FI75832B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75832B FI75832B FI824424A FI824424A FI75832B FI 75832 B FI75832 B FI 75832B FI 824424 A FI824424 A FI 824424A FI 824424 A FI824424 A FI 824424A FI 75832 B FI75832 B FI 75832B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- acid
- water
- evaporated
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000001116 prolino group Chemical group [H]OC(=O)C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- -1 phosphinic acid ester Chemical class 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 5
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 5
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 5
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methyl-oxophosphanium Chemical compound CCO[P+](C)=O AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl.CC(O)=O ZCLSQRQRWNDNLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXABGPBQPJYBSJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-ethylpropanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZXABGPBQPJYBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDFDWMNKYVMV-UHFFFAOYSA-N 2-phosphorosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP=O CUGDFDWMNKYVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylthiourea Chemical compound CN(C)C(N)=S ZQGWBPQBZHMUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPPQHSRWZNTRIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-4-phenylbutyl)-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)CC(N)CCC1=CC=CC=C1 JPPQHSRWZNTRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBKZIGGXZZRNAF-JTQLQIEISA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZBKZIGGXZZRNAF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 1
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PJODTENRWGVHAD-UHFFFAOYSA-N CCCC(C(OC)=O)[PH2]=O Chemical compound CCCC(C(OC)=O)[PH2]=O PJODTENRWGVHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRPAYFSBWHRHRB-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(CC(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)CC(=O)OC Chemical compound CCOP(=O)(CC(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)CC(=O)OC JRPAYFSBWHRHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- UQNMNYGEFOPZME-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CP(O)=O Chemical compound OC(=O)CP(O)=O UQNMNYGEFOPZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNGBZXWZIKPLIT-UHFFFAOYSA-L [Li+].[Li+].CC([O-])=O.CC([O-])=O Chemical compound [Li+].[Li+].CC([O-])=O.CC([O-])=O DNGBZXWZIKPLIT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- HOCOIDRZLNGZMV-UHFFFAOYSA-N ethoxy(oxido)phosphanium Chemical compound CCO[PH2]=O HOCOIDRZLNGZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- WQUOYSSHEZICPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dichlorophosphanylacetate Chemical compound COC(=O)CP(Cl)Cl WQUOYSSHEZICPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003148 prolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- SIGUVTURIMRFDD-UHFFFAOYSA-M sodium dioxidophosphanium Chemical compound [Na+].[O-][PH2]=O SIGUVTURIMRFDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
- C07F9/4492—Compounds containing the structure P(=X)(N-C(=X)-) (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
- C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
- C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
75832
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fosforipitoisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeut-5 tisesti käyttökelpoisten fosforipitoisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I
,-, 0 0 O [ Λ-λ\ 11 11 H 1
10 \ f ) V-c-nh-ch-ch2-p-ch2-c-n--COOH I
'-f R2 or3 jossa R2 on (fenyyli)alempi alkyyli ja R^ on vety, litium, 15 natrium tai kalium, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia verenpainetta alentavina aineina.
R2:n määrittelyssä käytetty termi "alempi alkyy-20 li" tarkoittaa suora- tai sivuketjuisia ryhmiä, joissa on enintään 7 hiiliatomia. Ensisijaiset alemmat alkyyliryhmät sisältävät enintään 4 hiiliatomia, metyylin ja etyylin ollessa edullisimmat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, tera-25 peuttisesti käyttökelpoisten proliinijohdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II
30 /7Λ ° «
/ r ) V— C-NH-CH-CH2-P-CH2-COOH II
'-' r2 oh
35 tai sen aktivoitu muoto saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X
HX X
2 75832 jolloin 1*2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on 2-karboksi-pyrrolidin-l-yyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 Termi "aktivoitu muoto" tarkoittaa, että happo on muunnettu seka-anhydridiksi, symmetriseksi anhydridiksi, happokloridiksi tai aktivoiduksi esteriksi £katso asyloin-timenetelmien selostusta teoksesta Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Voi. XV, osa II (1974), sivulta 1 al-10 kaen^. Reaktio suoritetaan ensisijaisesti kytkentäaineen, kuten 1,1-karbonyylidi-imidatsolin, tionyylikloridin tai disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Menetelmässä käytettävä kaavan II mukainen lähtöaine valmistetaan ensisijaisesti seuraavasti:
15 Suojattu amiini, jolla on kaava XI
Ts—NH-CH—CH^-OTs XI
I 2 R2 20 jossa Ts on tolyylisulfonyyli, s.o. ryhmä CH^,
saatetaan reagoimaan fosfiinihappoesterin natriumsuolan kanssa, jolla on kaava XII
0 il
25 Na-P-CH., XII
1 J or3 jossa R^ on alempi alkyyli, bentsyyli tai bentshydryyli,
30 jolloin saadaan väliyhdistettä, jolla on kaava XIII
O
il
Ts-NH-CH-CH »-P-CH, XIII
I 2 I J
R2 0R3
II
3 75832
Kaavan XIII mukaista väliyhdistettä käsitellään sitten hiilidioksidin kanssa litiumdi-isopropyyliamidin läsnäollessa, jolloin saadaan karboksyylihappoväliyhdis-tettä, jolla on kaava XIV 5
O
II
Ts-NH-CH-CH--P-CHo-C0oH XIV
I 2,22 r2 or3 10
Poistamalla jäljellä oleva tolyylisulfonyylisuo-jaryhmä esimerkiksi käsittelemällä bromivedyn kanssa (48-%) ja antamalla tuotteen reagoida happokloridin kanssa, jolla on kaava VIII
15
_ O
/ολ 11 / c-ci viii 20 saadaan karboksyylihappoväliyhdistettä, jolla on kaava II.
Valmistettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä kaavan II mukainen karboksyylihappo tai sen aktivoitu muoto kytketään kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa. Kaavan X mukainen yhdiste voi olla happona tai esterinä, jolloin 25 kaavan I mukainen yhdiste tarvittaessa vapautetaan este ristään.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vapauttaa esteristään, kuten (alempi alkyyli)- tai bentsyyliesteris-tään, esimerkiksi käsittelemällä niitä vedyn kanssa hii-30 lellä olevan palladium-katalyytin läsnäollessa, tai niitä voidaan käsitellä kemiallisesti esimerkiksi natriumhydrok-sidin kanssa vesipitoisessa dioksaanissa tai trimetyyli-silyylibromidin kanssa dikloorimetaanissa.
Kaavan XI mukaisia sulfoniamidi-lähtöaineita 35 voidaan valmistaa saattamalla aminoalkoholi, jolla on kaa
va XXIV
H0N-CH-CH„OH XXIV
2 i 2 R2 4 75832
reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin kanssa pyridiinis-sä. Kaavan XXIV mukaisia aminoalkoholeja on suurimmaksi osaksi saatavissa kaupallisina tuotteina, tai niitä voidaan valmistaa käsittelemällä helposti saatavaa aminohap-5 poesteriä, jolla on kaava XXV
h2n-ch-cooc2h5 XXV
R2 10 natriumboorihydridin kanssa vesipitoisessa etanolissa lämmitystä käyttäen menetelmän mukaisesti, jonka ovat esittäneet Seki et ai., Chem. Pharm. Bull., Voi. 13 (1965), s. 995.
Kaavan XII mukaisia natriumfosfinaattireagensse-15 ja voidaan valmistaa käsittelemällä vastaavaa fosfinaat-tia, jolla on kaava XXVI
0 il
H-P-CH, XXVI
OR-, 20 natriumhydridin kanssa tetrahydrofuraanissa. Kirjallisuudessa on esitetty useita menetelmiä kaavan XXVI mukaisten fosfinaattien valmistamiseksi, ja niitä ovat selostaneet Kosolapff et ai., Organic Phosphorus Compounds, Voi. 4, 25 luku 10, ss. 265 - 277.
