JPS58118596A - リン含有化合物 - Google Patents

リン含有化合物

Info

Publication number
JPS58118596A
JPS58118596A JP57235033A JP23503382A JPS58118596A JP S58118596 A JPS58118596 A JP S58118596A JP 57235033 A JP57235033 A JP 57235033A JP 23503382 A JP23503382 A JP 23503382A JP S58118596 A JPS58118596 A JP S58118596A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
lower alkyl
carbon atoms
mmol
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP57235033A
Other languages
English (en)
Inventor
ドナルド・エス・カラニユ−スキ−
エドワ−ド・ダブリユ−・ペトリロ・ジユニア
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of JPS58118596A publication Critical patent/JPS58118596A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/44—Amides thereof
    • C07F9/4461—Amides thereof the amide moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4484—Compounds containing the structure C-P(=X)(N-acyl)-X, C-P(=X)(N-heteroatom)-X or C-P(=X)(N-CN)-X (X = O, S, Se)
    • C07F9/4492—Compounds containing the structure P(=X)(N-C(=X)-) (X = O, S, Se)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/568—Four-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリン含有化合物、更に詳しくは新規リン含有有
機化合物とその塩類およびその血圧降ド剤としての用途
に関する。
本発明化合物は次式で示される化合ｉｈよびそ級アルキ
ル、ハロ置換（低級）アルキル。
またはアミノ置換（低級）アルキル： ｎは０またはｌ； ９は０または１〜７の整数； Ｒ２１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
ル、ベンジルまたはフェネチル；Ｒ２２は水素または低
級アルキル； Ｒ２３は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）−（０
Ｍ２）、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒ−１，−（ＣＨ２）
ｒ−８−（低０ＯＲ６ ）酸基； Ｒ，ハ水素、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒトｏキ
シ、−ＮＨ−Ｃ−（低級アルキル）、アジド、ｒ） 〈は２−ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキｌし
、しくは２−ナフチルオキシ、−８−（低級アルキルも
しくは２−ナフチルチオ； る１−もしくは２−ナフチルオキシ、−８−（低しくは
２−ナフチルオキ Ｒｌｏは／％ロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６；Ｒ１１’　Ｒ
’１１　”　Ｒ１２およびＲ′１２はそれぞれ個別に水
素または低級アルキｌしであるか、もしくはＲ′１゜、
Ｒ４２および幀、が水素であって、Ｒ１１がＲ１３は水
素、炭素数１〜４の低級アルキル素数１〜４の低級アル
コキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブ
ロモ、〕〕ｌフルオロリフルオロメチル、ヒドロキシ、
フェニル、フェノキシ、フェニルチオマタはフェニルメ
チル；Ｒ，４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭
素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメ
チルまたはヒドロキシ； ｍは０、１、２または３； ｐは１、２または３（ただしＲ，３またはＲ，４が水素
，メチル、メトキシ、クロロもしくはフルオロである場
合のみｐは１より大）； Ｒ１５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
酸累または硫黄； Ｒ１６は炭素数１〜４の低級アルキル、して非置換もし
くは置換５員ないし６員環基（置侯基を存する場合，環
中の炭素原子１個ないしそれ以上が炭素数１〜４の低級
アルキルまたはそれぞれの低級アルキルが炭素数１〜４
のジ（低級）アルキル置換基を有する。）； Ｒ４は水素，低級アルキル、シクロアルキル−ｔｉ−（
０Ｍ２）ｒ−ＮＨ２．−（ＣＨ２’）ｒ−８Ｈ、−（０
Ｍ２）ｒ−８−（または−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２： ｒは１〜４の整数； Ｒ３およびＲ６はそれぞれ個別に水素、低級アルキ１ （ココにＲ１７は水素、低級アルキルまたはフェニル、
Ｒ　１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ。
Ｒ，、は低級アルキル、ベンジルまたはフエネチル； Ｒ２ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ルを表わす。〕。
最も広い観点における本発明は１式［Ｉ］で示されるリ
ン含有置換イミノ酸またはアミノ酸化合物、該化合物を
含有せしめた組成物および該化合物を抗高血圧剤として
使用する方法を提供することができる。
式［Ｉ］中の種々の記号を規定するために用いる県名は
次の意義を有する。
低級アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝伏
基を包含する。炭素数４を越えない低級アルキルが好ま
しく、メチルおよびエチルが最も好ましい。同様に低級
アルコキシまたは低級アルキルチオはそれぞれ酸素また
は硫黄に結合した上記のような低級アルキルを包含する
。
シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環基を包含シ、こ
のうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。
ハロゲンは特にクロロ、ブロモ卦よびフルオロを包含す
る。
ハロ置換（低級）アルキルは、水素１個ないしそれ以上
がクロロ、ブロモまたはフルオロｆ　置ｆＡされた前記
のような低級アルキルを包含し、たとえばトリフルオロ
メチルのような基であって、かカル基のウチペンタフル
オロエチル−２，２，２−）リクロロエチル、クロロメ
チル、ブロモメチルなどが好ましい。同様にアミノ置換
（低級）アルキルは、水素１個ないしそれ以上が−ＮＨ
２で置換された前記のような低級アルキルを包含し、そ
の例トシてアミノメチル、２−アミノエチルなトラ包含
する。
はアルキレン橋が結合し得るすべての環中炭素原子に結
合した基を表わす。
次に本発明化合物の製造法について詳述する。
２１ Ａが−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ−である本発明化合ＴｈｒＩ
）は次の方法により製造することができる。式：〔式中
、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示されるアクリル酸と１式： 〔式中、ｎおよびＲ２，は前記と同意義。〕で示される
ジクロロホスフィンを、無水酢酸と式％式％［［］ 〔式中、Ｒ５は低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒ
ドリルであってよい。〕 テ示されるアルコールの存在下に加熱して反応させ１式
： 〔式中、Ｒ２−ｎ　−Ｒ２１およびＲ３は前記と同意義
。　〕 で示されるホスフィン中間体を得る。
体 このホスフィン酸エステル中間［Ｖ］を、たとΔ えばアジドトリメチルシランおよびカップリング剤（た
とえば１．１−カルボニルジイミダゾール）で処理する
ことにより酸アジド体に変換する。得られたアシルアジ
ド中間体をトルエンのような不活性有機溶媒中で加熱す
ることによりクルチウス転位に付し、対応するインシア
ネート生成物を式：％式％］ 〔式中、Ｒ２４はベンジルまたはＩｃｒｔ−ブチルを表
わす。〕 で示されるアルコールと反応させて、式：〔式中、Ｒ２
−Ｒ２１−ｎ　−Ｒ３およびＲ２４は前記と同意義。〕 で示されるジエステル中間体を得る。
次いで上記ジエステル中間体〔■〕ヲトリフルオロ酢酸
で処理するか、もしくはパラジウム／炭素の存在下に水
素で処理し、続いてたとえば式：Ｃ式中、Ｒ１は前記と
同意義。コ で示される酸クロリドと反応させて式二Ｅ式中、　Ｒ１
，Ｒ２、ｎ、Ｒ２１およびＲ３１ｄ前ｉ、＝同意義。〕 で示されるジエステル体を得ることができる。更にこの
ジエステル体［ＩＸ］を塩基で処理して対応するカルボ
ン酸を得、次いでこの酸またはその活性型化合物を式：
　　　ＨＸ　　　　　　　［Ｘ］〔式中、Ｘは前記と同
意義。〕 で示されるイミノ酸、アミノ酸もしくはこれらのエステ
ル体とカップリング処理することにより対応する本発明
化合物［Ｉ］を得ることができる。
上記活性型化合物はイミノ酸またはアミノ酸をその混合
無水物、対称性無水物、酸ハライド（たとえば酸クロリ
ド）もしくは活性エステル体に変換することにより生成
させることかできる（メトーデン・デル・オルガニフシ
エン９ヘミ−（ホウベンーホワイＡ／　）　［Ｍｅｔｈ
ｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＵｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉ
　ｅ　（Ｈｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　）　］第ＸＶ巻■
部第１貞以下アシル化方法の記載参照）。この反応は１
．１−カルボニルジイミダゾール、塩化チオニルまたは
ジシクロへキシルカルボジイミド′のようなカップリン
グ剤の存在下に行なうのが好ましい。
このカップリング反応において、Ｒ２がアミノ置（Ｉｌ
ｌ　（低級）アルキルである場合にこのカップリング反
応が終結するまでこのアミノ基をたとえば【−ブトキシ
カルボニル（すなわち、 （Ｈ２Ｏ）３Ｃ−０−Ｃ−）で保護し、次いでトリフル
オロ酢酸で処理することにより該保護基を除く。同様に
Ｒ１がアミノ置換（低級）アルキルである場合にこのカ
ップリング反応が終結するまでこのアミ／Ｊｌたとえば
ベンジルオキシカルボニル（すな＠ｘｏＨ２１１ わち　　　　−０−Ｃ−）で保護し、次いで水素化して
該保護基を除く。
また前記カップリング反応において＋　Ｒ５がトロキシ
ル、アミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジ
ニル基をカップリング反応の間に保護して置くべきであ
る。保護基に包含される適当す基トしてベンジルオキシ
カルボニル、【−ブトキシカルボニル、ベンジル、ベン
ズヒドリル。
トリチルなどおよびニトロ（グアニジニルの場合）が例
示される。反応の完結に続いて保護基を水素化、酸処理
または他の公知方法により脱離させｎが０）である本発
明化合ＴｈｒＩ］は好ましくは次の方法で製造すること
ができる。式：％式％：］ Ｃ式中、Ｔｓはトリルスルホニル（すなわち。
−８０２９ＣＨ，）を表わす。へは前記と同意義、］で
示される保護アミンと式： ％式％［１ 〔式中、Ｒ２１は前記と同意義。〕 で示されるホスフィン酸エステル・ナトリウム塩（ここ
にＲ５は低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリル
であってよい。）を反応させて式：Ｃ式中、Ｒ２，Ｒ２
１およびＴｓは＠記と同意義。〕で示される中間体を得
る。
この中間体〔■〕をリチウムジイソプロピルアミドの存
在下に二酸化炭素で処理して、式：１式中、Ｒ２，Ｒ２
，およびＴｓは前記と同意義。〕で示されるカルボン酸
中間体を得る。
この中間体ｒＸＩＶ］の残留トリスルホニル保護基をた
とえば臭化水素（４８％）で処理するような方法で除き
、式： ％式％］ ｒ式中、Ｒ１は前記と同意義。〕 で示される酸クロリドと反応させて式：〔式中、鴇、Ｒ
２およびＲ２１は前記と同意義。〕で示されるカルボン
酸中間体を得る。
次いでこのカルボン酸中間体［ＸＶ］ｔたはその活性型
化合物とｍＪ記イミノ酸、アミノ酸もしくは得ることが
できる。
この製造法において、Ｒ１またはＲ２のいずれかがアミ
ノ置換（低級）アルキルである場合、そのアミノ基を前
記と同様に保護し、またＲ５置侯基中のヒドロキシル、
アミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニル
を保護することができる。
また町が保護されたアミノ（低級）アルキルであること
が必要な場合、そのＲ２アミノ保護基の脱離を防ぐため
にアミン体［ＸＩＶ］を塩化メチレン中。
ブロモトリメチルシランで処理して脱保護し、次いで液
体アンモニア中ナトリウムと反応させるかマタハナトリ
ウムナフチリトと反応させる。
化合物［］は次の方法により製造することができる。保
護されたアミン化合物［ＸＩ］とジエチル１ リン酸ナトリウム塩、すなわちＮａ−Ｐ　−Ｕ　Ｃ２１
１ｓをＣ２Ｈ５ 反応させて式： （ 〔式中、Ｒ２およびＴｓは前記と同意義。コで示される
中間体を得る。この中間体ｃ店目°をフェノールの存在
下に加熱して臭化水素（４８％）で処理して式： 〔式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示されるアミノホスホン［する。
上記アミノホスホン酸〔Ｘ■〕トペンジルオキシカルボ
ニルクロリドまたはフタル酸無水物を反応させて式： 〔式中、Ｐｒｏｔはベンジルオキシカルボニルまたけフ
タリジルであってよい。Ｒ２は前記と同意義。〕で示さ
れる化合物を得る。更にこの酸［Ｘ■］をオルトギ酸エ
チル、ベンジルプロミドなどで処理し、次いで塩化チオ
ニルで処理することにより、鎖酸〔Ｘ■〕を式： 〔式中、Ｒ２およびＰｒｏｔは前記と同意義。〕で示さ
れるホスフィン酸エステルクロリド（ここにＲ３Ｈ低級
アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルである。）に
変換する。
得られた酸クロリド〔想〕とペプチドまたは式：％式％
［］ 〔式中、Ｘは前記と同意義。〕 で示されるイミノ酸、アミノ酸もしくはこれらの（Ｒ２
２およびＲ２３は前記と同意義。）であってよい。）を
カップリング処理して式： 〔式中、Ｒ２、Ｘ、Ｒ６およびＦ’ｒｏｔはｍＪ記と同
意義。　〕 で示される中間体を得る。
次いでこの中間体ＣＸＸＩ　］のＰｒｏｔがベンジルオ
キシカルボニルである場合には水素化するか、またｊｄ
ＰｒＯＬがフタリジルである場合にはヒドラジンで処理
するような方法により該保護基を脱離させ、続いてこの
生成物と、たとえば式： 〔式中、Ｒ４は前記と同意義。〕 で示される酸クロ０リドを反応させることにより、合物
［Ｉ］を得ることができる。
この化合物の製造する工程において、Ｒ１またはＲ２の
いずれかがアミノ置換（低級）アルキルである場合には
前記のようにこのアミノ基を保護１−１馬アミノ保護基
の脱離を避けるためにアミン［ＸＶ１１１化メナレン中
、プロモトリメチルシヲンで処理して脱保護した後、液
体アンモニア中すｌ−ＩＪウムと反応させるかもしくは
ナトリウムナフチリドと反応させる。また前記のような
製造工程において、Ｒ５１を侯基中のヒドロキシル、ア
ミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニル基
を前記のように保護する。同様にＲ２６がアミノ酸ｐ（
低級）アルキルである場合、連続的反応が完結するまで
このアミノ基をベンジルオキシカルボニルで保護し％Ｒ
２５がヒドロキシル、アミノ、イミダゾリル、メルカプ
トまたはグアニジニル基を含む場合、これらの基をＲ５
の場合と同様に保護する。
Ｒ５ｂよびＲ６のいずれか一方もしくは双方が低級アル
キル、ベンジルまたはベンズヒドリルである本発明化合
物［Ｉ）は、これをたとえばパラジウム／炭素触媒の存
在下に水素で処理して水素化するか、あるいは水性ジオ
キサン中水酸化ナトリウムトの反応もしくはジクロロメ
タン中トリメチルシリルプロミドとの反応のような化学
的方法で処理することにより、Ｒ３およびＲ６が水素で
ある化合物ＣＩ］を得′ることかできる。
Ｒ６が−Ｃ１ｉ−０−Ｃ−Ｒ１８である本発明化合物〔
■！ １７ 〕は、かかるＲ６基を有するエステル体ｒＸ３または〔
■〕を用い、前記カルボン酸もしくはその活性型化合物
とイミノ酸、アミノ酸あるいはペプチド体［Ｘ］″！た
は［ＸＸ　］のカップリング反応と同様の処理を行なう
ことにより得ることができる。
この場合のエステル試剤は、たとえばペプチド。
イミノ酸またはアミノ酸と式： で示される化合物のような酸クロリドで処理してＮ−原
子を保護し、この保護された酸化合物と式：％式％ ［式中、ＬＵクロロ、ブロモ、トリルスルホニルオキシ
などのような脱離させ得る基を表わす。
Ｒ１７およびＲ１８は前記と同意義。〕で示される化合
物を、塩基の存在下に反応させ、次いで酸との処理もし
くは水素化のようなＮ−保護基脱離反応に付することに
より、得ることかできる。
またＲ６が−ＣＫ−，０〜Ｃ−Ｒ１８である本発明化合
物１７ ［Ｉ］は、Ｒ６が水素である化合Ｔｈ［Ｉ　］を化化合
物ＸＸｎｌｌｌモル当量で処理することによっても得る
ことができる。
Ｒ３とＲ６が同一であってそれぞれ−ｃＨ−ｖ−ｃ−Ｒ
，８！ １７ である本発明のジエステル体ｒＩ］は、Ｒ３とＲ６の双
方が水素である生成物［Ｉ］またはそのアルカリ金属塩
を化合物ＣＸＸｍ３２当量ないしそれ以上で処理するこ
とにより得ることができる。
Ｒ３が−ＣＭ−０−Ｃ−Ｒ４８である本発明のエステル
１７ 体［Ｉ］は、Ｒ６が水素またはアルカリ金属（塩）、Ｒ
６カベンジルまたはベンズヒドリルである化合物［Ｉ］
を塩基の存在下に化合物［Ｘｌ］で処理し、化 １ 、Ｒ３が−ＣＩ（二〇−Ｃ−Ｒ，８，Ｒ６が水素である
化合物１７ ［Ｉ］を製造することにより、得ることができる。
Ｒ７がアミノである本発明化合！ＭＩＩは、Ｒ７がアジ
ドである対応する化合物［Ｉ］を還元することにより得
ることができる。
なお、ジクロロホスフィン出発物質〔川〕は種々の文献
に記載されている（たとえばプロスクルニナ（Ｐｒｏｓ
ｋｕｒｎｉｎａ　）ら著ニドクラディ・アカデミイーｆ
ウク（Ｄｏｋｌ、　Ａｋａｄ、　Ｎａｕｋ　Ｓ、　Ｓ、
　Ｓ、Ｒ，）第１５９巻６１９頁（１９６４年）および
イスライブ（ｌ５ｓｌｅｉｂ　）　ラ著：ヘミッシェ・
ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　）第１００巻３３３
１頁（１９６７年）参照。）。
スルホンアミド出発物質［Ｘ［］は、式：％式％ ］ 〔式中、町は前記と同意義。〕 で示されるアミノアルコール（！：Ｐ−）ルエンスルホ
ニルクロリドをピリジン中で反応させることにより得る
ことができる。上記アミノアルコール［ＸＸＩＶＩは大
部分市販品として得るか、または式：％式％ ］ ｃ式中、Ｒ２は前記と同意義。〕 で示される容易に入手し得るアミノ酸エステルを２水性
エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで加熱処理する
こと（関ら著：ケミカル・アンド・ファーマシューテカ
ル・プリティン（Ｃｈｅｍ。
Ｐｂａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、）第１３巻９９５頁（１９６
５年）記載の方法）により得ることができる。
前記ホスフィン酸［Ｘｎ］は２式： ％式％ 〔式中、Ｒ２１およびＲ３は前記と同意義。〕で示され
る対応するホスフィネートをテトラヒドロフラン中、水
素化ナトリウムで処理することにより得ることができる
。上記ホスフィネート類［ＸＸＶＩ　］の製造法につい
て文献に数種の方法が記載されており１．たとえばコソ
ワポフ（Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ）ら著ニオーガニツク・
ホスホラスＯカンパウンズ（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｈｏｓ
ｐｈｏｒｕｓ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　）第４巻第１０章
２６５〜２７７頁に論評されている。
種々のイミノ酸、アミノ酸およびペプチド類〔Ｘ］およ
び［ＸＸ　］は前記文献ならびに米国特許出願に開示さ
れている。また種々の置換プロリン類はモーガー（Ｍａ
ｕｇｅｒ）ら：ケミカル・リビュウズ（Ｃｈｅｍ、　Ｒ
ｅｖ　ｉｅｗ　）第６６巻４７〜８６頁（１９６６午）
に記載されている。アミノ酸またはイミノ酸が公知であ
る場合、常套の方法によシ容易に対応するエステル体に
変換することができる。たとえばＲ６が【−ブチルであ
るエステル類は、対応するＮ−力ルボベンジルオキシイ
ミノ酸を酸性条化でそのＮ−カルボベンジルオキシ保護
基を脱離させることにより、またＲ６がベンジルである
エステル類は上記イミノ酸をベンジルアルコールド塩化
チオニルで処理することにより、得ることかできる。
または−（ＣＨ２）ｍ−（シクロアルキル）であル非置
換プロリン出発物質は、米国特許第４，８１６．９０５
（発明者：クラップチョ（Ｋｒａｐｃｈｏ）　）に開示
されているように１次のような方法で製造することがで
きる。すなわち式： 〔式中、Ｒ６は前記と同意義。〕 Ｒ，−Ｍｇ−ｈａｌｏ　　または　Ｒ７−Ｌ　ｉ［ＸＸ
■〕ｃ式中、Ｒ７は前記と同意義。ｈａｌｏはブロモま
たはクロロであってよい。〕 で示されるグリニヤー試薬またはリチウム試薬の溶液を
反応させて、式： 〔式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同意義。〕で示される
化合物を得る。この化合物［ＸＸＩＸ　）をＰ−トルエ
ンスルホン酸、硫酸、硫酸水素カリウムまたはトリフル
オロ酢酸のような脱水剤で処理することにより、式 〔式中、Ｒ６およびＲ７は前記と同意義。〕で示される
３、４−デヒドロ−４−置換プロ１ノンを得る。次いで
この化合物［ＸＸＸ　］　の］Ｎ−ベンジｌレオキシカ
ルボニル保護を脱離させ、生成物を水素化することによ
り、所望のプロリン出発物質を得ることができる。更に
その４−フェニルプロ１ノン化合物を水素化することに
よりＲ７がシクロヘキシルである置換プロリンを得るこ
とができる。
ヒドリドホウ酸ナトリウムの存在下に反応させることに
より得ることができる。
式［Ｉ］の構造中のアミノ酸、イミノ酸またはエステル
部分に関する好ま１−い化合物は次の通りである。
Ｒ４が水素； Ｒ５が水素、炭素数１〜４の低級アｌレキル。
０ ｌ −ＣＨ２−Ｃ−Ｎ１１２寸たは−（ＣＨ２）２−Ｃ−Ｎ
′Ｈ２；Ｒが水素、アルカリ金属（塩）または −Ｃ１（−０−Ｃ−Ｒ、Ｒ１，が水素、メチル、Ｒ７８
が８ ■ １７ 炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキパＪ
： Ｒ７が水素； Ｒ７がヒドロキシ； Ｒ７がクロロまたはフルオロ； Ｒが炭素数１〜４の低級アルギル ヘキシル； Ｒ７がアミノ； Ｒ７が一〇−（低級アルキル）（ここに低級アｌレキル
は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；たは２，Ｒ
．５は水素，メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）； シまたは２−ナフチルオキシ（ここにｍは０．　　１ま
たは２、Ｒ１６は水素、メチｌし、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）毒 Ｒが−８−（低級アルキル）（ここに低級アｌしキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；または２−ナ
フチルチオ（ここにｍは０．１または２、Ｒ１３は水素
、メチル、メトキシ、メチフレチオ、クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヒドロキシ）； Ｒ８が−０−（低級アルキル）（ここに低級ア７Ｌ７キ
ルは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；または２
、Ｒ１３は水素、メチル、メトキン、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロマタはヒドロキシ）； Ｒ８が−Ｓ−（低級アルキル）（ここに低級アルキルは
炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；または２、Ｒ
１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
プロ口、フルオロ寸たはヒドロキシ）； へがフェニル＋２−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒド
ロキシフェニル； Ｒｌｏの双方がフルオロまたはクロロ；Ｒｌｏの双方が
−Ｙ−Ｒ１６（ここにＹは酸素または硫黄、Ｒ１６は炭
素数１〜４の直鎖もしくは分校状基、あるいは２個のＲ
１６を合して非置換または置換５員ないし６員環基（置
換されている場合、その炭素１個ないしそれ以上がメチ
ルまたはジメチル置換基を有する。）； Ｒ４４、Ｒ′１１、Ｒ１２およびＲ′１２のすべてが水
素、もＬ　＜　ハＲ１，カフェニル、２−ヒドロキシフ
ェニルまたは４−ヒドロキシフェニルであっテＲ，，，
Ｒ１２およびＲ４２のすべてが水素； である化合物［Ｉ］。
式［Ｉ］の構造中のアミノ酸、イミノ酸またはエステル
部分に関する最も好ましい化合物は次の通りである二 １ −Ｃ）１２−０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３−１ｆｒＪｄ１ル
カリ金属（塩）； Ｒ７が水素； Ｒ７がシクロヘキシル； Ｒ，７％炭素数１〜４の低級アルコキシ；または２．Ｒ
１，は水１、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、
ブロモ、フルオロまたけヒドロキシ）； Ｙが酸素または硫黄、【が２または３（＃にＹが硫黄、
（が２）； である化合物［Ｉ、１゜ 式［Ｉ］の構造中のリン含有側鎖部分に関する好ましい
化合物は次の通りである： ２５ Ａが−ＣＨ２−または−■−ＣＨ−。
Ｒ１が炭素数１〜４の低級アルキルまたは９はＯまたは
１〜４の整数）、Ｒ１３が水累、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フル、ｄ−ｏ　４たはヒド
ロキシ（特にＲ１がフェニル、Ｒ２がフェニルメチルま
たはフェニルエチル）；Ｒ３が水素、アルカリ金属（塩
）、炭１数１〜４Ｉ １７ （ここにＲ１７は水素またはメチル、Ｒ４８は炭素数１
〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキルまたはフェ
ニル）、＠に水素、アルカリ金属（塩）、エチル、 １ −　ＣＨ２−〇−Ｃ−Ｃ（Ｃ）１３）３；Ｒ２３が炭素
数１〜４の低級アルキルまたはアミノ置換（低級）アル
キル（ここに低級アルキルは炭素数１〜４の基）、＠に
メチルまたは−（ＣＨ２）４ＮＨ２： である化合物［■］。
Ｒ３とＲ６の少なくとも一方が水素である本発明化合物
は種々の無機塩基詔よび有機塩基との塩基性塩を形成し
、この塩も本発明の範囲内に包含される。かかる塩類は
アンモニウム塩、アルカリ金属塩（たとえばリチウム塩
、ナトリウム塩、カリウム塩（これらの塩類が好ましい
。））、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、
マグネシウム塩など）、有機塩基との塩（たとえばジシ
クロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−〇
−グルカミン塩、ヒドラバミン塩）、アミノ酸（たとえ
ばアルギニン、リシンなど）との塩を包含する。無毒性
であって生理学的に許容される塩類が好ましいが、他の
塩類も、たとえば生成物を単離または精製するのに有用
である。塩類はこれを常套の方法により形成させること
ができる。
前記のように本発明化合物〔■〕の分子中、Ｘにより表
わされるアミノ酸、イミノ−酸またはエステル部分はＬ
−配置である。リン含有側鎖中、Ｒ２、Ｒ２□詔よびＲ
２３の定義に依存して他の不整中心が存在することもあ
る。それ数本発明化合物ＣＩ）はジアステレオマー型ま
たはその混合物として存在することができる。前記製造
法において、出発物質としてそのラセミ混合物、エナン
チオマーまたはジアステレオマーを使用することができ
る。
ジアステレオマー生成物を製造する場合、この生成物を
常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離
することかできる。
イミノ酸環がモノ置換された本発明化合物ＣＩ）はシス
−トランス異性体を与える。最終生成物の配置は出発物
質〔Ｘ〕および〔ｘＸ〕中のＲ７、Ｒ８およびに９置換
基の配置に依存する。
本発明化合物Ｃｌ０）およびその生理学的に許容される
塩類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチ
ド体であるアンギオテンシンＩのアンギオテンシン■へ
の変換を阻害し、それ故アンギオテンシン関連高血圧症
を軽減または治ゆさせるために有用である。血圧機構に
おけるシュウドクロプリンであるアンギオテンシノーゲ
ンに酵素レニンが作用してアンギオテンシンＩが産生ず
る。
アンギオテンシンＩはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣ
Ｅ、）によりアンギオテンシン■に変換される。アンギ
オテンシン■は種々の哺乳類（た、とえばヒト）におけ
る種々の類型の高血圧症の原因となる物質に関連を有す
る血圧上昇活性物質である。
本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素を阻害し、
血圧上昇物質であるアンギオテンシン■の産生を軽減ま
たは阻止することにより、アンギオれ数本発明化合物の
１種ないしそれ以上の混合物から成る組成物を投与する
ことにより、高血圧症に罹患した種々の哺乳類（たとえ
ばヒト）のアンギオテンシン依存性高血圧症を軽快にさ
せることができる。血圧を降下させるため、本発明化合
物約０．１〜１００〜／即（体重）７日の投与量を基準
とし、これを１日当に１回、好ましくは２〜４回に分け
て投与するのが適当である。本発明の活性物質はこれを
経口的に投与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈
内または腹腔内投与のような方法で投与してもよい。
また本発明化合物は、これを高血圧症の処置のため利尿
剤と組合わせて製剤することができる。
本発明の活性化合物全１日当り約３０〜６００〜、好ま
しくは約３０〜３３０〜と利尿剤約１５〜３００〜、好
ましくは約１５〜２００ｖから成る有効量でその必要の
ある哺乳類に投与することにより活性化合物と利尿剤か
らなる組成物を使用することかできる。本発明化合物と
組合わせて用いるために考えられる利尿剤の例として、
チアジド利尿剤たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロ
チアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペ
ンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリクロロ
メチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジドおよび
エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロ
セミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、ア
ミロリド、スピロノラクトンならひにこれらの化合物の
塩類などがあけられる。
本発明化合物〔■」（その塩類を含む。）は、これを血
圧降下に使用するため、経口投与用錠剤、カプセル剤ま
たはエリキシル剤、もしくは非経［−１投与用滅菌溶液
または懸濁液のような組成物として製剤することができ
る。本発明の活性化合物約１０〜５００＃を、生理学的
に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安
定剤、香味剤などと組合わせ、許容される薬学的慣行に
適合する単位投与剤型に製剤することかできる。かかる
組成物または薬剤中に含有せしめる活性物質の量は、上
記のような投与量を投与することができるような量とす
る。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。ＡＣ−５ＱＷ−Ｘ８ハ架橋されたポ
リスチレンジビニルベンゼンスルホン酸カチオン交換樹
脂、ＨＰ−２０は架橋された多孔性ポリスチレン−ジビ
ニルベンゼン重合樹脂である。
実施例１ （Ｓ）−１−ＣＣＣ２−Ｃベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピルＪヒドロキシホスフィニル」アセチル）
−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造ニー （ａ）メチルホスフィン酸エチルエステルの製造ニーア
ルゴン雰囲気下、ジクロロメチルホスフィン１８　Ｉ＋
Ｉｅ　（２００ミリモル）の乾燥エーテル２００Ｉ＋Ｉ
Ｃ溶液（氷浴０°Ｃ）に、トリエチルアミン２７．８ｍ
ｅ（２００ミリモル）と無水エタノール２５　ｍｅ　（
４３０ミリモル）の乾燥エーテル７５１１ｅ溶液を１時
間に渡って滴加する。混合物を室温で１時間攪拌し、１
時間還流し、冷やして沖過する。アルゴン雰囲気下、常
圧でエーテルを留去し、残渣を減圧下に蒸留し、無色液
体としてメチルホスフィン酸エチルエステル純品を得る
。沸点７８〜７９℃（２０ｍＩＷＩ（Ｓ”）。
（ｂ）　４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ”１−２−
〔［（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３
−フェニルプロピルエステルの製造ニート−フェニルア
ラニノール１０ｐ（６６，２ミリモル）とｐ−トルエン
スルホニルクロリＦ３０．２Ｆ（１５８，５ミリモル）
をピリジ７１００　ｍｅに溶解し、−夜冷却保持する。
溶液を蒸発させ、クロロホルムに再溶解し、水、ＩＮ塩
酸および水て洗う。この溶液を蒸発させ、エーテルで処
理後、明黄色固体２４１を得る。この物質をシリカゲル
上、クロロホルム、次いでクロロホルム：メタノール（
９９：１）を用いるクロマトグラフィーに付し、エーテ
ルで摩砕処理した後、４−メチルベンゼンスルホン酸Ｃ
３）−２−ＣＣＣ４−メチルフェニル）スルホニル〕ア
ミノ〕−３−フェニルプロピルエステル１９．８ｙを得
る。融点９７〜９８℃；〔α）　　＝−５７，４°（メ
タノール中、Ｃ＝ｌ）；ＲＥ（酢酸エチル−ヘキサン（
１：　２　））＝０．３９゜元素分析・０２３Ｈ２５Ｎ
０５５２として、計算値：Ｃ，６０，１１％；Ｈ，５，
４８％；Ｎ。
３゜０５％；Ｓ、１３．９５％、 実測値：Ｃ，６０，０１％；Ｈ，５，５８％；Ｎ。
３．０５％；Ｓ、１３．９３％。
（Ｃ）　（Ｓ　）−メチル（２−［：（（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕アミン〕−３−フェニルプロピル
〕ホスフィン酸エチルエステルの製造二一メチルホスフ
ィン酸エチルエステル３，８ｙ（３５，２ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン５゜ｍｅ溶液を水素化ナトＩＪ
ウム５０％油性懸濁１．４５ｙ（３０，２ミリモル）で
処理し、アルゴン雰囲気下に２５分間還流する。生成し
た清澄な溶液を室温に冷やし、（Ｓ）−４−メチルベン
ゼンスルホン酸２−Ｃ〔（４−メチルフェニル）スルホ
ニルシアミノ」−３−フェニルプロピルエステル４．５
９ｐ（１０，０ミＩＪモル）で処理し、アルゴン雰囲気
下、室温で攪拌する。１０分後、白色固体を分離し、更
にテトラヒドロフラン（５０ｍｆ）を加え一夜攪拌を続
ける。混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウム（そ
れぞれ５　Ｑ　ｍｅ　）の間分配する。
酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナト
リウムで続いて洗い、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥蒸発さ
せる。残渣をエーテルで処理し、白色結晶として（Ｓ）
−メチルＣ２−Ｃ（（４−メチルフェニル）スルホニル
シアミン）−３−フェニルプロピル〕ホスフィン酸エチ
ルエステル３．５５ｙを得る。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶して生成物純品を得る。融点１２１〜１２２°
Ｃ；〔α〕２５＝−６２，４°（メタノール中、Ｃ＝１
．０６　）　；　Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．２５゜ 元素分析、Ｃ１９Ｈ２６ＮＯ４ＰＳとして、計算値：Ｃ
，５７，７１％；Ｈ，６，６３％；Ｎ。
３．５４％、 実測値二Ｃ，５７，６４％、　Ｈ，６，６０９ｏ　；　
Ｎ　。
３．５６％。
（ｄ）（Ｓ）−［エトキシＣ２−Ｃ（：（４−メチルフ
ェニル）スルホニル〕アミン〕−３−フェニルプロピル
〕ホスフィニル〕酢酸の製造ニーアルゴン雰囲気下、注
射器を用いてジイソプロピルアミン２．５５．７（１８
，２ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン３〇−溶液に
、２．４Ｍブチルリチウム−ヘキサン６．０　、ｅ　（
１４，４ミリモル）を添加処理する。２０分間攪拌後、
混合物を一７８°Ｃ（ドライアイス−アセトン浴）に冷
却し、モーター駆動注射器を用いて（Ｓ）−メチルし２
−〔しく４−メチルフェニル）スルホニルシアミノ」−
３−フェニルプロピル〕ホスフィン酸エチルエステル２
．４　ｙ　（６，０８ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン１５−溶液を０．３９．１７分の速度で添加処理す
る。この混合物を一７８℃で更に４５分間攪拌し、乾燥
二酸化炭素で（５Ａ分子篩に通し）３０分間処理する。
混合物を室温に暖めて３０分間攪拌し、酢酸エチル−５
％硫酸水素カリウムの間に分配する。酢酸エチル層を飽
和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させる。
残留物をシリカ７５ｙ短カラムに通して沖過し、酢酸−
メタノール−ジクロロメタン（２：５：１２０）で溶離
する。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムに溶解し、酢
酸エチルで洗う。水層を濃塩酸（ｐＨ１）で酸性にし、
沈澱を集めて水洗し、五酸化リン上、減圧下に乾燥し、
白色固体として（Ｓ）−ＣエトキシＣ２−［：（（４−
メチルフェニル）スルホニル〕アミン〕−３−フェニル
プロピル」ホスフィニル〕酢酸２．１ｙを得る。融点中
、Ｃ＝１．２１　）ＲＥ　（１０％メタノール−ジクロ
ロメタン”）　、＝　０．２２゜ 元素分析、Ｃ２ｏＨ２６Ｎ０６ＰＳ・１．０■Ｉ２０と
して、計算値：Ｃ，５２，５１％；Ｈ，６，１７％；Ｎ
。
３．０６％；Ｐ、６．７７％、 実測値：Ｃ，５２，２５％；Ｆ■、５．９２９６；Ｎ。
２．９２％；Ｐ、６．５％。
（ｅ）（Ｓ　）　−Ｃ（，２−アミノ−３−フェニルプ
ロピル）ヒドロキシホスフィニル〕酢酸の製造ニー（Ｓ
）−Ｃエトキシ（２−ＣＣ（４−メチルフェニル）スル
ホニル〕アミン〕−３−フェニルプロピル〕ホスフィニ
ル〕酢酸２．４　ｙ　（５，４７ミリモル）、フェノー
ル２．４　ｙ　（２５，５ミリモル）および４８％臭化
水素酸（水溶液）　２５　ｍｅの混合物を２時間還流す
る。冷混合物を水５０献で希釈し、酢酸エチルで（２５
ｍｅ　Ｘ　２回）洗う。水層を蒸発、乾個し、水２５−
に溶解し、再度蒸発させる。この操作を更に２回繰返え
す。処理後、淡黄色残留物を水に溶解し、ＡＧ　５　Ｑ
Ｗ−Ｘ　２　（Ｉｌ＋型）カラム（５０−ベッド容量）
に適用し、水（５０ｔｎｅ分画６個を集め）、次いで５
％ピリジン−水（５〇−分画６個を集め）で溶離する。
所望の生成物を含む分画を集めて蒸発、乾個する。固体
残渣をアセトニドＩＪルて処理し、白色結晶性固体とし
て（Ｓ）−Ｃ（２−アミノ−３−フェニルプロピル）ヒ
ドロキシホスフィニル〕酢酸１．１０ｙを得ル。
融点２３５°Ｃ（分解）；〔α）　　＝＋２．２°（Ｉ
Ｎ塩り 酸中、Ｃ＝　１．００　）　；Ｒｆ（イソプロパノ−ル
ー濃水酸化アンモニウム−水（７：２　：　１　））＝
０．３７；電気泳動分析、ｐＨ６，５，２０００Ｖ、６
０分、単一斑点＋５，３ｃ、カルボキシル試薬またはニ
ンヒドリンで可視可。
元素分析、Ｃ１□Ｈ工。Ｎ０４Ｐとして、計算値：ｃ、
５ｉ、３４３％；Ｈ，６，２７％；Ｎ　１５．４５％；
Ｐ、１２．０４％、 実測値：Ｃ，５１，３１％；　Ｈ’、　６．２８％；Ｎ
。
５．５５％；Ｐ、１２．０％。
（ｆ＞（Ｓ　）　−［〔２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕酢酸の
製造ニー ジオキサン５　ｍｌと水３ｄの混合物中（Ｓ）−Ｃ（２
−アミノ−３−フェニルプロピル）ヒドロキシホスフィ
ニル〕酢酸１．０ｇ（０，００３８９モル）の懸濁液を
水浴上で冷やし、トリエチルアミン２．０．ｔｌ（１４
，５ミｌＪモル）で処理し、透明な溶液を得る。これに
塩化ベンゾイル０．５５．１　（４，７４ミリモル）を
５分間に渡って滴加処理する。０℃で１時間攪拌後、混
合物の濃塩酸で酸性（ｐＬｌｌ）にし、減圧下に溶゛媒
の大部分を除く。残渣を水で処理し、白色固体を沖別し
てこれを完全に水洗する。固体を風乾し、エーテルで処
理（３回）し、安息香酸痕跡量を除いた後、減圧下に五
酸化リンで乾燥して（Ｓ　”）−ＣＣ２−（ベンゾイル
アミノ）−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィ
ニル〕酢酸１，２２を得る。融点１０５〜１０７°Ｃ；
〔α）　　＝−２７，８°（メタノール中、Ｃ＝１．Ｏ
Ｏ；Ｒｆ（インプロパノ−ルー濃水酸化アンモニウム−
水（７：　２　：　１　’＞　）＝０．５６゜元素分析
、Ｃ□８Ｈ２ｏＮ０５Ｐ・１．０Ｈ２０として、計算値
：Ｃ，５６，９９％；）Ｉ、ｓ、５５ｏｏ；Ｎ。
３．６９％；Ｐ、８．１６％、 実測値：Ｃ，５６，８９％；Ｈ，５，８０％−Ｎ。
３．９５％；Ｐ、７．９％。
（ｇ）（Ｓ　’）−１−Ｃ（〔２−（ベンゾイルアミノ
）−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕
アセチル〕−Ｌ−プｂリン・フェニルメチルエステルの
製造ニー アルゴン雰囲気下、（Ｓ　）−Ｃ［２−（ベンゾイルア
ミノ）−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニ
ル〕酢酸１．Ｏｙ　（２，７７ミリモル）のば燥テトラ
ヒドロフラン１５　ｍｌ　（０℃水浴）溶液をカルボニ
ルジイミダゾール０．４８ｙ（２，９６ミリモル）で処
理する。５０分後、混合物をトリエチルアミン１．２　
、ｔ　（８，６７ミリモル）オヨびＬ−プロリン・フェ
ニルメチルエステル塩酸塩０．７ノ（２，９ミｌＪモル
）で処理して室温に暖め、−夜攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル−５％硫酸水素カリウムの間に分配する。酢
酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、５％リン酸水素ナ
トリウム（ｐＨ４，５緩衝液）、次いで飽和塩化す）　
ＩＪウムで洗い、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥する。粗生
成物をシリカゲル６０ノ上、フラッシュクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸−メタノール−ジクロロメタン（１：
１：２６）で溶離し、白色泡状物として（Ｓ）−１−Ｃ
［［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル
〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン
・フェニルメチルエステｌし１．１２９を得る。Ｒｆ　
（酢酸−メタノール−ジクロロメタン（１：　１　：　
２０　））＝０．２９；Ｒｒ（インプロパノ−ルー濃水
酸化アンモニウム−水）＝０．７６゜ （ｈ）（Ｓ　）−１−ＣＣＣ２−Ｃベンゾイルアミノ）
−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕ア
セチル）−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造ニー 上記（ｇ）項のエステル生成物１．０５ｙ４１．９２ミ
リモル）の無水メタノール６０ｍｅ溶液を１０％パラジ
ウム／炭素触媒０，３ｙで処理し、パル（Ｐａｒｒ）装
置中５３　ｐｓｉで２．５時間水素化する。混合物をセ
ライトに通して沖過し、蒸発、乾個する。残留物０．８
７ｙをＩＮ水酸化リチウム３　ｍｌおよび水４−ニ溶解
し、ＡＣ３Ｑｗ−ｘ３　（Ｌｓ　　型）　ｈ　ラム（４
Ｑ　ｍｅベッド容量）に通して水で溶離する。所望の生
成物を含む分画を合して凍結乾燥する。粗凍結乾燥物０
．８ｙをＨＰ−２Ｑカラム（１インチ直径のカラム、２
００ｍｅ、ベッド容量）上、クロマトグラフィーに付し
、水１００％−アセトニトリル１００％の線型傾斜溶離
剤を用いて５　ｍｅ　７分の流速で溶離し、５　ｔｎｅ
分画を集める。分画番号８２〜９６を合して蒸発させ、
水に溶解し、沖過（ミリポア）し、凍結乾燥し、（Ｓ）
−１−Ｃ（〔２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニル
プロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル）−Ｌ−
プロリン・ニリチウム塩０．７１４を得た。〔ａ〕＝−
６３，８°（メタノール中、ｃｍ１．１２）；ＲＥ（イ
ンプロパノ−ルー濃水酸化アンモニウム−水（７：　２
　：　１））＝０．５　；電気泳動分析ＰＨ６゜５．２
０００■、４０分、単一斑点＋４．８　ｃｍ　、カルボ
キシル試薬で可視化。
元素分析、ｃ２３ＩＩ２．Ｎ２ｏ６ＰＬｉ２・１．４Ｈ
