä, ovat tiatsidi-diureetikat, esim. klooritiatsidi, hyd-roklooritiatsidi, flumetiatsidi, hydroflumetiatsidi,
II
7 75832 bendroflumetiatsidi, metyklotiatsidi, trikloorimetiatsi-di, polytiatsidi tai bentstiatsidi, samoin kuin etakryy-nihappo, tikrynateeni, klooritalidoni, furosemidi, muso-limiini, bumetanidi, triamtereeni, amiloridi ja spirono-5 laktoni ja niiden suolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa verenpaineen alentamiseksi käytettäviksi erilaisina seos-muotoina, kuten tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä suun kautta tapahtuvaa antoa varten, tai steriileiksi 10 liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraalista antoa varten.
Noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä sekoitetaan fysiologisesti hyväksyttävän väliaineen, kantajan, apuaineen, sideaineen, säilytysaineen, stabilisaattorin, aromiaineen jne. kanssa annosyksikkömuodoksi, joka on hyväksy-15 tyn farmaseuttisen käytännön mukainen.
Aktiivisen aineen määrä näissä seosmuodoissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan mainituissa rajoissa oleva sopiva annos.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20 Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
AG-50W-X8 tarkoittaa ristikytkettyä polystyreeni-divinyylibentseenisulfonihappo-kationinvaihtohartsia.
HP-20 tarkoittaa huokoista ristikytkettyä poly-styreeni-divinyylibentseeni-polymeerihartsia.
8 75832
Esimerkki 1 (S)-1-/7^2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli/~ hydroksifosfinyyli/asetyyli^-L-proliinin dilitiumsuola 5 a) Metyylifosfiinihapon etyyliesteri
Liuokseen, jossa oli dikloorimetyylifosfiinia (18 ml, 0,2 moolia) kuivassa eetterissä (200 ml) 0°:ssa (jäähaude) argonin suojaamana, lisättiin tunnin aikana tiputtamalla liuos, jossa oli trietyyliamiinia (27,8 ml, 10 0,2 moolia) ja absoluuttista etanolia (25 ml, 0,43 moo lia) kuivassa eetterissä (75 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan, kiehutettiin tunnin ajan, jäähdytettiin, ja suodatettiin. Eetteri poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa argonin 15 suojaamana ja jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin puhdasta metyylifosfiinihappoetyyliesteriä värittömänä nesteenä; kp. 78-79° (20 mmHg).
b) 4-metyylibentseenisulfonihapon (S)-2-ff(A-metyylifenyyli)-sulfonyyli^amino7-3-fenyyli-20 propyyliesteri L-fenyylialaninolia (10 g, 66,2 mmoolia) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (30,2 g, 158,5 mmoolia) liuotettiin pyridiiniin (100 ml) ja pidettiin jäähdytettynä yön ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin, liuo-25 tettiin uudelleen kloroformiin, pestiin vedellä, 1-norm.
suolahapolla ja vedellä. Liuos haihdutettiin kuiviin ja trituroimalla eetterin kanssa saatiin 24 g vaaleankeltaiseksi värittynyttä kiinteätä ainetta. Tämä aine kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä kloro-30 formia ja sen jälkeen kloroformi/metanoliseosta (99:1), jolloin eetterin kanssa trituroinnin jälkeen saatiin 19,8 g 4-metyylibentseenisulfonihapon (S)—2 — ca 4-metyylifenyyli)sulfonyyli7 amino7-3-fenyylipropyy-liesteriä; sp. 97-98°; ~ -57,4° (c = 1, metanoli) ; 35 R^ (etyyliasetaatti-heksaani; 1:2) = 0,39.
Il 9 75832
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N^5S2: C, 60,11; H, 5,48; N, 3,05; S, 13,95; saatu: C, 60,01; H, 5,58; N, 3,05; S, 13,93.
c) (S) -metyyli/2-/*((4-metyylifenyyli) sulfonyyli^-5 aminc>7-3-fenyylipropyyli^fosf iini hapon etyyliesteri
Liuosta, jossa oli metyylifosfiinihapon etyyli-esteriä (3,8 g, 35,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (50 ml), käsiteltiin natriumhydridin 50 %:isen 10 öljydispersion (1,45 g, 30,2 mmoolia) kanssa ja kiehu tettiin argonin suojaamana 25 minuuttia. Muodostuneen kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisättiin (S)-4-metyylibentseenisulfonihapon 2-^^(4-metyylifenyyli) sulfonyyli*?aminq7~3-fenyylipropyylies-15 teriä (4,59 g, 10,0 mmoolia), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. 10 minuutin kuluttua oli erottunut valkeata kiinteätä ainetta; lisättiin vielä tetrahydrofuraania (50 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön ajan. Seos jaettiin sitten etyyliasetaat-20 tiin ja 5-prosenttiseen natriumvetysulfaattiliuokseen (kumpaakin 50 ml) liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti-faasi pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin.
25 Jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saa tiin 3,55 g (S)-metyyli-^-//(4-metyylifenyyli) sulfo-nyyli,}'amino,}-3-fenyylipropyyli}fosfiinihapon etyyli-esteriä valkeina kiteinä. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin analyyttis-30 tä näytettä; sp. 121-122°; = -62,4° (c = 1,06, metanoli); (etyyliasetaatti) = 0,25.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H26N04PS: C, 57,71; H, 6,63; N, 3,54; saatu: C, 57,64; H, 6,60; N, 3,56.
