HU189207B - Process for the preparation of phosphor containing compounds - Google Patents
Process for the preparation of phosphor containing compounds Download PDFInfo
- Publication number
- HU189207B HU189207B HU824136A HU413682A HU189207B HU 189207 B HU189207 B HU 189207B HU 824136 A HU824136 A HU 824136A HU 413682 A HU413682 A HU 413682A HU 189207 B HU189207 B HU 189207B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- solution
- acid
- ethyl acetate
- water
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- -1 pivaloyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 abstract description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 abstract description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 369
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 195
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 142
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 55
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 42
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 36
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 36
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 24
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 24
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 14
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 14
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N benzyl (2s)-pyrrolidin-1-ium-2-carboxylate;chloride Chemical compound Cl.O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 NEDMOHHWRPHBAL-MERQFXBCSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CRXXBOZEENXCFJ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CC(N)CC1=CC=CC=C1 CRXXBOZEENXCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 5
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 5
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylprop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)CC1=CC=CC=C1 RYNDYESLUKWOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QATCEFUUVQOULD-UHFFFAOYSA-N [2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3-phenylpropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(CC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QATCEFUUVQOULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JPPQHSRWZNTRIW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-4-phenylbutyl)-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)CC(N)CCC1=CC=CC=C1 JPPQHSRWZNTRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHGAZMXLQPXRHA-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YHGAZMXLQPXRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCDZFAOBRHHHME-UHFFFAOYSA-N 2-[2-aminoethyl(hydroxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound NCCP(O)(=O)CC(O)=O DCDZFAOBRHHHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFBXZAZZPFCBAG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-benzamidoethyl(hydroxy)phosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 KFBXZAZZPFCBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MJZJIMMTKFNDJE-ZETCQYMHSA-N 2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentyl]-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CP(O)(=O)CC(O)=O MJZJIMMTKFNDJE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- KHRDBFCGVCHUBJ-INIZCTEOSA-N 2-[[(2s)-2-benzamido-3-phenylpropyl]-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound C([C@@H](CP(O)(=O)CC(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KHRDBFCGVCHUBJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- PWCRUSUSDMADRT-ZDUSSCGKSA-N 2-[[(2s)-2-benzamido-4-methylpentyl]-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)C[C@H](CC(C)C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PWCRUSUSDMADRT-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- QLJMTBHMRNPEIX-UHFFFAOYSA-N [2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-3-phenylpropyl]phosphonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CP(O)(=O)O)CC1=CC=CC=C1 QLJMTBHMRNPEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 3
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 3
- SHKMMWRRLVGMOV-FJXQXJEOSA-N ethyl (2s)-2-aminohexanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC[C@H](N)C(=O)OCC SHKMMWRRLVGMOV-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBKZIGGXZZRNAF-JTQLQIEISA-N 2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropyl]-hydroxyphosphoryl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(=O)C[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 ZBKZIGGXZZRNAF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PVFSSVLDVULMGS-QGRUVSRESA-N 2-[ethoxy-[2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3-phenylpropyl]phosphoryl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1S(=O)(=O)NC(C[P@](=O)(OCC)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PVFSSVLDVULMGS-QGRUVSRESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000004881 Angiotensinogen Human genes 0.000 description 2
- 108090001067 Angiotensinogen Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKXDVGYSGPCUTF-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)CC Chemical compound CCOP(=O)CC RKXDVGYSGPCUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- QATCEFUUVQOULD-NRFANRHFSA-N [(2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]-3-phenylpropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QATCEFUUVQOULD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- ITIFFSRRZXOVNX-SFHVURJKSA-N [(2s)-2-[(4-methylphenyl)sulfonylamino]hexyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C([C@H](CCCC)NS(=O)(=O)C=1C=CC(C)=CC=1)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ITIFFSRRZXOVNX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- ZEDXTTHVOCBPLU-JZKFLRDJSA-N benzyl (2s)-1-[(2s)-2-aminopropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZEDXTTHVOCBPLU-JZKFLRDJSA-N 0.000 description 2
- VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N benzyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical group O=C([C@H]1NCCC1)OCC1=CC=CC=C1 VVCLBQFBKZQOAF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphane Chemical class ClPCl LWNLXVXSCCLRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N ethyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCOP(O)(O)=O ZJXZSIYSNXKHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- ZAIZDXVMSSDZFA-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-phenylethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 ZAIZDXVMSSDZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTFKZMFFSIYCOV-UHFFFAOYSA-N (1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 PTFKZMFFSIYCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DPEOTCPCYHSVTC-LURJTMIESA-N (2s)-2-aminohexan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](N)CO DPEOTCPCYHSVTC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWFMDSOYEQHWMF-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(ethenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC(C=C)=C1C=C QWFMDSOYEQHWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRPAYFSBWHRHRB-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(CC(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)CC(=O)OC Chemical compound CCOP(=O)(CC(CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)CC(=O)OC JRPAYFSBWHRHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- WKIDEKOSFRWBFF-UHFFFAOYSA-N [Na].CCOP(=O)OCC Chemical compound [Na].CCOP(=O)OCC WKIDEKOSFRWBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N dichloro(methyl)phosphane Chemical compound CP(Cl)Cl CDPKWOKGVUHZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-benzylpropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1 ICZLTZWATFXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N ethoxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(C)(O)=O UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N ethoxy-methyl-oxophosphanium Chemical compound CCO[P+](C)=O AGWPTXYSXUNKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFLQXECQLHZKMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 WFLQXECQLHZKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- NXHKQBCTZHECQF-UHFFFAOYSA-N ethyl(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCP(C)(O)=O NXHKQBCTZHECQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229940082195 hydrochlorothiazide 12.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960003739 methyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQUOYSSHEZICPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dichlorophosphanylacetate Chemical compound COC(=O)CP(Cl)Cl WQUOYSSHEZICPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920003053 polystyrene-divinylbenzene Polymers 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000526 short-path distillation Methods 0.000 description 1
- SIGUVTURIMRFDD-UHFFFAOYSA-M sodium dioxidophosphanium Chemical compound [Na+].[O-][PH2]=O SIGUVTURIMRFDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/32—Esters thereof
- C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/44—Amides thereof
- C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
- C07F9/4492—Compounds containing the structure P(=X)(N-C(=X)-) (X = O, S, Se)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
- C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
- C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás I általános képletű új foszfortartalmú-polinszármazékok - a képletben
R.! jelentése fenil- vagy furilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l—4 szénatomos alkil)csoport;
R3 jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetil-csoport;
A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy —NH—CH(CH3)-csoport, és
X jelentése L-prolilcsoport, amely a karboxilcsoportján képzett benzilésztere vagy 1-6 szénatomos alkilésztere alakjában lehet - és sóik, valamint hatóanyagként ezeket tartalmazó hipertenzió elleni gyógyszerkészítmények előállítására.
Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport, a következő eljárás szerint állíthatók elő:
Egy II általános képletű akrilsavszármazékot reagáltatunk egy III általános képletű diklór-foszfinszármazékkal ecetsavanhidrid és egy IV általános képletű alkohol - amelynek képletében
R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, benzil- vagy benzhidril-csoport - jelenlétében, így egy V általános képletű foszfinsav-észter intermediert kapunk. Az V általános képletü foszforsav-észter intermediert utána a savaziddá alakítjuk például trimetilszilil-aziddal és valamilyen kapcsolószerrel, például 1,1'-karbonil-diimidazollal reagáltatva. A kapott savazid intermediert utána valamilyen inért szerves oldószerben melegítve Curtius-átrendezéssel a megfelelő izocianáttá alakítjuk, amelyet azután elkülönítés nélkül egy VI általános képletű alkohollal amely képletben
R24 jelentése benzil- vagy terc-butil-csoport reagáltatva a VII általános képletű diészter-intermedierhez jutunk.
A VII általános képletű diészter-intermediert utána trifluor-ecetsavval kezelve vagy palládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogénezve, majd ezt követően a VIII általános képletű savkloriddal reagáltatva a IX általános képletű diésztert kapjuk. A IX általános képletű diésztert utána bázissal kezeljük, így a megfelelő XV általános képletű karbonsav keletkezik, és ezt a savat vagy aktivált formáját valamilyen X általános képletű L-prolinbenzil- vagy alkil-észterrel kapcsolva az I általános képletű termékekhez jutunk.
Az „aktivált forma” kifejezés a sav vegyes anhidriddé, szimmetrikus anhidriddé, savkloriddá vagy aktivált észterré váló átalakítására vonatkozik. [Az acilezés módszereire vonatkozólag lásd: Methoden dér organischen Chemie (Houben - Weyl), XV, kötet, II. rész, 1. oldaltól (1974)]. A reakciót előnyösen valamilyen kapcsoló ágens, például 1,1'karbonil-diimidazol, tionil-klorid vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végezzük.
Az olyan I általános képletű termékeket, amelyek képletében A jelentése metiléncsoport, előnyösen a következőképp állítjuk elő:
A XI általános képletű védett amint - amelynek képletében Ts jelentése 4-toluolszulfonil-csoport a XII általános képletü foszfinsav-észter-nátriumsóval - amelynek képletében R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, benzil- vagy benzidhidrilcsoport 2 ' reagáltatva a XIII általános képletü intermedierhez jutunk. A XIII általános képletű intermediert utána lítium-diizopropil-amid jelenlétében széndioxiddal reagáltatjuk, így a XIV általános képletű karbonsav intermediert kapjuk. A toluolszulfonilvédöcsoportot 48%-os hidrogén-bromid oldattal eltávolítjuk, és az amino-vegyületet a VIII általános képletű savkloriddal reagáltatva a XV általános képletű karbonsav-intermedierhez jutunk.
A XV általános képletű karbonsav-intermediert vagy valamilyen aktivált formáját utána az előbb leírtak szerint a X általános képletü aminosawal X' karboxílcsoportján képzett benzilészter vagy alkilészter alakjában lévő L-propilcsoport - reagáltatva kapjuk a kívánt I általános képletű terméket.
Az I általános képletű vegyületek a következő eljárás szerint is előállíthatók:
A XI általános képletű védett amint nátriumdietil-foszfonáttal (azaz dietil-fosszfonsav-nátriumsóval) reagáltatva a XVI általános képletü intermediert kapjuk. A 48%-os hidrogén-bromid oldattal fenol jelenlétében történő melegítés a XVII általános képletű amino-foszfonsav-származékot eredményezi.
A XVII általános képletű amino-foszfonsavszármazékot utána (benziloxi-karbonil)-kloriddal vagy ftálsavanhidriddel reagáltatva a XVIII általános képletű vegyülelet - amely képletben
Prot jelentése benziloxi-karbonil- vagy ftaloilcsoport - kapjuk. A XVIII általános képletű savat utána trietil-ortoformiáttal, benzil-bromiddal, stb. reagáltatva, majd tionil-kloriddal kezelve a XIX általános képletű foszfinsav-észter-kloridot - amely képletben Rj jelentése rövidszénláncú alkil-, benzilvagy benzhidril-csoport - kapjuk.
A XIX általános képletü savkloridot ezután a
XX általános képletű pepiiddel vagy aminosavészterrel kapcsolva a XXI általános képletű intermedierhez jutunk. A védőcsoport eltávolításával ha Prot jelentése benziloxi-karbonilcsoport, akkor hidrogénezéssel, vagy ha Prot jelentése ftaloilcsoport, akkor hidrazinnal - majd ezt követően a
XXI általános képletű vegyületet a VIII általános képletű savkloriddal reagáltatva kapjuk a kívánt I általános képletű termékeket.
Az I általános képletü benzil-, illetve alkilészterek hidrogénezhetők például paíládiumosszén katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal, vagy reagáltathatók kémiailag nátrium-hidroxiddal vizes dioxánban vagy trimetil-szilil-bromiddal diklórmetánban, így I általános képletű szabad savat kapunk.
Az I általános képletű észter-származékok úgy állíthatók elő, hogy a fenti reakciókban olyan X vagy XX általános képletű aminosavat vagy pepiidet használunk, amelyben az észtercsoport már a helyén van. Ilyen észter-reakciópartnerek úgy állíthatók elő, hogy a peptideket vagy aminosavakat valamilyen savkloriddal, például benziloxi-karbonil-kloriddal vagy terc-butoxi-karbonil-kloriddal reagáltatva megvédjük a nitrogénatomot. A védett savszármazékot utána valamilyen bázis jelenlétében egy XXIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - amelynek képletében L jelentése valamilyen könnyen kilépő csoport (leaving group), pél-21
189 207 dául klóratom, brómatom, toluolszulfonil-oxicsoport stb. - majd a nitrogén-védőcsoportot savval kezelve vagy hidrogénezéssel eltávolítjuk.
A III általános képletű diklór-foszfin kiindulási anyagok előállítása különböző irodalmi közleményekben megtalálható. Például: Proskurnina et al., Dikl. Akad. Nauk SSSR, Vol. 159,619. old. (1964); Issleib et al., Chem. Bér., 100, 3331 (1967).
A XI általános képletű szulfonamid kiindulási, anyagok egy XXIV általános képletű amino-alkohol piridinben p-toluolszulfonil-kloríddal való reá-. gáltatásával állíthatók elő. A XXIV általános képletű amino-alkoholok legnagyobbrészt kereskedelmileg beszerezhetők, vagy a könnyen hozzáférhető XXV általános képletű aminosav-észterekből nátrium-borohidriddel vizes etanolban melegen reagáltatva Seki és mtsai. [Chem. Pharm. Bull., 13,995 (1965)] eljárása szerint előállíthatók.
A XII általános képletű nátrium-foszfinát reagensek a megfelelő XXVI általános képletű foszfin tetrahidrofuránban nátrium-hidriddel való reagáltatásával állíthatók elő. Az irodalomban számos módszer található a XXVI általános képletű foszfinátok előállítására, és ezekről Kosolapoff és mtsai. az „Organic Phosphorus Compounds” 4. kötet, 10. fejezetben a 265-277. oldalakon tájékoztatnak.