２ｏトシテ、計算値：Ｃ，５５，７５％；Ｈ，５，６５
％、Ｎ。
５．６５％；Ｐ、６．２５％、 実測値：Ｃ，５５，６７％；Ｈ，５，４５％；Ｎ。
５．５２％；Ｐ、６．３％。
実施例２ （Ｓ）−１−Ｃ（［：２−（ベンゾイルアミノ）−４−
メチルペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル）
−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造ニー （ａ）４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓ）−２−Ｃ［
：（４−メチルフェニル）スルホニルコアミノ：）−４
−／チルペンチルエステルの製造ニー（Ｓ）−２−アミ
ノ−４−メチルペンタノール４．９１　（４１，８ミリ
モル）の乾燥ピリジン２　ｏ　ｍｅｍ液（０℃水浴）に
Ｐ−トルエンスルホニルクロリド１６．７ｙ（ｓ７．６
ミリモル）を少量づつ１５分間に渡って添加処理する。
４時間後、混合物を酢酸エチル−ＩＮ塩酸（それぞれ１
００．１　）の間に分配する。酢酸エチル層をＩＮ塩酸
、飽和炭酸水Ｍす）　ＩＪウム、次いで飽和塩化ナトリ
ウムで洗い、硫酸ナトリウ会で乾燥、蒸発させる。オレ
ンジ色の残留物をシリカゲル７５ｙに通して沖過し、ジ
クロロメタンで溶離する。ジクロロメタンを蒸発させ、
残渣をジイソプロピルエーテル−エチルエーテルで摩砕
処理し、白色結晶として４−メチルベンゼンスルホン酸
（Ｓ）−２−Ｃ（（４−メチルフェニル）スルホニル°
〕アミン〕−４−メチルペンチルエステル１４ｙを得る
。融点９９〜１０１’Ｃ０シクロうキサンから再結晶し
て生成物純品を得る。融点９９〜１０１．５°Ｃ；〔α
〕、　＝−５３，２０メタノール中、ｃｍ１．ｏＯ）；
Ｒｆ（酢酸エチル／ヘキサン（１：　２　））＝０．４
３゜元素分析、Ｃ２０Ｉ’Ｓ２７　Ｎ　Ｏｓ　Ｓ　２と
して、尉算値：Ｃ，５６，４５％、、１−１　、６．３
９％；Ｎ。
３２９％；ｓ、１５．０７％、 実測値：　Ｃ、５６，４３ｑ６；Ｈ、６，６４％、Ｎ。
３．２５％；Ｓ、１５．０６％。
（ｔ））　（Ｓ　）−メチルｌ−４［１：（４−メチル
フェニル）スルホニル〕アミン〕−４−メチルペンチル
」ホスフィン酸エチルエステルの製造ニーメチルホスフ
ィン酸エチルエステル３．２４ｇ！（３０ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン１００−溶液を水素化ナトＩＪ
ウム５０％油性懸濁液（１，４ｙ（３０，０ミリモル）
）で処理し、アルコ゛ン雰囲気下に１．５時間還流する
。この清澄な溶液を室温に冷やし、（Ｓ）−４−メチル
ベンゼンスルホン酸２−　ＣＣＣ４−メチルフェニル）
スルホニル〕７ミ／〕−４−メチルペンチルエステル４
．２５ｙ（１０，ＯミＵモル）で処理し、室温で攪拌す
る。
２時間後、混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウム
（それぞれ５０ｆｎｌ）の間分配する。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素す）　ＩＪウム、次いで飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸８させる。残渣
をヘキサンで摩砕処理し、灰白色固体として（Ｓ）−メ
チル（２−〔Ｌ（４−メチルフェニル〕スルホニル〕ア
ミン〕−４−メチルペンチル〕ホスフィン酸エチルエス
テル３２ノを得る。融点９６〜１０５°Ｃ；−ｒＬｃ（
５％メタ／−ル／ジクロロメタン）２個の斑点を示す（
３：２相当）；Ｒｆ＝０．４７．０．５５（リン原子に
おける異性体）　；　〔ａ）Ｄ−−３０，９°（メタノ
ール中、ｃｍ１．００）。
（Ｃ）（ｊ）−（（２−アミノ−４−メチルペンチル）
ヒドロキシホスフィニル〕酢酸の製造ニーアルゴン雰囲
気下、ジイソプロピルアミン６．５、Ｉ！（４６，５ミ
リモル）の乾燥ペンタン１０〇−溶液（０℃水浴）に１
Ｍブチルリチウム−ヘキサン１２、／（１９，２ミＩＪ
モル）を、注射器で添加処理する。０℃で１０分間攪拌
後、混合物を蒸発転層（０，５＋ｕＨｙ）する。白色固
体残留物を乾燥テトラヒドロフラン５０−に溶解し、−
７８℃（ドライアイス−水浴）に冷却し、モーター駆動
注射器を用いて（Ｓ）−メチルＣ２−（Ｃ（４−メチル
フェニル）スルホニル〕アミノ〕−４−メチルペンチル
〕ホスフィン酸エチルエステル２．９ｙ（８，０２ミリ
モル）の乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｔ［ｔｉを１．
０　ａｒｅ　７分の速度で添加処理する。この混合物を
一７８℃で更に２０分間攪拌し、次いで乾燥二酸化炭素
（５Ａ分子篩に通し）で２０分間処理する。混合物を室
温に戻して３０分間攪拌し、蒸発させる。残留物を飽和
炭酸水素すＩ−＋３ウムに溶解し、酢酸エチルで洗い、
濃塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで完全に抽出する。
ジクロロメタン抽出物を合して硫酸マグネシウムで乾燥
、蒸発させ、白色泡状物として粗−酸２．７ｙを得る。
Ｒｆ　（酢酸／メタノール／ジクロロメタン（１：１：
２０”１）＝０．３０゜ この粗−酸２．７　ｙ　（６，６７ミリモル）、フェノ
ール２．７　ｙ　（２８，７ミリモル）および４８％臭
化水素酸（水溶液）　３５　ｍｅの混合物を３．５時間
還流する。この冷混合物を水４０−で希釈し、ジクロロ
メタンで（５０，／Ｘ４回）洗う。水層を蒸発転層し、
水３０．／に溶解し、再び蒸発させる。この操作を更に
２回繰返えす。処理後、オレンジ色の残留物を水に溶解
し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ＋型）カラム（７０−、ベッ
ド容量）に適用し、水、次いで１０％°ピリジンー水で
溶離する。所望の生成物を含有する分画を合して蒸発転
層する。固体残渣をアセトニトリルで摩砕処理し、褐色
結晶性固体として（Ｓ）−〔（２−アミノ−４−メチル
ペンチル）ヒドロキシホスフィニル：ｌ　酢酸１．１０
　ｙを得る。融点２２５℃（分解）　；　Ｒｆ　（イソ
プロパツール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１
））＝０．１０；Ｃｆｆ’）　　＝＋９．９°（ＩＮ塩
酸中、Ｃ＝１．ＯＯ）。
元素分析、Ｃ８Ｈ１ｓ　Ｎ　Ｏ，ａ　Ｐとして、計算値
：Ｃ，４２，９０％；Ｈ，８，１０％；Ｎ。
６．２５％、 実測値：Ｃ，４３，０８％；Ｈ，８，１１％；Ｎ。
６．２３％。
（ｄ）（Ｓ　）　−Ｃ［２−（ベンゾイルアミノ）−４
−メチルペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕酢酸の製
造ニー （Ｓ）−Ｃ（２−アミノ−４−メチルペンチル）　ヒド
ロキシホスフィニル）　酢酸１．０　ｙ（４，４６ミリ
モル）とアセトニトリル１００−の懸濁液をビストリメ
チルシリルアセトアミド４．４　、、ｔ　＜　１７．　
ｇミリモル）で処理する。２０分後、清澄な溶液が得ら
れる。更に２０分後、混合物を塩化ベンゾイル−，０ｙ
（７，１１ミＩＪモル）で処理する。室温で５時間後、
混合物を５％炭酸水素すｌ−ＩＪウムーエーテルの間に
分配する。水層を濃塩酸（ｐＨ１）で酸性にし、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル抽出物を飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残留
物１，７ｙをＩＮ水酸化リチウム６−に溶解し、ｔ（Ｐ
　−２０カラム（１インチ直径、２００ｄ、ベッド容量
）上、クロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリル
（〇＝９０％）の線型傾斜溶離剤を用いて５　ａｒｅ　
７分の流速で溶離し、各５−分画を集める。所望の生成
物を含有する盆画（Ｔ　Ｌ　Ｃ）を合して蒸発させ、残
渣を酢酸エチル−ＩＮ塩酸の間に分配する。酢酸エチル
層を飽和塩化す）　ＩＪウムで洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥、蒸発させ、白色泡状物としてＣ３）−ＣＣ２−
Ｃベンゾイルアミノ）−４−メチルペンチル〕ヒドロキ
シホスフィニル〕酢酸０．９２を得る。ＲＥ（イソプロ
パツール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１））
＝０．７０；　Ｌ５ α）　　＝−４，０°（メタノール中、Ｃ＝０．５０）
。
（ｅ）（Ｓ　）−１−ＣＣＣ’２−（ベンゾイルアミノ
）−４−メチルペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕ア
セチル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製
造ニー アルコン雰囲気下、（Ｓ）−ＣＣ２−（ベンゾイルアミ
ノ）−４−メチルペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕
酢酸０．８５Ｆ（２，６０ミリモル）の乾燥テトラヒド
ロフラン１０Ｔｎ！溶液（０℃水浴）にカルボニルジイ
ミダゾール０．５０Ｐ（３，０８ミリモル）を添加処理
する。１時間後、混合物をトリエチルアミン１．０　ｍ
ｅ　（７，２３ミＩＪ　モ）Ｌ、　’）とＬ−プロリン
・フェニルメチルエステル塩酸塩０．７５ｙ（３，１ミ
リモル）で処理し、室温となってから一夜攪拌する。反
応混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウムの間に分
配する。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、５％リ
ン酸水素ナトリウム（ｐＨ４，５緩衝液）、次いで飽和
塩化ナトＩＪウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸
発させる。
残渣１．３ｙをＩＮ水酸化リチウム２．５ｍｌに溶解し
、飽和炭酸水素ナトリウム３０−で希釈し、エーテルで
２回洗浄する。水層を濃塩酸（ｐＨ１’）で酸性にし、
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を合して飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発
させ、白色泡状物として（Ｓ’）−１−１１ｃ２−（ベ
ンゾイルアミノ−４−メチルペンチル〕ヒドロキシホス
フィニル〕アセチル）−Ｌ−プロリン・フェニルメチル
エステル０．９１を得る。Ｒｆ　（酢酸／メタノール／
ジクロロメタン（１：１　：２０））＝０．２５．Ｒｆ
（インプロパツール／濃水酸化アンモニウム／水（７：
２：１））＝０．７４゜ （ｆ）（Ｓ　）−１−（ＣＣ２−Ｃベンゾイルアミノ）
−４−メチルペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセ
チル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩の製造ニー 上記（ｅ）項のエステル生成物０，９ｇの無水メタノー
ル５０．ｆ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒０．２２
を添加処理し、パル（Ｐａｒｒ　）装置中、５ｏｐｓｉ
で１．５時間水素化する。混合物をセライトに通して濾
過し、蒸発乾個する。残留物０．７０ｆをＩＮ水酸化リ
チウム５．　ｐ　５　ｍｌに溶解し、ＨＰ−２０カラム
（１インチ直径、２００−、ベッド容量）上、クロマト
グラフィーに付し、水−アセトニトリル（０−９，０％
）の線型傾斜溶離剤を用いて５．１’／分の流速で溶離
し、各５ｄ分画を集める。所望の生成物を含有する分画
を集めて蒸発させ、ミリボアρ過し、凍結乾燥して（Ｓ
）−１−（（（２−（ベンゾイルアミノ）−４−メチル
ペンチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル）　−Ｌ
−プロリン・ジリチウム塩０．５５９を得た。Ｒｆ（イ
ンプロパツール／’ａ水酸化アンモニウム（７：２：１
））＝０．６０゜ 実施例３ １−Ｍ［ｌ−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニルブチ
ル」ヒドロキシホスフィニル〕ア七チル）−Ｌ−プロリ
ン・ニリチウム塩の製造ニー（ａ）４−メチルベンゼン
スルホン酸２−　（（（４−メチルフェニル）スルホニ
ル〕アミノ：］−４−フェニルブチルエステルの製造ニ
ー ｄ、ｌ−ホモフェニルアラニン５ｐ（２７，９ミリモル
）と無水エタノール５　Ｑ　ｍｅの懸濁液を０°Ｃに冷
やしく水浴）し、塩酸ガスで飽和させる。室温まで戻っ
た混合物を一夜攪拌する。この溶液に窒素気流を通して
塩酸の大部分を除き、この混合物を蒸発乾個する。固体
残留物をエーテルで処理し、濾過して乾燥し、綿毛様白
色固体として（±）−α−アミノベンゼンブタン酸エチ
ルエステル・−塩酸塩を得る。融点１２９〜１３０℃；
Ｒｆ（酢酸／メタノール／ジクロロメタン（１：１：８
））＝０．６３゜ 水素化ホウ素ナトリウム４．５ｙ（１１９ミリモル）の
水性５０％エタノール６０ｔｎｌ溶液に、（±）−α−
アミノベンゼンブタン酸エチルエステル。
−塩酸塩６．２　ｙ　（２５，４ミリモル）の水性５０
９ｂエタノール６０．／溶液を室温で滴加する。滴加終
了後、混合物を５時間還流した後、室温で一夜放置する
。エタノールと大部分の水を蒸発させ、残留物を酢酸エ
チル−水（それぞれ７５　ｒｎｅ　）の間に分配する。
有機層を分離し、水層を酢酸エチルで再抽出する。抽出
物を合して飽和塩化すｌ−Ｕラムで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、蒸発させ一無色油状物として粗アミンアルコ
ール体３，６ｙを得る。
Ｒｆ（酢酸／メタノール／ジクロロメタン（１：１：８
））＝０．４１゜ 粗アミンアルコール体３．６　ｙ　（２１，８ミリモル
）を乾燥ピリジン２０　ｍｅに溶解し、アルゴン雰囲気
下に水浴上で冷やし、ｐ−トルエンスルホニルクロリド
８．４ｙ（４４ミリモル）を少量ずつ１５分間に渡って
添加処理する。混合物をゆっくり室温まで上昇させる。
５時間後、混合物を酢酸エチル−ｌＮ塩酸の間に分配す
る。酢酸エチル層をｌＮ塩酸、飽和炭酸水素す）　ＩＪ
ウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥、蒸発させる。オレンジ色の残留物をシリカゲ
ル５０ノパツドに通してと過し、ジクロロメタン１溶離
する。ジクロロメタンを蒸発させ、残渣をジイソプロピ
ルエーテルで摩砕処理して４−メチルベンゼンスルホン
酸２−〔Ｃ（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミノ
〕−４−フェニルブチルエステル８．０５ｙを得る。融
点９４〜９６℃０酢酸エチル−ヘキサンから再結晶後の
純品の融点９５〜９７°にＲＥ（酢酸エチル／ヘキサン
（１：２））＝０．２８゜ 元素分析・０２４Ｈ２７Ｎ０５５２として一計算値：Ｃ
，６０，８６％；Ｈ，５，７５％；Ｎ。
２．９６％；Ｓ、１３．５４％、 実測値：Ｃ，６０，８４％；Ｈ，５，６８％；Ｎ。
２．９０％；Ｓ、１３．３０％。
（ｂ）メチルＣ２−ＣＣＣ４−メチルフェニル）スルホ
ニル〕アミン〕−４−フェニルブチル］ホスフィン酸エ
チルエステルの製造ニー メチルホスフィン酸エチルエステル３．８ｙ（３５，２
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン５〇−溶液を水素
化ナトリウム５０％油性懸濁液（１，４５ｙ（３０ミリ
モル））で処理し、アルゴン雰囲気下に２０分間還流す
る。室温に戻った清澄な溶液を４−メチルベンゼンスル
ホン酸２−（Ｃ（４−メチルフェニル）スルホニル〕ア
ミン］−４−フェニルブチルエステル４．７５ｇ（１０
ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下に室温で攪拌す
る。１５分後、白色固体を分離し、更にテトラヒドロフ
ラン５０−を加え、−夜攪拌を続ける。
この混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウム（それ
ぞれ５　Ｑ　ｍｅ　）の間に分配する。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム、次いで飽和塩化ナトリウ
ムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる。残渣を
ジイソプロピルエーテルで摩砕処理し、白色結晶として
メチルＣ２−ＣＣ（４−メチルフェニル）スルホニル〕
アミノ〕−４−フェニルブチルｊホスフィン酸エチルエ
ステル３．９ノを得る。融点１０７〜１０８°Ｃ；酢酸
エチルから再結晶した生成物純品の融点１０８〜１０９
°Ｃ，Ｒｆ（酢酸エチル）＝Ｏ１８゜ 元素分析、Ｃ２ｏ１１２８Ｎ０４ＰＳとして、計穿値、
Ｃ，５８，６６％；Ｈ，６，８９％；Ｎ、。
３４２％；Ｐ、７．５６％；Ｓ、７．８３％、実測値：
Ｃ，５８，３６％；Ｈ，６，８１％；Ｎ。
３．３４％；Ｐ、７．３％；Ｓ、７．５７％。
（ｃ）　［’、’　（２−アミノ−４−フェニルブチル
）ヒドロキシホスフィニル〕酢酸の製造ニー アルコン雰囲気下、ジイソプロピルアミン３，４０、Ｉ
Ｃ２４，３ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン４　Ｑ
　ｍｅ温溶液０°Ｃ氷浴）に、１．６Ｍブチルリチウム
−ヘキサン１２．０ＴＲ１（１９，２ミリモル）を、注
射器で添加処理する。０℃で２０分間攪拌後、混合物を
一７８℃（ドライアイス−水浴）に冷却し、モーター駆
動注射器を用いてメチルｌ−［［（４−メチルフェニル
）スルホニル〕アミ／）　−４−フェニルブチル〕ホス
フィン酸エチルエステル３．３０ｙ（８，０７ミリモル
）の乾燥テトラヒドロフラン２０ｒｎｅ溶液を０．４８
−ｅ／分の速度で添加処理する。この混合物を一７８°
Ｃで更に４５分間攪拌し、乾燥二酸化炭素（５Ａ分子篩
に通した）で３０分間処理する。放置して室温に昇温し
た混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチル−５％硫酸水素
カリウムの間に分配する。酢酸エチル層を飽和塩化ナト
リウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる。残
留物を飽和炭酸水素ナトリウムに吸収させ、酢酸エチル
で２回洗い、濃塩酸（ｐＨ１，０）で酸性に、し、ジク
ロロメタンで完全に抽出する。
ジクロロメタン抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させ、白色泡状物として粗モノ酸３．４５２を得る
。Ｒｆ　（１０％メタノール／′ジクロ口メタン）二〇
、１５゜ 粗モノ酸３．４５ｙ（７，６２ミリモル）、フェノール
３．７ノ（３９，４ミリモル）および４８％臭化水素酸
（水溶液）　３５　ｍｅの混合物を２．５時間還流する
。この冷混合物を水７Ｑｍｅで希釈し、酢酸エチルで（
２５ｍｅ×２回）洗う。水層を蒸発乾個し、水３０．ｆ
に溶解し、再ひ蒸発させる。この操作を更に２回繰返え
す。生成した淡黄色残渣を水に溶解し、ＡＧ　５０Ｗ−
Ｘ　２　（Ｈ＋型）カラム（４０ｍへベッド容量）に適
用し、水、次いで５％ピリジン−水で溶離する。所望の
生成物を合して蒸発乾個する。固体残渣をアセトニトリ
ルで摩砕処理し、白色結晶性固体として〔（２−アミノ
−４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル）　酢
酸１．５０ノを得る。融点２１４℃（分解）；Ｒｆ（イ
ンプロパツール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：
１））＝０．４０゜ 元素分析、Ｃ工２［（，８Ｎ０４Ｐとして、計算値：Ｃ
，５３，１３％；Ｈ，６，６９％；Ｎ。
５．１６％；Ｐ、１１．４２％、 実測値：Ｃ，５２，９９％；Ｉ（，６，４０％：Ｎ。
５．１２％；Ｐ、１１．４％。
（ｄ）　ＣＣ２−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニル
ブチル〕ヒドロキシホスフィニル〕酢酸二リチウム塩の
製造ニー ジオキサン６−と水３−の混合物中、〔（２−アミノ−
４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル：］　酢
酸１．Ｏｆ　（３，６９ミリモル）の懸濁液を水浴上で
冷やし、トリエチルアミン２．　Ｑ　ｍｅ　（１４，５
ミｌＪモル）で処理し、清澄な溶液を得る。
この混合物に塩化ベンゾイル０．６５ｒｎｔ＜　５．６
０　ミリモル）を５分間に渡って滴加する。０℃で２時
間攪拌後、混合物を濃塩酸で酸性（ｐｉ−１１”ｌにし
、減圧下、溶媒の大部分を除く。残留物を酢酸エチル−
水の間に分配し、酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸すｌ−ＩＪウムて乾燥、蒸発させる。残留物
をＩＮ水酸化リチウム５　ｙｄ　（５ミＩＪモル）に溶
解し、ＡＧ　５０Ｗ−ｘ　８（Ｌｉ＋型）カラム（４０
，ＩＩｔ！、ベッド容量）に流下し、水で溶離する。生
成物含有分画を合して蒸発させる。この粗生成物をＨＰ
　−２０カラム（１インチ直径カラム、２００　ｍｅ、
ベッド容量）上、クロマトグラフィーに付し、水−アセ
トニｌ−ＩＪルの線型傾斜溶離剤（，０−１００％）を
用いて５ｎｅ／分の流速で溶離し、各５−分画を集める
。所望の生成物を含む分画（Ｔ　Ｌ　Ｃ）を集め、蒸発
させ、水に溶解し、ミリボア沖過し、凍結乾燥し、白色
固体として〔し２−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニ
ルブチル〕ヒドロキシホスフィニル〕酢酸二リチウム塩
０．９５ｙを得る。Ｒｆ　（インプロパツール／ｍ水酸
化アンモニウム／水（７：２：１））＝０．５３゜元素
分析、Ｃ１９Ｈ２ｏＮ０５ＰＬｉ２・Ｈ２Ｏとして、計
算値：Ｃ，５６，３１％；Ｈ，５，４７％、Ｎ。
３．４６％；Ｐ、７．６４％、 実測値：Ｃ，５６，１３％；Ｈ，５，３３％；Ｎ。
３．４５％；Ｐ、７．８％。
（ｅ）１−Ｃ（〔２−（ベンゾイルアミノ）−４−フェ
ニルブチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル）−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステルの製造ニー 上記（ｄ）項のニリチウム塩生成物０．８５　ｙ　（２
，２ミリモル）をジクロロメタン−ＩＮ塩酸（それぞれ
５０ｄ）の間に分配する。水層を塩化メチレン５０、ｆ
で再抽出し、抽出物を合して硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥
、蒸発させる。残留物０．８２ｙを乾燥テトラヒドロフ
ラン１５−／に溶解し、アルゴン雰囲気下に０℃（水浴
）に冷やし、カルボニルジイミダゾール０．４ｙ（２，
４７ミリモル）で処理する。
を時間ｉ、ａ合物をトリエチルアミン１．１−ｅ（７，
９５ミリモル）およびＬ−プロリン・フェニルメチルエ
ステル塩酸塩０．６５Ｆ（２，６９ミリモル）で処理し
、室温に上昇した混合物を一夜攪拌する。反応混合物を
酢酸エチル−５％硫酸水素カリウムの間に分配する。酢
酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、５％リン酸水素ナ
トリウム（ｐｌ−１４，５緩衝液）、次いで飽和塩化す
）　ＩＪウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ
る。粗生成物１．１４Ｆシリカゲル５５ｙ上、酢酸−メ