35 10 7 5 8 3 2 d) (S)-getoksi(4-metyylifenyyli)sulfonyyli^-aminq7-3-fenyylipropyyli7fosfinyyli^etikkahappo Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (2,55 ml, 18,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanis-5 sa (30 ml) 0°:ssa (jäähaude) argonin suojamana, lisät tiin ruiskua käyttäen 2,4-mol. butyyliliitum-heksaani-liuosta (6,0 ml, 14,4 mmoolia). Kahdenkymmenenen minuutin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin -78°:seen (kuivajää-asetoni-haude) ja lisättiin moottorilla toi-10 mivaa ruiskua käyttäen liuos, jossa oli (S)-metyyli- (i.4-metyylifenyyli) sulfonyyli^ämino^-3-fenyylipro-pyyli7-fosfiinihapon etyyliesteriä (2,4 g, 6,08 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) syöttönopeu-den ollessa 0,39 ml/min. Saatua seosta sekoitettiin 15 -78°:ssa vielä 45 minuuttia ja sitten sitä käsiteltiin kuivan hiilidioksidin kanssa (laskettu 5A-molekyyliseu-lan läpi) 30 minuutin ajan. Sitten seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 30 minuuttia ja jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen ka-20 liumvetysulfaattiliuokseen liukeneviin osiin. Etyyli- asetaattikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suodatettiin lyhyen silikageelikolonnin läpi (75 g) eluoimalla etikkahappo/metanoli/dikloorimetaani-25 seoksella (2:5:120). Raaka tuote liuotettiin kyllästet tyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (pH 1), sakka koottiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa P20^:n päällä, jolloin 30 saatiin 2,1 g (S)-^etoksi/*2-/Y’(4-metyylifenyyli) sulfo- nyyli7amino7-3-fenyylipropyyli,7 fosf inyyli^etikkahappoa valkeana kiinteänä aineena; sp. 110-112°; = -47,0° (c = 1,21, metanoli) , (10 % metanoli- dikloorimetaani) = 0,22.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^qH^NO^PS . 1,0 H20: C, 52,51? H, 6,17; N, 3,06; P, 6,77;
II
11 75832 saatu: C, 52,25? H, 5,92; N, 2,92; P, 6,5.
e) (S)-f(2-amino-3-fenyylipropyyli)hydroksifos-finyyli^etikkahappo
Seosta, jossa oli (S) -/etoksi^’2-//’(4-metyylife- 5 nyyli)sulfonyyli7aminq7-3-fenyylipropyyli7f°sfinyyli,.?- etikkahappoa (2,4 g, 5,47 mmoolia), fenolia (2,4 g, 25,5 mmoolia) ja 48-prosenttista bromivetyhapon vesi-liuosta (25 ml), kiehutettiin kaksi tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja pestiin etyyliase-10 taatilla (2 x 25 ml). Vesifaasi haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen (25 ml) ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Tämä toistettiin vielä kaksi kertaa. Lopuksi vaaleankeltainen jäännös liuotettiin veteen ja pantiin AG 50 W - X2 (H+-muoto)-kolonniin (täytteen tilavuus 15 50 ml) ja eluoitiin ensin vedellä (keräämällä kuusi 50 ml:n fraktiota), sitten 5-prosenttisella pyridiini-vesi-seok-sella (keräämällä kuusi 50 ml:n fraktiota). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä trituroitiin ase-20 tonitriilin kanssa, jolloin saatiin 1,10 g (S)-^(2-ami- no-3-fenyylipropyyli)hydroksifosfinyyli/etikkahappoa valkeana kiteisenä, kiinteänä aineena; sp. 235° (hajoten) ; = +2,2° (c = 1,00, 1-norm. suolahappo); (isopropanoli-väk. NH^OH-vesi; 7:2:1) = 0,37. Elektro-25 foreesi pH 6,5, 2000 V, 60 minuuttia, yksi täplä +5,3 cm, tehtiin näkyväksi karboksyyli-reagenssilla tai ninhyd-riinillä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gNO^P: C, 51,36; H, 6,27; N, 5,45; P, 12,04; 30 saatu: C, 51,31; H, 6,28; N, 5,55; P, 12,0.
f) (S)~[[2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^-hydroksifosfinyyli^etikkahappo
Suspensiota, jossa oli (S) -/*( 2-amino-3-f enyyli-propyyli)hydroksifosfinyyli7etikkahappoa (1,0 g, 3,89 35 mmoolia) dioksaanin (6 ml) ja veden (3 ml) seoksessa, 12 75832 jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin trietyyliamii-nia (2,0 ml, 14,5 mmoolia). Saatiin kirkas liuos. Seokseen lisättiin sitten bentsoyylikloridia (0,55 ml, 4,74 mmoolia), joka lisättiin tiputtamalla 5 minuutin aika-5 na. Tunnin 0°:ssa sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happameksi (pH 1) väkevällä suolahapolla ja suurin osa liuottimesta poistettiin vakuumissa. Jäännöstä tri-turoitiin veden kanssa, valkea kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin perusteellisesti vedellä. Kiin-10 teä aine kuivattiin ilmassa, trituroitiin (kolme kertaa) eetterin kanssa bentsoehapon jäännösten poistamiseksi ja lopuksi kuivattiin vakuumissa ?2θ^:η päällä, jolloin saatiin 1,2 g (S)-^*/2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyy-li^-hydroksifosfinyyli^etikkahappoa; sp. 105-107°; 15 = ~27,8° (c = 1,00, metanoli); (isopropanoli- väk. NH^OH - vesi; 7:2:1) = 0,56.
Analyysi, laskettu yhdisteelle c^qH20N^5P . 1,0 H2O: C, 56,99; H, 5,85; N, 3,69; P, 8,16; saatu: C, 56,89; H, 5,80; N, 3,95; P, 7,9.
20 g) (SJ-l-^^-lbentsoyyliaminoJ-S-fenyylipropyy- li/hydroksifosfinyyli^asetyyl j^-L-proliinin fenyy1imetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli (S)-^2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^/hydroksifosfinyyli^etikkahappoa (1,0 g, 25 2,77 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) 0°:ssa (jäähaude) argonin suojaamana, lisättiin karbo-nyylidi-imidatsolia (0,48 g, 2,96 mmoolia). 50 minuutin kuluttua seokseen lisättiin trietyyliamiinia (1,2 ml, 8,67 mmoolia) ja L-proliini-fenyylimetyyliesteri-30 hydrokloridisuolaa (0,7 g, 2,9 mmoolia), annettiin läm metä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Reak-tioseos jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen kaliumvetysulfaatti-liuokseen liukeneviin osiin. Etyyli-asetaattikerros pestiin peräkkäin 5-prosenttisella ka-35 liumvetysulfaatti-liuoksella, 5-prosenttisella natrium-
II
13 75832 vetyfosfaatti-liuoksella (pH 4,5-puskuri) ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (^250^) ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote (1,24 g) puhdistettiin pikakromatografioimalla silikageelillä (60 g) 5 eluoimalla etikkahappo-metanoli-dikloorimetaani-seok- sella (1:1:26), jolloin saatiin 1,12 g (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyyli/hydroksifosf inyyli.7-asetyyli^-L-proliini-fenyylimetyyliesteriä valkeana vaahtona; (etikkahappometanoli-dikloorimetaani; 1:1:20) = 0,29; R^ (isopropanoli-väk. NH^OH-vesi) = 0,76.