Kaavan X mukaista proliinia ja sen estereitä on selostettu kirjallisuudessa. Mauger et ai., Chem. Review, Voi. 66, (1966), ss. 47 - 86 ovat esittäneet erilaisia substituoituja proliineja ja Krapcho on esittänyt US-pa-30 tenttijulkaisussa 4 316 905 substituoimattomia proliineja.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ryhmä R^ on vety, muodostavat emäksisiä suoloja erilaisten epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa. Sellaisia suoloja ovat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten litium-, 35 natrium- ja kaliumsuolat (jotka ovat ensisijaisia), maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesiumsuolat, suolat orgaanisten emästen kanssa, esim. disykloheksyyli-
II
5 75832 amiinisuola, bentsatiini-, N-metyyli-D-glukamiini-, hydrabamiinisuolat, suolat aminohappojen, kuten arginii-nin, lysiinin ja näiden kaltaisten yhdisteiden kanssa. Myrkyttömät, fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat en-5 sisijaisia, joskin käyttökelpoisia ovat muutkin suolat, esim. eristettäessä tai puhdistettaessa tuotetta. Suoloja muodostetaan tavanomaisilla menetelmillä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden molekyylin prolii-niosa on L-konfiguraatiossa. Fosforipitoisessa sivuketjus-10 sa on 1*2:n kohdalla epäsymmetriakeskus. Tätä nämä yhdisteet voivat esiintyä diastereoisomeerimuotoina tai niiden seoksina. Edellä selostetuissa menetelmissä lähtöaineina voidaan käyttää rasemaatteja, enantiomeerejä tai diaste-reomeerejä. Valmistettaessa diastereomeerisiä tuotteita 15 ne voidaan erottaa tavanomaisin kromatografisin menetelmin tai fraktiokiteyttämällä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat verenpainetta alentavia aineita. Ne ehkäisevät dekapeptidi-angiotensiini I:n muut-20 tumisen angiotensiini II:ksi, ja sen vuoksi ne ovat käyttökelpoisia alentaen tai vähentäen verisuonia supistaviin aineisiin läheisesti liittyvää liikapaineisuutta. Reniini-entsyymin vaikuttaessa angiotensinogeeniin (eräs veren pseudoglobuliini) muodostuu angiotensiini I:tä. Angioten-25 siini I muuttuu angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) vaikutuksesta angiotensiini II:ksi. Jälkimmäinen on aktiivinen painetta lisäävä aine, jota on pidetty aineena, joka on syypää moniin liikapaineisuusmuotoihin erilaisilla nisäkäslajeilla, esim. ihmisillä. Tämän keksinnön mukai-30 set yhdisteet osallistuvat angiotensinogeeni—>· (reniini) —^ angiotensiini I -^ angiotensiini II -tapahtuma sarjaan ehkäisemällä angiotensiiniä muuttavan entsyymin vaikutusta ja vähentämällä tai eliminoimalla painetta kohottavan aineen, angiotensiini II:n, muodostumista. Täten 35 antamalla yhdistettä, joka sisältää yhtä (tai yhdistelmänä useita) tämän keksinnön mukaista yhdistettä, angioten-siinistä riippuva liikapaineisuus nisäkkäillä (esim. ihmisillä) , jotka siitä kärsivät, lievittyy.
6 75832
Suoritetuissa kokeissa kaavan I mukaiselle yhdisteelle, jolla on kaava
.-. 0 CH2 0 O
/ -C-NH-CH-CH--P-CH„-C-N-1-COCpLi®
VrV * 2 k# 10 saatiin I^^-arvoksi 0,014 jjg/ml. I^Q-arvo kuvaa sitä kaavan I mukaisen yhdisteen pitoisuutta, jolla angiotensii-niä muuttavan entsyymin vaikutus saadaan estymään 50-pro-senttisesti. Samalle yhdisteelle saatiin angiotensiini I:n 15 1C,-Q-arvoksi 0,038 pg/ml. Tämä IC^-arvo kuvaa sitä kaa van I mukaisen yhdisteen pitoisuutta, jolla angiotensiini I:n verisuonia supistava vaikutus estyy 50-prosenttisesti.
Yksi ainoa annos, tai edullisesti jaettuna 2-4 päivittäiseksi annokseksi, joka sisältää vaikuttavaa ai-20 netta noin 0,1 - 100 mg kehon painon kiloa ja päivää koh ti, on sopiva verenpaineen alentamiseksi. Ainetta annetaan ensisijaisesti suun kautta, mutta myös parenteraali-set antotavat, kuten ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti tai vatsaontelonsisäisesti, ovat käyt-25 tökelpoisia.
Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös yhdistelmänä virtsaneritystä lisäävän aineen kanssa liikapaineisuuden hoitamiseksi. Yhdistelmätuotetta, joka sisältää tämän keksinnön mukaista yhdistettä ja virt-30 saneritystä lisäävää ainetta, voidaan antaa tehoavana määränä, joka sisältää päivittäisenä kokonaisannoksena noin 30 - 600 mg, edullisesti noin 30 - 330 mg, keksinnön mukaista yhdistettä, ja noin 15 - 300 mg, edullisesti noin 15 - 200 mg, virtsaneritystä lisäävää ainetta. Esimerkke-35 jä virtsaneritystä lisäävistä aineista, joita on suunniteltu käytettäväksi keksinnön mukaisen yhdisteen yhteydes sä, ovat tiatsidi-diureetikat, esim. klooritiatsidi, hyd-roklooritiatsidi, flumetiatsidi, hydroflumetiatsidi,
II
7 75832 bendroflumetiatsidi, metyklotiatsidi, trikloorimetiatsi-di, polytiatsidi tai bentstiatsidi, samoin kuin etakryy-nihappo, tikrynateeni, klooritalidoni, furosemidi, muso-limiini, bumetanidi, triamtereeni, amiloridi ja spirono-5 laktoni ja niiden suolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa verenpaineen alentamiseksi käytettäviksi erilaisina seos-muotoina, kuten tabletteina, kapseleina tai eliksiireinä suun kautta tapahtuvaa antoa varten, tai steriileiksi 10 liuoksiksi tai suspensioiksi parenteraalista antoa varten.
Noin 10 - 500 mg kaavan I mukaista yhdistettä sekoitetaan fysiologisesti hyväksyttävän väliaineen, kantajan, apuaineen, sideaineen, säilytysaineen, stabilisaattorin, aromiaineen jne. kanssa annosyksikkömuodoksi, joka on hyväksy-15 tyn farmaseuttisen käytännön mukainen.
Aktiivisen aineen määrä näissä seosmuodoissa tai valmisteissa on sellainen, että saadaan mainituissa rajoissa oleva sopiva annos.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
20 Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
AG-50W-X8 tarkoittaa ristikytkettyä polystyreeni-divinyylibentseenisulfonihappo-kationinvaihtohartsia.
HP-20 tarkoittaa huokoista ristikytkettyä poly-styreeni-divinyylibentseeni-polymeerihartsia.
8 75832
Esimerkki 1 (S)-1-/7^2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli/~ hydroksifosfinyyli/asetyyli^-L-proliinin dilitiumsuola 5 a) Metyylifosfiinihapon etyyliesteri
Liuokseen, jossa oli dikloorimetyylifosfiinia (18 ml, 0,2 moolia) kuivassa eetterissä (200 ml) 0°:ssa (jäähaude) argonin suojaamana, lisättiin tunnin aikana tiputtamalla liuos, jossa oli trietyyliamiinia (27,8 ml, 10 0,2 moolia) ja absoluuttista etanolia (25 ml, 0,43 moo lia) kuivassa eetterissä (75 ml). Seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan, kiehutettiin tunnin ajan, jäähdytettiin, ja suodatettiin. Eetteri poistettiin tislaamalla ilmakehän paineessa argonin 15 suojaamana ja jäännös tislattiin vakuumissa, jolloin saatiin puhdasta metyylifosfiinihappoetyyliesteriä värittömänä nesteenä; kp. 78-79° (20 mmHg).
b) 4-metyylibentseenisulfonihapon (S)-2-ff(A-metyylifenyyli)-sulfonyyli^amino7-3-fenyyli-20 propyyliesteri L-fenyylialaninolia (10 g, 66,2 mmoolia) ja p-tolueenisulfonyylikloridia (30,2 g, 158,5 mmoolia) liuotettiin pyridiiniin (100 ml) ja pidettiin jäähdytettynä yön ajan. Liuos haihdutettiin kuiviin, liuo-25 tettiin uudelleen kloroformiin, pestiin vedellä, 1-norm.
suolahapolla ja vedellä. Liuos haihdutettiin kuiviin ja trituroimalla eetterin kanssa saatiin 24 g vaaleankeltaiseksi värittynyttä kiinteätä ainetta. Tämä aine kromatografioitiin silikageelillä käyttämällä kloro-30 formia ja sen jälkeen kloroformi/metanoliseosta (99:1), jolloin eetterin kanssa trituroinnin jälkeen saatiin 19,8 g 4-metyylibentseenisulfonihapon (S)—2 — ca 4-metyylifenyyli)sulfonyyli7 amino7-3-fenyylipropyy-liesteriä; sp. 97-98°; ~ -57,4° (c = 1, metanoli) ; 35 R^ (etyyliasetaatti-heksaani; 1:2) = 0,39.