タノール−ジクロロメタン＜１：１：２６）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、白色泡
状物として１−　Ｃ（（２−（ベンゾイルアミノ）−４
−フェニルブチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル
）　−Ｌ’−７”ロリン・フェニルメチルエステル０．
９ｙを得る。ＲＥ　（酢酸／メタノール／ジクロロメタ
ン（１：に２０））＝０．１９；Ｒｆ（インプロパツー
ル／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１）＝０．７
６゜ （ｆ）１−　Ｃ（〔２−（ベンゾイルアミノ）−４−フ
ェニルブチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチルＩＩ
］−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造ニー上記（ｅｊ
項のエステル生成物の無水メタノール６０ｍｅ溶液を１
０％パラジウム−炭素触媒０．３ｙで処理し、パル（Ｐ
ａｒｒ）装置中、５０ｐｓｉで２．５時間水素化する。
混合物をセライトに通して沖過し、蒸発転層する。残留
物をＩＮ水酸化リチウム３　ｍｅおよび水４ｍｅに溶解
し、ＡＧ　５０Ｗ−ｘ　８（Ｌｔ型）カラム（４Ｑ　ｍ
ｅ、ベッド容量）に流下させ、水で溶離する。所望の生
成物を含む分画を合して凍結乾燥する。粗凍結乾燥物を
ＨＰ−２０カラム（１インチ直径カラム、２００．ｒ、
ベッド容量）上、クロマトグラフィーに付し、水（１０
０％）−アセトニトリル（１００％）の線型傾斜溶離剤
を用いて５ｄ／分の流速で溶離し、各５　ｍｅ分画を集
める。所望の生成物を含む分画を合して蒸発させ、水に
溶解して沖過し、凍結乾燥して１−シＬ〔２−（ベンゾ
イルアミノ）−４−フェニルブチル〕ヒドロキシホスフ
ィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩を得
た。
実施例４ ｌ−（ＣＣ２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕ヒドロキ
シホスフィニル〕アセチル）−Ｌ−プロリン・ニリチウ
ム塩の製造ニー （ａ）　４−メチルベンゼンスルホン酸２−〔（（４−
メチルフエニル〕スルホニル〕アミノ〕エチルエステル
の製造ニー ２−アミノエタノール３．０５ｙ（４９ミリモル）の乾
燥ピリジン２０．ｆ溶液（０℃水浴）にＰ−トルエンス
ルホニルクロリド２０ｙ（１０５ミリモル）を少量づつ
１５分間に渡って添加処理する。
混合物をゆっくり室温に上昇させる。３時間後、混合物
を酢酸エチル−ＩＮ塩酸（それぞれ１００ｄ）の間に分
配する。酢酸エチル層をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリ
ウム、次いで飽和塩化す）　ＩＪウムで洗い、硫酸ナト
ＩＪウムで乾燥、蒸発させる。
オレンジ色の残留物をシリカゲル７５ｙパツドに通して
諷過し、ジクロロメタンで溶離する。ジクロロメタンを
蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕処理し、白色結晶とし
て４−メチルベンゼンスルホ７酸２−ＣＣ＜４−メチル
フェニル）スルホニルＪアミン〕エチルエステル１５．
８Ｐを得る。融点８９〜９０℃；Ｒ「（酢酸エチル／ヘ
キサン（１：２））＝０．２７；ジイソブロイルエーテ
ルから再結晶した純品の融点８９〜９０℃。
（ｂ）メチルＥ２−〔〔（４−メチルフェニル）スルホ
ニル〕アミン〕エチル〕ホスフィン酸エチルエステルの
製造ニー メチルホスフィン酸エチルエステル３．８ｙ（３５，２
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ１溶液に、
水素化すｌ−ＩＪウム５０％油性懸濁液１．４５Ｆ（３
０，１１Ｊモル）を添加処理し、アルゴン雰囲気下に２
５分間還流する。室温まで降温した清澄な溶液に４−メ
チルベンゼンスルホン酸２−ＣＣ＜４−１チルフエニル
）スルホニル〕アミノ〕エチルエステル３．７　ｙ　（
１０，０ミリモル）を添加処理し、アルゴン雰囲気下に
室温て攪拌する。５時間後、混合物を酢酸エチル−５％
硫酸水素カリウム（それぞれ５０−）の間に分配する。
酢酸エチル層を飽和炭酸水素すＩ−Ｕラム、次いで飽和
塩化ナトリウムで洗い、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、蒸
発させる。残渣をジイソプロピルエーテルで摩砕処理し
、白色結晶としてメチルｔ、’　２−　（（（４−メチ
ルフェニル）スルホニル」アミノ〕エチル〕ホスフィン
酸エチルエステル２．５６ｙを得る。融点１２４〜１２
６℃；ＲＥ（１０％メタノール／ジクロロメタン）二ｏ
、５４；酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した純品の融
点１２６〜１２７℃。
（Ｃ）〔（２−アミノエチル）ヒドロキシホスフィニル
〕酢酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン３．４−（２
４，３ミリモル）の乾燥テトラヒド口フラン４　Ｑ　ｍ
ｅ温溶液０℃水浴）に、１．６Ｍブチルリチウム−ヘキ
サン１２．ｒ（１９，２ミリモル）を注射器で添加処理
する。０℃で２０分間攪拌し、混合物を一７８°Ｃ（ド
ライアイス−アセトン浴）に冷却し、モーター駆動注射
器を用いてメチル〔２−〔（（４−メチルフェニル）ス
ルホニル〕アミノ〕エチル」ホスフィン酸エチルエステ
ル２．４４ｙ（８，０ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン５５−溶液を１．５　ｍｅ　７分の速度で添加処理
する。この混合物を一７８°Ｃで更に４５分間攪拌し、
乾燥二酸化炭素を（５Ａ分子篩に通して）３０分で添加
処理する。室温に昇温した混合物を３０分間攪拌し、酢
酸エチル−ＩＮ塩酸（それぞれ１００ｒｎｅ）の間に分
配する。水層を酢酸エチルで（５０ｍｅＸａ回）再抽出
し、酢酸エチル抽出物を合して硫酸ナトリウムで乾燥、
蒸発させる。粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム５０Ｉ
Ｉｌｅに溶解し、酢酸エチルで洗う。水層を濃塩酸で酸
性（ｐＨ１）にし、酢酸エチルで完全に抽出する。抽出
物を合して硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、蒸発させ、白色
泡状物として粗−酸生成物２．５３ｆを得る。Ｒｆ　（
酢酸／メタノール／ジクロロメタン（１：　１　：　２
０　’）　）＝０．２４ｏ生成物を放置して結晶化し、
ジイソプロピルエーテルで摩砕処理し、白色結晶性固体
として粗−酸生成物を得る。融点８５〜８９℃。
粗−酸生成物２．５３ｙ（７，２５ミリモル）、フェノ
ール３．０ｆ（３２ミリモル）および４８％臭化水素酸
（水溶液）３０ｄの混合物を２．２５時間還流する。こ
の冷混合物を水３０−で希釈し、酢酸エチルで（３０ｍ
／Ｘ２回）洗う。水層を蒸発乾個し、水３０−に溶解し
、再度蒸発させる。この操作を更に２回繰返えす。終段
階で淡黄色残渣を水に溶解し、ＡＧ　５　ＱＷ−Ｘ　２
　（Ｈ＋型）カラム（４０−、ベンド容量）に適用し、
水、次いで５％ピリジン−水で溶離する。所望の生成物
を含む分画を合して蒸発乾個する。固体残渣をアセトニ
トリルで摩砕処理し、褐色結晶体固体として〔（２−ア
ミノエチル）ヒドロキシホスフィニル〕酢酸０．９７ｙ
を得る。融点２２５℃（分解）；ｇｒ（インプロパツー
ル／濃水酸化アンモニウム／水（７：　　２　　：　　
１　　）　　）＝０．０９゜（ｄ）　Ｃ，Ｃ２−（ベン
ゾイルアミノ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕酢酸
の製造ニー ジオキサン５　ｍｌと水５−の混合物中、〔（２−アミ
ンエチル）ヒドロキシホスフィニル〕酢酸０．７５ｙ（
４，４９ミＩＪモル）の懸濁液を水浴上で冷やし、トリ
エチルアミン２．０　、ｅ　（’１４．５ミリモル）で
処理して清澄な溶液を得る。この混合物に塩化ベンゾイ
ル０．６５　、ｅ　（５，６ミリモル）を５分間に渡っ
て滴加処理する。０゛Ｃて１時間攪拌後、混合物を蒸発
乾個する。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム２０ｄに溶
解し、酢酸エチルで洗う。水層を濃塩酸で酸性（ＰＨ１
）にし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽
出物を捨て、水層を少容量に蒸発させ、これをＡＧｌ−
Ｘ８（アセテート型）カラム（３０−、ベッド容量）に
適用し、水、５％酢酸−水、次いでＩＮ塩酸で溶離する
。生成物はＩＮ塩酸で溶出される。生成物を含む分画を
合して蒸発乾個し、水に溶解して凍結乾燥する。粗生成
物０．９ノをＨＰ−２０カラム（１インチ直径カラム、
２００−、ベッド容量）上、クロマトグラフィーに付し
、水−アセトニトリル（０〜１００％）線型傾斜溶離剤
を用いて５．ｍｅ１分の流速で溶離し、各５ｄ分画を集
める。所望の生成物を含む分画（ＴＬＣ）を合して蒸発
し、水に溶解し、ミリポア濾過して凍結乾燥し、白色固
体として〔〔（２−ベンゾイルアミノ）エチル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕酢酸０．７２ノを得る。
融点５４〜５７℃；Ｒｆ（インプロパツール／ａ　水酸
化アンモニウム／水（７：　２　：　１　）＝０．４２
゜（ｅｌｌ　−（（Ｃ２−（ベンゾイルアミノ）エチル
〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル）−１−プロリン
・フェニルメチルエステルの製造ニーアルゴン雰囲気下
、（Ｃ（２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕アセチル）−Ｌ−プロリン・フェニルメ
チルエステル０．６　ｙ　（２，２１ミリモル）および
乾燥テトラヒドロフラン２０．ｔと乾燥アセトニトリル
ＩＱ＋ｎｔ’の懸濁液（室温）を、カルボニルジイミダ
ゾール０．４ｙ（２，４７ミＩＪモル）で処理する。１
時間後、混合物をトリエチルアミン１．１ｍｚ（７，９
５ミリモル）オヨびＬ−プロリン・フェニルメチルエス
テル塩酸塩０．６５　ｙ’Ｃ２，６９ミリモル）で処理
し、室温まで昇温した混合物を一夜攪拌する。反応混合
物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウム（それぞれ５　
Ｑ　ｍｅ　）の間に分配する。水層を酢酸エチルで（５
０ッｅｙ、４回）再抽出する。酢酸エチル抽出物を合し
て５％リン酸水素ナトリウム（ＰＨ４，５緩衝液）、次
いで飽和塩化ナトＩＪウムて洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させる。残留物０．８２ｙを飽和炭酸水素ナト
リウム溶液２０　ｍｅに溶解し、酢酸エチルで（２５ｍ
ｅ　Ｘ　２回）洗う。水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１）に
し、固体塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで
（４Ｑ　ｒＪ　Ｘ　３回）抽出する。抽出物を合して硫
酸ナトリウムで乾燥し、白色泡状物として１−ＣＣ（２
−（ベンゾイルアミノ）エチル〕ヒドロキシホスフィニ
ル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステ
ル０．７７を得る。Ｒｆ（酢酸／メタノール／ジクロロ
メタン（１：１：８））＝０．２８；ＲＥ（インプロパ
ツール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：ｌ”１）
＝０．７６゜ （ｆ）１−　ＣＣ［２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕
ヒドロキシホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・
ニリチウム塩の製造ニー 上記（ｅ）項ノエステル生成物の無水メタノール６０ｍ
１溶液に１０％パラジウム−炭素触媒０．３ｙを添加処
理し、パル（Ｐａｒｒ）装置中、５Ｑｐｓｉで２．５時
間水素化する。混合物をセライトに通して沖過し、蒸発
転層する。残留物をＩＮ水酸化リチウム３−および水４
ｄに溶解し、ＡＧ５ＱＷ−Ｘ８（Ｌｉ＋型）カラム（４
０−、ベッド容量）に流下し、水で溶離する。所望の生
成物を含む分画を合して凍結乾燥する。粗凍結乾燥物を
ＨＰ−２０カラム（１インチ直径カラム、２００ｄ、ベ
ッド容量）上、クロマトグラフィーに付し、水（１００
％）−アセトニ）　ＩＪル（１００％）の線型傾斜溶離
剤を用いて５ｄ１分の流速で溶離し、各５−分画を集め
る。所望の生成物を含む分画を合して蒸発させ、ミリボ
ア沖過し、凍結乾燥して１−〔〔〔２−（ベンゾイルア
ミノ）エチル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル）−
Ｌ−プロリン・ニリチウム塩を得た。
実施例５〜７７ 下記欄Ｉに示す保護アミンおよび欄■に示すホスフィン
酸エステルを用い、実施例１に従って処理し、カルボキ
シル化、保護基の脱離および欄■に示す酸クロリドとの
反応処理後、欄■に示すカルボン酸を得た。更に欄■に
示す酸と欄Ｖに示すイミノ酸エステルまたはアミノ酸エ
ステルをカップリング処理して欄■に示すエステル生成
物を得た。このエステル生成物を塩または他のエステル
に変換するか、もしくは水素化または加水分解して対応
する酸化合物（すなわちＲ６が水素である化合物）を得
た。
欄■　　　　　　　　欄■ １ Ｒ２０Ｃ２Ｈｓ ｋ−Ｃ−Ｃ１ｋｌ（−Ｍ（刀−ＣＨ２−Ｐ−ＣＨ−Ｃ■
■１２０Ｈ ２０Ｈ 表　　１ Ｒ２１Ｘ １２　　　　　　（Ｈ３Ｃ）３Ｃ−−Ｈｌ　４　　　　
　　Ｃ４３ＣＩ−１２Ｃ−−Ｃ）−１３２６００６Ｆ１
２− Ｒ２１Ｘ ３１　　　σ　　　０（Ｃ１１２）３ ２１ｘ ３６　　０＞　　　　Ｃトｌ−１２− に２１Ｘ ＝９６１− に２１ｘ ４６　　　０Ｘ　　　○）ＣＨ２− ｓｏ　　　ＣＸ　　　　σＣＨ２− Ｒ２１Ｘ ５４　　００ＣＨ２− ５９σ　　　〇七。
Ｒ２１Ｘ ０］３ ６３Ｇ（ＣＩ１２）２−０（Ｃ１１゜）２−ＣＩ４３ ２１Ｘ ７２　　０Ｘ　　　◇）（ＣＨ３）４−（ＣＨ２）２−
５−ＣＨ３ ＣＨ２（−Ｎ）１２ １ （ＣＨ２）２（−ＮＮ（２ １ 実施例　　　　丘　　　　　　　　亙 ７７　　　　σ）ＣトＩ］２− 五江　　　　　　　　　Ｘ 前記実施例１５の生成物を還元して対応する４−アミノ
生成物を得た。同様に実施例１３の４−ケト生成物を還
元的にアミノ化して種々の４−置換アミン生成物を得た
。また実施例２８と２９に示すＲ１およびＲ２保護基な
らびに実施例６３．６４．６６〜６８および７０に示す
に５　保護基を脱離させ、カップリング反応の完成に従
って所望の生成物を得た。
実施例７８ （±）−１−［〔［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピルＪヒドロキシホスフィニル〕アセチルＪ
−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造： （ａ）α−ベンジルアクリル酸エチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下、エタノール６５ｍ１中ベンジル・ン
ロン酸ジエチル２５　ｇ　（１００ミＩＪモル）ニ水酸
化カリウム５．６ｇ（１，０当量）のエタノール６５ｄ
溶液を、０℃で１５分間に渡って滴加する。
２５℃で７２時間攪拌後、エタノールを除き、残留物を
濃塩酸１０−で酸性にする。生成した白色油状物を酢酸
エチルで抽出し、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥して蒸発させ、清澄な履体としてエチルベンジルマロ
ン酸２４ｇを？ｉる。ｒＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル（
３：１））主要斑点、Ｒｆ＝、Ｑ、ｌ。
このエチルベンジルマロン酸２４ｇ（１００ミリモル）
、パラホルムアルデヒド２．５ｇ（１００ミリモル）、
ピリジン１８ｍ１およびピペリジン１゜０ｎ／（０，１
当量）を１．５時間還流（ガス放出が観察される）。反
応混合物をエーテルで希釈し、次いで水、ＩＮ塩酸およ
び水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せて残留物２３ｇを得る。残留物を蒸留し、清澄な液体
としてα−ベンジルアクリル酸エチルエステル１３．５
ｇを得る。
ヘッド温度７０〜７５℃／　０．１　ｍｍ　ＩＩｇ　；
　’ｒ　Ｌ　Ｃ（ヘキサン：酢酸エチル（４：１））単
一斑点、Ｒｆ＝０．７゜ （ｂ）α−ベンジルアクリル酸の製造ニーアルゴン雰囲
気下、α−ベンジルアクリル酸エチルエステル１３．５
ｙ（７１ミリモル）、エタノール１４０ｍｅおよびＩＮ
水酸化ナトリウム１４０ｍｅ　（２当量）の混合物を室
温で１２時間攪拌する。エタノールと若干量の水を除き
、残渣を酢酸エチルで洗い、ａ塩酸でｐＨ１，０に調節
する。生成した油状物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させ、白色結晶
性固体としてα−ベンジルアクリル酸９．９ｙを得る。
融点６１〜６２℃；ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン（３
：１））主要斑点Ｒｆ＝０．８゜（ｃ）　［（２−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）エトキシホスフィニル
］酢酸メチルエステルの製造ニー アルコン雰囲気下、α−ベンジルアクリル酸５゜０ｙ（
３０，８ミリモル）とカルボメトキシメチルジクロロホ
スフィン４．５ｍｆ’（１，６当量）の混合物を６５°
Ｃて１８時間加熱する。このフラスコ１こ短路蒸留器を
装着して無水酢酸６．４ｍ（’（２，０当量）を加え、
８５°Ｃ１こ昇温する。２．５時間後（アセチルクロリ
ドがもはや留出されなくなる）、過剰量の無水酢酸とア
セチルクロリドを減圧下に除く。
残留物１こエタノール６ｍｅを加え、この混合物を６０
℃で２時間攪拌する。エタノールを除いて得られた残渣
をシリカ３００ｙ上、クロマトグラフィーに付し、ジク
ロロメタン／酢酸／メタノール（１００／２．５　／２
．５　）で溶離し、無色油状物として（（２−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）エトキシホスフィニル］酢
酸メチルエステル２，２ｙを得る。ＴＬＣ（ジクロロメ
タン／酢酸／メタノール（１００１５１５））単一斑点
Ｒｆ＝０．５゜（ｄ）〔エトキシ〔３−フェニル−２−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］プロピ
ル〕ホスフィニル〕酢酸メチルエステルの製造ニーアル
ゴン雰囲気下、乾燥トルエン１０ｍｅ中、（ｃ１項のメ
チルエステル生成物２．１ｐ（６，４ミリモル）１こカ
ルボニルジイミダゾール１．０ｙ（１，０当晰）を、０
℃で添加処理する。１時間攪拌後、アジドトリメチルシ
ラン１．３ｍｅ（１，５当量）を加える。室温で４０分
後２反応混合物を冷トルエンで希釈し、５％硫酸水素カ
リウム（２回）および食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥、蒸発させる０残留物を乾燥トルエン１０ｍｅに
溶解し、１００℃で１時間加熱する（８０℃相当の温度
でガスの放出が始まる）。ベンジルアルコール１．４ｍ
／（２゜０当Ｉｔ）を加えて混合物を更１こ２時間加熱
する。
トルエンを除いて残留物１，４ｙをシリカ１３０ｙ上、
クロマトグラフィーに付し、油状物として〔エトキシ〔
３−フェニル−２−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］プロピル〕ホスフィニル〕酢酸メチルエス
テル０．８９ｐを得る。ＴＬＣ（酢酸エチル）単一斑点
Ｒｆ＝０．３゜（ｅ）〔エトキシ〔３−フェニル−２−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ〕プロピ
ル〕ホスフィニル〕酢酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、（ｄ）項のジエステル生６物ｏ。
８９Ｐ（２，０ミリモル）、ＩＮ水酸化ナトリウム２．
０ｍＣ（１当量）およびジオキサン２．５　ｍｅの混合
物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、
エーテルで洗う。水層を濃塩酸で酸性１こし、生成した
油状物を酢酸エチルで２回抽出し、食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、蒸発させ、泡状物として〔エトキ
シ〔３−フェニル−２−（（（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕アミノ〕プロピル〕ホスフィニル〕酢酸０．８
１５；’を得る。
ＴＬＣ（ジクロロメタン／酢酸／メタノール（１００１
５１５）　）主要斑点Ｒｆ＝０．５゜（ｆｌｌ−［［エ
トキシ〔３−フェニル−２−〔〔（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミン〕プロピル〕ホスフィニル〕アセチ
ル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステル
の製造ニーアルゴン雰囲気下、（ｅ）項のモノエステル
生成物０．８１ｙ（１，９４ミリモル）とテトラヒドロ
フラン４ｄの混合物（０℃）にカルボニルジイミダゾー
ル０．３１　Ｐ　（１，０当量）を添加処理する。１時
間後、この混合物にトリエチルアミン０．３ｍｅ（１゜
１当ｆｆ１）、次いでＬ−プロリン−【−ブチルエステ
ル０．４３　ｙ（１，３当量）を加える。室温で１６時
間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、５％
炭酸水素ナトリウム、５鴨硫酸水素カリウム（２回）１
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、泡
状物として１−〔〔エトキシ〔３−フェニル−２−（［
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミン〕プロピル〕
ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン・１，１−ジ
メチルエチルエステル０．９ｙを得る。ＴＬＣ（ジクロ
ロメタン／酢酸／メタノール（１００１５１５））主要
斑点Ｒｆ＝０．５゜ （ｇ）　１−　（（（２−アミノ−３−フェニルプロピ
ル）エトキシホスフィニルコアセチル］　−Ｌ−プロリ
ン・１，１−ジメチルエチルエステルの製造ニー上記（
ｆ）項の生成物０．９９　（１，５７ミリモル）とメタ
ノール５０ｍｆ’の混合物に１０％パラジウム／炭素触
媒０．１００Ｐを添加処理し、パル（Ｐａｒｒ）装置中
、３６ｐｓｉで１６時間水素化する。触媒を戸別（セラ
イトベッド）し、溶媒を除き、油状物トシて１−［（（
２−アミノ−３−フェニルプロピル）エトキシホスフィ
ニルコアセチル］　−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチル
エチルエステル０．７９を得る。ＴＬＣ（ジクロロメタ
ン／メタノール／酢酸（８／１／１　））単一斑点Ｒｆ
＝０．３゜（ｈ）　１−　［［［２−（ベンゾイルアミ