h) (S)-1-^/2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyy-li/hydroksifosfinyyli^ asetyyli^-L-prollinin dilitiumsuola
Liuokseen, jossa oli osan (g) esteri-tuotet- ta (1,05 g, 1,92 mmoolia) absoluuttisessa metanolissa (60 ml), lisättiin 10-prosenttista palladium-hiili-ka- talyyttiä (0,3 g) ja hydrattiin Parr'in laitteessa 3,4 2 kg/cm :n paineessa 2,5 tuntia. Seos suodatettiin Celite'n läpi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (0,87 g) 20 liuotettiin 1-norm. litiumhydroksidiliuokseen (3 ml) ja veteen (4 ml) ja laskettiin vedellä eluoiden AG50W-X8 (Li+-muoto)-kolonnin (täytteen tilavuus 40 ml) läpi. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja kylmäkuivattiin. Raaka kylmäkuivattu tuote (0,8 g) 25 kromatografioitiin HP-20-kolonnissa (kolonnin läpimit ta 2,54 cm, täytteen tilavuus 200 ml) eluoimalla käyttämällä lineaarista gradienttia vesi (100 %) —> aseto-nitriili (100 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml/min., keräämällä 5 ml:n fraktioita. Fraktiot numerot 82-96 30 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen, suodatettiin (millipore-suodatin) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 0,71 g (S)-l-^/Y*2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7hydroksifosf inyyliv)'asetyyli7-L-proliinin dilitiumsuolaa; = -63,8° (c = 1,12; metanoli); 35 R^ (isopropanoli-väk. NH^OH - vesi; 7,2:1) = 0,5; 14 75832 elekroforeesi pH 6,5, 2000 V, 40 minuuttia, yksi täplä +4,8 cm, tehtiin näkyväksi karboksyyli-reagenssilla.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N2°6PLi2 ’ 1,4 H20: C 55,75 H 5,65 N 5,65 P 6,25 5 saatu: C 55,67 H 5,45 N 5,52 P 6,3.
Esimerkki 2 1-/7/7-(bentsoyyliamino)-4-fenyylibutyyli)hydroksi-fosf inyyli.7 ase tyyli)-L-propl iin in dilitiumsuola a) 4-metyylibentseenisulfonihapon 2-^/(4-metyyli-10 fenyyli)sulfonyyli)amino)-4-fenyylibutyyliesteri
Suspensio, jossa oli d,1-homofenyylialaniinia (5 g, 27,9 mmoolia) absoluuttisessa etanolissa (60 ml), jäähdytettiin 0°C:seen (jäähaude) ja kyllästettiin kloorive-tyhappo-kaasulla. Seoksen annettiin lämmetä huoneen läm-15 potilaan ja sekoitettiin yön ajan. Liuoksen läpi johdet tiin sitten typpivirta suolahapon pääosan poistamiseksi ja seos haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä tritu-roitiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin (±)-O-aminobentseenivoihappoetyylieste-20 ri-monohydrokloridia kuohkeana, valkeana kiinteänä ainee na; sp. 129 - 130°C. (etikkahappo/metanoli/dikloori-metaani, 1:1:8) = 0,63.
Liuokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (4,5 g, 0,119 moolia) 50-prosenttisessa etanolin vesi-25 liuoksessa (60 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli (±)- Cfc-aminobentseenivoihappo-etyyliesteri-monohydro-kloridia (6,2 g, 25,4 mmoolia) 50-prosenttisessa etanolin vesiliuoksessa (60 ml) huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä seosta kiehutettiin 5 tuntia ja sen jälkeen sen 30 annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan.
Etanoli ja suurin osa vedestä haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen (kumpaakin 75 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdiste-35 tyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuok- sella, kuivattiin (Na2SO^), ja haihdutettiin kuiviin,
II
15 75832 jolloin saatiin 3,6 g raakaa aminoalkoholia värittömänä öljynä. R^ (etikkahappo/metanoli/dikloorimetaani, 1:1:8) = 0,41.
Raaka aminoalkoholi (3,6 g, 21,8 mmolia) liuotet-5 tiin kuivaan pyridiiniin (20 ml), jäähdytettiin jäähau-teessa argonin suojaamana, ja lisättiin pienin erin 15 minuutin aikan p-tolueenisulfonyylikloridia (8,4 g, 44 mmoolia). Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. 5 tunnin kuluttua seos jaettiin etyyliasetattiin 10 ja 1-n suolahappoon liukeneviin osiin. Etyyliasetaattifaa-si pestiin peräkkäin 1-n suolahapolla, kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridi-liuoksella, kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin kuiviin. Oranssinvärinen jäännös suodatettiin silikageeli-15 täytteen (50 g) läpi eluoimalla dikloorimetaanilla. Haihduttamalla dikloorimetaani pois ja trituroimalla jäännös di-isopropyylieetterin kanssa, saatiin 8,05 g 4-metyyli-bentseenisulfonihapon 4-metyylifenyyli) sulfonyyli7- amino?-4-fenyylibutyyliesteriä; sp. 94 - 96°C. Etyyliase-20 taatti-heksaani-seoksesta uudelleen kiteytetyn analyyttisen näytteen sp. oli 95 - 97°C; R^ (etyyliasetaatti/hek-saani, 1:2) = 0,28.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H27N05S2 C 60,86 H 5,75 N 2,96 S 13,54 25 saatu: C 60,84 H 5,68 N 2,90 S 13,30.