A X és XX általános képletű különböző aminosavakat és észtereket és peptideket az irodalomban és az előbbiekben idézett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban írják le. Különböző szubsztituált prolin-származékokat közölnek Mauger és mtsai. is [Chem. Rewiew, 66, 47-86 (1966)]. Ha az aminosav ismert, szokásos módszerekkel könnyen átalakítható az észterré. Például az alkil-észterek, a megfelelő N-(benziloxi-karbonil)aminosav savas körülmények között izobutílénnel való reagáltatásával, és utána az N-(benziloxikarbonil)-védőcsoport katalitikus hidrogénezéssel való eltávolításával állíthatók elő; a benzil észterek pedig az iminosav benzil-alkohollal és tionil-kloriddal való reagáltatásával.
A találmány szerinti vegyűletek különböző szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, amelyek szintén a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, például lítium-, nátrium- és kálium-sók (amelyek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnézium-sók, szerves bázisokkal, például diciklohexil-aminnal, benzathinnal, N-metil-D-glükaminnal, hidrabaminnal képzett sók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal képzett sók. A nem toxikus, fiziológiásán elviselhető sók előnyösek, bár más sók is hasznosak, például a tennék elkülönítésénél vagy tisztításánál. A sókat a hagyományos módszerek alkalmazásával képezzük.
Amint az előbbiekben látható, az I általános képletű termékek molekulájának X által jelképezett aminosav vagy észter része L-konfigurációjú. A szubsztituensek meghatározásától függően más aszimmetriacentrumok is lehetnek a foszfortartalmú oldalláncban. így ennek megfelelően számos vegyület létezik diasztereoizomer formákban vagy ezek keverékeként. Az előbb leírt eljárásokban kiindulási anyagokként használhatók racemátok, enantiomerek vagy diasztereoizomerek.
Ha diasztereomer termékeket állítunk elő, ezek szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel választhatók szét.
Az olyan I általános képletű termékek, amelyekben az iminosav-gyűrű monoszubsztituált, ásztransz izomériát mutatnak. A végtermék konfigurációja a X vagy XX általános képletű kiindulási anyagban lévő szubsztituens konfigurációjától függ.
Az I általános képletű vegyűletek és ezek fiziológiásán elfogadható sói hipotenzív hatásúak. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid angioíenzin 11-vé való átalakulását, és ennélfogva angiotenzin által kiváltott hipertenzió csökkentésére vagy megszüntetésére használhatók. A renin enzim angiotenzinogénre, egy véráramban lévő pszeudoglobulinra való hatására keletkezik angiotenzin I. Az angiotenzin I-et az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) alakítja át angiotenzin ÍI-vé. Az utóbbi hatásos presszor anyag, amelyet különböző emlős fajokban, például emberben, hipertenzió különböző formáiban okozó ágensként tartanak nyilván. A jelen találmány szerinti vegyűletek közbelépnek az angiotenziogén -* (renin) -> angiotenzin I -» angiotenzin II átalakulási sorozatban az angiotenzin konvertáló enzim gátlásával, és csökkentik vagy megszüntetik az angiotenzin II presszor anyag képződését. így a jelen találmány szerinti vegyűletek önmagukban (vagy valamilyen kombinációban) tartalmazó valamilyen gyógyszerkészítmény beadásával az angiotenzin okozta hipertenzió ebben szenvedő emlős fajokban (például emberben) csökkenthető. Körülbelül 0,1—100 mg/testsúlykilogram/nap mennyiség egyszeri adagban vagy előnyösen 2-4 megszokott napi dózisban alkalmas a vérnyomás csökker tésére. Az anyagot előnyösen szájon át adjuk be, de perenteralis úton, például bőr alá, izomba, intravénásán vagy intraperitoneálisan is alkalmazható .
A találmány szerinti vegyűletek hipertenzió kezelésére szolgáló valamilyen diuretikummal kombinálva is formázhatok. Egy találmány szerinti vegyületet és egy diuretikumot tartalmazó kombinált készítmény olyan hatásos mennyiségben adható emlős fajnak, amely öszes napi dózisként körülbelül 30-600 mg, előnyösen körülbelül 30-330 mg találmány szerinti vegyűletet és körülbelül 15-300 mg, előnyösen körülbelül 15-200 mg diuretikumot tartalmaz szükség szerint. Valamely találmány szerinti vegyülettel kombináltan alkalmazható diuretikumokra példaként a tiazid-diuretikumok, például klorotiazid, hidrokiorotíazid, fiúmétiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metiklotiazid, triklórmetiazid, politiazid vagy benztiazid, valamint etakrinsav, tikrinafen, klórtalidon, furoszemid, muszolimin, bumetanid, triamteren, amilorid és spironolakton és ilyen vegyűletek sói említhetők.
Az I általános képletű vegyűletek a vérnyomás szabályozására használt készítmények céljára szájon át való beadásra tablettákként, kapszulákként, elixírekként vagy perenteralis beadásra steril oldatokként vagy szuszpenzíókként formázhatok. Kő3
189 207 riilbelül 10-500 mg I általános képletű vegyületet keverünk a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott egységdózis formájában fiziológiásán elfogadható segédanyaggal, hordozóval, kötőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizáló val, ízesítővel, stb. A hatóanyag mennyisége ezekben a készítményekben annyi, hogy az előbb jelzett tartományba eső alkalmas dózist kapjunk.
A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti értékeket ’C-ban adjuk meg. Az AG-50 W-X8 keresztkötésű polisztirol-divinilbenzolszulfonsav kationcserélő gyantát jelent. A H-20 pórusos keresztkötésű polisztirol-divinil-benzol polimer gyanta.
1. példa (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-feniI-propil]-hidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
a) Metil-foszfinsav-etil-észter.
ml (0,2 mól) diklór-metil-foszfin 200 ml vízmentes dietil-éterrel készített oldatához 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk 1 óra alatt 27,8 ml (0,2 mól) trietil-amin és 25 ml (0,43 mól) vízmentes etanol 75 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatát. Az elegyet utána szobahőmérsékleten 1 óra hosszáig keverjük, egy óra hoszszáig viszafolyó hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, és szűrjük. A dietil-étert atmoszférikus nyomáson argongáz alatt eldesztilláljuk, és a maradékot vákuumban desztillálva színtelen folyadékként tiszta metil-foszfonsav-etil-észtert kapunk; forráspont; 78-79 °C/20 mmHg.
b) 4-Toluolszulfonsav-[(S)-3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-észter.
g (66,2 mmól) L-fenilalaninolt és 30,2 g (158,5 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot oldunk 100 ml piridinben, és éjszakán át jégszekrényben tartjuk. Utána az oldatot bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, vízzel, 1 n sósavoldattal és vízzel mossuk. Az oldatot bepároljuk, és dietil-éterrel való eldörzsölés után 24 g halványsárga színű szilárd anyagott kapunk. Az anyagot szilikagélen kloroformmal majd kloroform: metanol (99: 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így dietil-éterrel való eldörzsölés után 19,8 g 4-toluolszulfonsav[(S)-3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 97—98 °C.
[a]Dp = -57,4° (c = 1; metanol).
Rf = 0,39 (etil-acetát: hexán = 1:2).
Az elemanalizis eredményei a C23H25NO5S2 összegképletre: számított:
C% 60,11; H% 5,48; N% 3,05; S% 13,95, mért; C% 60,01; H% 5,58: N% 3,05; S% 13,93.
c) (S)-Metil-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-foszfinsav-etil-észter.
3,8 g (35,2 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatához 1,45 g (30,2 mmól) 50%-os olajos nátriumhidrid diszperziót adunk, és az elegyet argongáz alatt 25 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A keletkező tiszta oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, hozzáadunk 4,59 g (10,0 mmól) 4-toluolszulfonsav-[(S)-3-fenil-2-(4-toluolszulfonilamino)-propil]-észtert, és szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük. Mintegy 10 perc múlva fehér szilárd anyag válik ki; további 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és éjszakán át folytatjuk a keverést. Az elegyet utána 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsölve 3,55 g (S)-metil-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonilamino)-propil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja 121-122 °C.
(“Id = “62,4° (c= 1,06; metanol).
Rr = 0,25 (etil-acetát).
Az elemanalizis eredményei a C,9H26NO4PS összegképletre:
számított: C% 57,71; H% 6,63; N% 3,54, mért: C% 57,64; H%' 6,60; N% 3,56.
d) (S)-{Etoxi-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-foszfinil)-ecetsav.
2,55 ml (18,2 mmól) diizopropil-amin 30 ml vízmentes tetrahídrofuránnal készített oldatát 0 °C-os (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 6,0 ml (14,4 mmól) 2,4 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. Körülbelül 20 perc keverés után az elegyet - 78 °C-ra hütjük (szárazjeges acetonos fürdő), és motorikus mozgatású fecskendő alkalmazásával 0,39 ml/perc sebességgel 2,4 g (6,08 mmól) (S)-{metil-[3-fenil-2-(4-toluol-szulfonil-amino)propilj-foszfinsav}-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott elegyet — 78 °C-on további 45 percig keverjük, és utána 30 percig 5 Á pórusú molekulaszitán átengedve szárított szén-dioxidot vezetünk bele. A reakcióelegyet ezután hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 30 percig keverjük, és etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 75 g szilikagéllel töltött rövid oszlopon ecetsav: metanol: diklór-metán (2:5: 120) eleggyel eluálva kromatografáljuk. A nyersterméket telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal oldjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban foszforpentoxid felett szárítva 2,1 g (S)-{etoxi-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)propilj-foszfinilj-ecetsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 110-112 °C.
[a]“ = -47,0° (c= 1,21; metanol).
Rf = 0,22 (10% metanolt tartalmazó diklórmetán).
Az elemanalízis eredményei a C20H26NO6PS 1,0 H2O összegképletre: számított: C% 52,51; H% 6,17; N% 3,06; P% 6,77, mért; C% 52,25; H% 5,92; N% 2,92; P% 6,5.
e) (S)-[(2-Ámino-3-fenil-propil)-hidroxi-foszfinilj-ecetsav.
189 207
2,4 g (5,47 mmól) (S)-{etoxi-[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-foszfinil)-ecetsav, 2,4 g (25,5 mmól) fenol és 25 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 2 óra hosszáig forraljuk viszszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 25 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a halványsárga maradékot vízzel oldjuk, és hidrogénciklusú AG 50W-X2 töltetű oszlopba (50 ml ágytérfogat) öntjük, és először vízzel eluáljuk (6 x 50 ml frakciót szedünk), majd 5% piridint tartalmazó vízzel (6 x 50 ml frakciót szedünk). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve 1,10 g (S)-[(2-amino-3-fenil-propil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat kapunk fehér, kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 235 °C (bomlás).
Md = +2,2° (c=l,00; 1 n sósavoldat).
Rf = 0,37 (izopropanol; cc. ammónium-hidroxid oldat: víz = 7:2:1).
Elektroforézis: ph 6,5; 2000 V; 60 perc; egyetlen folt + 5,3 cm; láthatóvá tétel karboxil-reagenssel vagy ninhidrinnel.
Az elemanalízis eredményei a ChHi6N04P öszszegképletre: számított:
C% 51,36; H% 6,27; N% 5,45; P% 12,04, mért; C% 51,31; H% 6,28; N% 5,55; P% 12,0.
f) (S)-{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-ecetsav.
1,0 g (3,89 mmól) (S)-[(2-amino-3-fenil-propil)hidroxi-foszfinil)-ecetsav 6 ml dioxán és 3 ml víz elegyével készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és 2,0 ml (14,5 mmól) trietil-aminnal elegyítjük. Tiszta oldatot kapunk. Az elegyhez utána 0,55 ml (4,74 mmól) benzoil kloridot csepegtetünk 5 perc alatt. Egy óra hosszáig 0 °C-on keverjük, utána az elegyet tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és az oldószer nagyrészét vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot vízzel eldörzsöljük, a fehér szilárd anyagot kiszűrjük, és vízzel alaposan átmossuk. A szilárd anyagot levegőn szárítjuk, dietil-éterrel háromszor eldörzsöljük a benzoesav nyomainak eltávolítására, és végül vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk, így 1,2 g (S)-{[2(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 105-107 ’C.
[a]” = ~27,8” (c=l,00; metanol).
Rf = 0,56 (izopropanol: cc. ammónium-hidroxid : víz = 7 : 2 : 1).
Az elemanalízis eredményei a C18H20NO5P · • 1,0 H2O összegképletre:
számított: C% 56,99; H% 5,85; N% 3,69; P% 8,16, mért: C% 56,89; H% 5,80; N% 3,95; P% 7,9.
g) (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-benzil-észter.
1,0 g (2,77 mmól) (S)-{[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil)-ecetsav 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt 0,48 g (2,96 mmól) N,N'karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Az elegyet 50 perc múlva 1,2 ml (8,67 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, és hozzáadunk 0,7 g (2,9 mmól) L-prolinbenzil-észter-hidrokloridot, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogénszulfát oldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal (pH 4,5 puffer) és telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,24 g nyersterméket 60 g szilikagéllel töltött oszlopon ecetsav : metanol: diklór-metán (1:1: 26) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 1,12 g (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-3-fenilpropil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzilésztert kapunk fehér habként.
R, — 0,29; (ecetsav : metanol : diklórmetán = 1:1: 20);
Rf = 0,76; (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid : víz).
h) (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]hidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
1,05 g (1,92 mmól) g) pont szerinti észter-származék 60 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,3 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben 2,5 óra hosszáig hidrogénezzük 3,5 bar (50 psi) nyomáson. Az elegyet Celiten át szűrjük, és szárazra pároljuk. A 0,87 g maradékot 3 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal és 4 ml vízzel oldjuk, majd 40 g lítium-ciklusú AG5OW-X8-cal töltött oszlopon (40 ml ágytérfogat) vízzel eluálva kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. A 0,8 g nyers liofilizátumot 200 ml ágytérfogatú, 2,54 cm (1 inch) átmérőjű, Hp-20 töltetű oszlopon 100% víztől 100% acetonitrilig lineáris gradiens módszerrel 5 ml/perc átfolyási sebességgel aluálva kromatografáljuk; 5 ml-es frakciókat szedünk. A 82-96. számú frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofitizálva 0,71 g (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-3fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsót kapunk.
[°]d = “63,8° (c= 1,12; metanol).
Rf = 0,5 (izopropanol: tömény amóniumhidroxid : víz = 7:2:1).