Il 9 75832
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N^5S2: C, 60,11; H, 5,48; N, 3,05; S, 13,95; saatu: C, 60,01; H, 5,58; N, 3,05; S, 13,93.
c) (S) -metyyli/2-/*((4-metyylifenyyli) sulfonyyli^-5 aminc>7-3-fenyylipropyyli^fosf iini hapon etyyliesteri
Liuosta, jossa oli metyylifosfiinihapon etyyli-esteriä (3,8 g, 35,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraa-nissa (50 ml), käsiteltiin natriumhydridin 50 %:isen 10 öljydispersion (1,45 g, 30,2 mmoolia) kanssa ja kiehu tettiin argonin suojaamana 25 minuuttia. Muodostuneen kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisättiin (S)-4-metyylibentseenisulfonihapon 2-^^(4-metyylifenyyli) sulfonyyli*?aminq7~3-fenyylipropyylies-15 teriä (4,59 g, 10,0 mmoolia), ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. 10 minuutin kuluttua oli erottunut valkeata kiinteätä ainetta; lisättiin vielä tetrahydrofuraania (50 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön ajan. Seos jaettiin sitten etyyliasetaat-20 tiin ja 5-prosenttiseen natriumvetysulfaattiliuokseen (kumpaakin 50 ml) liukeneviin osiin. Etyyliasetaatti-faasi pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridiliuok-sella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin.
25 Jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saa tiin 3,55 g (S)-metyyli-^-//(4-metyylifenyyli) sulfo-nyyli,}'amino,}-3-fenyylipropyyli}fosfiinihapon etyyli-esteriä valkeina kiteinä. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta saatiin analyyttis-30 tä näytettä; sp. 121-122°; = -62,4° (c = 1,06, metanoli); (etyyliasetaatti) = 0,25.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H26N04PS: C, 57,71; H, 6,63; N, 3,54; saatu: C, 57,64; H, 6,60; N, 3,56.
35 10 7 5 8 3 2 d) (S)-getoksi(4-metyylifenyyli)sulfonyyli^-aminq7-3-fenyylipropyyli7fosfinyyli^etikkahappo Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (2,55 ml, 18,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanis-5 sa (30 ml) 0°:ssa (jäähaude) argonin suojamana, lisät tiin ruiskua käyttäen 2,4-mol. butyyliliitum-heksaani-liuosta (6,0 ml, 14,4 mmoolia). Kahdenkymmenenen minuutin sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin -78°:seen (kuivajää-asetoni-haude) ja lisättiin moottorilla toi-10 mivaa ruiskua käyttäen liuos, jossa oli (S)-metyyli- (i.4-metyylifenyyli) sulfonyyli^ämino^-3-fenyylipro-pyyli7-fosfiinihapon etyyliesteriä (2,4 g, 6,08 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) syöttönopeu-den ollessa 0,39 ml/min. Saatua seosta sekoitettiin 15 -78°:ssa vielä 45 minuuttia ja sitten sitä käsiteltiin kuivan hiilidioksidin kanssa (laskettu 5A-molekyyliseu-lan läpi) 30 minuutin ajan. Sitten seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 30 minuuttia ja jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen ka-20 liumvetysulfaattiliuokseen liukeneviin osiin. Etyyli- asetaattikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös suodatettiin lyhyen silikageelikolonnin läpi (75 g) eluoimalla etikkahappo/metanoli/dikloorimetaani-25 seoksella (2:5:120). Raaka tuote liuotettiin kyllästet tyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (pH 1), sakka koottiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa P20^:n päällä, jolloin 30 saatiin 2,1 g (S)-^etoksi/*2-/Y’(4-metyylifenyyli) sulfo- nyyli7amino7-3-fenyylipropyyli,7 fosf inyyli^etikkahappoa valkeana kiinteänä aineena; sp. 110-112°; = -47,0° (c = 1,21, metanoli) , (10 % metanoli- dikloorimetaani) = 0,22.
35 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^qH^NO^PS . 1,0 H20: C, 52,51? H, 6,17; N, 3,06; P, 6,77;
II
11 75832 saatu: C, 52,25? H, 5,92; N, 2,92; P, 6,5.
e) (S)-f(2-amino-3-fenyylipropyyli)hydroksifos-finyyli^etikkahappo
Seosta, jossa oli (S) -/etoksi^’2-//’(4-metyylife- 5 nyyli)sulfonyyli7aminq7-3-fenyylipropyyli7f°sfinyyli,.?- etikkahappoa (2,4 g, 5,47 mmoolia), fenolia (2,4 g, 25,5 mmoolia) ja 48-prosenttista bromivetyhapon vesi-liuosta (25 ml), kiehutettiin kaksi tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (50 ml) ja pestiin etyyliase-10 taatilla (2 x 25 ml). Vesifaasi haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen (25 ml) ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Tämä toistettiin vielä kaksi kertaa. Lopuksi vaaleankeltainen jäännös liuotettiin veteen ja pantiin AG 50 W - X2 (H+-muoto)-kolonniin (täytteen tilavuus 15 50 ml) ja eluoitiin ensin vedellä (keräämällä kuusi 50 ml:n fraktiota), sitten 5-prosenttisella pyridiini-vesi-seok-sella (keräämällä kuusi 50 ml:n fraktiota). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä trituroitiin ase-20 tonitriilin kanssa, jolloin saatiin 1,10 g (S)-^(2-ami- no-3-fenyylipropyyli)hydroksifosfinyyli/etikkahappoa valkeana kiteisenä, kiinteänä aineena; sp. 235° (hajoten) ; = +2,2° (c = 1,00, 1-norm. suolahappo); (isopropanoli-väk. NH^OH-vesi; 7:2:1) = 0,37. Elektro-25 foreesi pH 6,5, 2000 V, 60 minuuttia, yksi täplä +5,3 cm, tehtiin näkyväksi karboksyyli-reagenssilla tai ninhyd-riinillä.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gNO^P: C, 51,36; H, 6,27; N, 5,45; P, 12,04; 30 saatu: C, 51,31; H, 6,28; N, 5,55; P, 12,0.
f) (S)~[[2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^-hydroksifosfinyyli^etikkahappo
Suspensiota, jossa oli (S) -/*( 2-amino-3-f enyyli-propyyli)hydroksifosfinyyli7etikkahappoa (1,0 g, 3,89 35 mmoolia) dioksaanin (6 ml) ja veden (3 ml) seoksessa, 12 75832 jäähdytettiin jäähauteessa ja lisättiin trietyyliamii-nia (2,0 ml, 14,5 mmoolia). Saatiin kirkas liuos. Seokseen lisättiin sitten bentsoyylikloridia (0,55 ml, 4,74 mmoolia), joka lisättiin tiputtamalla 5 minuutin aika-5 na. Tunnin 0°:ssa sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happameksi (pH 1) väkevällä suolahapolla ja suurin osa liuottimesta poistettiin vakuumissa. Jäännöstä tri-turoitiin veden kanssa, valkea kiinteä aine suodatettiin erilleen ja pestiin perusteellisesti vedellä. Kiin-10 teä aine kuivattiin ilmassa, trituroitiin (kolme kertaa) eetterin kanssa bentsoehapon jäännösten poistamiseksi ja lopuksi kuivattiin vakuumissa ?2θ^:η päällä, jolloin saatiin 1,2 g (S)-^*/2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyy-li^-hydroksifosfinyyli^etikkahappoa; sp. 105-107°; 15 = ~27,8° (c = 1,00, metanoli); (isopropanoli- väk. NH^OH - vesi; 7:2:1) = 0,56.
Analyysi, laskettu yhdisteelle c^qH20N^5P . 1,0 H2O: C, 56,99; H, 5,85; N, 3,69; P, 8,16; saatu: C, 56,89; H, 5,80; N, 3,95; P, 7,9.