16 75832 b) Metyyli/2-/Y>(4-metyylifenyyli) sulfonyyli_7amino7~ 4-fenyylibutyyli)l-fosf iinihapon etyyliesteri Liuokseen, jossa oli metyylifosfiinihappo-etyy-liesteriä (3,8 g, 35,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofu-5 raanissa (50 ml), lisättiin natriumhydridin 5-prosent-tista öljydispersiota (1,45 g, 30,2 mmoolia) ja kiehutettiin argonin suojaamana 20 minuuttia. Muodostuneen kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisättiin 4-metyyli-bentseenisulfonihapon 2-^’(4-metyy-10 lifenyyli)sulfonyyli^amino^-4-fenyylibutyyliesteriä (4,75 g, 10 mmoolia) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. 15 minuutin kuluttua oli erottunut valkeata kiinteätä ainetta; lisättiin vielä tetrahydrof uraania (50 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön 15 ajan. Sitten seos jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-pro- senttiseen kaliumvetysulfaatti-liuokseen (kumpaakin 50 ml) liukeneviin osiin. Etyyliasetaattifaasi pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin 20 (Na2S0^), ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroi- tiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 3,9 g metyyli^2-^[ (4-metyylifenyyli)sulfonyyli^amino^-4-fenyy-libutyyli^fosfiinihappo-etyyliesteriä valkeina kiteinä; sp. 107-108°. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista 25 saatiin analyyttistä näytettä; sp. 108-109°; (etyyliasetaatti) = 0,18.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H28N<^4PS: C, 58,66; H, 6,89; N, 3,43; P, 7,56; S, 7,83; saatu: C, 58,36; H, 6,81; N, 3,34; P, 7,3; S, 7,57.
Il 17 75832 c) /^(2-amino-4-fenyylibutyyli)hydroksifosf iini-nyyli7etikkahappo
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (3,40 ml, 24,3 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) 5 0°:ssa (jäähaude) argonin suojaamana, lisättiin ruiskun avulla 1,6-mol.butyylilitiumin heksaaniliuosta (12,0 ml, 19,2 mmoolia). Kaksikymmentä minuuttia 0°:ssa sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin -78°:seen (kuivajää-vesihaude) ja lisättiin moottorikäyttöisellä ruiskulla 10 liuosta, jossa oli metyyli/2-//f(4-metyylifenyyli) sulfo- nyyli^amino^-i-fenyylibutyyli/fosfiinihappo-etyylies-teriä (3,30 g, 8,07 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) nopeudella 0,48 ml/min. Saatua seosta sekoitettiin -78°:ssa vielä 45 minuuttia ja sen jälkeen 15 sitä käsiteltiin kuivan hiilidioksidin (laskettu 5A-mole- kyyliseulojen läpi) kanssa 30 minuutin ajan. Seoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 30 minuuttia ja seos jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen kaliumvetysulfaatti-liuokseen liuke-20 neviin osiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kylläste tyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen, pestiin etyyliasetaatilla (kahdesti), tehtiin happameksi väkevällä 25 suolahapolla (pH 1) ja uutettiin perusteellisesti di- kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,45 g raakaa mono-happoa valkeana vaahtona.
(10 % metanoli/dikloorimetaania) = 0,15.
30 Seosta, jossa oli raakaa mono-happoa (3,45 g, 7,62 mmoolia), fenolia (3,7 g, 39,4 mmoolia), ja 48-pro-senttista bromivetyhapon vesiliuosta (35 ml), kiehutettiin 2,5 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (70 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml).
35 Vesifaasi haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen (30 ml) ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Tämä tois- 18 75832 tettiin vielä kaksi kertaa. Lopuksi vaaleankeltainen hartsi liuotettiin veteen ja pantiin AG 50 W- X2 (H+-muoto)-kolonniin (täytteen tilavuus 40 ml) ja elu-oitiin ensin vedellä ja sitten 5-prosenttisella pyri-5 diinin vesiliuoksella. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin 1,50 g /"(2-amino-4-fenyylibutyyli)hydrok-sifosfinyyli^etikkahappoa valkeana, kiteisenä kiinteänä 10 aineena; sp. 214° (hajoten); (isopropanoli/väk.
NH^OH/vesi; 7:2:1) = 0,40.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 53,13; H, 6,69; N, 5,16; P, 11,42; saatu: C, 52,99; H, 6,40; N, 5,12; P, 11,4.
15 d) (bentsoyyliamino)-4-f enyylibutyyli.7hydrok- sifosfinyyl j^etikkahapon dilitiumsuola Suspensiota, jossa oli ^*(2-amino-4-fenyylibutyy-li)hydroksifosfinyyli^etikkahappoa (1,0 g, 3,69 mmoolia) dioksaanin (6 ml) ja veden (3 ml) seoksessa, jäähdytet-20 tiin jäähauteessa ja siihen lisättiin trietyyliamii- nia (2,0 ml, 14,5 mmoolia). Saatiin kirkasta liuosta. Sitten seokseen lisättiin bentsoyylikloridia (0,65 ml, 5,60 mmoolia) tiputtamalla 5 minuutin kuluessa. Kaksi tuntia 0°:ssa sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happa-25 meksi (pH 1) väkevällä suolahapolla ja suurin osa liuot- timesta poistettiin vakuumissa. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin, etyyliasetaat-tikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksel-la, kuivattiin (Na2S0^), ja haihdutettiin kuiviin. Jään-30 nös liuotettiin 1-norm. litiumhydroksidi-liuokseen (5 ml), 5 mmoolia) ja laskettiin AG50 W-X8 (Li+-muoto)-kolonnin läpi (täytteen tilavuus 40 ml) eluoimalla vedellä. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote kromatografioitiin HP-20-kolonnissa 35 (läpimitta 2,54 cm, täytteen tilavuus 200 ml) eluoimal la lineaarista gradienttia käyttäen vesi-asetonitriili-
II
19 75 8 32 seoksilla (0 - 100 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml/min, keräämällä 5 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (TLC) yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen, suodatettiin millipore-suo-5 dattimen läpi, ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 0,95 g [fe-(bentsoyyliamino)-4-fenyylibutyyli7hydroksifosfi-nyyli^etikkahapon dilitiumsuolaa valkeana kiinteänä aineena. Rj (isopropanoli/väk. NH^OH/vesi; 7:2:1) = 0,53. Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H20N^5PLi2 . H20: 10 C, 56,31; H, 5,47; N, 3,46; P, 7,64; saatu: C, 56,13; H, 5,33; N, 3,45; P, 7,8.