A 6,5 pH-n, 2000 V feszültséggel, 40 percig végzett elektroforézis egyetlen foltot ( + 4,8 cm) mutat karboxil-reagenssel láthatóvá téve.
Az elemanalízis eredményei a C23H2SN2O6PLi2 1,4 H2O összegképletre: számított: C% 55,75; H% 5,65; N% 5,65; P% 6,25, mért: C% 55,67; H% 5,45; N% 5,52; P% 6,30.
2. példa (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
a) 4-Toluolszulfonsav-[(S)-4-metil-2-(4'toluol-szulfonil-amino)-pentil]-észter.
-5189 207
4,9 g (41,8 mmól) (S)-2-amino-4-metÍl-pentanol 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 ’Con (jeges fürdő) 15 perc alatt kis adagokban 16,7 g (87,6 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet 4 óra múlva 100 ml etil-acetáttal és 100 ml 1 n sósavoldattal rázzuk össze. Az etil acetátos réteget alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 75 g szilikagélen diklór-metánnal eluálva tisztítjuk. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék diizopropil-éterrel és dietil-éterrel való eldörzsölése után 14 g 4-toluolszulfonsav-[(S)-4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-pentil]-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja: 99-101 °C. Ciklohexánból végzett átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek ' olvadáspontja 99-101,5 °C.
[ajp = -53,2° (c=l,00; metanol).
Rf = 0,43 (etil-acetát: hexán = 1:2).
Az elemanalízis eredményei a C20H27NO5S2 összegképletre: számított:
C% 56,45; H% 6,39; N% 3,29; S% 15,07, mért: > C% 56,43; H% 6,64; N% 3,25; S% 15,06
b) (S)-Metil-[4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-pentil]-foszfinsav-etil-észter.
3,24 g (30 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,4 g (30,0 mmól) 50%-os olajos nátriumhidroxid diszperziót adunk, és argongáz alatt 1,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, hozzáadunk 4,25 g (10,0 mmól) 4-toluolszulfonsav-[(S)-4-metil-2-(4-toluolszulfonil-amino)pentilj-észtert, és szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 2 óra múlva 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 3,2 g (S)-metil-[4-metíl-2-(4-toluolszulfonil-amino)-pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk piszkosfehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 96-105 °C.
Az 5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon két (körülbelül 3 : 2 arányú) folt látszik; Rf = 0,47; 0,55 (izomerek a foszfornál).
Md ~ “30,9° (c= 1,00; metanol).
c) (S)-[(2-amino-4-metil-pentíl)-hidroxi -foszfinilj-ecetsav.
0,5 ml (46,5 mmól) diizopropíl-amin 100 ml vízmentes pentánnal készített oldatát 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 12 ml (19,2 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. Áz elegyet 0 °C-on 10 percig keverjük, majd utánaa 66,6 Pa (0,5 mmHg) nyomáson szárazra pároljuk. A fehér szilárd maradékot 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal oldjuk, és szárazjeges fürdőben - 78 °C-ra hutjük, majd motorikus mozgatású fecskendővel 1,0 ml/perc sebességgel hozzáadjuk 2,9 g (8,02 mmól) (S)-metil-[4-metil-2-(4toluolszulfonil-amino)-pentil]-foszfinsav-etil-észter 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet -78 °C-on további 20 percig keverjük, majd 20 percig 5 Á-os molekulaszitával töltött szárítón átengedve szárított szén-dioxidot vezetünk át rajta. Az elegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 30 percig keverjük, és bepároljuk. A maradékot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal oldjuk, etil-acetáttal , mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metánps extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,7 g nyers monosavat kapunk fehér habként.
Rf = 0,30 (ecetsav : metanol: diklórmetán = 1:1 :20).
A 2,7 g (6,67 mmól) nyers monosav, 2,7 g (28,7 mmól) fenol és 35 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 3,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 40 ml vízzel hígítjuk, és 4 x 50 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a marancssárga maradékot vízzel oldjuk, és 70 ml hidrogénciklusú AG 50W-X2 gyantával töltött oszlopra öntjük, és először vízzel, majd 10%-os piridines vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsöljük, így 1,10 g (S)-[(2-amino-4metil-pentil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat kapunk halvány sárgásbarna kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 225 °C (bomlás).
Rf = 0,10 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
[α)θ = +9,9° (c= 1,00; 1 n sósavoldat).
Az elemanalízis eredményei a C8HI8NO4P öszszegképletre:
számított: C% 42,90; H% 8,18; N% 6,25, mért: C% 43,08; H% 8,11; N% 6,23.
d) (S)-{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentilJ-hidroxi-foszfinil}-ecetsav.
1,0 g (4,46 mmól) (S)-[(2-amino-4-metil-pentil)hidroxi-foszfinil]-ecetsav 100 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját 4,4 ml (17,8 mmól) bisz(trimetilszilil)-acetamiddal reagáltatjuk. Mintegy 20 perc múlva tiszta oldatot kapunk. További 20 perc múlva az elegyhez 1,0 g (7,11 mmól) benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten 5 óra hosszáig tartó reagáltatás után az elegyet 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és dietil-éterrel rázzuk össze. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,7 g maradékot 6 ml 1 n lítiumhidroxid oldatban oldjuk, és 200 ml HP-20 töltetű, 2,54 cm (1 inch) átmérőjű oszlopon víz acetonitril (0 -> 90% lineáris gradienssel eluáljuk 5 ml/perc sebességgel, és 5 ml-es frakciókat szedünk. Á kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegig romatográfiás vizsgálat után egyesítjük, és bepároljak. A maradékot etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget telített vizes
-6I
189 207 nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 0,9 g (S)-{[2(benzoil-amino)-4-metiI-pentil]-hidroxi-foszfini!}ecetsavat kapunk fehér habként.
Rf = 0,70 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7:2:1).
Wd = _4,0° (c = 0,50; metanol).
e) (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észter.
0,85 g (2,60 mmól) (S)-{[2-(benzoiI-amino)-4metil-pentíl]-hidroxi-foszfinil}-ecetsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt 0,50 g (3,08 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazollal elegyítjük. A reakcióelegyhez 1 óra múlva 1,0 ml (7,23 mmól) trietilamint és 0,75 g (3,1-mmól) L-prolin-benzil-észterhidrokloridot adunk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogénszulfát oldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátrium-dihidrogén-foszfát oldattal (pH 4,5 puffer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,3 g maradékot 2,5 ml 1 n lítium-hidroxid oldatban oldjuk, 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és dietil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,9 g (S)-l[{[2-[benzil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfiniI}-acetil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
Rf = 0,25 (ecetsav : metanol: diklórmetán = 1:1: 20).
Rf = 0,74 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
f) (S)-l-[([2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
A 0,9 g e) pontban előállított észter 50 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,2 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson 1,5 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és szárazra pároljuk. A 0,70 g maradékott 5,25 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal oldjuk, és 200 ml-es HP-20 töltetű, 2,54 cm átmérőjű oszlopon víz-acetonitril (0 -> 90%) lineáris gradienssel eluálva kromatografáljuk 5 ml/perc átfolyási sebességgel; 5 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,55 g (S)l-[{[2-(benzoil-amino)-4-metiI-pentiI]-hidroxí-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilitiumsót kapunk.
Rf=0,60 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7:2: 1).
3. példa:
l-[{[-2(Benzoil-ammo)-4-fenil-butiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
a) 4-Toluolszulfonsav-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-észter.
g (27,9 mmól) DL-homofenilalanin 60 ml vízmentes etanollal készült szuszpenzióját 0 ’C-ra hűljük (jeges fürdő), és sósavgázzal telítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Utána az oldaton nitrogéngázt vezetünk át a sósav nagyrészének eltávolítása céljából, és utána az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és megszárítjuk. Bepárlás után (±)-2-amino-4-fenilvajsav-etil-észter-hidrokloridot kapunk habszerű fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 129-130’C.
Rf=0,63 (ecetsav : metanol: diklórmetán = 1:1:8).
4,5 g (0,119 mól) nátrium-borohidrid 60 ml 50%os vizes etanollal készített oldatához cseppenként hozzáadjuk szobahőmérsékleten 6,2 g (25,4 mmól) (±)2-amino-4-fenil-vajsav-etil-észter-hidroklorid 60 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, és utána éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az etanolt és a víz nagyrészét eldesztilláljuk, és a maradékot 75 ml etil-acetáttal és 75 ml vízzel elegyítve összerázzuk. A szenes fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 3,6 g nyers amino-alkoholt kapunk színtelen olajként.
Rr = 0,41 (ecetsav : metanol: diklórmetán = 1:1:8).
A 3,6 g (21,8 mmól) nyers amino-alkoholt 20 ml vízmentes piridinben oldjuk, argongáz alatt jeges fürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt kis adagokban hozzáadunk 8,4 g (44 mmól) 4-toluolszulfonilkloridot. Az elegyet hagyjuk állás közben lassan szobahőmérsékletre melegedni, majd 5 óra múlva etil-acetáttal és 1 n sósaavoldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 50 g szilikagél rétegen diklórmetánnal eluálva átmossuk. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék diizopropil-éterrel való eldörzsölése után 8,05 g 4-toluolszulfonsav-[4-fenil2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 94-96 ’C. Az etil-acetát/ hexán elegyből átkristályosítással kapott analitikai minta olvadáspontja 95-97 ’C.
Rf = 0,28 (etil-acetát: hexán = 1:2).
Az elemanazlízis eredményei a C24H27NO5S2 összegképletre: számított:
C% 60,86; H% 5,57; N% 2,96; S% 13,54, mért: C% 60,84; H% 5,68; N% 2,90; S% 13,30.
b) Metil-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-foszfinsav-etil-észter.
3,8 g (35,2 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,45 g (30,2 mmól) 50%-os olajos nátrium-71
189 207 hidroxid diszperziót adunk, és argongázatmoszférában 20 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 4,75 g (10 mmól) 4-toluolszulfonsav-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)butilj-észtert, és szobahőmérsékleten keverjük argongáz alatt. Mintegy 15 perc múlva fehér szilárd anyag válik ki, erre további 50 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és éjszakán át tovább keverjük. Az elegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os káliumhidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. Az. etilacetátos fázist alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid ‘oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diízopropil-éterrel eldörzsölve 3,9 g metil-[4-fenil-2-(4-toluolszulfonilamino)-butil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 107-108 °C. Etil-acetátból átkristályosítva analitikai tisztaságú mintát kapunk, amelynek olvadáspontja: 108-109 °C.
Rf = 0,18 (etil-acetát).
Az elemanalízis eredményei a C2oH28N04Ps összegképletre:
számított: ,C% 58,66; H% 6,89; N% 3,42; P% 7,56; S% 7,83, mért: C% 58,36; H% 6,81; N% 3,34; P% 7,3; S% 7,57.
c) [(2-Amino-4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]ecetsav.
3,40 ml (24,3 mmól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C-on (jeges fürdő) argon gáz alatt fecskendővel 12,0 ml (19,2 mmól) 1,6 mólos hexános butil-litium oldattal elegyítjük. Az elegyet 0 ’C-on 20 percig keverjük, utána lehűtjük -78 ’C-ra (szárazjeges fürdő), és motorikus mozgatású fecskendővel 0,48 ml/perc sebességgel hozzáadjuk 3,30 g (8,07 mmól) metil[4-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-butil]-foszfinsav-etil-észter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet - 78 ’C-on további 45 percig keverjük, és utána 30 percig 5 Á méretű molekulaszitán átengedett száraz széndioxidot vezetünk bele. A reakcióelegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 30 percig keverjük, és etil-acetáttal és 5%-os káliumhidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. Az etilacetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, etil-acetáttal kétszer mossuk, tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és.diklór-metánnal alaposan extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 3,45 g nyers monosavat kapunk fehér habként.
Rf = 0,15 (10% metanolt tartalmazó diklórmetán).
A 3,45 g (7,62 mmól) nyers monosav 3,7 g (39,4 mmól) fenol és 35 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 2,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 70 ml vízzel hígítjuk, és 2x25 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és újból bepároljuk. Ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Végül a halványsárga váladékot vízzel oldjuk, és 40 ml hidrogénciklusú
AG50W-X2 gyantával töltött oszlopra öntjük, és előbb vízzel majd 5%-os piridines vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve 1,50 g [(2-amino-4-fenilbutil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 214’C (bomlás).
Rf = 0,40 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
Az elemanalízis eredményei a C12H18NO4P öszszegképletre: számított:
C% 53,13; H% 6,69; N% 5,16; P% 11,42, mért: C% 52,99; H% 6,40; N% 5,12; P% 11,4.
d) {[2-(Benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinilj-ecetsav-dilítiumsó.
1,0 g (3,69 mmól) [(2-amino-4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil]-esetsav 6 ml dioxán és 3 ml víz elegyével készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 2,0 ml (14,5 mmól) trietil-amint. Tiszta oldatot kapunk. Az elegyhez utána 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,65 ml (5,60 mmól) benzoil-kloridot. A reakcióelegyet 0 ’C-on két óra hosszáig keverjük, utána tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és az oldószer nagyrészét vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel összerázzuk, az etil-acetátos réteget telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 ml (5 mmól) 1 n lítium-hidroxid oldattal oldjuk, és 40 ml lítium-ciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopra öntjük, és vízzel eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A nyers terméket 2,54 cm (1 inch) átmérőjű 200 mles HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz-acetonitril (0 -> 100%) lineáris gradienssel 5 ml/perc sebességgel eluálva, és 5 ml-es vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,95 g {[2-(benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hídroxifoszfinilj-ecetsav-dilítiumsót kapunk fehér szilárd anyagként.
Rf = 0,53 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
Az elemanalízis eredményei a C19H20NO5PLi2 · H2O összegképletre: számított: C% 56,31; H% 5,47; N% 3,46; P% 7,64, mért: C% 56,13; H% 5,33; N% 3,45; P% 7,8.
e) 1 -[{[2-(Benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-benzil-észter.