20 g) (SJ-l-^^-lbentsoyyliaminoJ-S-fenyylipropyy- li/hydroksifosfinyyli^asetyyl j^-L-proliinin fenyy1imetyyliesteri
Liuokseen, jossa oli (S)-^2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^/hydroksifosfinyyli^etikkahappoa (1,0 g, 25 2,77 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (15 ml) 0°:ssa (jäähaude) argonin suojaamana, lisättiin karbo-nyylidi-imidatsolia (0,48 g, 2,96 mmoolia). 50 minuutin kuluttua seokseen lisättiin trietyyliamiinia (1,2 ml, 8,67 mmoolia) ja L-proliini-fenyylimetyyliesteri-30 hydrokloridisuolaa (0,7 g, 2,9 mmoolia), annettiin läm metä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Reak-tioseos jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen kaliumvetysulfaatti-liuokseen liukeneviin osiin. Etyyli-asetaattikerros pestiin peräkkäin 5-prosenttisella ka-35 liumvetysulfaatti-liuoksella, 5-prosenttisella natrium-
II
13 75832 vetyfosfaatti-liuoksella (pH 4,5-puskuri) ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (^250^) ja haihdutettiin kuiviin. Raaka tuote (1,24 g) puhdistettiin pikakromatografioimalla silikageelillä (60 g) 5 eluoimalla etikkahappo-metanoli-dikloorimetaani-seok- sella (1:1:26), jolloin saatiin 1,12 g (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyyli/hydroksifosf inyyli.7-asetyyli^-L-proliini-fenyylimetyyliesteriä valkeana vaahtona; (etikkahappometanoli-dikloorimetaani; 1:1:20) = 0,29; R^ (isopropanoli-väk. NH^OH-vesi) = 0,76.
h) (S)-1-^/2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyy-li/hydroksifosfinyyli^ asetyyli^-L-prollinin dilitiumsuola
Liuokseen, jossa oli osan (g) esteri-tuotet- ta (1,05 g, 1,92 mmoolia) absoluuttisessa metanolissa (60 ml), lisättiin 10-prosenttista palladium-hiili-ka- talyyttiä (0,3 g) ja hydrattiin Parr'in laitteessa 3,4 2 kg/cm :n paineessa 2,5 tuntia. Seos suodatettiin Celite'n läpi ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (0,87 g) 20 liuotettiin 1-norm. litiumhydroksidiliuokseen (3 ml) ja veteen (4 ml) ja laskettiin vedellä eluoiden AG50W-X8 (Li+-muoto)-kolonnin (täytteen tilavuus 40 ml) läpi. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja kylmäkuivattiin. Raaka kylmäkuivattu tuote (0,8 g) 25 kromatografioitiin HP-20-kolonnissa (kolonnin läpimit ta 2,54 cm, täytteen tilavuus 200 ml) eluoimalla käyttämällä lineaarista gradienttia vesi (100 %) —> aseto-nitriili (100 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml/min., keräämällä 5 ml:n fraktioita. Fraktiot numerot 82-96 30 yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen, suodatettiin (millipore-suodatin) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 0,71 g (S)-l-^/Y*2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7hydroksifosf inyyliv)'asetyyli7-L-proliinin dilitiumsuolaa; = -63,8° (c = 1,12; metanoli); 35 R^ (isopropanoli-väk. NH^OH - vesi; 7,2:1) = 0,5; 14 75832 elekroforeesi pH 6,5, 2000 V, 40 minuuttia, yksi täplä +4,8 cm, tehtiin näkyväksi karboksyyli-reagenssilla.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N2°6PLi2 ’ 1,4 H20: C 55,75 H 5,65 N 5,65 P 6,25 5 saatu: C 55,67 H 5,45 N 5,52 P 6,3.
Esimerkki 2 1-/7/7-(bentsoyyliamino)-4-fenyylibutyyli)hydroksi-fosf inyyli.7 ase tyyli)-L-propl iin in dilitiumsuola a) 4-metyylibentseenisulfonihapon 2-^/(4-metyyli-10 fenyyli)sulfonyyli)amino)-4-fenyylibutyyliesteri
Suspensio, jossa oli d,1-homofenyylialaniinia (5 g, 27,9 mmoolia) absoluuttisessa etanolissa (60 ml), jäähdytettiin 0°C:seen (jäähaude) ja kyllästettiin kloorive-tyhappo-kaasulla. Seoksen annettiin lämmetä huoneen läm-15 potilaan ja sekoitettiin yön ajan. Liuoksen läpi johdet tiin sitten typpivirta suolahapon pääosan poistamiseksi ja seos haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä tritu-roitiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin (±)-O-aminobentseenivoihappoetyylieste-20 ri-monohydrokloridia kuohkeana, valkeana kiinteänä ainee na; sp. 129 - 130°C. (etikkahappo/metanoli/dikloori-metaani, 1:1:8) = 0,63.
Liuokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (4,5 g, 0,119 moolia) 50-prosenttisessa etanolin vesi-25 liuoksessa (60 ml), lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli (±)- Cfc-aminobentseenivoihappo-etyyliesteri-monohydro-kloridia (6,2 g, 25,4 mmoolia) 50-prosenttisessa etanolin vesiliuoksessa (60 ml) huoneen lämpötilassa. Lisäyksen päätyttyä seosta kiehutettiin 5 tuntia ja sen jälkeen sen 30 annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa yön ajan.
Etanoli ja suurin osa vedestä haihdutettiin pois ja jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen (kumpaakin 75 ml) liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdiste-35 tyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuok- sella, kuivattiin (Na2SO^), ja haihdutettiin kuiviin,
II
15 75832 jolloin saatiin 3,6 g raakaa aminoalkoholia värittömänä öljynä. R^ (etikkahappo/metanoli/dikloorimetaani, 1:1:8) = 0,41.
Raaka aminoalkoholi (3,6 g, 21,8 mmolia) liuotet-5 tiin kuivaan pyridiiniin (20 ml), jäähdytettiin jäähau-teessa argonin suojaamana, ja lisättiin pienin erin 15 minuutin aikan p-tolueenisulfonyylikloridia (8,4 g, 44 mmoolia). Seoksen annettiin lämmetä hitaasti huoneen lämpötilaan. 5 tunnin kuluttua seos jaettiin etyyliasetattiin 10 ja 1-n suolahappoon liukeneviin osiin. Etyyliasetaattifaa-si pestiin peräkkäin 1-n suolahapolla, kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä natrium-kloridi-liuoksella, kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin kuiviin. Oranssinvärinen jäännös suodatettiin silikageeli-15 täytteen (50 g) läpi eluoimalla dikloorimetaanilla. Haihduttamalla dikloorimetaani pois ja trituroimalla jäännös di-isopropyylieetterin kanssa, saatiin 8,05 g 4-metyyli-bentseenisulfonihapon 4-metyylifenyyli) sulfonyyli7- amino?-4-fenyylibutyyliesteriä; sp. 94 - 96°C. Etyyliase-20 taatti-heksaani-seoksesta uudelleen kiteytetyn analyyttisen näytteen sp. oli 95 - 97°C; R^ (etyyliasetaatti/hek-saani, 1:2) = 0,28.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H27N05S2 C 60,86 H 5,75 N 2,96 S 13,54 25 saatu: C 60,84 H 5,68 N 2,90 S 13,30.
16 75832 b) Metyyli/2-/Y>(4-metyylifenyyli) sulfonyyli_7amino7~ 4-fenyylibutyyli)l-fosf iinihapon etyyliesteri Liuokseen, jossa oli metyylifosfiinihappo-etyy-liesteriä (3,8 g, 35,2 mmoolia) kuivassa tetrahydrofu-5 raanissa (50 ml), lisättiin natriumhydridin 5-prosent-tista öljydispersiota (1,45 g, 30,2 mmoolia) ja kiehutettiin argonin suojaamana 20 minuuttia. Muodostuneen kirkkaan liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, lisättiin 4-metyyli-bentseenisulfonihapon 2-^’(4-metyy-10 lifenyyli)sulfonyyli^amino^-4-fenyylibutyyliesteriä (4,75 g, 10 mmoolia) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa argonin suojaamana. 15 minuutin kuluttua oli erottunut valkeata kiinteätä ainetta; lisättiin vielä tetrahydrof uraania (50 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön 15 ajan. Sitten seos jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-pro- senttiseen kaliumvetysulfaatti-liuokseen (kumpaakin 50 ml) liukeneviin osiin. Etyyliasetaattifaasi pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin 20 (Na2S0^), ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä trituroi- tiin di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 3,9 g metyyli^2-^[ (4-metyylifenyyli)sulfonyyli^amino^-4-fenyy-libutyyli^fosfiinihappo-etyyliesteriä valkeina kiteinä; sp. 107-108°. Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista 25 saatiin analyyttistä näytettä; sp. 108-109°; (etyyliasetaatti) = 0,18.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H28N<^4PS: C, 58,66; H, 6,89; N, 3,43; P, 7,56; S, 7,83; saatu: C, 58,36; H, 6,81; N, 3,34; P, 7,3; S, 7,57.
Il 17 75832 c) /^(2-amino-4-fenyylibutyyli)hydroksifosf iini-nyyli7etikkahappo
Liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (3,40 ml, 24,3 mmoolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml) 5 0°:ssa (jäähaude) argonin suojaamana, lisättiin ruiskun avulla 1,6-mol.butyylilitiumin heksaaniliuosta (12,0 ml, 19,2 mmoolia). Kaksikymmentä minuuttia 0°:ssa sekoittamisen jälkeen seos jäähdytettiin -78°:seen (kuivajää-vesihaude) ja lisättiin moottorikäyttöisellä ruiskulla 10 liuosta, jossa oli metyyli/2-//f(4-metyylifenyyli) sulfo- nyyli^amino^-i-fenyylibutyyli/fosfiinihappo-etyylies-teriä (3,30 g, 8,07 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (20 ml) nopeudella 0,48 ml/min. Saatua seosta sekoitettiin -78°:ssa vielä 45 minuuttia ja sen jälkeen 15 sitä käsiteltiin kuivan hiilidioksidin (laskettu 5A-mole- kyyliseulojen läpi) kanssa 30 minuutin ajan. Seoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 30 minuuttia ja seos jaettiin etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen kaliumvetysulfaatti-liuokseen liuke-20 neviin osiin. Etyyliasetaattikerros pestiin kylläste tyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen, pestiin etyyliasetaatilla (kahdesti), tehtiin happameksi väkevällä 25 suolahapolla (pH 1) ja uutettiin perusteellisesti di- kloorimetaanilla. Yhdistetyt dikloorimetaaniuutteet kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 3,45 g raakaa mono-happoa valkeana vaahtona.
(10 % metanoli/dikloorimetaania) = 0,15.
30 Seosta, jossa oli raakaa mono-happoa (3,45 g, 7,62 mmoolia), fenolia (3,7 g, 39,4 mmoolia), ja 48-pro-senttista bromivetyhapon vesiliuosta (35 ml), kiehutettiin 2,5 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä (70 ml) ja pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml).
35 Vesifaasi haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen (30 ml) ja haihdutettiin uudelleen kuiviin. Tämä tois- 18 75832 tettiin vielä kaksi kertaa. Lopuksi vaaleankeltainen hartsi liuotettiin veteen ja pantiin AG 50 W- X2 (H+-muoto)-kolonniin (täytteen tilavuus 40 ml) ja elu-oitiin ensin vedellä ja sitten 5-prosenttisella pyri-5 diinin vesiliuoksella. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Kiinteätä jäännöstä trituroitiin asetonitriilin kanssa, jolloin saatiin 1,50 g /"(2-amino-4-fenyylibutyyli)hydrok-sifosfinyyli^etikkahappoa valkeana, kiteisenä kiinteänä 10 aineena; sp. 214° (hajoten); (isopropanoli/väk.
NH^OH/vesi; 7:2:1) = 0,40.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 53,13; H, 6,69; N, 5,16; P, 11,42; saatu: C, 52,99; H, 6,40; N, 5,12; P, 11,4.
15 d) (bentsoyyliamino)-4-f enyylibutyyli.7hydrok- sifosfinyyl j^etikkahapon dilitiumsuola Suspensiota, jossa oli ^*(2-amino-4-fenyylibutyy-li)hydroksifosfinyyli^etikkahappoa (1,0 g, 3,69 mmoolia) dioksaanin (6 ml) ja veden (3 ml) seoksessa, jäähdytet-20 tiin jäähauteessa ja siihen lisättiin trietyyliamii- nia (2,0 ml, 14,5 mmoolia). Saatiin kirkasta liuosta. Sitten seokseen lisättiin bentsoyylikloridia (0,65 ml, 5,60 mmoolia) tiputtamalla 5 minuutin kuluessa. Kaksi tuntia 0°:ssa sekoittamisen jälkeen seos tehtiin happa-25 meksi (pH 1) väkevällä suolahapolla ja suurin osa liuot- timesta poistettiin vakuumissa. Jäännös jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen liukeneviin osiin, etyyliasetaat-tikerros pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksel-la, kuivattiin (Na2S0^), ja haihdutettiin kuiviin. Jään-30 nös liuotettiin 1-norm. litiumhydroksidi-liuokseen (5 ml), 5 mmoolia) ja laskettiin AG50 W-X8 (Li+-muoto)-kolonnin läpi (täytteen tilavuus 40 ml) eluoimalla vedellä. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote kromatografioitiin HP-20-kolonnissa 35 (läpimitta 2,54 cm, täytteen tilavuus 200 ml) eluoimal la lineaarista gradienttia käyttäen vesi-asetonitriili-
II
19 75 8 32 seoksilla (0 - 100 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml/min, keräämällä 5 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot (TLC) yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin, liuotettiin veteen, suodatettiin millipore-suo-5 dattimen läpi, ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 0,95 g [fe-(bentsoyyliamino)-4-fenyylibutyyli7hydroksifosfi-nyyli^etikkahapon dilitiumsuolaa valkeana kiinteänä aineena. Rj (isopropanoli/väk. NH^OH/vesi; 7:2:1) = 0,53. Analyysi, laskettu yhdisteelle ci9H20N^5PLi2 . H20: 10 C, 56,31; H, 5,47; N, 3,46; P, 7,64; saatu: C, 56,13; H, 5,33; N, 3,45; P, 7,8.
e) ]--£[&-(bentsoyyliamino) -4-fenyylibutyyli7~ hydroksifosfinyyli^asetyyli^-L-proliinin fenyylimetyyliesteri 15 Osan (d) dilitiumsuola-tuote (0,85 g, 2,2 mmoo- lia) jaettiin dikloorimetaaniin ja 1-norm. suolahappoon (50 ml kumpaakin) liukeneviin osiin. Vesifaasi uutettiin uudelleen dikloorimetaanilla (50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin 20 kuiviin. Jäännös (0,82 g) liuotettiin kuivaan tetra- hydrofuraaniin (15 ml), jäähdytettiin 0°:seen (jäähau-de) argonin suojaamana, ja lisättiin karbonyylidi-imidatso-lia (0,4 g, 2,47 mmoolia). Tunnin kuluttua seokseen lisättiin trietyyliamiinia (1,1 ml, 7,95 mmoolia), 25 ja L-proliini-fenyylimetyyliesteri-hydrokloridisuolaa (0,65 g, 2,69 mmoolia), annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön ajan. Reaktioseos jaettiin sitten etyyliasetaattiin ja 5-prosenttiseen kalium-vetysulfaattiliuokseen liukeneviin osiin. Etyyliasetaat-30 ti-kerros pestiin peräkkäin 5-prosenttisella kaliumvety- sulfaatti-liuoksella, 5-prosenttisella natriumvetyfosfaat-ti-liuoksella (pH 4,5-puskuri) ja kyllästetyllä natrium-kloridi-liuoksella, kuivattiin (Na^O^) ja haihdutettiin kuiviin. Raakatuote (1,14 g) puhdistettiin pikakromato-35 grafioimalla silikageelillä (55 g) eluoimalla etikkahappo- 20 75832 metanoli-dikloorimetaani-seoksella (1:1:26), jolloin saatiin 0,9 g 1-^7^2-(bentsoyyliamino)-4-fenyylibutyyl:f7-hydroksifosfinyyld^asetyyli^-L-proliini-fenyylimetyyli-esteriä valkeana vaahtona. R^ (etikkahappo/metanoli/di-5 kloorimetaani; 1:1:20) = 0,19. (isopropanoli/väk.
NH^OH/vesi; 7,2:1) = 0,76.
f) 1-/772- (bentsoyyliamino) -4-fenyylibutyyli.7-hydroksifosfinyyll/asetyyli^-L-proliinin dilitiumsuola 10 Liuokseen, jossa on osan (e) esterituotetta abso luuttisessa metanolissa (60 ml), lisätään 10-prosenttis- ta palladium-hiili-katalyyttiä (0,3 g) ja hydrataan 2
Parr'in laitteessa 3,4 kg/cm :n paineessa 2,5 tuntia.