e) ]--£[&-(bentsoyyliamino) -4-fenyylibutyyli7~ hydroksifosfinyyli^asetyyli^-L-proliinin fenyylimetyyliesteri 15 Osan (d) dilitiumsuola-tuote (0,85 g, 2,2 mmoo- lia) jaettiin dikloorimetaaniin ja 1-norm. suolahappoon (50 ml kumpaakin) liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin 20 kuiviin. Jäännös (0,82 g) liuotettiin kuivaan tetra- hydrofuraaniin (15 ml), jäähdytettiin 0°:seen (jäähau-de) argonin suojaamana, ja lisättiin karbonyylidi-imidatso-lia (0,4 g, 2,47 mmoolia). Tunnin kuluttua seokseen lisättiin trietyyliamiinia (1,1 ml, 7,95 mmoolia), 25 ja L-proliini-fenyylimetyyliesteri-hydrokloridisuolaa (0,65 g, 2,69 mmoolia), annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Reaktioseos jaettiin sitten etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen kalium-vetysulfaattiliuokseen liukeneviin osiin. Etyyliasetaat-30 ti-kerros pestiin peräkkäin 5-prosenttisella kaliumvety- sulfaatti-liuoksella, 5-prosenttisella natriumvetyfosfaat-ti-liuoksella (pH 4,5-puskuri) ja kyllästetyllä natrium-kloridi-liuoksella, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (1,14 g) puhdistettiin pikakromato-35 grafioimalla silikageelillä (55 g) eluoimalla etikkahappo- 20 75832 metanoli-dikloorimetaani-seoksella (1:1:26), jolloin saatiin 0,9 g 1-^7^2-(bentsoyyliamino)-4-fenyylibutyyl:f7-hydroksifosfinyyld^asetyyli^-L-proliini-fenyylimetyyli-esteriä valkeana vaahtona. R^ (etikkahappo/metanoli/di-5 kloorimetaani; 1:1:20) = 0,19. (isopropanoli/väk.
NH^OH/vesi; 7,2:1) = 0,76.
f) 1-/772- (bentsoyyliamino) -4-fenyylibutyyli.7-hydroksifosfinyyll/asetyyli^-L-proliinin dilitiumsuola 10 Liuokseen, jossa on osan (e) esterituotetta abso luuttisessa metanolissa (60 ml), lisätään 10-prosenttis- ta palladium-hiili-katalyyttiä (0,3 g) ja hydrataan 2
Parr'in laitteessa 3,4 kg/cm :n paineessa 2,5 tuntia.
Seos suodatetaan Celite'n läpi ja haihdutetaan kuiviin.
15 Jäännös liuotetaan 1-norm. litiumhydroksidi-liuokseen (3 ml) ja veteen (4 ml) ja lasketaan AG50W-X8 (Li+-muoto)-kolonnin läpi (täytteen tilavuus 40 ml) eluoimal-la vedellä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja kylmäkuivataan. Raaka kylmäkuivattu aine 20 kromatografioidaan HP-20 -kolonnissa (kolonnin läpimit ta 2,54 cm, täytteen tilavuus 200 ml) eluoimalla lineaarista gradienttia käyttäen vedellä (100 %) —> ase-tonitriilillä (100 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml/min, keräämällä 5 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisäl-25 tävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin, liuo tetaan veteen, suodatetaan millipore-suodattimen läpi ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 1-/^2-(bentsoyyliamino) -4-fenyylibutyyli^hydroksifosfinyyli7asetyyli/-L- proliini-dilitiumsuolaa.
30 21 75832
Esimerkki 3 (ί)-1-//72-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7- hydroksifosfinyylj^asetyyliT-L-proliinin dilitiumsuola 5 a) QO-bentsyyliakryylihappo-etyyliesteri
Seokseen, jossa oli dietyylibentsyylimalonaat-tia (25 g, 0,10 moolia) etanolissa (65 ml) 0°C:ssa argon-atmosfäärin suojaamana, lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (5,6 g, 10 1,0 ekv.) etanolissa (65 ml). Kun oli sekoitettu 72 tun tia 25°C:ssa, etanoli haihdutettiin pois ja jäännös tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (10 ml). Muodostunut valkea öljy uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin sitten suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin 15 (kuiviin, jolloin saatiin 24 g kirkasta nestemäistä etyy-libentsyylimalonihappoa. TLC-levyillä (heksaani/etyyli-asetaatti 3:1) suurehko täplä kohdalla = 0,1.
Seosta, jossa oli etyylibentsyylimalonihappoa (24 g, 0,10 moolia), paraformaldehydiä (2,5 g, 0,1 moo-20 lia), pyridiiniä (18 ml), ja piperidiiniä (1,0 ml, 0,1 ekv.) kiehutettiin 1,5 tuntia; havaittiin kaasun kehittymistä. Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin sitten vedellä, 1-norm. suolahapolla, vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin kuiviin, 25 jolloin saatiin jäännöstä (23 g). Tislaamalla jäännös saatiin 13,5 g Ct-bentsyyliakryylihappo-etyyliesteriä kirkkaana nesteenä yläpään lämpötilan ollessa 70 - 75° (0,1 mmHg). TLC-levyllä (heksaani/etyyliasetaatti 4:1) yksi täplä kohdalla R^ = 0,7.