0,85 g (2,2 mmól) d) pontban előállított dilítiumsót 50ml In sósavoldat elegyével rázunk össze. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk, és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 0,82 g maradékot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, lehűtjük 0’C-ra (jeges fürdő) argongáz alatt, és 0,4 g (2,47 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra keverés után 1,1 ml (7,95 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, és 0,65 g (2,69 mmól) L-prolin-benzil-észter-hidrokloridot adunk hozzá. Hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet utána etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szul-81 . 189 207 fát oldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-foszfát oldattal (pH 4,5 puffer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,14 g nyersterméket 55 g szilikagélen ecetsav : metanol: diklór-metán (1:1: 26) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így 0,9 g l-[{[(benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil }-acetil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
R,. = 0,19 (ecetsav: metanol: diklórmetán = 1:1:20);
Rf = 0,76 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2: 1).
f) 1 -[{[2-(benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
Az e) pontban előállított észterszármazék 60 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,3 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és az elegyet Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson
2,5 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 3 ml 1 n lítium-hidroxid oldattal oldjuk, 4 ml vízzel hígítjuk, és 40 ml lítium-ciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopon engedjük át vízzel eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. A nyers liofilizátumot 2,54 cm (1 inch) átmérőjű 200 ml töltetű HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz-acetonitril (0 -»100%) lineáris gradienssel 5 ml/perc sebességgel eluálva; 5 mles frakciókat szedünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk, így l-[{[2(benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil}acetilj-L-prolin-dilítiumsót kapunk.
4. példa:
l-[{[2-Benzoil-amino)-etil]-hidroxi-foszfinil)-acetilj-L-prolin-dilítiumsó,
a) 4-Toluolszulfonsav-[2-(4-toluolszulfonil-amino)-etil]-észter.
3,05 g (49 mmól) 2 amino-etanol 20 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 °C-on (jeges fürdő) 15 perc alatt apró adagokban 20 g (105 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet hagyjuk lassan szobahőmmérsékletre melegedni. 3 óra múlva a reakcióelegyet 100 ml etil-acetáttal és 100-ml 1 n sósavoldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget alaposan mossuk 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancsszínű maradékot 75 g szilikagélen diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék dietil-éterrel való eldörzsölése után 15,8 g 4-toluolszulfonsav[2-(4-toluolszulfonil-amino)-etil]észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 89-90 °C.
Rf = 0,27 (etil-acetát: hexán = 1:2).
A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja 89-90’C.
b) Metil-[2-(4-tulolszulfinil-amino)-etil]-foszfinsav-etil-észter.
3,8 g (35,2 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,45 g (30,2 mmól) 50%-os olajos nátriumhidrid diszperziót adunk, és argongáz atmoszférában 25 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd 3,7 g (10,0 mmól) 4-toluolszulfonsav-[2-(4-toIuolszulfonil-amino)-etil]-észtert adunk hozzá, és szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük. A reakcióelegyet 5 óra múlva 50 ml etilacetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos fázist alaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 2,56 g metil-[2-(4-toIuolszulfonil-amino)-etil]-foszfinsavetil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 124-126 °C.
Rf = 0,54 (10% metanolt tartalmazó diklórmetán).
Az etil-acetát/hexán elegyből átkristályosított minta olvadáspontja 126-127 °C.
c) [(2-Amino-etil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav.
3,4 ml (24,3 mmól) diizopropil-amin 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C-on (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 12 ml (19,2 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 20 percig keverjük, majd lehűtjük -78°C-ra (szárazjeges acetonos fürdő), és motorikus mozgatású fecskendővel 1,5 ml/perc sebességgel hozzáadjuk 2,44 g (8,0 mmól) metil-[2-(4-toluolszulfonil-amino)-etil]foszfinsav-etil-észter 55 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet -78°C-on további 45 percig keverjük, és utána 5 Á méretű molekulaszitán átengedve szárított szén-dioxidot vezetünk bele 30 percig. Utána az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 30 peercig keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal és 100 ml 1 n sósavoldattal rázzuk össze. A vizes fázist 3 x 50 ml etilacetáttal visszaextraháljuk, és az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist tömény sósavaldattal pH 1-re savanyítjuk, és etil-acetáttal alaposan extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 2,53 g nyers monosavat kapunk fehér habként.
Rr = 0,24 (ecetsav : metanol /diklórmetán = 1:1: 20).
Egy kisminta állás közben megkristályosodolt, és diizopropil-éterrel eldörzsölve fehér kristályos monosavvá alakult, amelynek olvadáspontja 85-90 °C.
A 2,53 g (7,25 mmól) nyers monosav, 3,0 g (32 mmól) fenő és 30 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 2,25 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, és 2x30 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet még két-91
189 207 szer ismételjük. Végül a halványsárga maradékot vízzel odljuk, és 40 ml hidrogéncilusú AG50W-X2 gyantával töltött oszlopra öntjük, és először vízzel majd 5%-os piridines vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradék acetonitrillel való eldörzsölése után 0,97 g [(2-amino-etil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsavat kapunk csontszínű kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 225’C (bomlás).
Rf = 0,09 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat; víz = 7: 2 :1).
d) {[2-(Benzoil-amino)-etil]-hidroxi-foszfinil}ecetsav.
0,75 g (4,49 mmól) [(2-amino-etil)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav 5 ml dioxán és 5 ml víz elegyével készített szuszpenzióját jeges fürdőben lehűtjük, és hozzáadunk 2,0 ml (14,5 mmól) trietil-amint. Tiszta oldatot kapunk. Az elegyhez ezután 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 0,65 ml (5,6 mmól) benzoilkloridot. Az elegyet 0 ’C-on 1 óra hosszáig keverjük, majd utána szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal oldjuk, és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumokat eldobjuk, és a vizes fázist kis térfogatra bepároljuk. A betöményített oldatot 30 ml acetát formájú AG1-X8 gyantával töltött oszlopra öntjük, és először vízzel, majd 5%-os vizes ecetsavoídattal végül 1 n sósavoldattal eluáljuk. A termék az 1 n sósavoldattal éluálódík. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, vízben oldjuk, és liofilizáljuk. A 0,9 g nyersterméket 2,54 cm (1 inch) átmérőjű 200 ml HP-20 töltetű oszlopon víz-acetonitril (0-> 100%) lineáris gradienssel eluálva kromatografáljuk 5 ml/perc átfolyási sebességgel, és 5 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat után egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,72 g {[2-(benzoil-amino)-etií]-hidroxi-foszfiníl}-ecetsavat kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 54-57 ’C,
Rf - 0,42 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz= 7:2:1).
e) 1 -[{[2-(Benzoil-amino)-etil]-hidroxi-foszfinil}acetil]-L-prolin-benzil-észter.
0,6 g (2,21 mmól) {[2-[benzoil-amíno)-etíl]hidroxi-foszfinilj-ecetsav 20 ml vízmentes tetrahidrofurán és 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten argongáz alatt 0,4 g (2,47 mmól) Ν,Ν'-karbonil-diimidazoIt adunk. Az elegyhez 1 óra keverés után 1,1 ml (7,95 mmól) trietil-amint és 0,65 g (2,69 mmól) L-prolin-benzilészter-hidrokloridot adunk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. A vizes fázist 4 x 50 ml etil-acetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat alaposan mossuk 5%-os nátrium-hidrogén-foszfát oldattal (ph 4,5 puffer) és telített vizes nátrium klorid oldattal, nátrium szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 0,82 g maradékot 20 ml telített nátrium-hidro10 gén-karbonát oldattal oldjuk, és 2 * 25 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, szilárd nátrium-kloriddal telítjük, és 3 x 25 ml diklór-metánnal extraháfjuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, bepárlás után 0,7 g l-[([2-(benzoilamíno)-etil]-hidroxi-íószfinil}-acetil]-L-prolin-benzíl-észtert kapunk fehér habként.
Rr=O,28 (ecetsav : metanol : diklór-metán = = 1:1:8).
Rf = 0,76 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : I).
f) l-[([2-(Benzoil-amino)-etiI]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsó.
Az ej pontban előállított észterszármazékot 60 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 0,3 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson 2,5 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 3 ml 1 n lítiurnhidroxid oldatban és 4 ml vízben oldjuk, és 40 ml lítium-ciklusú AG5OW-X8 gyantával töltött oszlopon engedjük át vízzel eluálva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizáljuk. A nyers liofilizátumot 2,54 cm (1 inch) átmérőjű, 200 ml HP-20 gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk 100% víz -»100% acetonitril lineáris gradienssel 5 ml/perc átfolyási sebességgel eluálva; 5 ml-es frakciókat szedünk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így l-[([2-(benzoíl-amino)-etil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsót kapunk.
5. példa (±)-l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propilj-hidroxi-foszfinil}-acetíl]-L-prolin-dilítiumsó.
a) a-Benzil-akrilsav-etil-észter.
g (0,10 mól) benzil-malonsav-dietil-észter 65 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on argongázatmoszférában 15 perc alatt hozzácsepegtetjük
5,6 g (1 ekvivalens) kálium-hidroxid 65 ml etanollal készített oldatát. Az elegyet 72 óra hosszáig 25 ’C-on keverjük, utána az etanolt eldesztilláljuk, és a maradékot 10 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott fehér olajat etil-acetáttal extraháljuk, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 24 g átlátszó folyékony benzil-malonsav-etil-észtert kapunk.
A vékonyrétegkromatogram adatai: hexán : etilacetát (3 : 1); fő folt Rf = 0,1-nél.
A 24 g (0,10 mól) benzil-malonsav-etil-észtert, 2,5 g (0,1 mól) paraformaldehidet, 18 ml piridint és 1,0 ml (0,1 ekvivalens) piperidint 1,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt; gázfejlődés észlelhető. A reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, és utána vízzel, 1 n sósavoldattal, vízzel, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 23 g maradékot kapunk. A maradék desztillálásával 13,5 g a-benzil-akrilsav-etil-észtert
-101
189 207 kapunk 13,3 Pa (0,1 mmHg) nyomáson és 70-75 °C fejhőmérsékletnél.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: hexán : etilacetát (4 : 1); egy folt; Rr = 0,7.
b) a-Benzil-akrilsav.
13,5 g (0,071 mól) a-benzil-akrilsav-etil-észter, 140 ml etanol és 140 ml (2 ekvivalens) 1 n nátriumhidroxid oldat elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 12 óra hosszáig keverjük. Az etanolt és a víz egy részét eldesztilláljuk, és a maradékot etilacetáttal mossuk, és utána tömény sósavoldattal pH 1,0-re savanyítjuk. A kapott olajat etil-acetáttal extraháljuk, majd nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 9,9 g α-benzil-akrilsavat kapunk fehér, kristályos, szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 61-62 ’C.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: etilacetát : hexán (3 : 1); fő folt Rf = 0,8-nál.
c) [Etoxi-(3-fenil-2-karboxi-propil)-foszfinilj-ecetsav-metil-észter.
5,0 g (30,8 mmól) α-benzil-akrilsav- és 4,5 ml (1,6 ekvivalens) diklór-[(metoxi-karbonil)-metiljfoszfin elegyét argongáz alatt 65 ’C-on 18 óra hoszszáig melegítjük. A lombikot utána egy rövidutas desztilláló feltéttel szereljük fel, hozzáadunk 6,4 ml (2,0 ekvivalens) ecetsavanhidridet, és a hőmérsékletet 85 ’C-ra emeljük. 2,5 óra múlva már nem desztillál acetil-klorid, és a fölösleges ecetsavanhidridet és az acetil-kloridot vákumban eldesztilláljuk. A maradékhoz 6 ml etanolt adunk, és a kapott elegyet 60 ’C-on 2 óra hosszáig keverjük. Az etanolt utána eldesztilláljuk, így 12,4 g maradékot kapunk, amelyet 300 g szilikagélen diklór-metán : ecetsav : metanol (100 : 2,5 : 2,5) eleggyel eluálva kromatografálunk, így 2,2 g [etoxi-(3-fenil-2karboxi-propil)-foszfinií]-ecetsav-metil-észtert kapunk színtelen olajként.
Vékonyrétegkromatográfia: diklór-metán: ecetsav : metanol — 100 : 5 : 5 egyetlen folt; Rf = 0,5.
d) [{2-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil}-etoxi-foszfinil]-ecetsav-metil-észter.
A c) pontban előállított 2,1 g (6,4 mmól) metilésztert 10 ml vízmentes toluolban 0 ’C-on argongáz alatt 1,0 g (1,0 ekvivalens) N,N'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. Az elegyhez 1 óra hosszáig tartó keverés után 1,3 ml (1,5 ekvivalens trimetil-szililazidot adunk. Szobahőmérsékleten 40 percig keverjük, utána a reakcióelegyet hideg toluollal hígítjuk, és utána kétszer mossuk 5%-os kálium-hidrogénszulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes toluollal oldjuk, és 100 ’C-ra 1 óra hosszáig melegítjük; körülbelül 80 ’C-nál gázfejlődés kezdődik. A reakcióelegyhez 1,4 ml (2,0 ekvivalens) benzilalkoholt adunk, és további 2 óra hosszáig melegítjük; körülbelül 80 ’C-nál gázfejlödés kezdődik. A reakcióelegyhez 1,4 ml (2,0 ekvivalens) benzilalkoholt adunk, és további 2 óra hoszszáig melegítjük. A toluolt eldesztilláljuk, így 1,4 g maradékot kapunk, amelyet 130 g szilikagélen kromatografálunk etil-acetáttal eluálva, így 0,89 g [{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil}-etoxi-foszfinilj-ecetsavat kapunk habként.
Vékonyrétegkromatográfia: diklór-metán : ecetsav : metanol = 100 : 5 : 5; fő volt R, = 0,5-nél.
fi 1 -{[{2-[Benziloxi-karbonil-aminoj-3-fenil-propiI}-etoxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-terc-butil-észler.
Azé) pontban előállított0,81 g (1,94 mmól) monoészter-termék 4 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C-on argonatmoszférában 0,31 g (1,0 ekvivalens) Ν,Ν'-karbonil-diimidazollal reagáltatjuk. A fenti reakcióelegyhez 1 óra múlva 0,3 ml (1,1 ekvivalens) trietil-amint majd 0,43 g (1,3 ekvivalens)L-prolin-terc-butil-észtert adunk. Szobahőmérsékleten 16 óra hosszáig keverjük, utána etilacetáttal hígítjuk, és vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 5%-os káliumhidrogén-szulfát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és lepároljuk. így 0,9 g l-{[{2-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3fenil-propil}-etoxi-foszfinil]-acetil}-L-prolin-tercbutil-észtert kapunk habként.