ノ）−３−フェニルプロピル］エトキシホスフィニル〕
アセチル〕−Ｌ−プロリン−１，１−ジメチルエチルエ
ステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、（ｇ）項の生成物０．７００ｙ（１
，５７ミリモル）、テトラヒドロフラン９５ｍｅおよび
ピリジン０．４ｍ１（３，０当量）の混合物（０℃）を
塩化ベンゾイル０．３ｍｌ’（１，７当置）を添加処理
する。室温で２時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで
希釈し、水、５％硫酸水素カリウム、５％炭酸水素すｌ
−ＩＪウム、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、
蒸発させる。残留物０．９００ｐをシリカ６０ｙ上、ク
ロマトグラフィーｌこ付し、ジクロロメタン／アセトン
（１／１）で溶離する。溶媒を除き、泡状物として１−
１：［［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロ
ピル〕エトキシホスフィニル］アセチル〕−Ｌ−プロリ
ン・１．１−ジメチルエチルエステルＱ、７３０ｙを得
る。ＴＬＣ（ジクロロメタン／アセトン（１：１））２
異性体の良ｆ　＝　０．３および０．４（ｉｌ　１−　
〔１：　Ｃ２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプ
ロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル］−Ｌ−プ
ロリン・１．１−ジメチルエチルエステルの製造；− アルゴン雰囲気下％（ｈ）項のジエステル生成物０゜７
３０ｙ（１，３４ミリモル）と乾燥ジクロロメタン２ｍ
ｅの混合物にブロモトリエチルシラン０．３　ｍｅ（１
，５ミＩＪモル）を添加処理する。１６時間後、過剰Ｉ
のジクロロメタンと過剰量のブロモトリメチルシランを
減圧下（こ除く。残留物を水および酢酸エチルで希釈し
、５分間攪拌する。酢酸エチル層を食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、蒸発させて１−［（２−（ベンゾ
イルアミノ）−３−フェニルプロピル］ヒドロキシホス
フィニル〕アセチル］−Ｌ−７’ロリン・１，１−ジメ
チルエチルエステル０．６３０ｙを得る。ＴＬＣ（ジク
ロロメタン／メタノール／酢酸）主要斑点Ｒｆ＝０．４
゜（ｉ）１−４［［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピル］ヒドロキシホスフィニル〕アセチル］
−Ｌ−プロリンの製造ニー アルコン雰囲気下、（ｉ）項のモノエステル生成物０．
６３０ｙ（１，２２ミリモル）、アニソール０．２ｍ／
（１，５当量）およびトリフルオロ酢酸５ｍｅの混合物
を室温で２．５時間攪拌する。減圧下にトリフルオロ酢
酸とアニソールを除き、残留物を飽和炭酸水素ナトリウ
ムに溶解し、エーテルで２回洗う。水層を濃塩酸で酸性
１こし、生成した油状物を酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水（２回）、食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、蒸発させ、泡状物として１−［［［２−（ベ
ンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル］ヒドロキシ
ホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン０．５００２
を得る。ＴＬＣ（ブタノール／水／酢酸（４／１／１　
）　）主要斑点Ｒｆ＝０．４゜（ｋ）　１−　［［［２
−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ヒド
ロキシホスフィニル〕アセチル］−Ｌ−プロリン・ニリ
チウム塩の製造ニー上記（ｊ１項の二酸生成物０．５０
１’（１，１ミリモル）をＩＮ水酸化リチウム１．５ｍ
ｅ　（１，５当ｌｌ）と水４０１ｎｌに溶解する。この
溶液をＡＧ５ＱＷ−Ｘ８　（Ｌｉ＋）樹脂カラムに通し
、水で溶離する。所望の生成物を含む分画を合して許過
（ミリボア）し、凍結乾燥する。得られた濃白色固体ｏ
、　ｓ　ｏ　。
／をセファデックスＬＨ−２０（６５ｙ％１インチカラ
ム）上、水を用いて１　ｍｅ　７分の流速で溶離するこ
と（こより精製する。所望の分画を合して許過（ミリポ
ア）し、凍結乾燥し、綿毛様白色固体として１−［［［
２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル］ヒ
ドロキシホスフィニル］アセチル］−Ｌ−プロリン・ニ
リチウム塩０．２２０７を得た。〔α］２ｏ５＝−３５
°　（メタノール中、Ｃ＝１．１２　）　；Ｔｔ、ｃ　
（ブタ／−ル／水／酢ｅ（４／１／１　）’）単一斑点
Ｒｆ＝０．４；電気泳動分析ｐＨ６，５，２０００Ｖ、
３５分、単一斑点＋４゜２−、カルボキシル試薬で可視
化。
元素分析、Ｃ２３）１２　ｓ　Ｎ　２０６Ｐ　Ｌ　１２
・２Ｈ２０として、 計算値：　Ｃ，５４，５６％；）１，５．７’７％；Ｎ
、５．５３％；Ｐ、６．１％。
実測値：Ｃ，５４，５２％、Ｈ，５，２３％；　Ｎ　、
　５．４４％；Ｐ。
５．９％。
実施例７９〜９４ 下記＄１１１１に示すアクリル酸、側口１こ示すジクロ
ロホスフィンおよび欄■に示すアルコール体を用い、実
施例７８と同様の処理を行って欄■１こ示すホスフィン
酸中間体を得た。この欄■に示す中間体を酸アジド体１
こ変換し、クルチウス転位反応（こ付シ、ベンジルアル
コールまたはｔ−ブタノールと反応させて欄■に示すジ
エステル中間体を１等だ。欄■に示す中間体をパラジウ
ム／炭素触媒で水素化するか、もしくは酸で処理しくｔ
−ブタノールの場合）、次いで欄−■に示す酸クロリド
で処理して欄■に示すジエステル体を得た。このカルボ
ン酸エステル体のエステル基を脱離し、欄■に示すイミ
ノ酸エステルまたはアミノ酸エステルとカップリング処
理し、欄■１こ示すジエステル生成物を得た。このジエ
ステル生成物のエステル基を脱離して対応する二酸（す
なわちＲ３とＲ６がそれぞれ水素である化合物）を得た
。次いでこれらをそれぞれ塩または他のエステル体に変
換した。以上の生成物の置換基を表２に示す。
欄■ に２０に３ 表２ ＲＸ ｎ　　　　−２１− １−Ｈ （Ｌ） １−一−］ Ｓ 実施例　　　Ｒ１Ｒ２ ８２◎−（ＣＨ２）４ Ｒ３１Ｒ２１Ｘ ■ Ｓや 実施例　　　Ｒ１Ｒ２ Ｒａ　　　　　ｎ　　　　ＲＸ １ −Ｃ２Ｈ５１−Ｈ−ＮＨ−ＣＨ−Ｃα℃（ＣＨ３）３■ 実施例　　　Ｒｒ　　　　　　　　　Ｒ２Ｒ３骨７　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−一一一隅
一９１　　◎−ＧＣＨ２Ｃ２Ｈｓ ｎ　　　　Ｒ２１Ｘ 実施例　　　ＲＩＲ２上Ｊ ９４　　０−　　　　＜ｑ戸Ｈ２Ｃ２Ｈ５几　　−４２
− 実施例８４および８５に示すＲ１およびＲ２保護基なら
びｌこ実施例９０および９１に示すＲ５保護基をカップ
リング反応の完成に従って脱離させロピル〕ヒドロキシ
ホスフィニル〕−Ｌ−アラニン−し−プロリン・ニリチ
ウム塩の製造ニー（ａ）　４−メチルベンゼンスルホン
酸２−［［：（４−メチルフェニル）スルホニルコアミ
ノ）−３−フェニルプロピルエステルの製造ニー ｄ、／−フェニルアラニノール塩ｅ塩９．４ｙ（５０，
１ミリモル）の乾燥ピリジン３５ｍｅ溶液（ｏ′ｃ氷浴
）ｔこ、ｐ−＋−ルエンスルホニルクロリド１９゜４ｙ
（１０２ミリモル）を少量づつ１５分間に渡って添加処
理する。室温まで上昇した混合物を一夜攪拌する。混合
物を蒸発乾個し、残留物を酢酸エチルと５％硫酸水素カ
リウムの間に分配する。
酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナ
トリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させる。暗色残留物をシリカゲルパ
ッドに通して濾過し、ジクロロメタン、次いてジクロロ
メタン−酢酸エチル（１：１）で溶離する。溶媒を蒸発
させ、残渣をエーテルで摩砕処理し１．白色結晶として
４−メチルベンゼンスルホン酸２−［［（４−メチルフ
ェニル）スルホニルＪアミン］−３−フェニルプロピル
エステル１３．９：ｌを得る。融点９５〜９６℃；ＲＥ
（酢酸エチル／ヘキサン（１：２））＝０゜３９；ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶した生成物の融点９６〜
９８℃。
ｆｂ）　〔２−〔［（４−メチルフェニル）スルホニル
〕アミン〕−３−フェニルプロピル〕ホスホン酸ジエチ
ルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、亜リン酸ジエチル７．３９（５２，
９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン１０〇−溶液に
、水素化すｌ−ＩＪウム５０％油性懸濁液２．２０ｇ（
４５，８ミｌＪモル）を少量づつ添加処理する。混合物
を３０分間還流し、室温に冷やして４−メチルベンゼン
スルホン酸２−Ｍ（４−メチルフェニル）スルホニル〕
アミノＪ−３−フェニルプロピルエステル６．９９Ｃ１
５ミリモル）で処理・する。１５分後、白色固体を分離
し、更にテトラヒドロフラン７５ｒｎｌを加えて一夜攪
拌を続ける。室温で一夜攪拌後、混合物を１時間還流し
、冷やして酢酸エチル７５ｍ１と５多硫酸水素カリウム
５０−の間に分配する。酢酸エチル層を５％硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナト
リウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる。残
渣をヘキサンで摩砕処理し、灰白色固体として［２−Ｃ
［（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３−
フェニルプロピル〕ホスホン酸ジエチルエステル５．９
　ｇヲ得る。
融点８６〜８９℃：Ｒｆ（酢酸エチル）＝０．４８；ジ
イソプロピルエーテルから再結晶した生成物の融点９４
〜９５℃。
ｌｃｌ　（２−アミノ−３−フェニルプロピル）ホスホ
ン酸の製造ニー （２−（（（４−メチルフェニル）スルホニル」アミノ
」−３−フェニルプロピル〕ホスホン酸ジエチルエステ
ル５．９ｆ／　（１３，９ミリモル）、フェノール８．
０９　（８５，１ミリモル）および４８％臭化水素酸（
水溶液）５０−の混合物を５．５時間還流す°る。冷混
合物を水５０ｒｎｌで希釈し、酢酸エチルで（５０ｍｌ
Ｘ２回）洗う。水層を蒸発乾個し、水３０ｒｎｌに溶解
して再び蒸発させる。更にこの操作を２回繰返えす。終
段階で残渣を水に溶解し、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ＋型）
カラム（６０ｍ／、ベッド容量）に適用し、水、次いで
５呪ピリジン−水で溶離する。所望の生成物を含む分画
を合して蒸発乾個する。固体残渣をアセトニトリルで摩
砕処理し、灰白色結晶として（２−アミノ−３−フェニ
ルプロピル）ホスホン酸２．５５ｇを得る。融点３４７
℃（分解）：Ｒｆ（インプロパツール／濃水酸化アンモ
ニウム／水（７：２：１））＝０゜２７゜ ＋ｄ）　（２−フタルイミド−３−フェニルプロピル）
ホスホン酸の製造ニー アルコン雰囲気下、（２−アミノ−３−フェニルプロピ
ル）ホスホン酸２．０ｆ（９，３ミリモル）と無水フタ
ル酸１．５５ｙ（１０，５ミ！Ｊモル）の混合物をフラ
スコ中、１９５〜２００℃（浴温）で１，５時間溶融す
る。暗色のガラス様残留物が溶解して綿毛状の結晶性固
体が分離するまで、該残留物を酢酸エチル２５−と共に
還流する。冷混合物をジエチルエーテル２５−で希釈し
、濾過する。
固体をジエチルエーテルで完全に洗浄、乾燥し、灰白色
結晶性固体として（２−フタルイミド−３−フェニルプ
ロピル）ホスホン酸２．８７９を得る。
融点１２７〜１３０℃；酢酸エチルから結晶化後の融点
１２９〜１３１℃；Ｒｆ（インプロパツール／ａ水酸化
アンモニウム／水（７：２’：１））＝０．３３゜ ｔｅｌ　［（２−フタルイミド−３−フェニルプロピル
）（フェニルメトキシ）ホスフィニル］　−Ｌ−アラニ
ル−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製造ニー 乾燥ベンゼン１〇−中（２−フタルイミド−３−フェニ
ルプロピル）ホスホン酸２，６　ｆ　（７，５４ミリモ
ル）の懸濁液に五塩化リン３．３１１　（１，ｓ　９ミ
リモル）を添加処理し、アルゴン雰囲気下に室温で４５
分間攪拌する。混合物を１５分間還流し、冷やして室温
で蒸発（０，５ｍｍＨｇ　）転層する。残留物を乾燥テ
トラヒドロフラン１０ｒｎｌに溶解し、ベンジルアルコ
ール０．８１ｆ（７，５ミリモル）トリエチルアミン１
．０５ｍ／　（７，５９ミリモル）の乾燥テトラヒドロ
フラン５ｒｎ！溶液を２０分間に渡って滴加する。混合
物を室温で３０分攪拌し、次いでＬ−アラニン−し−プ
ロリン・フェニルメチルエステル塩酸塩２．４ｇ（７，
６８１モル）で処理する。この懸濁液を水浴上で冷やし
、トリエチルアミン４．５ｒｄ（３２，５ミリモル）の
テトラヒドロフラン８−溶液を１５分間に渡って滴加す
る。
混合物を室温に暖めて１時間攪拌し、酢酸エチルで希釈
して濾過、蒸発させる。残留物を酢酸エチル５０−に溶
解し、５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム
、次いで飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸す）　ＩＪウ
ムで乾燥、蒸発させる。残留物５ｇをシリカゲル９０ｆ
上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、アセトン−
ヘキサン（１：２）で溶離することにより精製し、白色
泡状物質として〔（２−フタルイミド−３−フェニルプ
ロピル）（フェニルメトキシ）ホスフィニル〕−Ｌ−ア
ラニル−し一プロリン・フェニルメチルエステル２．５
ｇを得る。Ｒｆ　　（アセトン／ヘキサン（１：１）＝
０．３８゜ ｆｆｌ　（〔２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニル
プロピル〕（フェニルメトキシ）ホスフィニルＪ−Ｌ−
アラニル−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製
造ニー アルゴン雰囲気下、＋ｅ）項の生成物１．４４ｙ（２゜
０８ミリモル）のジオキサン１０ｒｎｌ溶液をヒドラジ
ン水化物０．２００ｎｌ（、４，１２ミリモル）で処理
し、室温で攪拌する。室温で２２時間後、更にヒドラジ
ン水化物０．０５０ｍ／を加え、４時間攪拌を続ける。
混合物を酢酸エチル−水の間に分配し、酢酸エチル層を
水および飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させる。残留物１．５ｇを乾燥トルエンに溶
解し、１時間還流する。
混合物を濾過し、トリエチルアミン０．７５　ｍ／　（
５゜４２ミリモル）と塩化ベンゾイル０．２５ｉ　（２
，１５ミリモル）で処理し、室温で３０分間攪拌する。
混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム、
飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナトリウムで
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる。残留物をシ
リカゲル９０ｆ上、クロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル、次いでアセトン−酢酸エチル（１：５）で溶離し
、白色泡状物として（［２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピルｊ（フェニルメトキシ）ホスフィニ
ル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−７’ロリン伊フエニルメチル
エステル０．９５ｇを得る。ｒＬＣ（酢酸エチル）によ
り２個の斑点を示す（１：１相当の異性体）。Ｒｆ＝０
．２２および０，３１゜ （ｇ）　［Ｃ２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニル
プロピル」ヒドロキシホスフィニルＪ−Ｌ−アラニル−
Ｌ−プロリン・、ニリチウム塩の製造ニー上記＋ｆ１項
のジエステル生成物のメタノール溶液を水、トリエチル
アミンおよび１０％パラジウム／炭素触媒で処理し、パ
ル（Ｐａｒｒ　）　　装置中、５゜ｐｓｉ　　で約２時
間水素化する。混合物をセライトに通して濾過し、沈殿
をメタノールで完全に洗う。Ｐ液と洗液を合して蒸発転
層し、残渣を水に溶解し、ＡＣ−５Ｑｗ−ＸＢ　（Ｌｉ
”）カラム（５０ｄ、設定ベッド容量）に適用し、水で
溶離する。
所望の生成物を含む分画を合して凍結乾燥し、〔［２−
（ベンゾイルアミノ−３−フェニルプロピル」ヒドロキ
シホスフィニル〕−Ｌ−アラニル−Ｌ−プロリン・ニリ
チウム塩を得た。
実施例９６〜１２２ 下記欄Ｉに示す保護アミンおよび欄■に示すホスフィン
酸ジエステルを用い、実施例９５と同様に処理し、トシ
ル保護基を脱離し、無水フタル酸と反応させた後、欄■
に示すホスホン酸化合物を得た。この欄■に示す酸化合
物を欄■に示すホスフィン酸エステルクロリドに変換し
、これを欄■に示すペプチド、イミノ酸エステルまたは
アミノ酸エステルとカップリング処理し、欄■に示す中
間体を得た。この中間体の７タリジル基を脱離させ、欄
■に示す酸クロリドと反応させて欄■に示す生成物を得
た（各生成物の置換基を表３に示す。）。
欄工　　　　　　欄■ １ ０　　　０　　００ に２　０に３ 実施例　　　　艮□　　　　　　　　　　　ｋ２３Ａｘ Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ実施例
　　　　　ＲＩＲ２Ｒ３ Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｘ実施例
１１４に示すに□保護基、実施例１１５に示すに２保護
基、実施例１１３に示すＲ５保護基ならびに実施例１０
１．１０２．１０６．１０９．１１０および１２０に示
すＲ２３保護基を脱離させ、それぞれその反応系に従っ
て反応完成させ、対応する化合物を得た。また実施例９
６〜１２２に示すＲ３エステル基および実施例９６〜１
２０に示すに３エステル基を脱離して対応する一酸また
は二酸化合物を得、次いでこれをそれぞれその塩形状に
変換する。
実施例１２３ （Ｓ）−１−ｒ　［［２−（ベンゾイルアミノ）−３−
フェニルプロピル）　［（２，２−ジメチル−１−オキ
ソプロポキシ）メトキシ〕ホスフィニル」アセチル］−
Ｌ−プロリンの製造ニー （ａ）　（Ｓ　）　−１−ＣＣＣ２−（ベンゾイルアミ
ノ）−，３−フェニルプロピルノ〔（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メトキシＪホスフィニル」ア
セチルＪ−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製
造ニー アルコン雰囲気下、トリエチルアミンとピバリン酸クロ
ロメチルの当モル混合物を、　　（Ｓ）−１−（［２−
（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン・フェニ
ルメチルエステル（りとえば実施例１（ｇ）記載のよう
に製せられる。）のジメチルホルムアミド溶液に添加す
る。混合物を室温で数時間攪拌して酢酸エチルで希釈し
、水、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発さ
せる。粗生成物をクロマトグラフィーに付し、（Ｓ）−
１−［［［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フエニルプ
ロピルＪ［（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ
）メトキシ］ホスフィニルｊアセチル］−Ｌ−プロリン
・フェニルメチルエステルを得る。
＋ｂ）　（Ｓ　）　−１−ｒ　Ｃ〔２−（ベンゾイルア
ミノ）−３−フェニルプロピルＪ（（２，２−ジメチル
−１−オキソプロポキシ）メトキシ」ホスフィニル〕ア
セチルＪ−Ｌ−プロリンの製造ニー上記１ａ）のジエス
テル生成物のメタノール溶液を１０％パラジウム／炭素
触媒に加え、この混合物をパル（Ｐａｒｒ　）水素化装
置中で数時間振盪する。
触媒を戸別してｐ液からメタノールを除く。粗生成物を
シリカゲル上、クロマトグラフィーに付し、（Ｓ）−１
−（ｒ　［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプ
ロピルＪ［（２，２，−ジメチル−１−オキソプロポキ
シ）メトキシ〕ホスフィニル」アセチルＪ−Ｌ−プロリ
ンを得た。
実施例１２４〜１２８ ピバリン酸クロロメチルの代わりに下記ｍＩに示すアル
キル化剤を用い、実施例１２３と同様の処理を行なって
それぞれ欄■に示す化合物を得た。
（実施例１２４） ）１ （欄■　）　　　　　　　Ｂｒ−Ｃ）Ｉ２−０−Ｃ−Ｃ
Ｈ３（欄１１）（Ｓ）−ｔ−［（［２−（ベンゾイルア
ミ／）−３−フェニルプロピルＪ（（アセチルオキシ）
メトキシ〕ホスフィニル」アセチル」−Ｌ−プロリン （実施例１２５） １ （欄ｎ）（Ｓ）−１−（（（２−（ベンゾイルアミノ）
−３−フェニルプロピル）［１−（エトキシカルボニル
オキシ）エトキシＪホスフィニルアセチルＪ−Ｌ−プロ
リン （実施例１２６） （欄Ｉ） （欄ＩＩ）（Ｓ）−１−（［２−（ベンゾイルアミノ）
−３−フェニルプロピル］（１，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１−インベンゾフラニルオキシ）ホスフィニルノ
アセチルＪ−Ｌ−プロリン（実施例１２７） （欄ＩＩ）（Ｓ）−１−（［（２−（ベンゾイルアミノ
）−３−フェニルプロピル］［（ベンゾイルオキシ）メ
トキシ］ホスフィニルＪアセチル〕−Ｌ−プロリン （実施例１２８） （欄■） １ （欄１　（Ｓ）−１−［〔［２−（ベンゾイルアミノ）
−３−フェニルプロピル」［１−（アセチルオキシ）エ
トキシ］ホスフィニル〕アセチルＪ−Ｌ−プロリン 同様に実施例２〜７２．７８〜９３および９５〜１２０
の生成物に実施例１２３〜１２８におけるアルキル化剤
を用い、本発明の範囲に包含される対応する化合物を得
た。
実施例１２９ （Ｓ）−１−〔［［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピル」ヒドロキシホスフィニルコアセチル］
−Ｌ−プロリン・ニナトリウム塩の製造ニー 実施例１（ｈ）の処理におけるリチウム樹脂の代わりに
ＡＣ−５０ｗ−Ｘｇ　（Ｎａ　）　　を用い、実施例１
に従って処理し、（Ｓ）−１−［［［２−（ベンゾイル
アミノ）−３−フェニルプロピルＪヒドロキシホスフィ
ニル］アセチル］−Ｌ−プロリン・ニナトリウム塩を得
た。
上記操作を実施例２〜１２８に適用して対応するモノナ
トリウム塩またはジナトリウム塩を得た。
同様にカリウム樹脂を用いることにより、対応するモノ
カリウム塩またはジカリウム塩を得た。
実施例１３０ 錠剤１０００個の製造ニー 錠剤１個の成分： （Ｓ）−１−（ＣＣ２−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル〕
−Ｌ−プロリン・ニナトリウム塩１００〜；コーンスタ
ーチ５０■；ゼラチン７．５〜；アビセル（Ａｖｉｃｅ
ｌ、：微結晶セルロース）２５〜；ステアリン酸マダ・
ネシウム２．５〜；合計１８５″ｆ。
錠剤１ｏｏｏ個を製造するのに充分量の上記成分を準備
し、（Ｓ　）−１−Ｃ［（ｌ（ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピル」ヒドロキシホスフィニル〕アセチ
ル」−Ｌ−プロリン　ニナトリウム塩とコーンスターチ
をゼラチン水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕し
て絹粉末にする。
アビセル、次いてステアリン酸マグネシウムを粒状で混
合する。この混合物を製錠プレス機で圧縮成形して錠剤
１個当り活性成分１０（ｌｖ含有錠剤１０００個を製剤
した。
同様の方法により実施例１〜１２８のそれぞれの生成物
１００〜含有錠剤を製剤した。
実施例１３１ 錠剤１０００個の製造ニー 錠剤１個の成分 （５−）−１−ＣＣ〔２−（ベンゾイルアミノ−３−フ
ェニルプロピル）［：＜２．２−ジメチル−１−オキソ
プロポキシ〕メトキシ〕ホスフィニル」アセチルＪ−Ｌ
−プロリン・ナトリウム塩５０ｑ；ラクトース２５呵；
アビセル３８＋＋＋ｆ；コーンスターチ１５Ｐｑ；ステ
アリン酸マグネシウム２ｍｇ；合計１３０■。
錠剤１０００個を製造するのに充分量の上記成分を準備
し、（Ｓ）−１−（（〔２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピル：］Ｃ（２，２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ）メトキシ〕ホスフィニルＪアセチル）
−Ｌ−プロリン・ナトリウム塩、ラクトースおよびアビ
セルを混合し、次いてコーンスターチを混合する。ステ
アリン酸マグネシウムを加えてこの乾燥混合物を製錠プ
レス機で圧縮成形して錠剤１個当り活性成分５０〜含有
錠剤１０００個を製剤する。着色剤として面色＃　６　
含有レーキを含むメトセルＥ１５（メチルセルロース）
の溶液で錠剤をコーティング処理する。
同様の方法により実施例１〜１２２および１２４〜１２
８のそれぞれの生成物５０〜含有錠剤を製剤した。
実施例１３２ カプセル剤の製造ニー カプセル剤１個の成分： （Ｓ）−１−ＣＣＣ２−（ベンゾイルアミノ−４−メチ
ルペンチル１ヒドロキシホスフイニル〕アセチル）−Ｌ
−プロリン　ニナトリウム塩１００〜；ステアリン酸マ
グネシウム７ｍｙ；ラクトース１９３＋ｖ；合計３００
＃。
上記成分の混合物を＃１ゼラチンカプセルに充填して該
カプセル１個当り（Ｓ）−１−１：Ｃ１ｇ２−（ヘンシ
イルアミノ）−４−メチルペンチル１ヒドロキシホスフ
イニル〕アセチル−１−Ｌ−プロリン・ニナトリウム塩
１００〜を含有するカプセル剤２個を製剤した。
同様の方法により実施例１および３〜１２９のそれぞれ
の生成物１ｏＯｑ含有カプセル剤を製剤した。
実施例１３３ 注射溶液の製造ニー 成分： １−［：［２−（ベンゾイルアミノ−４−フェニルブチ
ル］ヒドロキシホスフィニル］アセチル−１−Ｌ−プロ
リン・ニナトリウム塩５００Ｖ　；メチルパラベン５ｙ
；プロピルパラベン１ｙ；塩化ナトリウム２５ｙ；注射
液用水５／。
上記活性成分、保存剤および塩化ナトリウムを注射液用
水３１に溶解し、容量を５１にする。この溶液を滅菌フ
ィルターに通して諏過し、あらかじめ滅菌したバイアル
に無菌的に充填し、これをあらかしめ滅菌したゴム栓で
施栓する。各バイアルは、注射溶液１　ｍｅ当り活性成
分１００〜の濃度の注射溶液５　ｍｅを含有する。
同様の方法により実施例１．２および４〜１２９のそれ
ぞれの生成物を用い、溶液１ゴ当り活性成分１００〜を
含有する注射溶液を製剤した。
実施例１３４ 錠剤１０００個の製造ニー 錠剤１個の成分： （Ｓ）−１−ＣＩＣ［Ｊ−（ベンゾイルアミ／）−３−
フェニルプロピル」ヒドロキシホスフィニルコアセチル
）−Ｌ−プロリン・ニナトリウム塩１００■；アビセル
１００ｍｐ；ヒドロクロロチアジド１２．５＋ｖ；ラク
トース１１３〜；コーンスターチ１７，５〜；ステアリ
ン酸７〜；合計３５０　ｑ。
錠剤１０００個を製造するのに充分険の上記成分を準備
し、（Ｓ）−１−Ｍｌ−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピル−Ｊヒドロキシホスフィニルコアセチル
）−Ｌ−プロリン・ニナトリウム塩、アビセルおよびス
テアリン酸の一部を強打する。この粒体を粉砕して＃２
篩に通し、ヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーン
スターチおよび残余のステアリン酸と混合する。混合物
を錠剤プレス機で３５０〜力プセル形錠剤に圧縮成形す
る。この錠剤を半分に分けるための刻み線を入れる。
同様の方法により実施例２〜１２８のそれぞれの生成物
１００−ｖを含む錠剤を製剤した。
実施例１３５ １−４（Ｃ２−（（２−フラニルカルボニル）アミノコ
−４−フエニルブチル〕ヒドロキシホスフイニル〕アセ
チル）−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造ニー アルゴン雰囲気下、実施例３（Ｃ）で製せられるアミノ
ニ酸０．４０２（１４８ミリモル）と乾燥アセトニトリ
ル８．０の懸濁液に、ビス（トリメチルシ△ リル）トリフルオロアセトアミド１．４　Ｉ＋Ｉｅ　（
５，２７ミリモル）を０℃（水浴）で添加処理し、室温
に上昇した混合物を１．５時間攪拌する。生成した清澄
な溶液を水浴上で冷やし、２−フロイルクロリド０．１
６　、ｅ　（１，６２ミリモル）を少量ずつ１〇分間に
渡って添加処理する。室温に上昇した混合物を２．５時
間攪拌し、蒸発転層する。残留物を酢酸エチル（１〇−
相当）に溶解し、水２　ｍｅで処理して１０分間攪拌し
、蒸発転属する。残留物をＴｌ１Ｆ　５　ａｒｅ相当に
溶解し、セライト４〜５ｖ上で蒸発させる。セライトを
焼結ガラスロートに移し、エチルエーテル１００ｄ相当
、次いて１’ｌｌＦで洗う。
”ｆ　ＨＦ溶液を蒸発させ、淡黄色泡状物として式：で
示される化合物０．５５Ｐ（１００％）得る。−１’Ｌ
Ｃ（ｉ　−７’ロバノール−ａ　水酸化アンモニウム−
水（７：２：ｌ）Ｒ［二〇、４８゜ コノ化合物０．５５ｙの乾燥−ｆ　ＨＦ　１０　ｍｌ溶
液（０℃水浴）をアルゴン雰囲気下−ＣＤＩＯ，２９ｙ
（１，７９ミｌＪモル）で処理し、１時間攪拌する。
この清澄な溶液をプロリンベンジルエステル塩酸塩０．
４２ｐ（１，７４ミリモル）とトリエチルアミン０．７
５Ｗ！（５，４２ミリモル）で処理し、室温に上昇する
のを許容する。１６時間後、混合物を酢酸エチル−５％
硫酸水素カリウムの間に分配し、有機層を５％硫酸水素
カリウム、５％リン酸二水素すｌ−ＩＪウム（ｐ）１４
．５緩衝液）、次いで飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥、蒸発させる。粗生成物０．７４ｙを
シリカゲル５０ｙ（ＬＰＳ−，１）上、フラッシュクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレン−メタノール−酢
酸（２０：１　：１）で溶離して精製する。クロマトグ
ラフィーに付した生成物を酢酸エチル５０−に溶解し、
ＩＮ塩酸と飽和塩化す）　ＩＪウムで洗って着色不純物
を除き、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ、淡黄色泡状
物として式： で示される化合物０．５５ｙ（６８％）を得る。′ｒＬ
Ｃ（ｉ−プロパノ−ルー濃水酸化アンモニウム−水（７
：２：１）単一斑点Ｒｆ＝０．６５゜上記ベンジルエス
テル体０．５５９　（１，０ミｌＪモル）のジオキサン
３　ｔｈｅ溶液をＩＮ水酸化リチウム２．５．ｅ（２，
５ミリモル）で処理し、室温で４５分間攪拌する。混合
物を蒸発転属（回転蒸発器）し、残留物をＨＰ−２０（
１インチカラム、２００　ｄベッド容量）上、クロマト
グラフィーに付し、水−アセトニトリル（０→１００％
アセトニトリル）の線型傾斜溶離剤を用いて５　ｍｅ　
７分の流速で溶離し、各５ｄ分画を集める。生成物含有
分画（′１゛ＬＣ１分画９３〜１０７）を合して蒸発さ
せる。
残渣を水に溶解し、沖過（ミリボア）して凍結乾燥し、
綿毛様白色固体として標記化合物ｏ、４ｔｙ（８７％）
を得た。ＴＬＣ（ｉ−プロパノ−ルー濃水酸化アンモニ
ウム−水（７：２：ｌ”ｌ）単一斑点Ｒｆ＝０．５１；
（α）、＝−３８，０’　（メタノール中、Ｃ＝１．１
３）。
元素分析、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２０７ＰＬｉ２．１．３モル
■２０として、 計算値：Ｃ，５３，０９％；Ｈ，５，５９％；Ｎ。
５．６３％；Ｐ、６．２２％、 実測値：Ｃ，５３，１４％：Ｈ，５，４０％：Ｎ。
５．６２％；Ｐ、６．１％。
融点２１０〜２１８℃（分解）。
実施例１３６ （Ｓ）−１−〔〔〔２−（ベンゾイルアミノ）ヘキシル
〕ヒドロキシホスフィニル〕アセチル〕−Ｌ−プロリン
・ニリチウム塩の製造ニー１３６（ａ） Ｌ−ノルロイシン６．５０ｇ（４９，５ミリモル）と無
水エタノール７０ｍｅの懸濁液を０℃（水浴）に冷やし
一塩化水素ガスで飽和させる。混合物が室温に上昇する
のを許容し、−夜攪拌する。この溶液に窒素気流を通し
て塩化水素の大部分を除き、混合物を蒸発転属（回転蒸
発器）する。固体残渣をＩＰＥで処理してｒ退役、乾燥
し、綿毛様白色される化合物９．１０ｙ（９４％）を得
る。融点１３１〜１３２℃；Ｒｆ（酢酸−メタノールー
塩化メチレン（１：　１　：８）　）＝０，５１　；　
Ｃｎ）Ｄ＝＋１５．４°（メタノール中、Ｃ＝１．１０
）。
元素分析、Ｃ３Ｉ１１７ＮＯ□・ＨＣ，として計算値：
Ｃ，４９，１０％；Ｈ，９，２７％；Ｎ　１７６１６％
；Ｃ／、１８．１２％、 実測値：Ｃ，４８，８２％：Ｈ，８，９２％；Ｎ。
７．１９％；Ｃ／、１８．１８％。
１３６（ｂ） 水素化ホウ素ナトリウム７．８０ｙ（２０６ミリモル）
の水性５０％エタノール１２０　ｍｅ温溶液、上記１３
６（ａ）で製せられた化合物８．６０　ｙ　（４３，９
ミリモル）の水性５０％エタノール１２０　ｍｅ温溶液
、室温で滴加する。滴加終了後、混合物を５時間還流し
、−夜装置して室温に降温させる。エタノールと大部分
の水を蒸発させ、残留物を酢酸エチル−水（それぞれ７
５　ｍｅ　）の間に分配する。酢酸エチル層を分離し、
水層を酢酸エチルで再抽出する。抽出物を合して飽和塩
化すＩ−ＩＪウムて洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発
させ、オレンジ色の油状物として粗アミノアルコール体
３．８４１１（７５％）を得る。Ｒｆ　（酢酸−メタノ
ールー塩化メチレン（１：に８））＝０．４００ この粗アミノアルコール体３．８５ｙ（３２，８ミリモ
ル）をアルゴン雰囲気下、乾燥ピリジン３゜ｍｅに溶解
し、水浴上で冷やし、Ｐ−トルエンスルホニルクロリド
１２．６Ｆ（６６ミリモル）を少量づつ１５分間に渡っ
て添加処理する。混合物をゆっくり室温まで上昇するの
を許容する。３時間後、混合物を酢酸エチル−ＩＮ塩酸
の間に分配する。
酢酸エチル層をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、次
いて飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
、蒸発させる。オレンジ色の残留物をシリカゲル７５９
パツドに通して沖過し、塩化メチレンで溶離する。塩化
メチレンを蒸発させ、残渣ヲジイソプロピルーエーテル
で摩砕処理し、て示される化合物１０．５５ｙを得る。
融点９３〜９４°Ｃ；酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
した生成物純品の融点９３〜９４℃；　ＲＥ　（酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２）　）＝０．４２；　Ｃα）、
＝−４８，３゜（メタノール中、Ｃ＝１．ＯＯ）。
元素分析、Ｃ２ｏＨ２７ＮＯ５Ｓ２として、計算値：Ｃ
，５６，４５％；Ｈ，６，３９％；Ｎ。
３．２９％；Ｓ、１５．０７％、 実測値：Ｃ，５６，１７％；Ｈ，６，６５％；Ｎ。
３．３８％；Ｓ、１４．９６％。
１３６（Ｃ） メチルホスフィン酸エチル（実施例１参照）５．７０９
Ｃ５２，８ミリモル）の乾燥−１’ｌＩ　Ｆ　７５　ｍ
ｌ’溶液を水素化すｌ−ＩＪウム５０％油性懸濁液（２
，２０）、４５．８ミＩＪモル）で処理し、アルゴン雰
囲気下、３０分間還流する。得られた清澄な溶液を室温
に冷えるのを許容し、ジトシレート体（１３６（ｂ）項
）６．４０　ｆ　（１５，０ミリモル）で処理し、アル
ゴン雰囲気下に室温で攪拌する。１５分後、白色固体を
分離し、更ニーｆ　ＨＦ　７５　ｍｅを加え、１６時間
攪拌を続ける。混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリ
ウムの間に分配し、酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム、次いて飽和塩化すｌ−ＩＪウムで洗い、硫酸ナト
リウムで乾燥、蒸発させる。
残渣をジイソプロピルエーテルて摩砕処理し、白色結晶
として式： で示される化合物４．９０ｇ（９０％）を得る。融点６
８〜７０℃；エチルエーテル−ヘキサンから再結晶した
生成物純品の融点７１〜７３℃；　Ｔ　ＬＣ（５％メタ
ノール−塩化メチレン）２個の斑点、主要斑点のＲｆ＝
０．３０、小斑点（１０％相当）のＲｆ＝０．１９（リ
ンに関する異性体）：〔α〕０＝−３２，２°（メタノ
ール中、Ｃ＝１．０２）。
元素分析、Ｃ工。Ｈ２ｓ　Ｎ０４　Ｐ　Ｓとして、計算
値：Ｃ，５３，１７％；Ｈ，７，８１％ＨＮ。
３．８７％；Ｓ、８．８７％；Ｐ、、８．５７％、実測
値：　Ｃ、５３，１０％；　Ｈ、７，７７％；Ｎ。
３．８２％。
１３６（ｄ） アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン５．２、ｅ　
（３７，２ミリモル）ノ乾燥ＴＨＦ６０ｍ／溶液（０℃
水浴）に、１．６Ｍプチルリチウムーヘキサン１８．５
−ｚ（２９，６ミリモル）を、注射器で添加処理する。
０℃で２０分間攪拌後、混合物を一７８℃（ドライアイ
ス−アセトン浴）に冷やし、モーター駆動注射器により
、前記１３６（Ｃ）の生成物４．５０ｙ（１２，５ミリ
モル）の乾燥−Ｉ’　１１　Ｆ　３０　ｍｒ温溶液１．
　Ｑ　ｍｅ　７分の速度で添加処理する。この混合物を
一７８℃で更に３０分間攪拌し、次いて乾燥二酸化炭素
（５Ａ分子篩に通し）で２０分間処理する。混合物を室
温に上昇するのを許容し、２時間攪拌して酢酸エチル−
ＩＮ塩酸の間に分配する。酢酸エチル層を飽和塩化すｌ
−ＩＪウムで洗い、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、蒸発さ
せる。残留物を飽和炭酸水素すＩ−ＩＪウムに溶解して
酢酸エチルで２回洗い、濃塩酸で酸性（ＰＨ１）にし、
酢酸エチルで完全に抽出する。酢酸エチル抽出物を合し
て硫酸すＩ−Ｕラムて乾燥、蒸発させ、粘稠な油状物と
して粗−酸生成物４．７５ｙ（９４％）を得る。Ｒｆ（
１０％メタノール−塩化メチレン）二０．１５゜粗−酸
生成物４．７０ｙ（１１，６ミリモル）、フェノール５
．Ｏｆ　（５３，２ミリモル）および４８％臭化水素酸
（水性）　５９　ｍｅの混合物を３．５時間還流する。
この冷混合物を水５０−で希釈し、酢酸エチルで（５０
ｍｆＸ２回）洗う。水層を蒸発転層（回転蒸発器）して
水５０　ｍｅに溶解し、再び蒸発させる。この操作を更
に一２回繰返えす。終段階で淡黄色残留物を水に溶解し
、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２（Ｉけ型）カラム（５０ｍｆｆベッ
ド容量）に適用し、水、次いて５％ピリジン−水で溶離
する。ニンヒドリン陽性物質含有分画を合して蒸発転層
し、固体残渣をアセトニｌ−Ｕルで摩砕処理し、白色結
晶性固Ｃｌ４２Ｃ［ｌ２ＣＨ２ＣＩ（３ されるアミノニ酸純品１．８５ｙ（７２％）を得る。
融点２２７℃（分解）；ＲＥ（ｉ−プロパノ−ルー濃水
酸化アンモニウム−水（７：２：１））＝０．４７　；
　Ｃｌｘ〕ｏ＝＋　１０．０°（ＩＮ塩酸中、ｃ＝１．
０２）。
元素分析、Ｃｓ　Ｈ□８Ｎ０４Ｐとして、計算値：Ｃ，
４２，９０％；Ｈ，８，１０％：Ｎ。
６．２５％；Ｐ、１３．８％、 実測値：Ｃ，４２，７４％；Ｈ，８，１１％；Ｎ。
６．３３％；Ｐ、１３．５％。
１３６（ｅ） 上記１３６（ｄ）項のアミノニ酸０．６（１（２，６９
ミリモル）と乾燥アセトニトリル１０　ｍｅの懸濁液を
Ｂ　５ＴＦＡ２．６Ｉ＋Ｉｅ　（９，８ミＵ　モル）で
処理シ、アルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌する。得
られた清澄な溶液を塩化ベンゾイル０，３４□／（２，
９３ミリモル）で処理し、室温で２時間攪拌する。混合
物を蒸発転層し、残留物をアセトニＩ−ＩＪル１〇−と
水２−に溶解して１０分間攪拌し、セライト５〜６ｙ上
で蒸発させる。セライトを焼結ガラスロートに移してエ
チルエーテル１００　ｍＣ１次いでＴＨＦで洗う。Ｔ　
ＨＦ溶液を蒸発させ、白色泡状（ＣＨ２）３ＣＨ３ 示される二酸０．８５ｇ（９７％）を得る。泡状生成物
を酢酸エチル−エチルエーテルから結晶化し、白色結晶
として二酸０．８２ｙ（９３％）を得る。
融点１３１〜１３２°Ｃ；〔α）、＝＋２．１°（メタ
ノール中、Ｃ＝１．１２）、Ｒｆ（ｉ−プロパノ−ルー
濃水酸化アンモニウム−水（７：２：１））＝０．５５
゜ 元素分析、Ｃｔ　ｓ　１１２゜Ｎ０５Ｐとして、計算値
：Ｃ，５５，０４％；　Ｈ、６゜７７％；Ｎ。
４２８％；Ｐ、９．４６％、 実測値；Ｃ，５４，７４％、Ｈ，６，９１％ｌ　Ｎ　１
４・３０％；Ｐ、９．２％。
１３６（ｆ） アルゴン雰囲気下、１３６（ａ）項の二酸生成物０．６
０ｍ１．８２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ１５．Ｑ、、ｌｅ
温溶液０℃（水浴）に冷やし、カルボニルジイミダゾー
ル０．３３ｙ（２，０４ミリモル）で処理する。１時間
後、混合物にトリエチルアミン０．８８、ｅ（６，３６
ミリモル）とプロリン・ベンジルエステル塩酸塩０．４
６　ｙ　（１，９０ミリモル）を添加処理して室温に上
昇するのを許容し、−夜攪拌する。
混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウムの間に分配
する。有機層を５％硫酸水素カリウム、５％リン酸二水
素す）　ＩＪウム（ｐＨ４，５緩衝液）、次いで飽和塩
化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ
、白色泡状物として式：％式％） で示される一酸０．８５ｐ（９０％）を得る。Ｒｆ（酢
酸−メタノールー塩化メチレン（１：ｌ：２０）１Ｊ＝
０．１９；Ｒｆ　（ｉ−プロパノ−ルーａ＋、％水酸化
アンモニウムー水（７：　２　：　１　）　）＝０．７
４゜１３６（ｇ） 上記１３６　（ｆ）のベンジルエステル生成物０．８４
ｇ（１，６３ミリモル）の無水メタノール４０ｍｐ溶液
を１０％パラジウム−炭素０．３５ノで処理し、パル（
Ｐａｒｒ　）装置中、５Ｑｐｓｉて１時間水素化する。
混合物をセライトに通して沖過し、蒸発乾個する。生成
した粗二酸をＩＮ水酸化リチウム４．１ｗｏｅ　（４，
１ミリモル）に溶解し、ＨＰ−２０カラム（１インチ直
径カラム、２００　ｍｅベッド容量）上、クロマトグラ
フィーに付し、水−アセトニトリル（０−１００％アセ
トニ）　ＩＪル）の線型傾斜溶離剤を用いて５　ｍｅ　
７分の流速で溶離し、各５＋＋Ｉｅ分画を集める。所望
の分画を合して蒸発させ、水に溶解して沖過（ミリボア
）し、凍結乾燥して標記化合物０．６５ｙ（９１％）を
得た。Ｒｆ　（ｉ−プロパノ−ルー濃水酸化アンモニウ
ム−水（７二２：１））＝０．５３；　〔α）、＝−４
０，７°（メタノール中、ｃ＝１．１０）：電気泳動分
析ｐＨ６，５，２０００Ｖ、３０分、単一斑点＋２．５
σ、カルボキシル試薬で可視化。
元素分析、Ｃ２ｏＨ２□Ｎ２０６ＰＬｉ２．１．４［Ｉ
２ｏとして、計算値：Ｃ，５２，０８％；Ｈ，６，５０
％Ｉ　Ｎ　１６．０８％；Ｐ、６．７１％、 実測値：Ｃ，５２，０８％；Ｈ，６，３８％：Ｎ。
６．１５％；Ｐ、６．７％。
融点２３０〜２３４°Ｃ（分解）。
実施例１３７ （Ｓ）−１−［：Ｃ（：２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピル、）［：２，２−’；メチルー１−
オキソプロポキシ）メトキシ」ホスフィニル〕アセチル
Ｊ−Ｌ−プロリン・−リチウム塩の製造ニーアルゴン雰
囲気下、実施例１（ｇ）に従って製せられたホスフィン
酸０．８３ｙ（１，５１ミリモル）、トリエチルアミン
１．５　ｍｅ　（１０，８ミリモル）およびピバリン酸
クロロメチル１．３５　ｍｅ　（９，３７ミリモル）の
乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　１０．　Ｏｍｅ温溶液室温で攪拌する
。２０時間後、更にピバリン酸クロロメチル０．９＋＋
Ｉｅ（６，２４ミリモル）とトリエチルアミ７１．　Ｏ
ｍｅ（７，２３ミＩＪモル）を加えて攪拌を続ける。合
計５０時間後、混合物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリ
ウムの間に分配する。有機層を水（３回）、５％硫酸水
素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化
ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる
。残留物をシリカゲル（ＬＰＳ−１）６０．ｙ上、クロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−塩化メチレン（１
：１）で溶離し、白色泡状物として式： で示されるＰＯＭ−エステル体ｏ、７６ｙ（７６％）を
得る。ＴＬＣ（酢酸エチル−塩化メチレン（２：１））
２個の斑点（リンに関する（１：１）異性体）Ｒｆ＝０
．１７および０．２３゜上記ジエステル体０．７３ｙ（
１，１０ミリモル）のメタノール５０ｒｎｌ溶液を１０
％パラジウム−炭素０．３５ｐで処理し、パル（Ｐａｒ
ｒ）装置中、初期圧５Ｑｐｓｉで１時間水素化する。混
合物をセライトに通して沖過し、このメタノールを蒸発
乾個する。残留物を乾燥塩化メチレン１０・ｅに溶解し
てトリエチルアミン０，２　、ｅ　（１，４５ミリモル
）で処理し、蒸発乾個する。トリエチルアンモニウム塩
生成物を水に溶解し、ＡＧ　５　ＱＷ−Ｘ　ｆ３　（Ｌ
ｉ＋型カシカラム０ＩＩ！ｅベツド容量）に適用し、水
で溶離する。所望の物質を含む分画（ＵＶ）を合して沖
過（ミリポア）し、凍結乾燥し、綿毛様白色固体として
標記化合物０．５６ｙ（８８％）を得た。−Ｉ”ＬＣ（
酢酸−メタノールー塩化メチレン（１：１：２０））一
部重複した２個の斑点（リンに関する異性体）ＲＥ−、
，０，３８および０．４２゜元素分析、Ｃ２９１Ｉ３６
Ｎ２０８ＰＬｉ、ｏ、９Ｈ２０として、計算値：Ｃ，５
８，５３％；Ｈ，６，４１％Ｉ　Ｎ　１４．７１％；Ｐ
、５．２０％、 実測値：Ｃ，５８，５３％；Ｈ，６，３７％；Ｎ。
４．６０％；Ｐ、５．１０％。
融点１２５〜１３０℃。
実施例１３８ １−　ＣＮ−［：　Ｃ２−（ベンゾイルアミノ）−３−
フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル１−Ｌ−ア
ラニル）−Ｌ−プロリン・ニリチウム塩の製造ニー １３８（ａ） ｄ、ｌ−フェニルアラニノール塩酸塩９．４０　ｙ　（
５０，１ミリモル）の乾燥ピリジン３５　ｍ（溶液（０
”Ｃ氷浴’）　ニ、　ｐ−トルエンスルホニルクロリド
１９．４ｙ（１０２ミリモル）を少量づつ１５分間に渡
って添加処理する。混合物が室温に上昇するのを許容し
、−夜攪拌する。混合物を蒸発転層（回転蒸発器）し、
残留物を酢酸エチル−５％硫酸水素カリウムの間に分配
する。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸
水素すＩ−ＩＪウム、次いて塩化ナトリウムで洗い、硫
酸ナトリウムで、乾燥、蒸発させる。暗色残渣をシリカ
ゲルパッドに通して一過し、塩化メチレン、次いで塩化
メチレン−酢酸エチル（１：１）で溶離する。溶媒を蒸
発させて残渣をエーテルて摩砕処理し、白色結ジトシレ
ート体１３．９３ｒ（５６％）を得る。融点９５〜９６
°ｃ；Ｒｆ（酢酸エチル−ヘキサン（１：２’））＝０
．３９；ジイソプロピルエーテルから再結晶後の融点９
６〜９８°Ｃ８ 元素分析、Ｃ２３Ｈ２ｓ　ＮＯ２Ｓ　２として、計算値
：Ｃ，６０，１１％、Ｈ，５，４８％、Ｎ。
３．０５％；５．１３．９５％、 実測値：Ｃ，６０，３０％；Ｈ，５，５１ｏｏ；Ｎ。
３．０７％；Ｓ、１３．６８％。
１３８（ｂ） アルゴン雰囲気下、亜リン酸ジエチル７．３０ｙ＜５＝
、９ミリモル）の乾燥Ｔｌ−１Ｆ　１．００　ｍＣ溶液
に、水素化ナトリウム５０％油性懸濁液（２，２０ｙ、
４５．８ミリモル）を少量つつ添加処理する。混合物を
３０分間還流し、室温に冷やして１３８（ａ）のジトシ
レート生成物６．９０ｙ（１５，０ミリモル）で処理す
る。１５分後、白色固体を分離し、史にＴ　ＨＦ　７５
　、ｅを加えて一夜攪拌を続ける。室温で一夜攪拌後、
混合物を１時間還流し、冷やして酢酸エチル７５ｍｅと
５％硫酸水素カリウム５０　ｍｅの間に分配する。有機
層を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム、
次いで飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥、蒸発させる。
残留物をヘキサンて摩砕処理し、灰白色固体としる化合
物ｓ、９０ｙ（９２％）を得る。融点８６〜８９°Ｃ；
Ｒ，ｒ（酢酸エチル）＝０．４８；シイ・ソプロピルエ
ーテルから再結晶後の融点９４〜９５°Ｃ０元素分析、
Ｃ２０１１２ｓ　ＮＯｓ　Ｐ　Ｓとして、計算値：Ｃ，
５６，４６％；Ｈ，５，５３％；Ｎ。
３．２９％；Ｓ、７．５４％；Ｐ、７．２８％、実測値
：Ｃ，５６，６２％；ｔｔ、５．７Ｑ％；Ｎ。
３．２７％；Ｓ、７．５０％；Ｐ、７．０％。
１３８　（Ｃ） 上記１３８（ｂ）項の生成物５．９０ｙ（１３，９ミリ
モル）、フェノール８．Ｏｙ　（８５，１ミリモル）お
よび４８％臭化水素酸（水溶液’）　５０　ｍｅの混合
物を５．５時間還流する。冷混合物を水５　Ｑ　ｍｅで
希釈し、酢酸エチルで（５Ｑ　ｍｅ　Ｘ　２回）洗う。
水層を蒸発転層（回転蒸発器）し、水３０　ｍｅに溶解
し、再び蒸発させる。この操作を更に２回繰返えす。
終段階で残留物を水に溶解し、ＡＧ５０Ｗ−ｘＢ（ＩＩ
＋型）カラム（６０ｍＣベッド容量）に適用し、水、次
いで５％ピリジン−水で溶離する。ニンヒドリン陽性物
質を含む分画を合して蒸発転層する。
固体残渣をアセトニ）　ＩＪルで摩砕処理し、灰白色さ
れる化合物を得る。融点３４７℃（分解）　：　Ｒ［（
ｉ−プロパノ−ルーｍ　水酸化アンモニウム−水（７：
２　：１　）　）＝０．２７゜ 元素分析、Ｃｔａ　ｋ１１４　Ｎ０３Ｐとして・計算値
：Ｃ，５０，２３％；Ｈ，６，５６％；Ｎ。
６．５１％；Ｐ、１４．３９％、 実測値：ｃ、５ｏ、ｔｏ％；　Ｉ−１、６，５２動；Ｎ
。
６．２３％；Ｐ、１４．２％。
１３８　（ｄ） アルゴン雰囲気下、１３８（Ｃ）の生成物２．０Ｏｙ（
９，３０ミリモル）と無水フタル酸１．５５ｙ（１０，
５ミＩＪモル）の混合物をフラスコ中、１９５〜２００
℃（浴温）で１．５時間溶融する。暗色ガラス様残留物
が溶解し、綿毛様結晶性固体が分離するまで該残留物を
酢酸エチル２５　ｍｒと共に還流する。冷混合物をエチ
ルエーテル２５　ｍｌで希釈し、沖過する。固体をエチ
ルエーテルで完全に洗い、れる化合物２．８７７（８９
％）を得る。融点１２７〜１３０　’Ｃ；酢酸エチルか
ら結晶化した生成物純品の融点１２９〜１３１°Ｃ；Ｒ
ｆ　（ｉ　−）ｏハ／　−ルー濃水酸化アンモニウム−
水（７：２：１））＝０．３３゜ 元素分析、Ｃ１□）（１６ＮＯｓ　Ｐとして、計算値：
Ｃ，５９，１３％；Ｈ，４，６７％；Ｎ。
４．０６％；Ｐ、８．９７％、 実測値：Ｃ，５９，２８％；Ｈ，４，６２％；Ｎ。
３．９９％；ｐ、ｓ、ｓ％。
１３８（ｅ） 上記１３８（ｄ）の生成物２．６０ノ（７，５４ミリモ
ル）と乾燥ベンゼン１０−の懸濁液を五塩化リン３．３
０ｐ（１５，９ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下
、室温で４５分間攪拌する。混合物を１５分間還流し、
冷やして室温で蒸発転層（０，５ｔｓ　Ｈｆ　）する。
残留物を乾燥Ｔ　ＨＦ　Ｉ　Ｑ　ｍｅに溶解し、ベンジ
ルアルコール０．８１ｙ（７，５０ミリモル）とトリエ
チルアミン１．０５　＋＋＋ｔ！　（７，５９ミリモル
）の乾燥Ｔ　ＨＦ　５　Ｉ＋Ｉｅ溶液を２０分間に渡っ
て滴加する。
混合物を室温で３０分間攪拌し、次いて塩酸アラニル−
プロリル−０−Ｂｚ２．４０ｙ（７，６８ミリモル）で
処理する。この懸濁液を水浴上で冷やし、トリエチルア
ミ７４．５　ｆｆＩｅ　（３２，５ミリモル）のｌ′Ｈ
Ｆ　８．　Ｏｆｆ１ｅ溶液を１５分間に渡って滴加する
。
混合物を室温に加温して１時間攪拌し、酢酸エチルで希
釈してρ過し、蒸発させる。残留物を酢酸エチル５　Ｑ
　ｍｅに溶解−１５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素
ナトリウム、次いて飽和塩化す）　ＩＪウムで洗い、硫
酸すｌ−ＩＪウムて乾燥、蒸発させる。
残渣５．Ｏｙをシリカゲル（ＬＰＳ−Ｉ）９０ｙ上、フ
ラッシュクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサ
ン（１：２）て溶離することにより精製し、白色泡状物
として式： て示される化合物２．５２ｙ（４８％）を得る。ＲＥ（
アセトン−ヘキサン（１：　１　）　）＝０．３８゜１
３８（ｆ） 上記１３８（ｅ）の生成物１．４４ノ（２，０８ミリモ
ル）のジオキサンｌＱ＋ｎ／溶液をヒドラジン水化物０
、２００　、ｅ　（４，１２ミリモル）で処理し、アル
ゴン雰囲気下に室温で攪拌する。室温で２２時間後、更
にヒドラジン水化物０．０５０−＋ｔ’を加えて４時間
攪拌を続ける。混合物を酢酸エチル−水の間に分配し、
有機層を水および飽和塩化すｌ−ＩＪウムで洗い、硫酸
すｌ−ＩＪウムで乾燥、蒸発させる。残留物１５ｇを乾
燥トルエンに溶解し、１時間還流する。
’ｒｔ、ｃ（１０％メタノール−塩化メチレン）の主要
斑点Ｒｆ＝０．４０゜ 混合物を沖過し、トリエチルアミン９．７５ｍｅ＜５．
４３ミリモル）と塩化ベンゾイル０．２５　ｍｌ　（２
、１５　ミＩＪモル）で処理し、室温で３０分間攪拌す
る。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで飽和塩化ナト
リウムで洗い、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥、蒸発させる
。残渣をシリカゲル（ＬＰＳ−１）９（ｌ上、クロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル、次いでアセトン−酢酸
エチル（１：５）で溶離し、白色泡状物として式： で示される化合物０．９５ｙ（６９％）を得る。−１”
ＬＣ（酢酸エチル）により２個の斑点（異性体１：１相
当）を示す。ｋ「二〇、２２および０．３１゜１３８（
ｇ） 上記１３８（ｆ）の生成物０．４０ｙ（０，６０ミリモ
ル）のメタノール３　Ｑ　ｍｅ−水１０ｍ１−１−リエ
チルアミン１．Ｑｍｅ溶液を１０％パラジウム／炭素０
．２５ｙで処理し、パル（Ｐａｒｒ　）装置中、５Ｑｐ
ｓｉで１時間水素化する。混合物をセライトに通し丁ｐ
過し、ＩＮ水酸化リチウム１．８　ｍｅ　（１，８ミｊ
Ｊ　モ／Ｉ／　）で処理し、蒸発転層する。残渣を水に
溶解し、−過（ミリポア）して凍結乾燥し、灰白色固体
として標記化合物の複合体０．３１ｐ（９３％）を得た
。
−ｒＩ、ｃ　（＋　−フロパノール−濃水酸化アンモニ
ウム−水（７：２：１））単一斑点Ｒｆ＝０．５４；電
気泳動分析、ｐＨ９，２（炭酸水素ナトＩＪウムー炭酸
ナトリウム緩衝液）２０００Ｖ、４５分、単一斑点＋４
．８側、酢酸／ニンヒドリンで可視化。
元素分析、　Ｃ２４’２８Ｎ３ｏ５　””２．１．０　
モルＬｉ　Ｏｌｌ　。
１．８モルｌＩ２０として、 計算値：Ｃ，５３，３８％；Ｈ，６，０４％；Ｎ。
７．７８％；Ｐ、５．７４％、 実測値：Ｃ，５３，３８％；ｎ、５４ｏ％；Ｎ。
７．６６粥；Ｐ、５．６％。
融点２５０　’Ｃより大。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ％式％ で示される化合物およびその薬理学的に許容される塩類 〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ個別に水素、低級ア
    ルキル、ハロ置換（低級）アルキル。 ｌし； ｎは０または１； ９はＯまたＦｉｉ〜７の整数； Ｒ２１は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）アルキ
    ル、ベンジルまたはフェネチル；Ｒ２２は水素または低
    級アルキル； Ｒ２３は水素、低級アル−キル、ハロ置換（低級）ＨＨ ＨＨ 基； Ｒ，Ｉｄ水素、低級アルキ１４／％ノ・ロゲン、ケト、
    ヒドロキシ、−団一凸−（低級アルキル）、アジド、で
    示されるｌ−もしくは２−ナフチル、−（Ｃ”２）ｎｔ
    自 もしくは２−ナフチルオキシ、−８−（ｆｌＨ＆アルし
    くは２−ナフチルチオ； ｒ） もしくは２−ナフチルオキシ、−８−（低級アルしくは
    ２−ナフチルチオ； Ｒはハロゲンまたは−Ｙ−Ｒ１６； ０ 水素または低級アルキルであるか、もしくはＲ１１、Ｒ
    およびＲが水素であって、Ｒ１１が１２　　　　　　　
    　１２ Ｒ１５は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
    〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
    オ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまた
    はフェニルメチル；Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級
    アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜
    ４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、ト
    リフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０．１．２または３； Ｐは１．２または３（ただしＲ１３またはＲ４４が水素
    、メチル、メトキシ、クロロもしくはフルオロである場
    合のみＰｉｄｌより大）； Ｒ４５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは
    酸素または硫黄； Ｒ４６は炭素数１〜４の低級アルキル、て非置換もしく
    は置侯５員ないし６員環基（置侯基を有する場合、環中
    の炭素原子１個ないしそれ以上が炭素数１〜４の低級ア
    ルキルまたはそれぞれの低級アルキルが炭素数１〜４で
    あるジ（低級）アルキル置侠基を有する。）； Ｒ４は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたは−（
    ＣＨ２）ｒや； Ｒ５は水素、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｒ＠。 Ｏ または−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ−ＮＨ２； ｒは１〜４の整数； Ｒ，によびＲ６はそれぞれ個別に水素、低級アルキル、
    ベンジル、ベンズヒドリルまたは キルまたはフェニル、Ｒ１８は水素、低級アｌレキル。 低級アルコキシ、フェニル、もしくはＲ１７トＲ１８を
    合して−（ＣＨ２）　２−１−（ＣＩ−１２）　３−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−または（）； Ｒ１９”低級−ｙルキシ、ベンジルまたはフェネチル；
    および Ｒ２ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
    ルを表わす。〕。 ２、Ｒ４が水素； Ｒ５が水素、炭素数１〜４の低級アルキル、１ −ＣＨ，Ｃ−ＮＨ２または−（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＨ２
    ；Ｒ，力水Ｒ、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、炭素数
    １〜４の低級アルキル、シクロヘキシル、アミノ、−０
    −（低級アルキル）（この低級アルキチルオキシ、−８
    −（低級アルキル）（この低級またはｌ−もしくは２−
    ナフチルチオ；へが−〇−（低級アルキル）（この低級
    アルキルの炭素数は１〜４）、−８−（低級アルキル）
    （この低級アルキルの炭素数Ｈ１〜４）、Ｒ９カフェニ
    ル、２−ヒドロキシフェニルマタハ４−ヒドロキシフェ
    ニル； Ｒｌｏが双方共にフルオロ、双方共にクロロまたは−Ｙ
    −Ｒ１６； Ｙが酸素または硫黄； Ｒ４６が炭素数１〜４の低級アルキルまたは双方のＲ４
    ６が結合して非置、換もしくは置換５員ないし６員環基
    （置換基を有する場合、環中の炭素原子１個ないしそれ
    以上がそれぞれメチルオたはジメチルを有する。）； Ｒ１１・Ｒ１１・Ｒ１２ｂよびＲ１２がす６て水素・も
    Ｌｌ；ＪＲｌ、カフェニル％２−ヒドロキシフェニルま
    たは４−ヒドロキシフェニルテアっテ、Ｒ１１、Ｒおよ
    びＲ１２がそれぞれ水素； ２ ｍが０、ｌまたは２； Ｒ１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ。 クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ：２５ ■ ＡカーＣＨ２−１７ｔＨ−ＮＨ−Ｃ”−；Ｒ１５は前記
    と同意義。）； Ｒ２が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまｆｃは義）
    ； Ｒ２３が炭素数１〜４の低級アルキルまたはアミノ置換
    （低級）アルキル（この低級アルキルの炭素数は１〜４
    ）； Ｒ３およびＲ６がそれぞれ個別に水素、アルカリ金属、
    炭素数１〜４の低級アルキルまたは１ Ｒ４７が水素またはメチル；および Ｒ１８が炭素数１〜４の低級アルキルまたはフェニルで
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 および　　　　　　００ １１１ ＋　ＣＨ２−０−Ｃ−Ｃ（Ｃ馬）３またはアルカリ金属
    である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ａが−ＣＨ２−である特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。 Ｒ７が水素、シクロヘキシル、炭素数１〜４の低ｍが０
    ．　１、または２； Ｒ１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ。 ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ： Ｙが酸素または硫黄； 【が２または３；および １ −ＣＨ２−０−Ｃ−Ｃ（ＣＥｔ３）３またはアルカリ金
    属である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４３、Ａがイ五、−である特許請求の範囲第５項記載の
    化合物。 ７、Ｘが ■ Ｒ３およびＲ６が同一であってそれぞれ水素、ナトリウ
    ム、カリウムまたはリチウムである特許請求の範囲第６
    項記載の化合物。 −ＣＨ２−ＣＨ（ＣＥＩ３）２；　Ｒ３卦よびＲ６が同
    一であってそれぞれ水素、ナトリウム、カリウムまたは
    リチウムである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９、Ｒ５がフェニル；Ｒ２がフェニルメチルまたはフマ
    タ（６−０Ｍ２−０−Ｃ−Ｃ（ｃＨ，）３テアル特許請
    求の範囲第６項記載の化合物。 １０、　Ｘが 項記載の化合物。 １１、Ｒ２がフェニルメチル；Ｒ３およびＲ６が同一で
    あってそれぞれ水素、ナトリウム、カリウムまたはリチ
    ウムである特許請求の範囲第１０項記載の化合物。 ＋２．（８）−１−［［’［２−（ベンゾイルアミノ）
    −３−フェニルプロピル〕ヒドロキンホスフィニル〕ア
    セチル）−Ｌ−プロリン・ジリチウム塩である特許請求
    の範囲第１１項記載の化合物。 １８、Ｒ２がフェニルエチル；Ｒ５およびＲ６が同一で
    あってそれぞれ水素、ナトリウム、カリウムまたはリチ
    ウムである特許請求の範囲第１Ｏ項記載の化合物。 ２３ １４、Ａが−ＮＨ−ＣＨ−：　Ｒ，がメチルまたは−（
    ０Ｍ２）４−ＮＨ２である特許請求の範囲第５項記載の
    化合物。 １５、Ｒ４がフェニル；馬がフェニルメチルまたはフェ
    ニルエチル；Ｒ３が水素、アルカ！Ｊ金ＩＥ−エチ０　
    　　　　　　　　　０ １１１ １ または−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３である特許請
    求の範りｍ第１４項記載の化合物。 間第１５項記載の化合物。 １７、　Ｒ２３カメチル；Ｒ２がフェニルメチル；Ｒ口
    およびＲ６が同一であってそれぞれ水素、ナトリウム、
    カリウムまたはリチウムである特許請求の範囲第１６項
    記載の化合物。 １８、特許請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分と
    して含有せしめたことを特徴とする高血圧症を治療する
    ための薬理学的組成物。 １９、利尿剤を含有せしめた特許請求の範囲第１８項記
    載の組成物。
JP57235033A 1981-12-24 1982-12-24 リン含有化合物 Pending JPS58118596A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/334,271 US4555506A (en) 1981-12-24 1981-12-24 Phosphorus containing compounds and use as hypotensives
US334271 1981-12-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS58118596A true JPS58118596A (ja) 1983-07-14

Family

ID=23306429

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57235033A Pending JPS58118596A (ja) 1981-12-24 1982-12-24 リン含有化合物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4555506A (ja)
EP (1) EP0083172B1 (ja)
JP (1) JPS58118596A (ja)
AT (1) ATE29723T1 (ja)
AU (1) AU549460B2 (ja)
CA (1) CA1197852A (ja)
DE (1) DE3277302D1 (ja)
DK (1) DK572182A (ja)
ES (5) ES518503A0 (ja)
FI (1) FI75832C (ja)
GR (1) GR78434B (ja)
HU (1) HU189207B (ja)
IE (1) IE54133B1 (ja)
IL (1) IL67470A0 (ja)
NO (1) NO824359L (ja)
NZ (1) NZ202762A (ja)
PH (1) PH20523A (ja)
PT (1) PT76028B (ja)
ZA (1) ZA829198B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02115147A (ja) * 1988-10-22 1990-04-27 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規アミノアルカン誘導体
WO1996006068A1 (fr) * 1994-08-22 1996-02-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose benzenique et son utilisation medicale

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4716155A (en) * 1981-12-24 1987-12-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus containing compounds and hypotensive use thereof
US4452790A (en) * 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
USH642H (en) 1984-08-20 1989-06-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted urido amino and imino acids and esters
US4634689A (en) * 1985-10-31 1987-01-06 Schering Corporation Phosphinylalkanoyl imino acids
CA1307787C (en) * 1986-06-11 1992-09-22 Melanie J. Loots Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
US4849414A (en) * 1986-06-11 1989-07-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted aminoalkanoylaminoalkyl phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
CA1306749C (en) * 1986-07-14 1992-08-25 Donald S. Karanewsky .alpha.-ACYLAMINO AMINOALKYL PHOSPHONATE ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME INHIBITORS
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
CA1321753C (en) * 1987-04-27 1993-08-31 Abraham Sudilovsky Method for inhibiting loss of cognitive functions employing an ace inhibitor
WO1989007940A1 (en) * 1988-03-03 1989-09-08 E.R. Squibb & Sons, Inc. 1,2-hydroxy phosphonates and derivatives thereof
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
CA2069112A1 (en) * 1989-11-21 1991-05-22 Bernard R. Neustadt Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
US5948820A (en) * 1994-08-22 1999-09-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzene compound and pharmaceutical use thereof
US6011021A (en) * 1996-06-17 2000-01-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US5795877A (en) * 1996-12-31 1998-08-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5977090A (en) * 1996-09-27 1999-11-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors
US6071965A (en) * 1996-06-17 2000-06-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic alkanoic acid derivatives
US6025345A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of NAALADase enzyme activity
US5672592A (en) * 1996-06-17 1997-09-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof
US6054444A (en) 1997-04-24 2000-04-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphonic acid derivatives
US5863536A (en) * 1996-12-31 1999-01-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphoramidate derivatives
IL127605A0 (en) 1996-06-17 1999-10-28 Guilford Pharm Inc Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors
US6384022B1 (en) 1996-06-17 2002-05-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Prodrugs of NAALAdase inhibitors
US6025344A (en) * 1996-06-17 2000-02-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors
US5902817A (en) * 1997-04-09 1999-05-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Certain sulfoxide and sulfone derivatives
US6046180A (en) * 1996-06-17 2000-04-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. NAALADase inhibitors
US5962521A (en) 1997-04-04 1999-10-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Hydroxamic acid derivatives
US5981209A (en) * 1997-12-04 1999-11-09 Guilford Pharmaceuticals Inc. Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia
US6028216A (en) * 1997-12-31 2000-02-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives
US6121252A (en) * 1998-03-30 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Phosphinic acid derivatives
US6265609B1 (en) 1998-07-06 2001-07-24 Guilford Pharmaceuticals Inc. Thio-substituted pentanedioic acid derivatives
CN1314882A (zh) 1998-07-06 2001-09-26 吉尔福德药物有限公司 用作药物化合物的naalad酶抑制剂和组合物
US6395718B1 (en) * 1998-07-06 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors
US6313159B1 (en) 1999-08-20 2001-11-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors
US7000041B2 (en) * 2003-03-31 2006-02-14 Intel Corporation Method and an apparatus to efficiently handle read completions that satisfy a read request
DE102008055914A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acroleinen und ihre Verwendung
ES2432386T3 (es) * 2008-11-05 2013-12-03 Clariant Finance (Bvi) Limited Procedimiento para la preparación de ácidos, ésteres y sales dialquilfosfínicos mono-carboxi-funcionalizados por medio de alcoholes alílicos/acroleínas y su uso
DE102008055916A1 (de) * 2008-11-05 2010-05-06 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Allylalkoholen und ihre Verwendung
DE102008056342A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
DE102008056339A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-aminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
CN102186864A (zh) * 2008-11-07 2011-09-14 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用丙烯酸衍生物制备二烷基次膦酸、二烷基次膦酸酯和二烷基次膦酸盐的方法，以及它们的用途
DE102008056341A1 (de) * 2008-11-07 2010-05-12 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monoaminofunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Acrylnitrilen und ihre Verwendung
CN102171226B (zh) 2008-11-11 2015-02-11 科莱恩金融(Bvi)有限公司 利用烯丙基化合物制备单烯丙基官能化的二烷基次膦酸、其盐或酯的方法以及它们的用途
DE102008060035A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-hydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060036A1 (de) * 2008-12-02 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylester einer Carbonsäure und ihre Verwendung
DE102008060535A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-carboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Vinylether und ihre Verwendung
DE102008063668A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von Alkylphosponsäuren, -estern und -salzen mittels Oxidation von Alkylphosphonigsäuren und ihre Verwendung
DE102008063627A1 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monohydroxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren,-estern und -salzen mittels Ethylenoxid und ihre Verwendung
DE102008063642A1 (de) * 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von monocarboxyfunktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels Alkylenoxiden und ihre Verwendung
WO2010069545A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Clariant International Ltd Verfahren zur herstellung von ethylendialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen mittels acetylen und ihre verwendung
DE102008064003A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Verfahren zur Herstellung von mono-funktionalisierten Dialkylphosphinsäuren, -estern und -salzen und ihre Verwendung
DE102008064012A1 (de) 2008-12-19 2010-06-24 Clariant International Limited Halogenfreie Addukte von Alkylphosphonigsäurederivaten und diesterbildenden Olefinen, halogenfreie Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577446A (en) * 1968-09-09 1971-05-04 American Home Prod Phosphatidylalkanolamine derivatives
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4199512A (en) * 1976-05-10 1980-04-22 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds for alleviating hypertension
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4192878A (en) * 1976-12-03 1980-03-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of thiazolidinecarboxylic acids and related acids
US4129566A (en) * 1978-02-15 1978-12-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of dehydrocyclicimino acids
JPS5834474B2 (ja) * 1977-06-29 1983-07-27 ウェルファイド株式会社 チアゾリジン誘導体の製造法
US4151172A (en) * 1977-08-11 1979-04-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonoacyl prolines and related compounds
US4154935A (en) * 1978-02-21 1979-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Halogen substituted mercaptoacylamino acids
JPS584711B2 (ja) * 1978-08-02 1983-01-27 参天製薬株式会社 ピロリジン誘導体
CA1144930A (en) * 1978-08-11 1983-04-19 Miguel A. Ondetti Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
US4316896A (en) * 1978-09-07 1982-02-23 Merck & Co., Inc. Aminoacid derivatives as antihypertensives
US4168267A (en) * 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
CA1132985A (en) * 1978-12-22 1982-10-05 John Krapcho Ketal and thioketal derivatives of mercaptoacyl prolines
US4217359A (en) * 1979-01-15 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carbamate derivatives of mercaptoacyl hydroxy prolines
GB2048863B (en) * 1979-05-16 1983-06-15 Morton Norwich Products Inc Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4234489A (en) * 1979-06-25 1980-11-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and analogs
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4316905A (en) * 1980-07-01 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of various 4-substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4379146A (en) * 1981-02-17 1983-04-05 Merck & Co., Inc. Substituted phosphonamides as antihypertensives
US4374131A (en) * 1981-04-27 1983-02-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compounds
US4396772A (en) * 1981-11-23 1983-08-02 F. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl amino acids

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02115147A (ja) * 1988-10-22 1990-04-27 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規アミノアルカン誘導体
WO1996006068A1 (fr) * 1994-08-22 1996-02-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose benzenique et son utilisation medicale

Also Published As

Publication number Publication date
IE823045L (en) 1983-06-24
IE54133B1 (en) 1989-06-21
ES8405809A1 (es) 1984-06-16
GR78434B (ja) 1984-09-27
NO824359L (no) 1983-06-27
ES530633A0 (es) 1985-10-01
EP0083172A2 (en) 1983-07-06
AU9149482A (en) 1983-06-30
IL67470A0 (en) 1983-05-15
NZ202762A (en) 1986-07-11
ES8600316A1 (es) 1985-10-01
HU189207B (en) 1986-06-30
ZA829198B (en) 1983-09-28
PT76028B (en) 1985-11-18
ES530635A0 (es) 1985-11-01
DE3277302D1 (en) 1987-10-22
ES8602029A1 (es) 1985-11-01
ES8600317A1 (es) 1985-10-01
EP0083172B1 (en) 1987-09-16
CA1197852A (en) 1985-12-10
FI75832C (fi) 1988-08-08
ES518503A0 (es) 1984-06-16
PT76028A (en) 1983-01-01
FI75832B (fi) 1988-04-29
US4555506A (en) 1985-11-26
ES530634A0 (es) 1985-10-01
DK572182A (da) 1983-06-25
PH20523A (en) 1987-01-30
ES8604244A1 (es) 1986-01-16
FI824424L (fi) 1983-06-25
EP0083172A3 (en) 1984-08-08
ATE29723T1 (de) 1987-10-15
ES544088A0 (es) 1986-01-16
FI824424A0 (fi) 1982-12-22
AU549460B2 (en) 1986-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS58118596A (ja) リン含有化合物
EP0097534B1 (en) Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4337201A (en) Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4427665A (en) Phosphinylalkanoyl substituted imino acids and their use in hypotensive compositions
EP0063896B1 (en) Amino and substituted amino phosphinyl-alkanoyl compositions
EP0099785B1 (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds
US4567166A (en) Amino and substituted amino phosphinylalkanoyl compounds useful for treating hypertension
GB2116559A (en) Aminoalkyl and related substituted phosphinic acid angiotensin converting enzyme inhibitors
JPS58192895A (ja) ホスフイニルメチルアミノカルボニルイミノ酸化合物
AU592390B2 (en) Orally active phosphonyl hydroxyacyl prolines and processes for preparing phosphonyl hydroxyacyl prolines
US4567167A (en) Certain 3-phosphinyl-2-oxo-piperidine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity
US4533661A (en) Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azepine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive activity
JPS62240692A (ja) ホスホン酸エステルアンギオテンシン変換酵素抑制剤
US4900860A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids
EP0253179B1 (en) A-acylamino aminoalkyl phophonate angiotensin converting enzyme inhibitors
US4885380A (en) Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof
US4598071A (en) Certain 3-phosphinyl-amino-2-oxo-1H-azocine or azonine-1-acetic acid derivatives having anti-hypertensive properties
US5436245A (en) Phosphate substituted amino or imino acids useful as antihypertensives
JPS62226994A (ja) ホスホニルオキシアシルアミノ酸類およびその誘導体の製造法
EP0239109A2 (en) Phosphonate angiotensin converting enzyme inhibitors