Seos suodatetaan Celite'n läpi ja haihdutetaan kuiviin.
15 Jäännös liuotetaan 1-norm. litiumhydroksidi-liuokseen (3 ml) ja veteen (4 ml) ja lasketaan AG50W-X8 (Li+-muoto)-kolonnin läpi (täytteen tilavuus 40 ml) eluoimal-la vedellä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja kylmäkuivataan. Raaka kylmäkuivattu aine 20 kromatografioidaan HP-20 -kolonnissa (kolonnin läpimit ta 2,54 cm, täytteen tilavuus 200 ml) eluoimalla lineaarista gradienttia käyttäen vedellä (100 %) —> ase-tonitriilillä (100 %) virtausnopeuden ollessa 5 ml/min, keräämällä 5 ml:n fraktioita. Haluttua tuotetta sisäl-25 tävät fraktiot yhdistetään, haihdutetaan kuiviin, liuo tetaan veteen, suodatetaan millipore-suodattimen läpi ja kylmäkuivataan, jolloin saadaan 1-/^2-(bentsoyyliamino) -4-fenyylibutyyli^hydroksifosfinyyli7asetyyli/-L- proliini-dilitiumsuolaa.
30 21 75832
Esimerkki 3 (ί)-1-//72-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7- hydroksifosfinyylj^asetyyliT-L-proliinin dilitiumsuola 5 a) QO-bentsyyliakryylihappo-etyyliesteri
Seokseen, jossa oli dietyylibentsyylimalonaat-tia (25 g, 0,10 moolia) etanolissa (65 ml) 0°C:ssa argon-atmosfäärin suojaamana, lisättiin tiputtamalla 15 minuutin aikana liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (5,6 g, 10 1,0 ekv.) etanolissa (65 ml). Kun oli sekoitettu 72 tun tia 25°C:ssa, etanoli haihdutettiin pois ja jäännös tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla (10 ml). Muodostunut valkea öljy uutettiin etyyliasetaattiin, pestiin sitten suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin 15 (kuiviin, jolloin saatiin 24 g kirkasta nestemäistä etyy-libentsyylimalonihappoa. TLC-levyillä (heksaani/etyyli-asetaatti 3:1) suurehko täplä kohdalla = 0,1.
Seosta, jossa oli etyylibentsyylimalonihappoa (24 g, 0,10 moolia), paraformaldehydiä (2,5 g, 0,1 moo-20 lia), pyridiiniä (18 ml), ja piperidiiniä (1,0 ml, 0,1 ekv.) kiehutettiin 1,5 tuntia; havaittiin kaasun kehittymistä. Reaktioseos laimennettiin eetterillä ja pestiin sitten vedellä, 1-norm. suolahapolla, vedellä, suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04), ja haihdutettiin kuiviin, 25 jolloin saatiin jäännöstä (23 g). Tislaamalla jäännös saatiin 13,5 g Ct-bentsyyliakryylihappo-etyyliesteriä kirkkaana nesteenä yläpään lämpötilan ollessa 70 - 75° (0,1 mmHg). TLC-levyllä (heksaani/etyyliasetaatti 4:1) yksi täplä kohdalla R^ = 0,7.
75832 22 b) ι/,-bentsyyliakryylihappo Seosta, jossa oli oi.-bentsyyliakryylihappo-etyyliesteriä (13,5 g, 0,071 moolia), etanolia (140 ml) ja 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta (140 ml, 2 ekv.) 5 sekoitettiin argonin suojaamana huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Etanoli ja jonkin verran vettä haihdutettiin pois ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla ja sitten tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla pH-arvoon 1,0. Muodostunut öljy uutettiin etyyliasetaattiin sitten 10 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 9,9 g «<»“bentsyyliakryy-lihappoa valkeana, kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 61-62°. TLC-levyllä (etyyliasetaatti/heksaani 3:1) suurehko täplä kohdalla Rf = 0,8.
15 c) /,'(2-karboksi-3-fenyylipropyyli)etoksifosfi- nyyli?etikkahappometvvliesteri Seosta, jossa oli oC-bentsyyliakryylihappoa (5,0 g, 30,8 mmoolia) ja karbometoksimetyylidikloorifosfii-nia (4,5 ml, 1,6 ekv.) argonin suojaamana lämmitet-20 tiin 65°:ssa 18 tuntia. Pulloon liitettiin sitten lyhyt tislauslaite, lisättiin etikkahappoanhydridiä (6,4 ml, 2,0 ekv.), ja lämpötila kohotettiin 85°:seen. 2,5 tunnin kuluttua asetyylikloridia ei enää tislautunut ja ylimääräinen etikkahappoanhydridi ja asetyylikloridi pois-25 tettiin vakuumissa. Jäännökseen lisättiin etanolia (6 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 60°:ssa 2 tuntia. Sitten etanoli haihdutettiin pois ja jälelle jäi jäännöstä (12,4 g), joka kromatografioitiin piidioksidilla (300 g), eluoimalla seoksella dikloorimetaani/etik-30 kahappo/metanoli (100/2,5/2,5), jolloin saatiin 2,2 g ^(2-karboksi-3-fenyylipropyyli)etoksifosfinyyli/etik-kahappo-metyyliesteriä värittömän öljynä. TLC-levyllä (dikloorimetaani/etikkahappo/metanoli; 100/5/5) yksi täplä kohdalla = 0,5.
Il 23 7 5 8 3 2 d) ^*Etoksi^3-fenyyli-2-^7"(fenyylimetoksi) karbo-nyylij^amino^propyyli,? fosf inyyli^etikkahapon metyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (c) metyyliesteri-tuo-5 tetta (2,1 g, 6,4 mmoolia) kuivassa tolueenissa (10 ml) lisättiin karbonyylidi-imidatsolia (1,0 g, 1,0 ekv.) 0°:ssa argonin suojamana. Tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin atsidotrimetyylisilaania (1,3 ml, 1,5 ekv.). Reaktioseoksen oltua 40 minuuttia huoneen lämpötilassa 10 se laimennettiin kylmällä tolueenilla ja pestiin sitten 5 %:isella kaiiumvetysulfaatti-liuoksella (kahdesti), suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin kuivaan tolueeniin (10 ml) ja lämmitettiin 100°:ssa tunnin ajan; kaasua alkoi 15 kehittyä 80°:ssa. Lisättiin bentsyylialkoholia (1,4 ml, 2,0 ekv.) ja reaktioseosta lämmitettiin vielä 2 tuntia. Tolueeni haihdutettiin pois, jolloin saatiin jäännöstä (1,4 g), joka kromatografioitiin piidioksidilla (130 g) eluoimalla etyyliasetaatilla, jolloin saa-20 tiin 0,89 g ^etoksi£)-fenyyli-2-^"(fenyylimetoksi) - karbonyyli/aminq/propyyliT’fosf inyyli^etikkahappometyy-liesteriä öljynä. TLC-levyllä (etyyliasetaatti) yksi täplä kohdalla = 0,3.
e) ^etoksi^-fenyyli-2-/Y*(fenyylimetoksi)karbo- 25 nyyli,7aminq7propyyli? fosf inyyli^etikkahappo
Seosta, jossa oli osan (d) diesteri-tuotet-ta (0,89 g, 2,0 mmoolia), 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta (2,0 ml, 1 ekv.) ja dioksaania (2,5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa argon-atmosfäärin suojaa-30 mana 2 tuntia. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja pestiin sitten eetterillä. Vesifaasi tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja muodostunut öljy uutettiin etyyliasetaattiin (kahdesti), pestiin suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin 35 saatiin 0,81 g ^etoksi^-fenyyli-2-^’^’(fenyylimetoksi) - ,. 75832 24 karbonyy1amino7propyyli^fosf inyy10etikkahappoa vaahtona. TLC-levyllä (dikloorimetaani/etikkahappo/metano-li; 100/5/5) suurehko täplä kohdalla = 0,5.
f) l-^etoksi^-fenyyli^-^^fenyylimetoksi) - 5 karbonyyli7amino7propyyl j^fosf Inyyli^asetyy- li/-L-proliinin 1,1-dimetyylietyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (e) monoesteri-tuotet-ta (0,81 g, 1,94 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (4 ml) 0°:ssa argon-atmosfäärin suojaamana, lisättiin karbonyy-10 lidi-imidatsolia (0,31 g, 1,0 ekv.). Tunnin kuluttua edellä mainittuun seokseen lisättiin trietyyliamii-nia (0,3 ml, 1,1 ekv.), sitten L-proliini-5-butyylies-teriä (0,43 g, 1,3 ekv.). 16 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reaktioseos laimennettiin 15 etyyliasetaatilla ja pestiin sitten vedellä, 5 %:isella natriumvetykarbonaatti-liuoksella, 5 %:isella kalium-vetysulfaattiliuoksella (kahdesti), suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,9 g l-^etoksi^*3-fenyyli-2-/<f (fenyylimetoksi) -20 karbonyyli/aminq/propyyli^ fosfinyyli^asetyyli^-L-pro- liini-l, 1-dimetyylietyyliesteriä vaahtona. TLC-levyllä (dikloorimetaani/etikkahappo/metanoli; 100/5/5) suurehko täplä kohdalla = 0,5.
g) l-/*^(2-amino-3-fenyylipropyyli)etoksifosfi- 25 nyyli^asetyyli^-L-proliinin 1,1-dimetyyli- etyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (f) tuotetta (0,9 g, 1,57 mmoolia) metanolissa (50 ml), lisättiin 10 %:ista palladium-hiili-katalyyttiä (100 mg) ja hydrattiin 2 30 Parr'in laitteessa 2,45 kg/cm :n paineessa 16 tuntia.
Katalyytti suodatettiin pois (Celite-täyte) ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 0,7 g 1- Λ7 2-amino- 3-fenyylipropyyli) etoksifosf inyyli,/asetyy 1,1-dimetyylietyyliesteriä öljynä. TLC-levyllä (dikloo-35 rimetaani/metanoli/etikkahappo; 8/1/1) yksi täplä kohdal la R^ = 0,3.
Il 25 758 32 h> (bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7~ etoksifosfinyyll7asetyyli7~L-proliinin 1.1- dimetyylietyyliesteri
Seokseen, jossa oli osan (g) tuotetta (700 mg, 5 1/57 mmoolia), tetrahydrofuraania (95 ml) ja pyridii- niä (0,4 ml, 3,0 ekv.) 0°:ssa argonin suojaamana, lisättiin bentsoyylikloridia (0,3 ml, 1,7 ekv.). Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reak-tioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin sitten 10 vedellä, 5 %:isella kaliumvetysulfaatti-liuoksella, 5 %:isella natriumvetykarbonaatti-liuoksella, suolaliuoksella, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös (900 mg) kromatografioitiin piidioksidilla (60 g) eluoimalla seoksella dikloorimetaani/asetoni 15 (1:1). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 730 mg 1-(((2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^etoksifosfi-nyyli^asetyyli7-L-proliini-l,1-dimetyylietyyliesteriä vaahtona. TLC-levyllä (dikloorimetaani/asetoni; 1:1) isomeerit kohdilla 0,3 ja 0,4.
20 i) 1~(((2.~ (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyylj^- hydroksifosfinyyli^asetyyli7-L-proliinin 1.1- dimetyylietyvliesteri
Seokseen, jossa oli osan (h) diesteri-tuotet-ta (730 mg, 1,34 mmoolia) kuivassa dikloorimetaanis-25 sa (2 ml), lisättiin bromitrimetyylisilaania (0,3 ml, 1,5 mmoolia) argon-atmosfäärin suojaamana. 16 tunnin kuluttua ylimääräinen dikloorimetaani ja ylimääräinen bromitrimetyylisilaani poistettiin vakuumissa. Jäännös laimennettiin vedellä ja etyyliasetaatilla ja sekoitet-30 tiin 5 minuuttia. Etyyliasetaattifaasi pestiin suola liuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 630 ml 1-(((^.-(bentsoyyliamino) -3-fe-nyylipropyyli/hydroksifosfinyyli^asetyyli^-L-proliini- 1,1-dimetyylietyyliesteriä. TLC-levyllä (dikloorimctaa-35 ni/metanoli/etikkahappo) suurehko täplä kohdalla Rf = 0,4.
26 758 32 3> '-Μ -(bentGoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^- hydroksifosfinyyli)asetyyli)-L-proliini Seosta, jossa oli osan (i) monoesterituotet-ta (630 mg, 1,22 mmoolia), anisolia (0,2 ml, 1,5 ekv.) 5 ja trifluorietikkahappoa (5 ml) sekoitettiin argonin suojaamana huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Trifluori-etikkahappo ja anisoli poistettiin vakuumissa ja jäännös liuotettiin sitten kyllästettyyn natriumvetykarbonaatti-liuokseen ja pestiin eetterillä (kahdesti). Vesifaasi 10 tehtiin happameksi väkevällä suolahapolla ja muodostu nut öljy uutettiin etyyliasetaattiin. Etyyliasetaatti-faasi pestiin vedellä (kahdesti), suolaliuoksella, kuivattiin (MgSO^), ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 500 mg 1-^Y"2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli^-15 hydroksifosf inyyli,7asetyyli)-L-proliinia vaahtona.
TLC-levyllä (butanoli/vesi/etikkahappo; 4/1/1) suurehko täplä kohdalla = 0,4.
y_iζζω, -(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli7-hydroksifosf inyyli^asetyyli)-L-proliinin 20 dilitiumsuola
Osan (j) dihappo-tuote (500 mg, 1,1 mmoolia) liuotettiin 1-norm. litiumhydroksidi-liuokseen (1,5 ml, 1,5 ekv.) ja veteen (40 ml). Muodostunut liuos juoksutettiin AG50W-X-8 (Li+)-hartsikolonnin läpi eluoimalla ve-25 dellä. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet tiin, suodatettiin (millipore-suodatin) ja kylmäkui-vattiin. Muodostunut suuri valkea kiinteä ainemäärä (500 mg) puhdistettiin Sephadex LH-20:llä (65 g, 2,54 cm:n kolonni) eluoimalla vedellä virtausnopeuden ollessa 30 1 ml/min. Halutut fraktiot yhdistettiin, suodatettiin (millipore-suodatin) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 220 mg 1-7Y^2-(bentsoyyliamino)-3-fenyylipropyyli,/-hydroksifosf inyyl i^/asetyyliT-L-proliini-dilit iumsuolaa höytymäisenä, valkeana kiinteänä aineena; /~ "35°.
35 (c = 1,12, metanoli); TLC-levyllä (butanoli/vesi/etikka-
II
27 75832 happo; 4/1/1) yksi täplä kohdalla Rf = 0,4; elektroforeesi pH 6,5, 2000 V, 35 minuuttia, yksi ainoa täplä kohdalla + 4,2 cm, tehtiin näkyväksi karboksyylireagenssilla.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H25N2°6PLi2 ' 2 H2° 5 C 54,56 H 5,77 N 5,53 P 6,1 saatu: C 54,52 H 5,23 N 5,44 P 5,9.
Esimerkki 4 (S) -1-///2- (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyyli7-hydroksifosfinyyli7asetyyli^-L-proliinin 10 dinatriumsuola
Noudattamalla esimerkin 1 menetelmää, mutta korvaamalla osassa h) litiumhartsi AG-50W-X8 (Na+):lla, saatiin (S) -1-^^2- (bentsoyyliamino) -3-fenyylipropyyl0-hydroksifosfinyyli^asetyyliT’-L-proliinin dinatriumsuolaa. 15 Tätä menetelmää voidaan käyttää esimerkeissä 2 ja 3, jolloin saadaan vastaavaa mono- tai dinatriumsuolaa. Samalla tavalla käyttämällä kaliumhartsia saadaan vastaavaa mono- tai dikaliumsuolaa.
Claims (2)
- 75832 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten fosforipitoisten proliinijohdannaisten valmistamisek- 5 si, joilla on kaava I /n\J · ° O 10 \\J >^c-nh-ch-ch2-p-ch2-c-n-Lcooh (I) R2 °*3 jossa 1*2 on (fenyyli) alempi alkyyli ja on vety, li- 15 tium, natrium tai kalium, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II 20 /1 v O O (O)—c-nh-ch-ch2-p-ch2-cooh
- '-/ ®2 °H 25 tai sen aktivoitu muoto saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava X HX (X) 30 jolloin R2 merkitsee samaa kuin edellä ja X on 2-karbok-sipyrrolidin-l-yyli, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi. Il
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33427181 | 1981-12-24 | ||
US06/334,271 US4555506A (en) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI824424A0 FI824424A0 (fi) | 1982-12-22 |
FI824424L FI824424L (fi) | 1983-06-25 |
FI75832B true FI75832B (fi) | 1988-04-29 |
FI75832C FI75832C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=23306429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI824424A FI75832C (fi) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4555506A (fi) |
EP (1) | EP0083172B1 (fi) |
JP (1) | JPS58118596A (fi) |
AT (1) | ATE29723T1 (fi) |
AU (1) | AU549460B2 (fi) |
CA (1) | CA1197852A (fi) |
DE (1) | DE3277302D1 (fi) |
DK (1) | DK572182A (fi) |
ES (5) | ES8405809A1 (fi) |
FI (1) | FI75832C (fi) |
GR (1) | GR78434B (fi) |
HU (1) | HU189207B (fi) |
IE (1) | IE54133B1 (fi) |
IL (1) | IL67470A0 (fi) |
NO (1) | NO824359L (fi) |
NZ (1) | NZ202762A (fi) |
PH (1) | PH20523A (fi) |
PT (1) | PT76028B (fi) |
ZA (1) | ZA829198B (fi) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4716155A (en) * | 1981-12-24 | 1987-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
USH642H (en) | 1984-08-20 | 1989-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted urido amino and imino acids and esters |
US4634689A (en) * | 1985-10-31 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Phosphinylalkanoyl imino acids |
US4849414A (en) * | 1986-06-11 | 1989-07-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
CA1307787C (en) * | 1986-06-11 | 1992-09-22 | Melanie J. Loots | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
CA1306749C (en) * | 1986-07-14 | 1992-08-25 | Donald S. Karanewsky | .alpha.-ACYLAMINO AMINOALKYL PHOSPHONATE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS |
US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
CA1321753C (en) * | 1987-04-27 | 1993-08-31 | Abraham Sudilovsky | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
JPH02503440A (ja) * | 1988-03-03 | 1990-10-18 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 1,2‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体 |
JP2733511B2 (ja) * | 1988-10-22 | 1998-03-30 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アミノアルカン誘導体 |
ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
WO1991007386A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-30 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
US5948820A (en) | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
DE69524962T4 (de) * | 1994-08-22 | 2003-08-28 | Mitsubishi Pharma Corp., Osaka | Benzolderivate und deren medizinische verwendung |
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US6025344A (en) | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
KR20000016750A (ko) | 1996-06-17 | 2000-03-25 | 토마스 씨. 서 | Naaladase 억제를 이용한 암의 치료방법. |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
US6458775B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-10-01 | Guilford Pharmaceutical Inc. | NAALADase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
US6395718B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
US7000041B2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-02-14 | Intel Corporation | Method and an apparatus to efficiently handle read completions that satisfy a read request |
EP2346885B1 (de) * | 2008-11-05 | 2013-08-28 | Clariant International Ltd. | Verfahren zur herstellung von monocarboxyfunktionaslisierten dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung |
DE102008055916A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
DE102008055914A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung |
DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
EP2352740B1 (de) * | 2008-11-07 | 2014-09-24 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
EP2367835B1 (de) | 2008-11-11 | 2013-12-11 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von mono-allylfunktionalisierten dialkylphosphinsäuren, deren salze und ester mit allylischen verbindungen und ihre verwendung |
DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060036A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060535A1 (de) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
DE102008063642A1 (de) * | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
WO2010069545A2 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Ltd | Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung |
DE102008064012A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3577446A (en) * | 1968-09-09 | 1971-05-04 | American Home Prod | Phosphatidylalkanolamine derivatives |
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
US4199512A (en) * | 1976-05-10 | 1980-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating hypertension |
US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
JPS5834474B2 (ja) * | 1977-06-29 | 1983-07-27 | ウェルファイド株式会社 | チアゾリジン誘導体の製造法 |
US4151172A (en) * | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
JPS584711B2 (ja) * | 1978-08-02 | 1983-01-27 | 参天製薬株式会社 | ピロリジン誘導体 |
CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
US4316896A (en) * | 1978-09-07 | 1982-02-23 | Merck & Co., Inc. | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
US4217359A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines |
GB2048863B (en) * | 1979-05-16 | 1983-06-15 | Morton Norwich Products Inc | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4379146A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphonamides as antihypertensives |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4396772A (en) * | 1981-11-23 | 1983-08-02 | F. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl amino acids |
-
1981
- 1981-12-24 US US06/334,271 patent/US4555506A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-12-07 CA CA000417205A patent/CA1197852A/en not_active Expired
- 1982-12-09 PH PH28251A patent/PH20523A/en unknown
- 1982-12-09 NZ NZ202762A patent/NZ202762A/en unknown
- 1982-12-13 DE DE8282306647T patent/DE3277302D1/de not_active Expired
- 1982-12-13 AT AT82306647T patent/ATE29723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-13 EP EP82306647A patent/EP0083172B1/en not_active Expired
- 1982-12-14 ZA ZA829198A patent/ZA829198B/xx unknown
- 1982-12-14 IL IL67470A patent/IL67470A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 AU AU91494/82A patent/AU549460B2/en not_active Ceased
- 1982-12-20 GR GR70113A patent/GR78434B/el unknown
- 1982-12-21 IE IE3045/82A patent/IE54133B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 FI FI824424A patent/FI75832C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 HU HU824136A patent/HU189207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 ES ES518503A patent/ES8405809A1/es not_active Expired
- 1982-12-23 DK DK572182A patent/DK572182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-23 PT PT76028A patent/PT76028B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 NO NO824359A patent/NO824359L/no unknown
- 1982-12-24 JP JP57235033A patent/JPS58118596A/ja active Pending
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530635A patent/ES8602029A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 ES ES530634A patent/ES530634A0/es active Granted
- 1984-03-15 ES ES530633A patent/ES8600316A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-06-12 ES ES544088A patent/ES8604244A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0083172A3 (en) | 1984-08-08 |
ES530633A0 (es) | 1985-10-01 |
ES544088A0 (es) | 1986-01-16 |
HU189207B (en) | 1986-06-30 |
ZA829198B (en) | 1983-09-28 |
ES8600316A1 (es) | 1985-10-01 |
DK572182A (da) | 1983-06-25 |
PT76028A (en) | 1983-01-01 |
ES8600317A1 (es) | 1985-10-01 |
PH20523A (en) | 1987-01-30 |
ES518503A0 (es) | 1984-06-16 |
IL67470A0 (en) | 1983-05-15 |
AU9149482A (en) | 1983-06-30 |
AU549460B2 (en) | 1986-01-30 |
NO824359L (no) | 1983-06-27 |
IE54133B1 (en) | 1989-06-21 |
FI824424L (fi) | 1983-06-25 |
IE823045L (en) | 1983-06-24 |
JPS58118596A (ja) | 1983-07-14 |
DE3277302D1 (en) | 1987-10-22 |
GR78434B (fi) | 1984-09-27 |
ATE29723T1 (de) | 1987-10-15 |
EP0083172B1 (en) | 1987-09-16 |
EP0083172A2 (en) | 1983-07-06 |
ES530634A0 (es) | 1985-10-01 |
NZ202762A (en) | 1986-07-11 |
FI75832C (fi) | 1988-08-08 |
ES8405809A1 (es) | 1984-06-16 |
ES530635A0 (es) | 1985-11-01 |
FI824424A0 (fi) | 1982-12-22 |
ES8604244A1 (es) | 1986-01-16 |
CA1197852A (en) | 1985-12-10 |
US4555506A (en) | 1985-11-26 |
ES8602029A1 (es) | 1985-11-01 |
PT76028B (en) | 1985-11-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI75832B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga prolinderivat. | |
EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
US4337201A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
EP0099785B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
US4427665A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions | |
GB2210043A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
Karanewsky et al. | (Phosphinyloxy) acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme. 2. Terminal amino acid analogs of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy (4-phenylbutyl) phosphinyl] oxy]-1-oxohexyl]-L-proline | |
FI85862C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner. | |
US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
US4416831A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
EP0253179B1 (en) | A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
US4686298A (en) | Intermediates for alpha-acyloxy phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
US4598071A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties | |
US4900860A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids | |
US4885380A (en) | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof | |
EP0239109A2 (en) | Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC. |