Vékonyrétegkromatográfia: diklór-metán : ecetsav : metanol = 100 : 5 : 5; fő folt Rr = 0,5-nél.
g) l-([(amino-3-fenil-propil)-etoxi-foszfinilj-acetil}-L-prolin-terc-butil-észter.
Az/) pontban előállított 0,9 g (1,57 mmól) termeket 50 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 100 mg 10%-os palládiumosszén katalizátort, és Pa rr-készülékben 2,5 bar (36 psi) nyomáson 16 óra hosszáig hidrogénezzük. A katalizátort Celit ágyon kiszűrjük, és az oldószert eldesztilláljuk. így 0,7 g l-{[(2-amino-3-fenil-propil)-etoxi-foszfinil]-acetilíL-prolin-terc-butil-észtert kapunk olajként.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: diklórmetán : metanol: ecetsav (8 : 1 : ’l); egy folt R, = = 0,3-nál.
h ) 1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-etoxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-terc-butil-észter.
A g) pontban előállított 700 mg (1,57 mmól) termék, 95 ml tetrahidrofurán és 0,4 ml (3,0 ekvivalens) piridin elegyéhez 0’C-on argongáz alatt 0,3 ml (1,7 ekvivalens) benzoil-kloridot adunk. Szobahőmérsékleten történő 2 óra keverés után a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, majd vízzel, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátr;um-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 900 mg maradékot 60 g szilikagélen diklór-metán : aceton (1 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Az oldószert eldesztillálva 730 mg l-[{[2-(benzoil-amino)-3-feniI-propil]-etoxi-foszfinilj-acetilj-L-prolin-terc-butil-észtert kapunk habként.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: diklórmetán : aceton (1 : 1); izomerek 0,3 és 0,4 R,-nél.
/') l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-terc-butil-észter.
A A) pontban előállított 730 mg (1,34 mmól) diészter-terméket 2 ml vízmentes diklór-metánban oldjuk, és argongázatmoszférában 0,3 ml (1,5 mmól) (trimetil-szilil)-bromidot adunk hozzá. A fölösleges diklór-metánt és a fölösleges (trimetilszililj-bromidot 16 óra múlva vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot vízzel és etil acetáttal hígítjuk, és 5 percig keverjük. Az etil-acetátos fázist nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton száll
-111
189 207 rítjuk, és bepároljuk; így 630 mg l-[{[2-(benzoilamino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-Lprolin-terc-butil-észtert kapunk.
Vékonyrétegkromatográfia adatai: (diklórmetán : metanol: ecetsav); fő folt Rf = 0,4-nél.
j) 1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin.
Az i) pontban előállított 630 mg (1,22 mmól) monoészter-termék, 0,2 ml (1,5 ekvivalens) anizol és 5 ml trifluor-ecetsav elegyét argongáz alatt szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszáig keverjük. A trifluor-ecetsavat és anizolt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot utána telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és kétszer mossuk dietil-éterrel. A vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és a keletkező olajat etilacetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist kétszer mossuk vízzel, majd nátrium-klorid oldattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 500 mg l-[{[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolint kapunk habként.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: butanol: víz: ecetsav = 4 : 1 : 1; fő folt Rf = 0,4-nél.
k) 1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfiníl}-acetil]-L-prolin-diíítiumsó.
Aj) pontban előállított 500mg (1,1 mmól) disav-terméket 1,5 ml (1,5 ekvivalens) 1 n lítiumhidroxid oldat és 40 ml víz elegyében oldjuk. A kapott oldatot lítium-ciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopon engedjük át, és vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. A kapott 500 mg szürkésfehér színű szilárd anyagot 65 g Sephadex LH-20-szal töltött 2,54 cm (1 inch) átmérőjű oszlopon tisztítjuk vízzel 1 ml/perc átfolyási sebességgel eluálva. A kívánt frakciókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 220 mg l-[{[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilítiumsót kapunk habszerű fehér szilárd anyagként.
[a]“ ~ -35’ (c= 1,12; metanol).
A vékonyrétegkromatográfia adatai: butanol: víz: ecetsav = 4:1:1; egy folt Rf,= 0,4-nél.
Elektroforézis: pH 6,5; *2000 V; 35 perc; egyetlen folt + 4,2 cm-nél; láthatóvá tétel karboxil-reagenssel.
Az elemanalízis eredményei a C23H2JN2O6PLi· • 2 H2O összegképletre:
számított: C% 54,56; H% 5,77; N% 5,53; P% 6,1, mért: C% 54,52; H°/o 5,23; N% 5,44; P% 5,9
6. példa {[2-(Benzoil-amino(3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-dilítiumsó.
a) 4-Toluolszulfonsav-[3-fenil-2-(4-toluol-szulfonil-amino)-propil]-észter.
9,4 g (50,1 mmól) DL-fenilalaninol-hidroklorid 35 ml vízmentes piridinnel készített oldatához 0 ’Con (jeges fürdő) kis adagokban 15 perc alatt hozzáadunk 19,4 g (102 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán át keverjük. Utána az elegyet 12 szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk öszsze. Az etil-acetátos réteget alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A sötétszínű maradékot szílikagél rétegen át diklór-metánnal majd diklór-metán : : etil-acetát (1 : 1) eleggyel eluálva szűrjük. Az oldószerek eldesztillálása, és a maradék dietil-éterrel való eldörzsölése után 13,95 g 4-toIuolszulfonsav[3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-propil]-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 95-96 ’C.
Rf = 0,39 (etil-acetát: hexán = 1 : 2).
A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja 96-98 ’C. 7
b) [3-Fenil-2-(4-toluolszulfoníl-amino)propil]-foszfonsav-dietil-észter.
7,3 g (52,9 mmól) dietil-foszfit 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,20 g (45,8 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk argongáz alatt apró adagokban. Az elegyet utána 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, lehűtjük szobahőmérsékletre, és 6,9 (15 mmól) 4-toíouIszuIfonsav-[3-fenil-2-]4-toloulszulfonil-amino)-propil]-észtert adunk hozzá. A rekcióelegyből 15 perc múlva fehér szilárd anyag válik ki, további 75 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és éjszakán át folytatjuk a keverést. Éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után az elegyet egy óra hosszáig visszafolyó hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és 75 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. Az etilacetátos fázist alaposan mossuk 5%-os káliumhidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 5,9 g [3-fenil-2-(toluolszulfonil-amino)-propil]foszfonsav-dietil-észtert kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 86-89 ’C.
Rf = 0,48 (etil-acetát).
A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja; 94-95’C.
c) (2-Amino-3-fenil-propil)-foszfonsav.
5,9 g (13,9 mmól) [3-fenil-2-(4-toluolszulfonilamino-propilj-foszfonsav-dietil-észter, 8,0 g (85,1 mmól) fenol és 50 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 5,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt még kétszer megismételjük. Végül a maradékot vízben oldjuk, és 60 ml hidrogénciklusú AG 50W-X2 gyantával töltött oszlopra töltjük, és előbb vízzel majd 5%-os piridines vízzel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve 2,55 g (2amino-3-fenil-propil)-foszfonsavat kapunk csaknem fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 347 ’C (bomlás).
Rf = 0,27 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
-121
189 207
d) (3-Fenil-2-ftálimido-propil)-foszfonsav.
2,0 g (9,3 mmól) (2-amino-3-fenil-propil-foszfonsav és 1,55 g (10,5 mmól) ftálsavanhidrid elegyét argongáz alatt 195-200 “C hőmérsékletű fürdőben megolvasztjuk, és 1,5 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az üvegszerű sötét maradékot 25 ml etil-acetáttal visszafolyó hűtő alatt addig forraljuk, amíg az üveges maradék feloldódik, és pelyhes kristályos szilárd anyag válik ki. A lehűtött elegyet 25 ml dietil éterrel hígítjuk, és szűrjük. A szilárd anyagot alaposan lemossuk dietil éterrel, és megszárítva 2,87 g (3-fenil-2-ftálimido-propil)foszfonsavat kapunk csaknem fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 127-130 °C. Az etil-acetátból átkristályosított minta olvadáspontja 129-131’C.
Rf = 0,33 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat; víz = 7 : 2:1).
e) [Benzoíloxi-(3-fenil-2-ftálimido-propil)-foszfinilJ-L-alanil-L-prolin-benzil-észter.
2,6 g (7,54 mmól) (3-fenil-2-ftálimido-propíl)foszfonsav 10 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 3,3 g (1,59 mmól) foszforpentakloridot adunk, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 45 percig keverjük. Az elegyet utána 15 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, lehűtjük, és szobahőmérsékleten 67 Pa (0,5 mmHg) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal oldjuk, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,81 g (7,5 mmól) benzilalkohol és 1,05 ml (7,59 mmól) trietil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána
2,4 g (7,68 mmól) L-alanil-L-prolin-benzil-észterhidroklondot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,5 ml (32,5 mmól) trietil amin 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1 óra hosszáig keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, és alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 5 g maradékot 90 g szilikagélen aceton : hexán (1:2) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 2,5 g [benziloxi-(3fenil-2-ftálimido-propil)-foszfinil]-L-alanil-Lprolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
Rf = 0,38 (aceton : hexán = 1:1).
f) {[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-benziloxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-benzil-észter.
Azé) pontban előállított 1,44g(2,08mmól) termék 10 ml dioxánnal készített oldatát argongáz alatt 200 μΐ (4,12 mmól) hidrazin-hidráttal elegyítjük, és szobahőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékleten való 22 óra keverés után további 50 μΐ hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és a keverést még 4 óra hosszáig folytatjuk. Az elegyet utána etilacetáttal és vízzel rázzuk össze, az etil-acetátos fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,5 g maradékot vízmentes toluolban oldjuk, és 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az elegyet szűrjük, hozzáadunk 0,75 ml (5,42 mmól) trietil-amint és 0,25 ml (2,15 mmól) benzoil kloridot, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített nátrium-klorid oldattal, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 90 g szilikagélen kromatografáljuk, először etilacetáttal, utána aceton : etil-acetát (1 : 5) eleggyel eluálva. így 0,95 g {[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-benziloxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
A vékonyrétegkromatogramon (etil-acetát) két folt látszik (körülbelül 1 : 1 arányú izomerek); Rf = 0,22 és 0,31.
g) {[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-dilítiumsó.
Az f) pontban előállított diészter-termék metanolos oldatát vízzel és trietil-aminnal elegyítjük, és 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk hozzá, majd Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson körülbelül 2 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és a szűrőpogácsát metanollal alaposan átmossuk. Az egyesített szűrleteket szárazra pároljuk, és a maradékot vízzel oldjuk, majd 50 ml lítiumciklusú AG5OW-X8 gyantával töltött oszlopon engedjük át, és vízzel eluáljuk, A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és liofilizálva {[2-(benzoil-amino)-3-fenilpropil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil-L-prolin-dilítiumsót kapunk.
7. példa (S)-l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil-pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin.
a) (S)-l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észter
Trietil-amin és pivalinsav-(klór~metil)-észter ekvimoláris elegyét adjuk argongáz alatt (S)-l-[{[-2(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}acetil]-L-prolin-benzil-észter (amelyet például az 1. példa g) pontjában leírtak szerint állítunk elő) dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten néhány óra hosszáig keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket kromatografálva (S)-l[{[2-(benzoil-amono)-3-fenil-propil]-(pivaloiloximetoxi)-foszfinil)-acetil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk.
b) (S)-l-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin.
Az a) pontban előállított diészter-termék metanollal készített oldatához 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és a kapott elegyet Parr- hidrogénező készülékben néhány óra hosszáig rázatjuk. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt eldesztilláljuk a szűrletből. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-3-fenilpropil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetiI]-Lprolint kapunk.
-131
189'207
8. példa:
(S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-fenil-propil]-hidroxÍ-foszfinil}-acetíl]-L-prolin-dinátriumsó.
Az 1. példa eljárását követve, de a h) pontban alkalmazott lítium-ciklusú gyantát nátrium-ciklusú AG-50W-X8 gyantával helyettesítve (S)-l-[{[2(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil)acetilj-L-proIin-dinátriumsót kapunk.
Ez az eljárás alkalmazható a 2-7. példákban is a megfelelő mono- vagy dinátriumsó előállítására. Hasonlóképpen kálium-ciklusú gyantát alkalmazva a megfelelő mono- vagy dikáliumsót kapjuk.
9. példa:
1000 darab, egyenként a következő alkotórészeket tartalmazó tablettát készítünk:
(S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dinátriumsó 100 mg,
Kukoricakeményítő 50 mg,
Zselatin 7,5 mg,
Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 mg,
Magnézium-sztearát 2,5 mg.
185
A megfelelő mennyiségű (S)-l-{{[-2-(benzoil·; amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-Lprolin-dinátriumsót és a kukoricakeményítőt öszszekeverjük a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt majd a magnézium-sztearátot hozzáadjuk a szemcsés anyaghoz, és ezt a keveréket utána tablettaprésen 1000 darab, egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük.
Hasonló módon készíthetők az 1-17. példák bármelyike szerinti tennék 100 mg-ját tartalmazó tabletták is.
10. példa:
1000 darab, egyenként a kővetkező alkotórészeket tartalmazó tablettát készítünk:
(S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)- 3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-nátriumsó 50 mg,
Laktóz 25 mg,
Avicel 38 mg,
Kukoricakeményitö 15 mg,
Magnézium-sztearát 2 mg,
130 mg.
A megfelelő mennyiségű (S)-l-[{[2-(benzoilamino)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxí)-foszfinil}-acetil]-L-prolin-nátriumsót, laktózt és Avicelt összekeverjük, majd összeőröljük a kukoricakeményítővel. Magnézium-sztearátot adunk hozzá, és a száraz keveréket tablettaprésen 1000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. A tablettákat színezékként yellow No. 6-ot tartalmazó MethocelE 15 (metil-cellulóz) lakkoldattal vonjuk be.
Hasonló módon készíthetők az 1-7. példák bármelyikének 50 mg termékét tartalmazó tabletták.
ll. példa:
Kétrészes 1. sz. zselatinkapszulákat töltünk a következő alkotórészek keverékével:
(S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-4-metil-pentil]-hídroxi-foszfinil}-acetil)-L-prolin-dinátriumsó 100 mg,
Magnézium sztearát 7 mg,
Laktóz 193 mg.