75832 22 b) ι/,-bentsyyliakryylihappo Seosta, jossa oli oi.-bentsyyliakryylihappo-etyyliesteriä (13,5 g, 0,071 moolia), etanolia (140 ml) ja 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta (140 ml, 2 ekv.) 5 sekoitettiin argonin suojaamana huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Etanoli ja jonkin verran vettä haihdutettiin pois ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja sitten tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 1,0. Muodostunut öljy uutettiin etyyliasetaattiin sitten 10 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 9,9 g «<»“bentsyyliakryy-lihappoa valkeana, kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 61-62°. TLC-levyllä (etyyliasetaatti/heksaani 3:1) suurehko täplä kohdalla Rf = 0,8.
15 c) /,'(2-karboksi-3-fenyylipropyyli)etoksifosfi- nyyli?etikkahappometvvliesteri Seosta, jossa oli oC-bentsyyliakryylihappoa (5,0 g, 30,8 mmoolia) ja karbometoksimetyylidikloorifosfii-nia (4,5 ml, 1,6 ekv.) argonin suojaamana lämmitet-20 tiin 65°:ssa 18 tuntia. Pulloon liitettiin sitten lyhyt tislauslaite, lisättiin etikkahappoanhydridiä (6,4 ml, 2,0 ekv.), ja lämpötila kohotettiin 85°:seen. 2,5 tunnin kuluttua asetyylikloridia ei enää tislautunut ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi ja asetyylikloridi pois-25 tettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin etanolia (6 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 60°:ssa 2 tuntia. Sitten etanoli haihdutettiin pois ja jälelle jäi jäännöstä (12,4 g), joka kromatografioitiin piidioksidilla (300 g), eluoimalla seoksella dikloorimetaani/etik-30 kahappo/metanoli (100/2,5/2,5), jolloin saatiin 2,2 g ^(2-karboksi-3-fenyylipropyyli)etoksifosfinyyli/etik-kahappo-metyyliesteriä värittömän öljynä. TLC-levyllä (dikloorimetaani/etikkahappo/metanoli; 100/5/5) yksi täplä kohdalla = 0,5.
Il 23 7 5 8 3 2 d) ^*Etoksi^3-fenyyli-2-^7"(fenyylimetoksi) karbo-nyylij^amino^propyyli,? fosf inyyli^etikkahapon metyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (c) metyyliesteri-tuo-5 tetta (2,1 g, 6,4 mmoolia) kuivassa tolueenissa (10 ml) lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (1,0 g, 1,0 ekv.) 0°:ssa argonin suojamana. Tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin atsidotrimetyylisilaania (1,3 ml, 1,5 ekv.). Reaktioseoksen oltua 40 minuuttia huoneen lämpötilassa 10 se laimennettiin kylmällä tolueenilla ja pestiin sitten 5 %:isella kaiiumvetysulfaatti-liuoksella (kahdesti), suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (10 ml) ja lämmitettiin 100°:ssa tunnin ajan; kaasua alkoi 15 kehittyä 80°:ssa. Lisättiin bentsyylialkoholia (1,4 ml, 2,0 ekv.) ja reaktioseosta lämmitettiin vielä 2 tuntia. Tolueeni haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöstä (1,4 g), joka kromatografioitiin piidioksidilla (130 g) eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saa-20 tiin 0,89 g ^etoksi£)-fenyyli-2-^"(fenyylimetoksi) - karbonyyli/aminq/propyyliT’fosf inyyli^etikkahappometyy-liesteriä öljynä. TLC-levyllä (etyyliasetaatti) yksi täplä kohdalla = 0,3.
e) ^etoksi^-fenyyli-2-/Y*(fenyylimetoksi)karbo- 25 nyyli,7aminq7propyyli? fosf inyyli^etikkahappo
Seosta, jossa oli osan (d) diesteri-tuotet-ta (0,89 g, 2,0 mmoolia), 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta (2,0 ml, 1 ekv.) ja dioksaania (2,5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-atmosfäärin suojaa-30 mana 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja pestiin sitten eetterillä. Vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja muodostunut öljy uutettiin etyyliasetaattiin (kahdesti), pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 35 saatiin 0,81 g ^etoksi^-fenyyli-2-^’^’(fenyylimetoksi) - ,. 75832 24 karbonyy1amino7propyyli^fosf inyy10etikkahappoa vaahtona. TLC-levyllä (dikloorimetaani/etikkahappo/metano-li; 100/5/5) suurehko täplä kohdalla = 0,5.
f) l-^etoksi^-fenyyli^-^^fenyylimetoksi) - 5 karbonyyli7amino7propyyl j^fosf Inyyli^asetyy- li/-L-proliinin 1,1-dimetyylietyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (e) monoesteri-tuotet-ta (0,81 g, 1,94 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (4 ml) 0°:ssa argon-atmosfäärin suojaamana, lisättiin karbonyy-10 lidi-imidatsolia (0,31 g, 1,0 ekv.). Tunnin kuluttua edellä mainittuun seokseen lisättiin trietyyliamii-nia (0,3 ml, 1,1 ekv.), sitten L-proliini-5-butyylies-teriä (0,43 g, 1,3 ekv.). 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos laimennettiin 15 etyyliasetaatilla ja pestiin sitten vedellä, 5 %:isella natriumvetykarbonaatti-liuoksella, 5 %:isella kalium-vetysulfaattiliuoksella (kahdesti), suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,9 g l-^etoksi^*3-fenyyli-2-/<f (fenyylimetoksi) -20 karbonyyli/aminq/propyyli^ fosfinyyli^asetyyli^-L-pro- liini-l, 1-dimetyylietyyliesteriä vaahtona. TLC-levyllä (dikloorimetaani/etikkahappo/metanoli; 100/5/5) suurehko täplä kohdalla = 0,5.
g) l-/*^(2-amino-3-fenyylipropyyli)etoksifosfi- 25 nyyli^asetyyli^-L-proliinin 1,1-dimetyyli- etyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (f) tuotetta (0,9 g, 1,57 mmoolia) metanolissa (50 ml), lisättiin 10 %:ista palladium-hiili-katalyyttiä (100 mg) ja hydrattiin 2 30 Parr'in laitteessa 2,45 kg/cm :n paineessa 16 tuntia.