300 mg, így 100 mg (Sj-l-[{[2-(benzoil-amino)-4-metilpentil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dinátriumsót tartalmazó kapszulákat kapunk. Hasonló módon készíthetők az 1. és 3-7. példák bármelyike termékének 100 mg-ját tartalmazó kapszulák.
12. példa:
Injekciós oldatot készítünk a következő alkotórészekből:
l-[{[2-(Benzoil-amino)-4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil}-acetil)-L-prolin-dinátriumsó 500 g,
Metil-paraben (4-hidroxi-benzoesav-metil-észter) 5 g,
Propil-paraben (4-hidroxi-benzoesav-propil-észter) 1 g,
Nátrium-klorid 25 g,
Injekciós minőségű víz 51.
A hatóanyagot, tartósítószereket és nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben, és utána a térfogatot kiegészítjük 5 literre. Az oldatot steril szűrőn megszűrjük, és aszeptikusán betöltjük előre sterilezett fiolákba, amelyeket előre sterilezett gumi zárókupakokkal zárunk le. Mindenegyes fiola 5 ml oldatot tartalmaz, amelynek 1 ml-ében 100 mg hatóanyag van.
Hasonló módon készíthető milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós oldat az
1., 2. és 4-7. példák termékeinek bármelyikéből is.
13. példa:
1000 darab, egyenként az alábbi alkotószereket tartalmazó tablettát készítünk:
(S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-dinátriumsó 100 mg,
Avicel v 100 mg,
Hidroklorotiazid 12,5 mg,
Laktóz 113 mg,
Kukoricakeményítő 17,5 mg,
Sztearinsav 7 mg,
350 mg.
-141 . 189 207
A megfelelő mennyiségű (S)-l-[{[2-(benzoilamino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-prolindinátriumsót, Avicelt és a sztearinsav egyrészét öszszekeverjük. A keveréket granuláljuk, és 2. sz. szitán átszitáljuk, majd összekeverjük a hidroklorotiaziddal, laktózzal, kukoricakeményítővel és a maradék sztearinsavval. A keveréket tablettaprésen 350mg-os kapszulaalakú tablettákká préseljük. A tablettákat felezésre szolgáló rovátkával látjuk el.
Hasonló módon készíthetők 100 mg 2-7. példák bármelyiké szerinti terméket tartalmazó tabletták.
14. példa:
-[{[4-Fenil-2-(2-furoil-amino)-butil]-hidroxi-foszfinilJ-acetilj-L-prolin-dilítiumsó.
0,40 g (1,48 mmól) 3. példa c) pontjában előállított aminodisav 8,0 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához 0’C-on argongáz alatt
1.4 ml (5,27 mmól) N,N-bisz-(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot adunk, hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre felmelegedni, és 1,5 óra hosszáig keverjük. A keletkező tiszta oldatot jeges fürdőben lehűtjük, és 10 perc alatt apránként hozzáadunk 0,16 ml (1,62 mmól) 2-furoil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd
2.5 óra hosszáig keverjük, és utána szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 10 ml etil-acetáttal oldjuk, hozzáadunk 2 ml vizet, 10 percig keverjük, és szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 4-5 g Celitre bepárlással rászáritjuk. A Celitet egy zsugorított üvegszűrőbe rakjuk, és először körülbelül 100 ml dietiléterrel majd tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrbfurános oldat bepárlásával 0,55 g (100%) {[4fenil-2-(2-furoil-amino)-butil]-hidroxi-foszfinil}ecetsavat kapunk halványsárga habként.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: izopropanol : tömény ammónium-hidroxid oldat: víz = = 7:2:1; Rr=0,48.
A fenti 0,55 g anyag 10 ml vízmentes “tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on (jeges fürdő) 0,29 g (1,79 mmól) N,N'-karbonil-diimidazolt adunk, és argongáz alatt 1 óra hosszáig keverjük. A keletkező tiszta oldathoz utána 0,42 g (1,74 mmól) L-prolin-benzil-észter-hidrokloridot és 0,75 ml (5,42 mmól) trietil-amint adunk, és hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyhez 16 óra múlva etil-acetátot és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldatot adunk, összerázzuk, a szerves fázist alaposan mossuk 5%-os káliumhidrogén-szulfát oldattal (pH 4,5 puffer) és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 0,74 g nyersterméket 50 g LPS-1 szilikagélen diklór-metán : metanol : ecetsav (20: 1: 1) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk. A kromatografált terméket 50 ml etilacetáttal oldjuk, és 1 n sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk a színes szennyezések eltávolítása céljából, majd nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,55 g (68%) l-[{[4-fenil-2-(2-furoil-amino)-butil]-hidroxi-foszfinil}acetil]-L-prolin-benzil-észtert kapunk halványsárga habként.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: izopropanol : tömény ammónium-hidroxid oldat : víz —
7:2:1; egyetlen folt; Rf = 0,65.
A 0,55 g (1,0 mmól) fenti benzil-észter 3 ml dioxánnal készített oldatához 2,5 ml (2,5 mmól) 1 n lítium-hidroxid oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 2,54 cm (1 inch) átmérőjű, 200 ml töltettérfogatú HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz/acetonitril (0-> 100%) lineáris gradienssel 5 ml/perc átfolyási sebességgel eluálva, és 5 ml-es frakciókat szedünk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a kívánt terméket tartalmazó frakciókat (93-107) egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,41 g (87%) 1 -[{[4-fenil2-furoil-amino)-butil]-hidroxi-foszfinil}-acetíl]-Lprolin-dilítiumsót kapunk habszerű fehér szilárd anyagként.
A vékonyrétegkromatográfia adatai: izopropanol : tömény ammónium-hidroxid oldat : víz = 7:2: 1; egyetlen folt; Rf = 0,51.
[cz]D~ -38,0° (c = 1,13; metanol).
Az elemanalízis eredményei a C22H25N2O7PLi2 1,3 H2O összegképletre:
számított:
C% 53,09; H% 5,59; N% 5,63; P% 6,22, mért: C% 53,14; H% 5,40; N% 5,62; P% 6,1.
Olvadáspont: 210-218 ’C (bomlás).
75. példa:
(S)-l-[([2-(Benzoíl-amíno)-hexil]-hidroxi-foszfinil}-acetilj-L-prolin-dilítiumsó.
a) L-Norleucin-etil-észter-hidroklorid.
6,50 g (49,5 mmól) L-norleucin 70 ml abszolút etanollal készített szuszpenzióját 0 ’C-ra hűtjük (jeges fürdő) és sósavgázzal telítjük. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán át keverjük. Utána nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton a sósavgáz nagyrészének eltávolítása céljából, és végül az elegyet szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és megszárítjuk. így 9,10 g (94%) L-norleucin-etil-észter-hidrokoridot kapunk fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 131.-132’C.
Rf = 0,51 (ecetsav : metanol : diklór-metán = 1:1:8).
Md ~ +15,4° (c= 1,10; metanol).
Az elemanalizis eredményei a C8Hi7NO2 · HCI összegképletre:
számított:
C% 49,10; H% 9,27; N% 7,16; Cl% 18,12, mért: C% 48,82; H% 8,92; N% 7,19; Cl% 18,18. b ) (S)-2-(4-T oluoíszulfonil-amino)-1 -(4-tol uolszulfoniloxi)-hexán.
7,80 g (206 mmól) nátrium-borohidrid 120 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 8,6 g (43,9 mmól) L-norleucin-etil-észter-hidroklorid 120 ml
-151
189 207
50%-os vizes etanollal készített oldatát. Az adagolás befejezése után az elegyet 5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az etanolt és a víz nagy részét eldesztilláljuk, és a maradékot 75 ml etil-acetáttal és 75 ml vízzel rázzuk össze. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etilacetáttal visszaextraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, mátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 3,85 g (75%) nyers L-2-amino-hexanolt kapunk narancssárga olajként.
Rr = 0,40 (ecetsav : metanol: diklór-metán = 1:1:8). A 3,85 g (32,8 mmól) nyers amino-alkoholt 30 ml vízmentes piridinben oldjuk, jeges fürdőben argongáz alatt lehűtjük, és kis adagokban 15 perc alatt hozzáadunk 12,6 g (66 mmól) 4-toluolszulfonilkloridot. Az elegyet hagyjuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre. A reakcióelegyet 3 óra múlva etil-acetáttal és 1 n sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A narancssárga maradékot 75 g szilikagélen diklór-metánnal eluálva átszűijük. A diklór-metán eldesztillálása és a maradék diizopropil-éterrel való eldörzsölése után 10,55 g (76%) (S)-2-(4-toluolszulfonil-amino)-1 -(4-toluolszulfoniloxi)-hexánt kapunk, amelynek olvadáspontja 93-94 °C. Az etil-acetát/hexán elegyből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja: 93-94 ’C.
Rr = 0,42 (etil-acetát: hexán = 1:2).
(a]D = -48,3’(c= 1,00; metanol).
Az elemanalízis eredményei á C20H27NO5S2 összegképletre: számított:
C% 56,45; H% 6,39; N% 3,29; S% 15,07, mért: C% 56,17; H% 6,65; N% 3,38; S% 14,96.
c) (S)-Metil-[2-(4-toluolszulfonil-amino)-hexilj-foszfinsav-etil-észter.
5,70 g (52,8 mmól) metil-foszfinsav-etil-észter (lásd 1. példa) 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,20 g (45,8 mmól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót adunk, és argonatmoszférában 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, hozzáadunk 6,40 g (15,0 mmól) b) pontban előállított ditozilátot, és szobahőmérsékleten keverjük argongáz alatt. Körülbelül 15 perc múlva fehér csapadék válik ki, további 75 ml tetrahidrofuránt adunk a reakcióelegyhez, és további 16 óra hosszáig keverjük. Az elegyet utána etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze, az etil-acetátos fázistalaposan mossuk telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 4,90 g (90%) (S)-metil-[2-(4-toluolszulfonilamino)-hexil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk fehér kristályos anyagként, ' amelynek olvadáspontja 68-70 ’C. Az etil-acetát/hexán elegyből átkristályosított analitikai minta olvadáspontja 71-73 ’C.
A vékonyrétegkromatogram adatai: 5% metanolt tartalmazó diklór-metán; két folt; nagyobbik folt: Rf = 0,30; kisebbik (körülbelül 10%) folt: Rf = 0,19 (izomerek a foszfornál).
[<xjD ~ -32,2° (c= 1,02; metanol).
Az elemanalízis eredményei a Cl6H28NO4PS összegképletre:
számított: C% 53,17; H% 7,81; N% 3,87;
S% 8,87; P% 8,57, mért: C% 53,10; H% 7,77; N% 3,82.
d) (S)-[(2-Amino-hexíl)-hidroxi-foszfinil]-ecetsav.
5,2 ml (37,2 mmól) diizopropil-amin 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 ’C-on (jeges fürdő) argongáz alatt fecskendővel 18,5 ml (29,6 mmól) 1,6 mólos hexános butil-lítium oldattal elegyítjük. Az elegyet 0 ’C-on 20 percig keverjük, utána lehűtjük -78 ’C-ra (szárazjeges acetonos fürdő), és motorikus mozgatású fecskendővel l,0mí/perc adagolási sebességgel hozzáadjuk 4,50 g (12,5 mmól) (S)-metil-[2-(4-toluolszulfonilamino)-hexil]-foszfinsav-etil-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet - 78 ’C-on további 30 percig keverjük, majd 20 percig 5 Á pórusméretű molekulaszűrőn átengedve szárított szén-dioxid gázt buborékoltatunk bele. Az elegyet utána hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 2 óra hosszáig keverjük, és etilacetáttal és 1 n sósavoldattal rázzuk össze Az etilacetátos fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk, kétszer mossuk etilacetáttal. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepárolva 4,75 g (94%) nyers monosavat - {etoxi-(2-(4-toluolszulfonil-amino)-hexil]-foszfinil}-ecetsav - kapunk viszkózus olajként.
Rf = 0,15 (10% metanolt tartalmazó diklórmetán).
4,70 g (11,6 mmól) nyers {etoxi-[2-(4-toluolszulfonil-amino)-hexil]-foszfinil}-ecetsav, 5,0 g (53,2 mmól) fenol és 50 ml 48%-os vizes hidrogénbromid oldat elegyét 3,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 50 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt még kétszer megismételjük. Végül a halványsárga maradékot vízzel oldjuk, 50 ml hidrogénciklusú AG50W-X2 gyantával töltött oszlopra öntjük, és először vízzel majd 5%-os pirídines vízzel eluáljuk. A ninhidrin-pozitív anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve 1,85 g (72%) tiszta (S)-[(2-amino-hexil)hidroxi-foszfinilj-ecetsavat kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 227 ’C (bomlás).
Rr = + 0,47 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7: 2:1).
[a]D = + 10,0’ (c= 1,02; 1 n sósavoldat).
Az elemanalízis eredménye a C8H,8NO4P öszszegképletre:
-161
189 207 számított:C% 42,90; H% 8,10; N% 6,25; P% 13,8, mért; C% 42,74; H% 8,11; N% 6,33; P% 13,5.
e) 0,60 g (2,69 mmól) d) pontban előállított amino-disav 10 ml vízmentes acetonitrillel készített g szuszpenzióját 2,6 ml (9,8 mmól) N,N-bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamiddal elegyítjük, és szobahőmérsékleten argongáz alatt 1 óra hosszáig keverjük. A kapott tiszta oldathoz utána 0,34 ml (2,93 mmól) benzoil-kloridot adunk, és szobahő- 1Q mérsékleten 2 óra hosszáig keverjük. Az elegyet utána szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml acetonitril és 2 ml víz elegyében oldjuk, 10 percig kever- : jük, majd 5-6 g Celittel keverve megszárítjuk. Az anyagot tartalmazó Celitet zsugorított üvegszűrőn előbb 100 ml dietil-éterrel és utána tetrahidrofuránnal mossuk. A tetrahidrofurános oldat bepárlásával 0,85 g (97%) (S)-{[2-(benzoil-amino)-hexil]hidroxi-foszfinilj-ecetsavat kapunk fehér habként.
A hab etil-acetát/dietil-éter elegyből való átkristályosításával 0,82 g (93%) tiszta disavat kapunk fe- 20 hér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 131-132 ’C.
[a]D = + 2,1’(c= 1,12; metanol).
Rf = 0,55 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
Az elemanalízis eredményei a C, 5H22NO5P öszszegképletre;
számított:
C% 55,04; H% 6,77; N% 4,28; P% 9,46, mért: C% 54,74; H% 6,91; N% 4,30; P% 9,2.
f) (S)-l-[{[2-(benzoil-amino)-hexil]-hidroxi-foszfinil}-acetil]-L-prolin-benzil-észter.
0,60 g (1,82 mmól) e) pontban előállított disav 15,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített ol- ·3 datát lehűtjük 0 ’C-ra (jeges fürdő) argongáz alatt, j és hozzáadunk 0,33 g (2,04 mmól) Ν,Ν'-karbonil- i diimidazolt. Az elegyhez 1 óra múlva 0,88 ml ; (6,36 mmól) trietil-amint és 0,46 g (1,90 mmól) j L-prolin-benzil-észter-hidrokloridot adunk, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán : át keverjük. Utána a reakcióelegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattál rázzuk ősz- j sze. A szerves fázist alaposan mossuk 5%-os káli- [ um-hidrogén-szulfát oldattal, 5%-os nátrium-hidro- ! gén-foszfát oldattal (pH 4,5 puffer) és telített vizes j nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,85 g (90%) (S)-l-[{[2(benzoil-amino)-hexil]-hidroxi-foszfinií}-acetil]-Lprolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
Rf = 0,19 (ecetsav : metanol; diklór- j50 metán =1:1 :20); j
Rf = 0,74 (izopropanol; tömény ammónium- j hidroxid oldat: víz — 7 : 2 :1). |
g) (S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-hexil]-hidroxi- i foszfinil}-acetil]-L-prolin-dilitiumsó. j55
0,84 g (1,63 mmól) f) pont szerint előállított benzil-észter 40 ml vízmentes metanollal készített oldatához 0,35 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben 3,5 bar (50 psi) nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celi- 60 ten átszűrjük, és szárazra pároljuk. A nyers disavat
4,1 ml (4,1 mmól) 1 n lítium-hidroxid oldattal oldjuk, és 2,54 cm (1 inch) átmérőjű, 200 ml töltettérfogatú HP-20 oszlopon kromatografáljuk víz-acetonitril (0 -+ 100%) gradienssel 5 ml/perc átfolyási sebességgel eluálva és 5 ml-es frakciókat gyűjtve. A kívánt frakciókat egyesítjük, bepároljuk, vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,65 g (91%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Rf = 0,53 (izopropanol: tömény ammóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 : 1).
[a]D = —40,7’(c= 1,10; metanol).
Elektroforézis: pH 6,5; 2000 V; 30 perc; egyetlen folt +2,5 cm-nél; láthatóvá tétel karbonil-reagenssel.
Az elemanalizis adatai a C20H27N2O6PLí2 · 1,4 H2O összegképletre: számított:C% 52,08; H% 6,50; N% 6,08; P% 6,71, mért: C% 52,08; H% 6,38; N% 6,15; P% 6,7.
Olvadáspont: 230-234 ’C (bomlás).
16. példa:
(S)-1 -[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil}-acetil-]-L-prolin-monolítiumsó.
0,83 g (1,51 mmól) 1. példa g) ponja szerint előállított foszfinsav, 1,5 ml (10,8 mmól) trietil-amin és 1,35 ml (9,37 mmól) (klór-metil)-pivalát 10,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten argongáz alatt keverjük. Mintegy 20 óra hosszáig tartó keverés után további 0,9 ml (6,24 mmól) (klór-metil)-pivalátot és 1,0 ml (7,23 mmól) trietil-amint adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a keverést, összesen 50 óra hosszáig tartó keverés után az elegyet etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze.
, A szerves fázist háromszor alaposan mossuk vízzel, (5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vi) zes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton ; szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 60 g szilikagél LPS-l-en etil-acetát: diklór metán (1 : 1) elegygyel eluálva kromatografáljuk. így 0,76 g (76%) (pivaloiloxi-metil)-észtert - (S)-l'-[{[(2-benzoil-ami; no)-3-fenil-propil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinil};-acetil]-L-prolin-benzil-észter - kapunk fehér habként.
A vékonyrétegkromatogram adatai: etil-acetát: : diklór-metán (2 : 1); két folt (1 : 1, izomerek a foszfornál); Rf = 0,17 és 0,23.
0,73 g (1,10 mmól) fenti diészter 50 ml metanollal készített oldatához 0,35 g 10%-os paládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben
3,5 bar (50 psi) kezdeti nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, és a metanolos oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes diklór-metánnal oldjuk, hozzáadunk 0,2 ml (1,45 mmól) trietil-amint, és szárazra pároljuk. A kapott trietil-ammóniumsót vízzel oldjuk, 30 ml litiumciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopra öntjük, és vízzel eluáljuk. Az ultraibolya fényben végzett vizsgálat szerint a kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,56 g (88%) cím szerinti vegyületet kapunk csaknem fehér szilárd anyagként.
-171
189 207
A vékonyrétegkromatográfia adatai: ecetsav : : metanol: diklór-metán = 1 : 1 : 20; két egymást átfedő folt (izomerek a foszfornál); Rf = 0,38 és 0,42.
Az elemanalízis eredményei a C29H36N2O8PLi • 0,9 H2O összegképletre: számított:C% 58,53; H% 6,41; N% 4,71; P% 5,20, mért: C% 58,53; H% 6,37; N% 4,60; P% 5,10.
Olvadáspont: 125-130 ’C.
17. példa:
-N-[{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil]-L-prolin-dilítiumsó.
a) DL-3-Fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-l-(4toluolszulfoniloxi)-propán.
9,40 g (50,1 mmól) DL-fenil-aninol-hidroklorid 35 ml vízmentes pridinnel készített oldatához 0 ’Con (jeges fürdő) kis adagokban 15 perc alatt hozzáadunk 19,4 g (102 mmól) 4-toluolszulfonil-kloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjszakán át keverjük. Utána szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. Az etil-acetátos réteget alaposan mossuk 5%-os kálium- ! hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes-nátríumhidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A sötét maradékot szilikagél ágyon diklór-metánnal majd diklór-metán : etil-acetát (1:1) eleggyel eluálva átmossuk. Az oldószerek eldesztillálása és a maradék dietil-éterrel való eldörzsölése után 13,93 g (56%) DL-3-fenil-2-(4-toluolszulfonil-amino)-1 -(4-toluolszulfoniloxi)-propánt kapunk fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 95-96 ’C.
Rf = 0,39 (etil-acetát: hexán =1:2).
A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja: 96-98’C.
Az elemanalízis eredménye a C23H25NO2S2 öszszegképletre: számított:
C% 60,11; H% 5,48; N% 3,05; S% 13,95, mért: C% 60,30; H% 5,51; N% 3,07; S% 13,68.
b) [3-Fenil-2-(4-toluolszulfonií-amino)-propiI]-foszfonsav-dietil-észter. ’
7,30 g (52,9 mmól) dietil-foszfit 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához argongáz alatt kis adagokban 2,20 g (45,8 mmól) 50%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Az elegyet utána 30 percig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk
6,90 g (15,0 mmól) a) pontban előállított ditozilátot. Körülbelül 15 perc múlva fehér szilárd anyag válik ki; további 75 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, és éjszakán át keverjük. Éjszakán át szobahőmérsékleten való keverés után a reakcióelegyet 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, majd lehűtjük, és 75 ml etil-acetáttal és 50 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal rázzuk össze. A szerves fázist alaposan mossuk 5%-os' kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és be18 pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve 5,90 g (92%) [3-fenil-2-(4-toloulszulfonil-amino)-propil]foszfonsav-dietil-észtert kapunk csaknem fehér szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 86-89 ’C.
Rf = 0,48 (etil-acetát).
A diizopropil-éterből átkristályosított minta olvadáspontja: 94-95’C.
Az elemanalízis eredménye a C20H28NO,PS számított: C% 56,46; H% 6,63; N% 3,29; S% 7,54;
P% 7,28, mért:
C% 56,62; H% 6,70; N% 3,27; S% 7,50; P% 7,0.
c) (2-Amino-3-fenil-propil)-fos2fonsav.
5,90 g (13,9 mmól) b) pont szerint előállított vegyület, 8,0 g (85,1 mmól) fenol és 50 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid oldat elegyét 5,5 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A lehűtött elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50mF etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist szárazra pároljuk, 30 ml vízzel oldjuk, és ismét bepároljuk. Ezt még kétszer megismételjük. Végül a maradékot vízzel oldjuk, és 60 ml hidrogén ciklusú AG50W-X8 gyantával töltött oszlopra öntjük, és előbb vízzel majd 5%-os pirídines vízzel eluáljuk. A ninhidrín pozitív anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A szilárd maradékot acetonitrillel eldörzsölve
2,55 g (85%) (2-amino-3-fenil-propil)-foszfonsavat kapunk csaknem fehér kristályos anyagként, amelynek olvadáspontja 347 ’C (bomlás).
Rr = 0,27 (izopropanol: tömény ámmóniumhidroxid oldat: víz = 7: 2: 1).
Az elemanalízis eredménye a C9H14NO3P öszszegképletre: számított:
C% 50,23; H% 6,56; N% 6,51; P% 14,39, mért: C% 50,10; H% 6,52; N% 6,23; P% 14,2.
d) (3-Fenil-2-ftáliinido-propil)-foszfonsav.
2,00 g (9,30 mmól) c) pontban előállíttott vegyület és 1,55 g (10,5 mmól) ftálsavanhidrid keverékét argongáz alatt 195-200 ‘C hőmérsékletű fürdőben
1,5 órán át melegítjük. A sötét Üvegszerű ömledéket 25 ml etil-acetáttal addig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, amíg az üveges maradék feloldódik, és pelyhes kristályos anyag válik ki. A lehűtött elegyet 25 ml dietil-éterrel hígítjuk, és szüljük. A szilárd anyagot alaposan átmossuk dietil-éterrel, és megszárítva 2,87 g (89%) csaknem fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 127-130’C.
Az etil-acetátból átkristályosított minta olvadáspontja 129-131’C.
Rf = 0,33 (izopropanol: tömény ámmóniumhidroxid oldat: víz = 7 : 2 :1).
Az elemanalízis eredménye C|7H16NÖSP őszszcgk épletre számított:C% 59,13; H% 4,67; N% 4,06; P% 8,97, mért: C% 59,28; H% 4,tó; N% 3,99; P% 8,8.
e) I -<N-[Benziloxi-(3-fenil-2-ftálimido-propil)-foszfinil]-L-alanil}-L-proplin-benzil-észter.
2,60 g (7,54 mmól) d) pontban előállított vegyület 10 ml vízmentes benzollal készített szuszpenzió-181
189 207 jához 3,30 g (15,9 mmól) foszfor-pentakloridot adunk, és argongáz alatt szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Utána a reakcióelegyet visszafolyó hűtő alatt 15 percig forraljuk, lehűtjük, és szobahőmérsékleten 66 Pa (0,5 mmHg) nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,81 g (7,50 mmól) benzil-alkohol és 1,05 ml (7,59 mmól) trietil-amin 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, és utána hozzáadunk
2,40 g (7,68 mmól) L-alanil-L-prolin-benzil-észterhidrokloridot. A kapott szuszpenziót jeges fürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt hozzácsepegtetjük
4,5 ml (32,5 mmól) trietil-amin és 8,0 ml tetrahidrofurán elegyét. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A maradékot 50 ml etil-acetáttal oldjuk, és alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 5,0 g maradékot 90 g LPS-I szilikagélen aceton : hexán (1:2) eluálószerrel kromatografálva tisztítjuk, így
2,52 g (48%) l-{N-[benziloxi-(3-fenil-2-ftálimidopropil)-foszfinil]-L-alanil}-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
Rf - 0,38 (aceton : hexán =1:1).
/J 1 -[N -{ Benziloxi-[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-foszfinil}-L-alanil]-L-prolin-benzil-észter.
1,44 g (2,08 mmól) e) pontban előállított vegyület 10 ml dioxánnal készített oldatához 200 μΐ (4,12 mmól) hidrazin-hidrátot adunk, és argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. Szobahőmérsékleten végzett 22 óra keverés után további 50 μΐ hidrazin-hidrátot adunk hozzá, és még 4 óra hoszszáig keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal és vízzel rázzuk össze, a szerves fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az 1,5 g maradékot vízmentes toluollal oldjuk, és 1 óra hosszáig forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal kifejlesztett vékonyré-. tegkromatogramon egy fő folt látszik; Rr = 0,40.
Az elegyet szűrjük, 9,75 ml (5,43 mmól) trietilamint és 0,25 ml (2,15 mmól) benzoil-kloridot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelgyet etil-acetáttal hígítjuk, alaposan mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 90 g LPS-1 szilikagélen először etil-acetáttal majd aceton : etil-acetát (1:5) eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,95 g (69%) l-[N-{-benziloxi[2-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-foszfinil)-Lalani!]-L-prolin-benzil-észtert kapunk fehér habként.
Az etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon két folt látszik (körülbelül 1:1 arányú izomerek). Rf .= 0,22 és 0,32.
g) 1 -[N-{[2-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil}-L-alanil]-L-prolin-dilítiumsó.
0,40 g (0,60 mmól) f) pontban előállított vegyület 30 ml metanol, 10 ml víz és 1,0 ml trietil-amin elegyével készített oldatához 0,25 g 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és Parr-készülékben
3,5 bar (50 psi) nyomáson 1 óra hosszáig hidrogénezzük. Az elegyet Celiten át szűrjük, hozzáadunk 1,8 ml (1,8 mmól) 1 n lítium-hidroxid oldatot, és szárazra pároljuk. A maradékot vízzel oldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és liofilizálva 0,31 g (93%) cím szerinti vegyület komplexet kapunk csaknem fehér szilárd anyagként.