Katalyytti suodatettiin pois (Celite-täyte) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 0,7 g 1- Λ7 2-amino- 3-fenyylipropyyli) etoksifosf inyyli,/asetyy 1,1-dimetyylietyyliesteriä öljynä. TLC-levyllä (dikloo-35 rimetaani/metanoli/etikkahappo; 8/1/1) yksi täplä kohdal la R^ = 0,3.
Il 25 758 32 h> (bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7~ etoksifosfinyyll7asetyyli7~L-proliinin 1.1- dimetyylietyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (g) tuotetta (700 mg, 5 1/57 mmoolia), tetrahydrofuraania (95 ml) ja pyridii- niä (0,4 ml, 3,0 ekv.) 0°:ssa argonin suojaamana, lisättiin bentsoyylikloridia (0,3 ml, 1,7 ekv.). Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reak-tioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin sitten 10 vedellä, 5 %:isella kaliumvetysulfaatti-liuoksella, 5 %:isella natriumvetykarbonaatti-liuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (900 mg) kromatografioitiin piidioksidilla (60 g) eluoimalla seoksella dikloorimetaani/asetoni 15 (1:1). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 730 mg 1-(((2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^etoksifosfi-nyyli^asetyyli7-L-proliini-l,1-dimetyylietyyliesteriä vaahtona. TLC-levyllä (dikloorimetaani/asetoni; 1:1) isomeerit kohdilla 0,3 ja 0,4.
20 i) 1~(((2.~ (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyylj^- hydroksifosfinyyli^asetyyli7-L-proliinin 1.1- dimetyylietyvliesteri
Seokseen, jossa oli osan (h) diesteri-tuotet-ta (730 mg, 1,34 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanis-25 sa (2 ml), lisättiin bromitrimetyylisilaania (0,3 ml, 1,5 mmoolia) argon-atmosfäärin suojaamana. 16 tunnin kuluttua ylimääräinen dikloorimetaani ja ylimääräinen bromitrimetyylisilaani poistettiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla ja sekoitet-30 tiin 5 minuuttia. Etyyliasetaattifaasi pestiin suola liuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 630 ml 1-(((^.-(bentsoyyliamino) -3-fe-nyylipropyyli/hydroksifosfinyyli^asetyyli^-L-proliini- 1,1-dimetyylietyyliesteriä. TLC-levyllä (dikloorimctaa-35 ni/metanoli/etikkahappo) suurehko täplä kohdalla Rf = 0,4.
26 758 32 3> '-Μ -(bentGoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^- hydroksifosfinyyli)asetyyli)-L-proliini Seosta, jossa oli osan (i) monoesterituotet-ta (630 mg, 1,22 mmoolia), anisolia (0,2 ml, 1,5 ekv.) 5 ja trifluorietikkahappoa (5 ml) sekoitettiin argonin suojaamana huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Trifluori-etikkahappo ja anisoli poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin sitten kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen ja pestiin eetterillä (kahdesti). Vesifaasi 10 tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja muodostu nut öljy uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaatti-faasi pestiin vedellä (kahdesti), suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 500 mg 1-^Y"2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^-15 hydroksifosf inyyli,7asetyyli)-L-proliinia vaahtona.
TLC-levyllä (butanoli/vesi/etikkahappo; 4/1/1) suurehko täplä kohdalla = 0,4.
y_iζζω, -(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7-hydroksifosf inyyli^asetyyli)-L-proliinin 20 dilitiumsuola
Osan (j) dihappo-tuote (500 mg, 1,1 mmoolia) liuotettiin 1-norm. litiumhydroksidi-liuokseen (1,5 ml, 1,5 ekv.) ja veteen (40 ml). Muodostunut liuos juoksutettiin AG50W-X-8 (Li+)-hartsikolonnin läpi eluoimalla ve-25 dellä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet tiin, suodatettiin (millipore-suodatin) ja kylmäkui-vattiin. Muodostunut suuri valkea kiinteä ainemäärä (500 mg) puhdistettiin Sephadex LH-20:llä (65 g, 2,54 cm:n kolonni) eluoimalla vedellä virtausnopeuden ollessa 30 1 ml/min. Halutut fraktiot yhdistettiin, suodatettiin (millipore-suodatin) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 220 mg 1-7Y^2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli,/-hydroksifosf inyyl i^/asetyyliT-L-proliini-dilit iumsuolaa höytymäisenä, valkeana kiinteänä aineena; /~ "35°.
35 (c = 1,12, metanoli); TLC-levyllä (butanoli/vesi/etikka-
II
27 75832 happo; 4/1/1) yksi täplä kohdalla Rf = 0,4; elektroforeesi pH 6,5, 2000 V, 35 minuuttia, yksi ainoa täplä kohdalla + 4,2 cm, tehtiin näkyväksi karboksyylireagenssilla.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N2°6PLi2 ' 2 H2° 5 C 54,56 H 5,77 N 5,53 P 6,1 saatu: C 54,52 H 5,23 N 5,44 P 5,9.
Esimerkki 4 (S) -1-///2- (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyyli7-hydroksifosfinyyli7asetyyli^-L-proliinin 10 dinatriumsuola
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla osassa h) litiumhartsi AG-50W-X8 (Na+):lla, saatiin (S) -1-^^2- (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyyl0-hydroksifosfinyyli^asetyyliT’-L-proliinin dinatriumsuolaa. 15 Tätä menetelmää voidaan käyttää esimerkeissä 2 ja 3, jolloin saadaan vastaavaa mono- tai dinatriumsuolaa. Samalla tavalla käyttämällä kaliumhartsia saadaan vastaavaa mono- tai dikaliumsuolaa.

Claims (2)

  1. 75832 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fosforipitoisten proliinijohdannaisten valmistamisek- 5 si, joilla on kaava I /n\J · ° O 10 \\J >^c-nh-ch-ch2-p-ch2-c-n-Lcooh (I) R2 °*3 jossa 1*2 on (fenyyli) alempi alkyyli ja on vety, li- 15 tium, natrium tai kalium, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 20 /1 v O O (O)—c-nh-ch-ch2-p-ch2-cooh
  2. '-/ ®2 °H 25 tai sen aktivoitu muoto saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X HX (X) 30 jolloin R2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on 2-karbok-sipyrrolidin-l-yyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Il
FI824424A 1981-12-24 1982-12-22 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. FI75832C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,271 US4555506A (en) 1981-12-24 1981-12-24 Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US33427181 1981-12-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI824424A0 FI824424A0 (fi) 1982-12-22
FI824424L FI824424L (fi) 1983-06-25
FI75832B FI75832B (fi) 1988-04-29
FI75832C true FI75832C (fi) 1988-08-08

Family

ID=23306429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI824424A FI75832C (fi) 1981-12-24 1982-12-22 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4555506A (fi)
EP (1) EP0083172B1 (fi)
JP (1) JPS58118596A (fi)
AT (1) ATE29723T1 (fi)
AU (1) AU549460B2 (fi)
CA (1) CA1197852A (fi)
DE (1) DE3277302D1 (fi)
DK (1) DK572182A (fi)
ES (5) ES518503A0 (fi)
FI (1) FI75832C (fi)
GR (1) GR78434B (fi)
HU (1) HU189207B (fi)
IE (1) IE54133B1 (fi)
IL (1) IL67470A0 (fi)
NO (1) NO824359L (fi)
NZ (1) NZ202762A (fi)
PH (1) PH20523A (fi)
PT (1) PT76028B (fi)
ZA (1) ZA829198B (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4716155A (en) * 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
USH642H (en) 1984-08-20 1989-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted urido amino and imino acids and esters
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
CA1307787C (en) * 1986-06-11 1992-09-22 Melanie J. Loots Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
US4849414A (en) * 1986-06-11 1989-07-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
CA1306749C (en) * 1986-07-14 1992-08-25 Donald S. Karanewsky .alpha.-ACYLAMINO AMINOALKYL PHOSPHONATE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
AU612137B2 (en) * 1987-04-27 1991-07-04 E.R. Squibb & Sons, Inc. Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
JPH02503440A (ja) * 1988-03-03 1990-10-18 イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド １，２‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体
JP2733511B2 (ja) * 1988-10-22 1998-03-30 日本臓器製薬株式会社 新規アミノアルカン誘導体
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
WO1991007386A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-30 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
ES2171191T3 (es) * 1994-08-22 2002-09-01 Mitsubishi Pharma Corp Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo.
US5948820A (en) 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6054444A (en) * 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
NZ333235A (en) 1996-06-17 2000-06-23 Guilford Pharm Inc Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5962521A (en) * 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6395718B1 (en) 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
EP1093453B1 (en) 1998-07-06 2005-09-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
US7000041B2 (en) * 2003-03-31 2006-02-14 Intel Corporation Method and an apparatus to efficiently handle read completions that satisfy a read request
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
EP2346885B1 (de) * 2008-11-05 2013-08-28 Clariant International Ltd. Verfahren zur herstellung von monocarboxyfunktionaslisierten dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
EP2352740B1 (de) * 2008-11-07 2014-09-24 Clariant Finance (BVI) Limited Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung
US8772519B2 (en) 2008-11-11 2014-07-08 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for preparing mono-allyl-functionalized dialkylphosphinic acids, salts and esters thereof with allylic compounds, and the use thereof
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) * 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
US9181487B2 (en) 2008-12-18 2015-11-10 Clariant Finance (Bvi) Limited Process for preparing ethylenedialkylphosphinic acids, esters and salts by means of acetylene and use thereof
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577446A (en) * 1968-09-09 1971-05-04 American Home Prod Phosphatidylalkanolamine derivatives
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
JPS5834474B2 (ja) * 1977-06-29 1983-07-27 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体の製造法
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4379146A (en) * 1981-02-17 1983-04-05 Merck & Co., Inc. Substituted phosphonamides as antihypertensives
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4396772A (en) * 1981-11-23 1983-08-02 F. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl amino acids

Also Published As

Publication number Publication date
ES530634A0 (es) 1985-10-01
PT76028B (en) 1985-11-18
GR78434B (fi) 1984-09-27
PT76028A (en) 1983-01-01
FI824424A0 (fi) 1982-12-22
EP0083172A2 (en) 1983-07-06
EP0083172B1 (en) 1987-09-16
ZA829198B (en) 1983-09-28
AU549460B2 (en) 1986-01-30
JPS58118596A (ja) 1983-07-14
IE823045L (en) 1983-06-24
IL67470A0 (en) 1983-05-15
US4555506A (en) 1985-11-26
ES8600317A1 (es) 1985-10-01
ES8405809A1 (es) 1984-06-16
ES8600316A1 (es) 1985-10-01
ES8602029A1 (es) 1985-11-01
EP0083172A3 (en) 1984-08-08
ATE29723T1 (de) 1987-10-15
ES530635A0 (es) 1985-11-01
ES530633A0 (es) 1985-10-01
CA1197852A (en) 1985-12-10
ES518503A0 (es) 1984-06-16
ES544088A0 (es) 1986-01-16
NO824359L (no) 1983-06-27
PH20523A (en) 1987-01-30
AU9149482A (en) 1983-06-30
ES8604244A1 (es) 1986-01-16
HU189207B (en) 1986-06-30
IE54133B1 (en) 1989-06-21
DK572182A (da) 1983-06-25
NZ202762A (en) 1986-07-11
FI824424L (fi) 1983-06-25
FI75832B (fi) 1988-04-29
DE3277302D1 (en) 1987-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75832C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat.
EP0063896B1 (en) Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions
EP0097534B1 (en) Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4337201A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
EP0099785B1 (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4567166A (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
US4427665A (en) Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions
GB2210043A (en) Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides
US4384123A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
Karanewsky et al. (Phosphinyloxy) acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme. 2. Terminal amino acid analogs of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] oxy]-1-oxohexyl]-L-proline
FI85862C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner.
US4567167A (en) Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity
US4533661A (en) Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity
US4416831A (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4598071A (en) Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties
EP0253179B1 (en) A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors
US4686298A (en) Intermediates for alpha-acyloxy phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
US4900860A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
US4885380A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof
EP0239109A2 (en) Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.