Az izopropanol: tömény ammónium-hidroxid oldat: víz (7:2: 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen folt látszik; Rf = 0,54.
Elektrofrézis: pH 9,2 (nátrium-hidrogén-karbonát : nátrium-hidroxid puffer), 2000 V, 45 perc, egyetlen folt +4,5cm-nél láthatóvá téve ecetsavas ninhidrinnel.
Az elemanalízis eredményei a C24H28N3OSPLi2 · 1,0 LiOH 1,8 H2O összegképletre: számított: C% 53,38; H% 6,04; N% 7,78; P% 5,74, mért: C% 53,38; H% 5,40; N% 7,66; P% 5,6.
Olvadáspont: 250 °C felett.
Claims (3)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű foszfortartalmú L-prolinszármazékok - a képletbenR, jelentése fenii- vagy furilcsoport;R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos alkilcsoport;R3 jelentése hidrogénatom vagy pivaloiloximetil-csoport;A jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy —NH—CH(CH3)-csoport ésX jelentése L-prolincsoport, amely a karboxilcsoportján képzett benzilésztere vagy 1-6 szénatomos alkilésztere alakjában lehet-, valamint sóik előállítására azzal jellemezve, hogya) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A 1-2 szénatomos alkiléncsoport, RH R2, Rj és X a tárgyi körben megadottak, egy XV általános képletű savat vagy aktivált formáját - Rt, R2, R3 a fenti jelentésűek - egy X általános képletű L-prolin-észterrel vagy savaddíciós sójával - X' karboxilcsoportján képzett benzilészter vagy 1-6 szénatomos alkilészter alakjában lévő L-prolincsoport - reagáltatunk, vagy ; b) egy XXI általános képletű vegyületet - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, A, R2 és X a tárgyi körben meghatározottak - egy VIII általános képletű vegyülettel Rf a tárgyi körben megadott - reeagáltatunk, majd a jelenlévő Rj védőcsoportot eltávolítjuk, kívánt esetben egy kapott benzilésztert vagy 1-6 szénatomos alkilésztert szabad savvá alakítunk, kívánt esetben olyan vegyületet, amelynek képletében R3 hidrogénatom, olyan vegyületté alakítunk, amelynek képletében R3 pivaloiloxi-metil-csoport, kívánt esetben egy kapott vegyületet sójává alakítunk.-191189 2071
- 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját Rt, R2, Rj, A és X az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító- és/ vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk.
- 3 oldal rajz-20. 189'207
NSZO4: C 07 F 9/32 C 07 F 9/40 C 07 F 9/44 I 0 0 0 I R1-C — I ll -NH CH CH5—P-A C-X 1 1 H 1 Rj ORj H00C—C—CH, I Cl2—P—(CHj)—CHj-COOCHj R? j 1 III 0 1 R3—OH IV HOOC—CH-CH,—P— (CHO) —CHr—COOCH-j 1 2 I 2°-' 2 3 r2 or3 V 0 n n Rít-oh VI 11 II R,ZO—c—NH—CH-CH^-P —(CHJ-^-CH—-COOCHn 24 | 2 | 2 0-4 * 3 R2 or3 V|| 0 I R,—C —Cl 0 0 II 11 R,—C—NH—CH—CH2-P—(CH2)^—CH—COOCH3 Vili R2 0R3 IX Hx’ Ts—NH—CH-CH,— OTs 1 2 X R> XI
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/334,271 US4555506A (en) | 1981-12-24 | 1981-12-24 | Phosphorus containing compounds and use as hypotensives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189207B true HU189207B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=23306429
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU824136A HU189207B (en) | 1981-12-24 | 1982-12-22 | Process for the preparation of phosphor containing compounds |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4555506A (hu) |
EP (1) | EP0083172B1 (hu) |
JP (1) | JPS58118596A (hu) |
AT (1) | ATE29723T1 (hu) |
AU (1) | AU549460B2 (hu) |
CA (1) | CA1197852A (hu) |
DE (1) | DE3277302D1 (hu) |
DK (1) | DK572182A (hu) |
ES (5) | ES518503A0 (hu) |
FI (1) | FI75832C (hu) |
GR (1) | GR78434B (hu) |
HU (1) | HU189207B (hu) |
IE (1) | IE54133B1 (hu) |
IL (1) | IL67470A0 (hu) |
NO (1) | NO824359L (hu) |
NZ (1) | NZ202762A (hu) |
PH (1) | PH20523A (hu) |
PT (1) | PT76028B (hu) |
ZA (1) | ZA829198B (hu) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4716155A (en) * | 1981-12-24 | 1987-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof |
US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
USH642H (en) | 1984-08-20 | 1989-06-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted urido amino and imino acids and esters |
US4634689A (en) * | 1985-10-31 | 1987-01-06 | Schering Corporation | Phosphinylalkanoyl imino acids |
CA1307787C (en) * | 1986-06-11 | 1992-09-22 | Melanie J. Loots | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
US4849414A (en) * | 1986-06-11 | 1989-07-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors |
EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
CA1306749C (en) * | 1986-07-14 | 1992-08-25 | Donald S. Karanewsky | .alpha.-ACYLAMINO AMINOALKYL PHOSPHONATE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS |
US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
AU612137B2 (en) * | 1987-04-27 | 1991-07-04 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor |
JPH02503440A (ja) * | 1988-03-03 | 1990-10-18 | イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレイテッド | 1,2‐ヒドロキシホスホネートおよびその誘導体 |
JP2733511B2 (ja) * | 1988-10-22 | 1998-03-30 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規アミノアルカン誘導体 |
ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
WO1991007386A1 (en) * | 1989-11-21 | 1991-05-30 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
WO1991009840A1 (en) * | 1989-12-22 | 1991-07-11 | Schering Corporation | Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
ES2171191T3 (es) * | 1994-08-22 | 2002-09-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Compuesto de benceno y uso medicinal del mismo. |
US5948820A (en) | 1994-08-22 | 1999-09-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzene compound and pharmaceutical use thereof |
US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US6054444A (en) * | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
NZ333235A (en) | 1996-06-17 | 2000-06-23 | Guilford Pharm Inc | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
US5962521A (en) * | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
US6395718B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
EP1093453B1 (en) | 1998-07-06 | 2005-09-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Naaladase inhibitors useful as pharmaceutical compounds and compositions |
US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
US7000041B2 (en) * | 2003-03-31 | 2006-02-14 | Intel Corporation | Method and an apparatus to efficiently handle read completions that satisfy a read request |
DE102008055916A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung |
EP2346885B1 (de) * | 2008-11-05 | 2013-08-28 | Clariant International Ltd. | Verfahren zur herstellung von monocarboxyfunktionaslisierten dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels allylalkoholen/acroleinen und ihre verwendung |
DE102008055914A1 (de) * | 2008-11-05 | 2010-05-06 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung |
DE102008056341A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
DE102008056339A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
DE102008056342A1 (de) * | 2008-11-07 | 2010-05-12 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung |
EP2352740B1 (de) * | 2008-11-07 | 2014-09-24 | Clariant Finance (BVI) Limited | Verfahren zur herstellung von dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acrylsäurederivaten und ihre verwendung |
US8772519B2 (en) | 2008-11-11 | 2014-07-08 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for preparing mono-allyl-functionalized dialkylphosphinic acids, salts and esters thereof with allylic compounds, and the use thereof |
DE102008060036A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060035A1 (de) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung |
DE102008060535A1 (de) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung |
DE102008063642A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung |
DE102008063627A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung |
US9181487B2 (en) | 2008-12-18 | 2015-11-10 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for preparing ethylenedialkylphosphinic acids, esters and salts by means of acetylene and use thereof |
DE102008063668A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung |
DE102008064012A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
DE102008064003A1 (de) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Clariant International Limited | Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3577446A (en) * | 1968-09-09 | 1971-05-04 | American Home Prod | Phosphatidylalkanolamine derivatives |
US4105776A (en) * | 1976-06-21 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
US4053651A (en) * | 1976-05-10 | 1977-10-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension |
US4199512A (en) * | 1976-05-10 | 1980-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Compounds for alleviating hypertension |
US4192878A (en) * | 1976-12-03 | 1980-03-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids |
US4129566A (en) * | 1978-02-15 | 1978-12-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Derivatives of dehydrocyclicimino acids |
JPS5834474B2 (ja) * | 1977-06-29 | 1983-07-27 | ウェルファイド株式会社 | チアゾリジン誘導体の製造法 |
US4151172A (en) * | 1977-08-11 | 1979-04-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonoacyl prolines and related compounds |
US4154935A (en) * | 1978-02-21 | 1979-05-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Halogen substituted mercaptoacylamino acids |
JPS584711B2 (ja) * | 1978-08-02 | 1983-01-27 | 参天製薬株式会社 | ピロリジン誘導体 |
CA1144930A (en) * | 1978-08-11 | 1983-04-19 | Miguel A. Ondetti | Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines |
US4316896A (en) * | 1978-09-07 | 1982-02-23 | Merck & Co., Inc. | Aminoacid derivatives as antihypertensives |
US4168267A (en) * | 1978-10-23 | 1979-09-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl prolines |
JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
CA1132985A (en) * | 1978-12-22 | 1982-10-05 | John Krapcho | Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines |
US4217359A (en) * | 1979-01-15 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines |
GB2048863B (en) * | 1979-05-16 | 1983-06-15 | Morton Norwich Products Inc | Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
US4234489A (en) * | 1979-06-25 | 1980-11-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyroglutamic acid derivatives and analogs |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4316905A (en) * | 1980-07-01 | 1982-02-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines |
US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4379146A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphonamides as antihypertensives |
US4374131A (en) * | 1981-04-27 | 1983-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4396772A (en) * | 1981-11-23 | 1983-08-02 | F. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl amino acids |
-
1981
- 1981-12-24 US US06/334,271 patent/US4555506A/en not_active Expired - Fee Related
-
1982
- 1982-12-07 CA CA000417205A patent/CA1197852A/en not_active Expired
- 1982-12-09 NZ NZ202762A patent/NZ202762A/en unknown
- 1982-12-09 PH PH28251A patent/PH20523A/en unknown
- 1982-12-13 DE DE8282306647T patent/DE3277302D1/de not_active Expired
- 1982-12-13 EP EP82306647A patent/EP0083172B1/en not_active Expired
- 1982-12-13 AT AT82306647T patent/ATE29723T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 IL IL67470A patent/IL67470A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-12-14 AU AU91494/82A patent/AU549460B2/en not_active Ceased
- 1982-12-14 ZA ZA829198A patent/ZA829198B/xx unknown
- 1982-12-20 GR GR70113A patent/GR78434B/el unknown
- 1982-12-21 IE IE3045/82A patent/IE54133B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 HU HU824136A patent/HU189207B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-12-22 FI FI824424A patent/FI75832C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 ES ES518503A patent/ES518503A0/es active Granted
- 1982-12-23 PT PT76028A patent/PT76028B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-12-23 DK DK572182A patent/DK572182A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-12-23 NO NO824359A patent/NO824359L/no unknown
- 1982-12-24 JP JP57235033A patent/JPS58118596A/ja active Pending
-
1984
- 1984-03-15 ES ES530634A patent/ES8600317A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 ES ES530635A patent/ES530635A0/es active Granted
- 1984-03-15 ES ES530633A patent/ES530633A0/es active Granted
-
1985
- 1985-06-12 ES ES544088A patent/ES8604244A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES530634A0 (es) | 1985-10-01 |
PT76028B (en) | 1985-11-18 |
GR78434B (hu) | 1984-09-27 |
PT76028A (en) | 1983-01-01 |
FI824424A0 (fi) | 1982-12-22 |
EP0083172A2 (en) | 1983-07-06 |
EP0083172B1 (en) | 1987-09-16 |
ZA829198B (en) | 1983-09-28 |
AU549460B2 (en) | 1986-01-30 |
JPS58118596A (ja) | 1983-07-14 |
IE823045L (en) | 1983-06-24 |
IL67470A0 (en) | 1983-05-15 |
US4555506A (en) | 1985-11-26 |
ES8600317A1 (es) | 1985-10-01 |
ES8405809A1 (es) | 1984-06-16 |
ES8600316A1 (es) | 1985-10-01 |
ES8602029A1 (es) | 1985-11-01 |
EP0083172A3 (en) | 1984-08-08 |
ATE29723T1 (de) | 1987-10-15 |
ES530635A0 (es) | 1985-11-01 |
ES530633A0 (es) | 1985-10-01 |
CA1197852A (en) | 1985-12-10 |
ES518503A0 (es) | 1984-06-16 |
ES544088A0 (es) | 1986-01-16 |
FI75832C (fi) | 1988-08-08 |
NO824359L (no) | 1983-06-27 |
PH20523A (en) | 1987-01-30 |
AU9149482A (en) | 1983-06-30 |
ES8604244A1 (es) | 1986-01-16 |
IE54133B1 (en) | 1989-06-21 |
DK572182A (da) | 1983-06-25 |
NZ202762A (en) | 1986-07-11 |
FI824424L (fi) | 1983-06-25 |
FI75832B (fi) | 1988-04-29 |
DE3277302D1 (en) | 1987-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU189207B (en) | Process for the preparation of phosphor containing compounds | |
EP0097534B1 (en) | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives | |
EP0063896B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions | |
CA1169073A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
EP0099785B1 (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds | |
US4567166A (en) | Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension | |
GB2210043A (en) | Phosphinylcycloalkylcarbonyl and phosphinylcycloalkenylcarbonyl dipeptides | |
GB2118944A (en) | Phosphinylmethylaminocarbonyl imino acid compounds | |
WO1997003679A1 (en) | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
CA1276392C (en) | Phosphonamidate compounds | |
US4384123A (en) | Phosphinylalkanoyl substituted prolines | |
FI85862B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonylhydroxiacylproliner. | |
CA1307787C (en) | Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors | |
JPS5892684A (ja) | ホスフイニルアルカノイルアミノ酸類 | |
US4567167A (en) | Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
US4533661A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity | |
US4598071A (en) | Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties | |
US5639732A (en) | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
AU632596B2 (en) | Phosphonate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives | |
JPS6323890A (ja) | α−アシルアミノアミノアルキルホスホネ−トアンギオテンシン変換酵素抑制剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |