JPS62226994A - ホスホニルオキシアシルアミノ酸類およびその誘導体の製造法 - Google Patents

ホスホニルオキシアシルアミノ酸類およびその誘導体の製造法

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JPS62226994A
JPS62226994A JP62056413A JP5641387A JPS62226994A JP S62226994 A JPS62226994 A JP S62226994A JP 62056413 A JP62056413 A JP 62056413A JP 5641387 A JP5641387 A JP 5641387A JP S62226994 A JPS62226994 A JP S62226994A
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ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 の誘導体の製造法、更に詳しくは、たとえばＵ、Ｓ。
特許第４４５２７９０号に開示され、アンギオテンシン
変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤であって、高血圧症の治療に
有用なホスホン酸化合物の製造法に関する。
ホスホン酸およびその誘導体は近年、その有用な生物学
的性質、たとえばソルセツｌ−（Ｔｈｏｒｓｅｔｔ　）
らのＵ、Ｓ、特許第４３１６８９６号、ペトリｏ　（Ｐ
ｅｔｒｉｌｌｏ　）のＵ、Ｓ、特許第４１６８２６７号
およびカラニュウスキ−（Ｋａｒａｎｅｗｓｋｙ　）ら
のＵ、Ｓ、特許第４４５２７９０号に開示の、アンギ吹
テンシン変換酵素抑制活性により血圧を低下せしめる能
力に基づき、ますます重要となりつつある。
ホスホン酸エステル類を製造するには、トリアルキルホ
スファイト類を適当なアルキル化剤と反応させるアルブ
ゾブ（Ａｒｂｕｚｏｖ　）　　反応が一般的番こ使用さ
れているが、この反応には高温、正味の反応混合物およ
び他の実用的でない強行条件が必要とされることが多い
。更に１反応中に副生ずるアルキルハライドの競争アル
キル化によって、複合生成混合物が得られる。
Ｅ、に、バイリス（Ｂａｙｌｉｓ　）　、　Ｃ，Ｄ、キ
ャンプベル（Ｃａｍｐｂｅｌ＋　）およびＪ、Ｇ、ディ
ングウオール（Ｄｉｎｇｗａｌｌ　）の「Ｊ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓｏｃ、　ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ、　Ｉ　Ｊ　
（２８４５頁、１９８４年）、Ｇ、Ｍ。
コソラポフ（Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ　）およびり、　　
ツイヤ−（Ｍａｉｅｒ）のｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｈｏ
ｓｐｈｏｎｏｕｓＣｏｍｐｏｕｎｄｓ、　Ｗｉｌｅｙ　
−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　Ｊ　（Ｎ、Ｙ、　。
１９７２年、Ｖｏｌ、　４　、２８８　、２９４〜２９
５頁。
およびＶｏｌ、７．１１頁）、Ｒ，Ｎ、メーロトラ　（
Ｍｅｈｒｏ　ｔｒａ　）の「Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｊ　　（６３゜６６３頁、１９８５年）およびＣ，
Ｆ、ガイチャード（Ｇｕｉ　ｃｈａｒｄ　）のｒ　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｂｅｒ、　Ｊ　（３２。
１５７２頁％　１８９９年）に、亜ホスホン酸類または
そのエステル類をホスホン酸類またはそのエステル類に
酸化する方法が開示されているが、この方法には毒性が
強く高価でガス状の試験を必要とすることが多い。
また力ラニュウスキーらのＵ、Ｓ、特許第４４５２７９
０号には、式： （式中、Ｒ１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル
およびシクロアルキルアルキル。
Ｒ２はＨ１低級アルキル、アミノアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキ
ルアルキル、および Ｒ１３はＨ１低級アルキルおよびアリールアルキルを包
含し。
Ｘは。
ＯＯＲ６ Ｈ ハロゲン、ケト、ＯＨ，アミノ、アリール、アリールア
ルキル、低級アルコキシまたはアリールアルキルオキシ
、およびＲ６はＨ１低級アルキル。
アリールアルキル、アルカリ金属（たとえばＬＩ。
ＮａまたはＫ）、ベンズヒドリルまたはシクロアルキル
またはフェニル、およびＲ１６はＨ１低級アルキル、低
級アルコキシまたはフェニル。
で示されるホスホニルヒドロキシアシルアミノ酸誘導体
が開示されている。
このカラニュウスキーらの特許には、その目的化合物は
以下の手順で製造されることが記載されている。すなわ
ち１式： のホスホン酸を五塩化リンなどの塩素化剤で処理して、
式： のジクロリドを形成し、これをトリエチルアミンの存在
下１式： ％式％ のアルコールと反応させた後１式： ３０Ｈ のアルコールと反応させて、式： の化合物を形成し、これを強塩基で処理して加水分解を
行い、対応する式： の酸を形成する。次いで、この酸またはその活性体を式
：ＨＸのイミノ酸またはアミノ酸でカップリングする。
この反応において、Ｒ１がｐ−ヒドロキシフェニルアル
キル、ジヒドロキシフェニルアルキル。
アミノアルキル、グアニジニル、メルカプトアルキルま
たはイミダゾリルの場合、カップリング反応中に、ヒド
ロキシル、アミノ、イミダゾリル、メルカプタンまたは
グアニジニルの官能基を保護しなければならない。また
同様に、Ｒ２がアミノアルキルの場合番こも、アミノ基
を保護すべきである。
発明の構成と効果 本発明は、カラニュウスキーらのＵ、Ｓ、特許第４４５
２７９０号に開示（一部を除く）のホスホニルオキシア
シルアミノ酸類およびそれの誘導体を適正に製造でき、
簡単で温和な条件で迅速かつ効率的に行なうことができ
る方法を提供するものであり、その最終目的化合物は下
記式〔■〕で示される。
〔Ｘは （Ｌ） Ｒ１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、
アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロア
ルキルアルキル。
Ｒ２はＨ％低級アルキル、アミノアル牛ル、アリール、
アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアル
キル、 Ｒ２′はＨまたは低級アルキル。
Ｒ３はＨ１低級アルキルまたはアラルキル。
Ｒ４はＨ１低級アルキル、ハロゲン、ケト、ＯＨ，アミ
ノ、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシまた
はアリールアルキルオキシ、およびＲ６はＨ，低級アル
キル、アリールアルキル。
アルカリ金属（たとえばＬｉ、Ｎａ　またはＫ）、ベン
ズヒドリルまたは　　　　　Ｏ はＨ，低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル、
およびＲ１６はＨ１低級アルキル、低級アルコキシまた
はフェニル、またはＲ１，とＲ４６は共に本発明方法は
以下の工程を包含する。
式： ％式％ のホスホン酸ジクロリドを乾燥テトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶媒
に溶解し、かつ約−８０〜−６５℃の低温に保持し、こ
れをトリエチルアミンなどの塩基の存在下、乾燥テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルまたはジクロロメタン
などの不活性溶媒に溶解し、かつ約−８５〜−６５℃の
温度に保持した式： のび−ヒドロキシ酸で処理して１式： ”。
の環式混合酸無水物（この中間体は新規）を形成し１反
応混合物を約−７５〜〜Ｆ２５℃の温度に加温し、該環
式混合酸無水物をトリエチルアミンなどの塩基の存在下
、式： ％式％［ のイミノ酸もしくはアミノ酸またはそのエステルと反応
させて、式： のホスホン酸化合物（ＡＣＥ抑制剤化合物）を得る。
この方法は特に、ホスホン酸化合物（ＩＩ〕とへテロ三
官能性化合物［１）からの環式酸無水物［ＩＶ〕の形成
および化合物［ＩＶ）から〔■〕への化学的特有の開環
という観点から、注目すべき高い収率をもたらす。
他の方法では、環式酸無水物（ＩＶ、１を水で急冷（ｑ
ｕｅｎｃｈ　）　して５式： のジ酸を形成し、これをジシクロへキシル力ルボジイミ
ド（ＤＣＣ）％　１，１−カルボニルジイミダゾール（
ＣＤＩ）または塩化チオニルなどの縮合剤もしくはカッ
プリング剤で処理１〜た後、式：％式％［］ のイミノ酸もしくはアミノ酸またはそのエステルで処理
して、上記ＡＣＥ抑制剤化合物［ＶＩ］を得る。
更に本発明の別法として、上記環式酸無水物〔■〕　を
式： ％式％ のアルコールで処理して、式： のホスホン酸エステルを形成し、酸〔■〕から目的化合
物（ＶＤの製造に関して記載した上記カップリンク剤お
よび操作を用いて、ホスホン酸エステル［ＩＸＪ　を式
： ％式％［） のアミノ酸またはエステルとカップリングさせて。
式： のＡＣＥ抑制抑制剤化合物成することができる。
上述したこれらの反応は、容易に入手しつる出発物質を
用い、そして反応容器から中間体を分離せずに実施する
ことができる。
（ｒは１〜４）である場合、カップリングもしくは縮合
反応中にヒドロキシルまたはアミノの官能基を保護すべ
きである。適当な保護基としては。
ベンジルオキシカルボニル（Ｚで示すこともある）、ｔ
−ブトキシカルボニル（ＢＯＣで示すとさもある）、ベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。該
保護基を接触水添分解、酸処理または他の公知法で脱離
してから、反応を終了する。
同様に上記反応において％Ｒ１がアミノアルキルの場合
、アミノ基を好ましくはフタリジルで保護すべきである
。保護基をヒドラジンの処理で脱離してから、反応を終
了する。
本発明方法の実施によって生成する新規な中間体および
新規な目的化合物としては、以下のものが包含される。
Ａ。
ＯＨＯ 本発明方法を実施してホスホン酸化合物（Ｖｒ）を製造
する場合、出発物質のジクロリド［］Ｉ］とα−ヒドロ
キシ酸（Ｉｆｆ〕の反応は、約−８５〜−６５℃。
好ましくは約−７５〜−７０℃の温度で約５〜１時間、
好ましくは約３〜２時間で行い、ジクロリドＣＩ［］と
］α−ヒドロキシ酸ＩＴＩＪのモル比を約３＝１〜０．
５：１、好ましくは約１．５：１〜０．７：１の範囲内
（最適には約１：１）で選定する。反応はトリエチルア
ミン、ピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルアミンなどの塩
基の存在下で実施し、該塩基トシクロリド（ＩＩＪのモ
ル比を約５＝１〜１：１゜好ましくは約３：１〜１．５
：１の範囲内（最適には約２：１）で選定する。
得られる環式混合酸無水物〔■〕は１反応混合物から分
離する必要がす＜、反応混合物の一部として約−７５〜
＋２５℃の温度範囲に温ためることができる。次いで酸
無水物［ＩＶ］をイミノ酸もしくはアミノ酸またはエス
テル［Ｖ）と約Ｏ〜３５℃。
好ましくは約２０〜２８℃の温度で反応させる（化合物
（ＶＪをＨＣＪ　塩などの酸塩の形状で用いる場合は、
トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ、Ｎ−ジメチルア
ミンなどの塩基の存在下で）。なお。
化合物［ＶＪと酸無水物〔■〕のモル比を約３＝１〜０
．５：１、好ましくは約１．５：１〜０．７：１の範囲
内（最適には約１＝１）で選定し、一方塩基を使用する
場合、該塩基と化合物〔■〕のモル比を約３：１〜０．
５：１．好ましくは約１．５：１〜０．７：１の範囲内
で選定する。
上述の他の方法において、環式混合酸無水物〔■〕　を
水で急冷する場合、水と酸無水物［ＩＶ）のモル比を約
５：１〜０．５：１．好ましくは約２：１〜０．７：１
の範囲内（最適には約１：１）で選定する。次いで、得
られる酸〔ｖｔｒ）をカップリング剤および酸またはエ
ステル〔■〕と反応させ、カップリング剤と酸〔■〕の
モル比を約４：１〜０．５：１゜好ましくは約２：１〜
０．７：１の範囲内（最適には約１＝１）で選定し、化
合物〔■〕と酸〔■〕のモル比を約４：１〜ｏ、ｓ：ｉ
、好ましくは約２：１〜０．７：１の範囲内（最適番こ
は約１＝１）で選定する。このカップリング反応は、約
Ｏ〜３５℃、好ましくは約２０〜２５℃の温度で約１〜
２０時間、好ましくは約２〜１２時間ｌこわたって行う
。
環式混合酸無水物［ＩＶ］をアルコール〔■〕で処理す
る上述の方法において、アルコール〔■〕と酸無水物［
ＩＶ］のモル比（即ち〔■Ｊ　：　［ＩＶ））を約４：
１〜０，５：１、好ましくは約２：１〜０．７：１の範
囲内（最適には約１：１）で選定し１反応は約０〜３５
℃、好ましくは約２０〜２５℃の温度で約０．５〜３時
間、好ましくは約１〜２時間にわたって行う。
次いで、得られるホスホン酸ジエステル（ＩＸ）をカッ
プリング反応ｌこ付し、すなわち上記例示したカップリ
ング剤の存在下、酸またはエステル〔■〕と反応させる
。この場合、化合物［ＶＪ　吉ジエステル（ＩＸＪのモ
ル比を約４：１〜０．５：１、好ましくは約２＝１〜０
．７：１の範囲内（最適には約１＝１）で選定し、カッ
プリング剤とジエステル〔ＩＸＪのモル比を約４：１〜
０．５：１．好ましくは約２：１〜０．７：１の範囲内
（最適には約１＝１）で選定し、約Ｏ〜３０℃、好まし
くは約２０〜２５℃の温度で約１〜２０時間、好ましく
は２〜１２時間にわたって反応を行う。
なお、本明細書を通じてそれ自体又はより大なる基の一
部として使用する語句の定義は、以下の通りである。
「アリール」とは、フェニルまたは置換フェニル（置［
としてハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ
、ヒドロキシ、アルカノイル。
ニトロ、アミノ、ジアルキルアミノ、またはトリフルオ
ロメチル）を指称し、フェニルとモノ置換フェニルが好
ましく、フェニルが最も好ましい。
「アルキル」または「低級アルキル」とは、炭素数１〜
１０の基を指称し、アリール、アミノ。
シクロアルキルまたはハロ置換基を有していてもよい。
炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の基を指称する
。
「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、炭素数１
〜８の基を指称し、炭素数１〜３のアルコキシまたはア
ルキルチオ基が好ましい。
「アリールアルキル」または「シクロアルキルアルキル
コとは、上述のアルキル基であってアリールまたはシク
ロアルキル置換基を有するものを指称する。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ＣＩ、Ｂｒ、Ｆ、■
またはＣＦ３　　を指称する。
本発明方法の実施において、出発物質として用いるα−
ヒドロキシ酸［ＩＩＩＪの具体例は、以下に示すし一装
置のものを包含するが、これに限定されるものではない
。
Ｒ２′ Ｒ２Ｒ２′ ）（Ｈ Ｈ３ＣＨ３ Ｃ４Ｈ９Ｃ２Ｈ５ Ｃ５Ｈ］　）　　　　　　　　　　　　　　ｎ−Ｃ４Ｈ
ｇＣＨ２Ｃ６Ｈ５ ７Ｈ５ （ＣＨ２）３−Ｃｌ （ＣＨ２）４−ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５（ＣＨ２）４−
ＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３これらの中で、後の２化合物が
好ましい。
本発明方法の実施法こおいて、使用する酸またはエステ
ル〔■〕の具体例として、以下のものが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
これらの中で、Ｒ６がＨまたはベンジルである出発物質
のジクロリド化合物［］Ｉ］は、カラニュウスキーらの
Ｕ、Ｓ、特許第４４５２７９０号の記載に準じて製造す
ることができる。
上記化合物［Ｂ）および［ＣＪは２種々の無機塩基や有
機塩基との塩を形成し、かかる塩も本発明の技術的範囲
に属する。かかる塩としては、アンモニウム塩、アルカ
リ金属塩（Ｌｉ　、Ｎａ　、に＠ｆｌど）、アルカリ土
類金属塩（カルシウム、マグネシウム塩など）、有機塩
基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン
塩）、アミノ酸との塩（アルギニン、リシンなどとの塩
）が挙げられる。非毒性であって生理学的に許容される
塩が好ましいが、その他の塩であっても生成物を単離ま
たは精製するのに有用である。これらの塩は通常の方法
で形成される。
上述の如く、目的化合物〔■〕の分子の一部で。
Ｘで示されるアミノ酸もしくはイミノ酸またはエステル
部はＬ−配置にある。Ｒ１の種類に応じて、ホスホニル
側鎖に他の不斉中心が存在しうる。従って、化合物のい
くつかはジアステレオ異性体形状またはその混合物とし
て存在することができる。
前記製造法（こおいて出発物質としてラセミ化合物。
エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用すること
ができる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、こ
の生成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
により分離することができる。
イミノ酸環がモノ置換されている化合物［Ｉ］は。
シス−トランス異性を引起す。最終化合物の配置は、出
発物質のＲ４置換基の配置に依存する。
化合物ＣＢ〕および（Ｃ，］およびその対応酸並びにそ
れらの生理学的に許容しうる塩は、血圧降乍剤である。
これらの化合物はデカペプチドアンギオテンシンエのア
ンギオテンシン■への変換を抑制し、それ故アンギオテ
ンシン関連性高血圧症を軽減または緩和させるのに有用
である。アンギオテンシノーゲン、血漿中シュードグロ
ブリンに対スる酵素レニンの作用しこよりアノギオテン
シンＩを産生ずる。アンギオテンシン■は、アンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）によりアンギオテンシノ■に
変換する。アンギオテンシン■は血圧上昇活性物質であ
って、種々の咄乳類（たとえばヒト）の種々の類型の高
血圧の原因となる物質として関連性がある。これらの化
合物は、アンギオテンシン変換酵素レニンを抑制し、血
圧上昇活性物質アンギオテンシン■の生成を減退または
阻止することにより、アンギオテンシノーゲン→（レニ
ン）→アンギオテンシンエ→（ＡＣＥ）→アンギオテン
シン■を干渉する。このように、当該化合物１種（また
は混合物）を含む組成物を投与することにより、高血圧
症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依存性
高血圧を軽減させることができる。血圧を降下させるた
め、約０．１〜１００ワ／に２（体重）７日の投与量を
基準表しこれを１日当たり１回、好ましくは２〜４回に
分けて投与するのが適当である。活性物質は経口的に投
与するのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹
腔内のような非経口的に投与してもよい。
また当該化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤と
組み合わせて製剤することができる。当該化合物と利尿
剤を組み合わせて成る薬剤は、これを必要とする哺乳類
に、１日当たり当該化合物３０〜６００ｍ？、好ましく
は約３０〜３５０　ｍｉ？と利尿剤的１５〜３００ｍｇ
、好ましくは約１５〜２００■から成る有効量で投与す
ることができる。
当該化合物と組み合わせて使用するために計画される利
尿剤の例として、チアジド利尿剤たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチア
ジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベン
ズチアジド、およびエタクリン酸、チクリナフエン、ク
ロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、
トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトンおよび
これらの化合物の塩類があげられる。
血圧を降下させるのに使用する／ごめ１本発明化合物［
Ｂ］および〔Ｃ〕を経口投与用錠剤、カプセル剤または
エリキシル剤のような組成物、あるいは非経口投与用滅
菌液もしくは懸濁液として製剤することができる。許容
される薬理学的慣行に適合する単位投与剤型中に本発明
化合物ＣＢ）および〔Ｃ〕約１０〜５００ＦＩＱを、生
理学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定剤、香味剤などに配合する。これらの組成物ま
たは薬剤中の活性物質の量は前記のような必要な投与量
が投与されるような量とすべきである。
次（こ実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
温度の単位は℃である。なお、ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８とは
賽、橋ポリスチレンジビニルベンゼンスルホン酸のカチ
オン交換樹脂である。Ｉ（Ｐ−２０とは多孔性架橋ポリ
スチレンジビニルベンゼン共重合体樹脂である。
実施例１ （Ｓ）−１−１：６−アミノー２−〔〔ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソヘキシル］−Ｌ−プロリンの製造ニーテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ　）　（１，２４？　）中の４、−フェニ
ルブチルホスホニルジクロリド（Ｕ、Ｓ。
特許第４４５２７９０号の記載に準じ製造）（５ｏ、ｏ
ｆＩ、０．１９９モル）の溶液を一７５℃に冷却し、該
溶液にトリエチルアミン（６３，０ｍｌ！、０．４５モ
ル）を加える。ジクロリド溶液に激しく撹拌下、内部温
度を一７５℃以下に保持しながらＴＨＦ（３５０扉ｌ）
中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−〔（ベンジルオキシ
カルボニル）アミノ〕ヘキサン酸（５６，０ｇ、０−１
９９モル）の溶液を滴下する。滴下が終って（２時間）
から、混合物ｆ−７８℃で２時間撹拌し、１時間内で周
囲温度まで渦ため、周囲温度で１時間撹拌して混合酸無
水物［ＩＶ］を生成する。
ワンロフトの反応混合物にプロリン粉末（２５゜０ｇ、
０−２１モル）を加え、混合物を周囲温度で１２時間撹
拌する。通常の抽出水性ワークアップ後に得られる残渣
をメタノール（５００ｍ／りにＩ解し、これに１８％Ｐ
　ｄ　（ＯＨ）２／活性炭（１０，０ｇ）を加える。溶
液に水素ガスを１時間吹き込む。
沖過およびメタノール蒸発後、水／アセトンより晶出さ
せて標記化合物を生成する。収率８６％（７５，０ｆｌ
）、ｍ、ｐ、１９０　＝　１９５℃。
実施例２ （Ｓ）−１−［Ｉ　６−　（ベンジルオキシカルボニル
）アミノ−２−［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）〕
ホスフィニル〕オキシ〕−１−ヘキサン酸の製造ニー テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｇ）中の４−
フェニルブチルホスホニルジクロリド（Ｕ。
Ｓ、特許第４４５２７９０号の記載に準じ製造）（５，
０ｇ、０．０１９９モル）の溶液を一７５℃に冷却し、
該溶液にトリエチルアミン（６，５ｍｌ、０゜０４５モ
ル）を加える。ジクロリド溶液に激しく撹拌下、内部温
度を一７５℃以下に保持しながらＴＨＦ（４０ｍｌ）中
の（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−６−１ｍ（ベンジルオキ
シカルボニル）アミノ〕ヘキサン酸・ヒドロキシ酸（５
，６ｐ、０．０１９９モル）の溶液を滴下する。滴下が
終って（２時間）から、混合物を一７８℃で２時間撹拌
し、１時間内で周囲温度まで温ため、周囲温度で１時間
以上撹拌する。水（２００ｍＪ）を加え、通常の抽出ワ
ークアップを行って、９．０ｇの透明光沢固体を形成す
る。ＴＬＣ（ＣＨ２ＣＪ２／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１８
　：１：１）のシングルスポット、Ｒｆ二０．２、収率
９５％。
元素分析（水添分解で脱保護して得られるアミノ酸に対
し、Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ５Ｐ　・１．２５Ｈ２０とシテ）
計算値：Ｃ５２，５２、Ｉ−１７，８５、Ｎ３．８３　
、Ｐ　８．３６実測値−：　−Ｃ５２，４９、Ｉ−Ｉ　
７．７３、Ｎ３．７３、Ｐ　８．２０実施例３ （Ｓ）−１−［：６−アミノー２−〔〔ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソヘキシル−Ｌ−プロリンの製造ニープロリンの代わり
にプロリン・ベンジルエステル塩酸塩（５０ｇ、０．１
９９モル）およびトリエチルアミン（３２ｍ／、０．２
モル）を用いる以外、実施例１と同様に操作する。水添
分解および晶出後の最終収量は７１．３ｇ（８１％）で
ある。〔α〕ゎ＝−４６，２°　、ＨＩ＝９９．０３％
。
元素分析（Ｃ２□Ｈ３３０６Ｎ２Ｐ・１．１８Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５４，６３、Ｈ７，７２、Ｈ６，０７
、Ｐ６．７１ 実測値：Ｃ５４，６０、Ｈ７，７６、Ｎ５．９９、Ｐ６
．６０ 実施例４ （Ｓ）−４６−ベンジルオキジカルボニルアミノ−２−
［Ｉ［Ｉヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル］オキシ］−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリンの
製造ニー 実施例３のジ酸Ｃ７，３７ｆｌ、０．０１５モル）をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を水浴で冷却する。この撹拌
溶液にジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）固体
（３，３４ｇ）を加える。混合物を水浴より取出し、室
温で４５分間撹拌する。プロＩＪン固体（１，７７Ｌ）
を１時間にわたって加え、反応混合物を室温で２０時間
撹拌する。ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）を枦去し、
ｃＨ２ｃｌ！２をロートパップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で除
去する。残渣を酢酸エチル（１５０ｒ１１１）に再溶解
し、これを１０％ＨＣＩ！で洗い、無水Ｍｆｌｉ’ＳＯ
４上で乾燥する。酢酸エチルをロートパップで除去し、
１時間減圧乾燥してガラス状固体を得るＣＢ、８９ｇ、
１００％）。
Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２Ｃｌ２／Ｉ（ＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝　
１７　：　１．５：ｉ、ｓ）のシングルスポット。
元素分析（モノベンジルアミン塩、Ｃ３Ｃ５６Ｈ４８Ｎ
３０として） 計算値：Ｃ６３，４０、Ｈ７，０９、Ｈ６，１６、Ｐ４
．５４ 実測値：Ｃ６３，０１、Ｈ６，８９、Ｈ６，０２、Ｐ４
．３０ 実施例５ （Ｓ）−１−［６−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２
−［：Ｃヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕オキシ〕−１−オキソヘキシル〕−Ｌ−プロリン・
ベンジルエステル・１−−ｒタマンタンアミン塩の製造
ニー テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１０ｍｌ）中の４−
フェニルブチルホスホニルジクロＩＪ　）’　（５゜０
ｇ、０．０１９９モル）の溶液を一７５℃に冷却し、該
溶液にトリエチルアミン（６，３ｍ、ｌ、０．０４４モ
ル）を加える。ジクロリド溶液に激しく撹拌下、内部温
度を一７５℃以下に保持しながらＴＨＦ　（４０ｒｒｔ
ｌ　）中の（Ｓ）　−２−ヒドロキシ−６−（ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（５，０ｇ、０
．０１９９モル）の溶液を滴下する。
滴下が終って（２時間）から、混合物を一７８℃で２時
間撹拌し、１時間内で周囲温度まで温ため、周囲温度で
１時間以上撹拌して、環式混合酸無水物ＣＩＶＩを得る
。
ワンロットの反応混合物にプロリン・ベンジルエステル
粉末（５，０ｇ、０，０２モル）およびトリエチルアミ
ン（３，２ａＣ０，０２２モル）を加え、混合物を周囲
温度で１２時間撹拌する。通常の抽出水性ワークアップ
後に得られる残渣を酢酸エチル（５０ｍＪ）およびエー
テル（１００ｍｌ）に溶解し、これに１−アダマンタン
アミン（３，３ｇ）を加える。混合物にヘキサン（５０
ＷＬｌりヲ加え、これを冷室で一夜放置する。沖過して
１２Ｓ’（７５％）の物質を得る。ｍ、ｐ、１２５〜１
３０’Ｃ０実施例６ （Ｒ）−１−〔２−フェニル−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソエチル］−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル・１−ア
ダマンタンアミン塩の製造ニーテトラヒドロフラン（Ｔ
Ｉ−ＩＦ　）　（３５ｍＪ）中の４−フェニルブチルホ
スホニルジクロリド（２，０ｇ、（１００７９７モル）
の溶液を一７５℃に冷却し、該溶液にトリエチルアミン
（２，５ｍ（＋、０．０１７５モル）を加える。ジクロ
リド溶液に激しく撹拌下、内部温度を一７５℃以下に保
持しながらＴＨＦ（１０ｔ／り中のｄ−７ンデル酸（１
，２ｇ、０００７９７モル）の溶液を滴下する。滴下が
終って（２時間）から、混合物を一７８℃で２時間撹拌
し、１時間内で周囲温度まで温ため、周囲温度で１時間
以上撹拌して、環式混合酸無水物〔Ｉｖ〕を得る。
ワンロフトの反応混合物にプロリン・ベンシルエステル
粉末（２，１ｇ、０．００８７６モル）を加え、混合物
を周囲温度で１２時間撹拌する。通常の抽出水性ワーク
アップ後に得られる残渣を酢酸エチル（５０ｄ）に溶解
し、１−アダマンタンアミン（１，２ｇ、０．００７９
７モル）で処理し、ヘキサン（５０ｒｎｌ　）で希釈し
、室温で一夜放置する。
沈殿物を濾過し、真空乾燥して４．８　ｇ（８７，８％
）の生成物を得る。ｍ、ｐ、２０４−２０７℃。
元素分析（Ｃ３□Ｈ５□０６Ｎ２Ｐとして）計算値：Ｃ
６８，２９、Ｈ７，９、Ｎ４．３０、Ｐ４．７６ 実測値：Ｃ６９，１９、Ｈ７，６、Ｎ３．９４、Ｐ４゜
５０ 実施例７ （Ｓ）−１−［３−フェニル−２−〔〔ヒドロキシ（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキ
ソプロピル］−Ｌ−プロリン・ベンジルエステルの製造
ニー テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ＷＬｌ）中の４−
フェニルブチルホスホニルジクロリド（２，Ｏｆ、Ｏ，
０ｏ７９７モル）の溶液を一７５℃に冷却し、該溶液に
トリエチルアミン（２，５ｒｔｔＬ　０．０１７５モル
）を加える。ジクロリド溶液に激しく撹拌下、内部温度
を一７５℃以下に保持しなからＴＨＦ（１０ｒＩＬｇ）
中のＬ−（−）−３−フェニル乳酸（１，３２９ｙ、０
．００７９７モル）の溶液を滴下する。滴下が終って（
２時間）から、混合物を一７８℃で２時間撹拌し、１時
間内で周囲温度まで湛ため、周囲温度で１時間以上撹拌
する。混合物は環式混合酸無水物〔■ｖ〕を含有するの
が認められる。
ワンロフトの反応混合物にプロリン・ベンジルエステル
粉末（２，１ｇ、０．００８７モル）およびトリエチル
アミン（１，３ｍｅ、　０．００８８モル）を加え、混
合物を周囲温度で１２時間撹拌する。通常の抽出水性ワ
ークアップ後に得られる残渣を酢酸エチル／ヘキサンよ
り晶出させて、３．７６ｇ（８３％）の生成物を得る。
ｍ、ｐ、９４〜９６℃。
元素分析（Ｃ３□Ｈ３６０６ＮＰ・１．２Ｈ２０として
）計算値：Ｃ６５，１８、Ｈ６，７８、Ｎ２．４５、Ｐ
５．４２ 実測値：Ｃ６５，２１、Ｈ６，６８、Ｎ２．３２、Ｐ５
．４０ 実施例８ （Ｓ）−１−［３−イソプロピル−２−〔〔ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−
オキンプ口ピル］−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル・
１−アダマンタンアミン塩の製造ニー テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３５ｍｌ）中の４−フ
ェニルブチルホスホニルジクロリド（２，０ｐ、Ｑ、０
０７９７モル）の溶液を一７５℃に冷却し、該溶液にト
リエチルアミン（２，５ｍ６．０，０１７５モル）を加
える。ジクロリド溶液に激しく撹拌下、内部温度を一７
５℃以下に保持しながらＴＨＦ（３５０ａＪ）中のｒ、
−（α）−ヒドロキシイソカプロン酸（５６，（Ｈ７，
０，１９９モル）の溶液を滴下する。滴下が終って（２
時間）から、混合物を一７８℃で２時間撹拌し、１時間
内で周囲温度まで湛ため、周囲温度で１時間以上撹拌す
る。
混合物は環式混合酸無水物〔■Ｖ〕を含有するのが認め
られる。
ワンロットの反応混合物にプロリン・ベンジルエステル
粉末（２，１ｐ、０．００８７モル）およびトリエチル
アミン（１，３ｍｌ、　０．００８８モル）を加え、混
合物を周囲温度で１２時間撹拌する。通常の抽出水性ワ
ークアップ後に得られる残渣を２０　ｒｒｔｌの酢酸エ
チルに溶解し、１．２ｙの１−アダマンタンアミンで処
理して、４．４１１Ｃ８２，９％）のアダマンタンアミ
ン塩を得る。ｍ、ｐ、２０８〜２１２℃。
元素分析（Ｃ３８Ｈ５５０６Ｎ２Ｐ　　として）計算値
：Ｃ６Ｂ、４４、Ｈ８，３１、Ｈ４，２、Ｐ４．６４ 実測値：Ｃ６８，５３、Ｈ８，４５、Ｎ３．９、Ｐ４．
７ 実施例９ （Ｓ）−１−［２−メチル−２−〔〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−ｔキソ
エチル］−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル・１−アダ
マンタンアミン塩の製造ニーテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３５Ｍ／）中の４−フェニルブチルホスホニルジ
クロリドの溶液を一７５℃に冷却し、該溶液にトリエチ
ルアミン（６３，ＯｍＪ、０．４５モル）を加える。ジ
クロリド溶液に激しく撹拌下、内部温度を一７５℃以下
に保持しながらＴＨＦ（１００ｍｌ）中の乳酸（０，７
２Ｆ）の溶液を滴下する。滴下が終って（２時間）から
混合物を一７８℃で２時間撹拌し、１時間内で周囲温度
まで湛ため、周囲温度で１時間以上撹拌する。混合物は
環式混合酸無水物を含有するのが認められる。
ワンロフトの反応混合物にプロリン・ベンジルエステル
粉末（２，１ｙ、０．００８７モル）およびトリエチル
アミン（１，３ｍｌ！、０．００８８モル）を加え、混
合物を周囲温度で１２時間撹拌する。通常の抽出水性ワ
ークアップ後に得られる残渣を２０　ｍｇの酢酸エチル
に溶解し、１．２１の１−アダマンタンアミンで処理し
て、４．、］　ｆ／　（８２，４％　）（７）塩を得る
。ｍ、ｐ、１７１〜１７６℃。
元素分析（Ｃ３５Ｈ４ｇ　０６　Ｎ　２　Ｐとして）計
算値：Ｃ６６，９９、）（８，０６、Ｈ４，４３、Ｐ５
．１ 、実測値：Ｃ６７，２９、Ｈ７，９１、Ｈ４，４８、Ｐ
４．９６ 実施例１０ １−［２，２−ジメチル−２−〔〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕オキシ〕−１−オキソエ
チル〕−Ｌ−プロリン・ベンジルエステル・１−アダマ
ンタンアミン塩の製造ニーテトラヒドロフラン（ＴＨＦ
）（３５ｍ１）中の４−フェニルブチルホスホニルジク
ロリド（２，０ダ、０．００７９７モル）の溶液を一７
５℃に冷却し、該溶液にトリエチルアミン（２，５ｍ１
．０．０１７５モル）を加える。ジクロリド溶液に激し
く撹拌下、内部温度を一７５℃以下に保持しなからＴＨ
Ｆ（１０ｍ／り中のイソ酪酸（０，８６ｇ、０．００８
モル）の溶液を滴下する。滴下が終って（２時間）から
、混合物を一７８℃で２時間撹拌し、１時間内で周囲温
度まで温ため、周囲温度で１時間以上撹拌する。混合物
は環式混合酸無水物〔■Ｖ〕を含有するのが認められる
。
ワンロットの反応混合物にプロリン・ベンジルエステル
粉末（２，１ｇ、０．００８７モル）およびトリエチル
アミン（１，３ｒｎｌ、　０．００８８モル）を加え、
混合物を周囲温度で１２時間撹拌する。通常の抽出水性
ワークアップ後に得られる残渣を２０ｒｒＬｅの酢酸エ
チルに溶解し、１．２ｇの１−アダマンタンアミンで処
理して、３．２ｊｉｌ（８２％）の塩を得る。ｍ、ｐ、
１１７〜１２２℃。
元素分析（Ｃ３６Ｈ５１０６Ｎ２Ｐとして）計算値：Ｃ
６７，６９、Ｈ８，０５、Ｈ４，３７、Ｐ４．８５ 実測値：Ｃ６６，４５、Ｈ８，１９、Ｈ４，３７、Ｐ５
，０ 実施例１１ （ｓ）−１−［６−ベンジルオキジカルボニルアミノ−
２−〔メトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕
オキシ〕−１−へキサン酸の”Ａ造’−ＴＨＦ（１００
ｍｇ）中の４−フェニルブチルホスホニルジクロリド（
５ｇ、０．１９９モル）の溶液をアルゴン雰囲気下−７
８℃に冷却し、これにトリエチルアミン（６，５ｒｒｔ
Ｌ　Ｏ，０４３モル）を加える。白濁沈殿物が形成する
。かかる溶液に（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−［（ベン
ジルオキシカルボニル）アミノコヘキサン酸（５，６ｇ
）／”ｒＨｐ４０ａｌを一７５℃で４５分にわたって加
える。添加後反応液を一７８℃で２時間撹拌し、冷却浴
を取外し、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物
にメタノール（２ｍ、ｌ　）を加え、混合物を１５分間
撹拌する。Ｔ　Ｌ　Ｃにより反応の終了を確認する。反
応混合物をアルゴン雰囲気下で沖過し、Ｐ液をロートパ
ップで濃縮して、標記エステルを黄味がかった透明シロ
ップで得る（９．０ｇ、９４．８％）。ＴＬＣ（ＣＨ２
ＣＩ！２／ＨＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝　１８：１：１）のシ
ングルスポット、　Ｒ（＝　０．６゜実施例１２ （Ｓ）−１−［６−ペンジシオキシカルボニルアミノー
２−〔メトキシ（３−フェニルプロピル）ホスフィニル
〕オキシ〕−１−ヘキサン酸の製造二　一 実施例１１で用いたジクロリドの代わりに３−フェニル
プロピルホスホニルジクロリドを用いる以外は、実施例
１１と同様にして標記化合物を得る。
実施例１３〜５０ ４−フェニルブチルホスホニルジクロリドの代わりに下
記表Ａの欄Ｉに示す化合物を、実施例１のα−ヒドロキ
シ酸の代わりに欄ＩＩに示すα−ヒドロキシ酸を用いる
以外は、実施例１の操作および前記発明の詳細な説明の
項で記載した対応する方法と同様にして、欄■に示す中
間体を得、次いでプロリンの代わりに欄■　に示すアミ
ノ酸誘導体を用いて、欄Ｖに示すＡＣＥ抑制剤を得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロ
    アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまた
    はシクロアルキルアルキル、Ｒ＿２はＨ、低級アルキル
    、アミノアルキル、アリール、アラルキル、シクロアル
    キルまたはシクロアルキルアルキル、およびＲ＿２′は
    Ｈまたは低級アルキルである〕 で示される環式混合酸無水物の製造法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１は前記と同意義） のホスホン酸ジクロリドを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義） のα−ヒドロキシ酸で有機塩基の存在下、ホスホン酸ジ
    クロリドとα−ヒドロキシ酸のモル比が約３：１〜０．
    ５：１の範囲内で処理して、前記環式混合酸無水物を形
    成することを特徴とする環式混合酸無水物の製造法。 ２、Ｒ＿１がアラルキル、Ｒ＿２がアミノアルキル、フ
    ェニル、アルキルまたはフェニルアルキルである前記第
    １項記載の方法。 ３、Ｒ＿１がＣ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿４−、Ｒ＿
    ２′がＨまたはＣＨ＿３、Ｒ＿２がＣ＿６Ｈ＿５、Ｃ＿
    ６Ｈ＿５−ＣＨ＿２、ＣＨ＿３、▲数式、化学式、表等
    があります▼または−ＮＨＢＯＣ−（ＣＨ＿２）＿４（
    Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼、ＢＯＣはｔ−
    Ｃ＿４Ｈ＿９−Ｏ−ＣＯ−）である前記第１項記載の方
    法。 ４、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロ
    アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまた
    はシクロアルキルアルキル、Ｒ＿２はＨ、低級アルキル
    、アミノアルキル、アリール、アラルキル、シクロアル
    キルまたはシクロアルキルアルキル、Ｒ＿２′はＨまた
    は低級アルキル、およびＲ＿３はＨ、低級アルキルまた
    はアラルキルである〕で示されるホスホン酸化合物中間
    体の製造法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１は前記と同意義） のホスホン酸ジクロリドを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義） のα−ヒドロキシ酸で有機塩基の存在下、ホスホン酸ジ
    クロリドとα−ヒドロキシ酸のモル比が約３：１〜０．
    ５：　１の範囲内で処理して、式：▲数式、化学式、表
    等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義）の環
    式混合酸無水物を形成し、次いで該環式混合酸無水物を
    式： Ｒ＿３−ＯＨ （Ｒ＿３は前記と同意義） のアルコールで処理して、前記ホスホン酸化合物中間体
    を形成することを特徴とするホスホン酸化合物中間体の
    製造法。 ５、Ｒ＿１がフェニルアルキル、Ｒ＿２がフェニル、ア
    ミノアルキル、アルキルまたはフェニルアルキル、Ｒ＿
    ２′がＨまたはＣＨ＿３である前記第４項記載の方法。 ６、Ｒ＿１がＣ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿４−、Ｒ＿
    ２がＣ＿６Ｈ＿５、ＣＨ＿３、Ｃ＿６Ｈ＿５−ＣＨ＿２
    、−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨＺ（ＺはＣ＿６Ｈ＿５ＯＣ
    Ｏ）または−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＢＯＣ（ＢＯＣは▲
    数式、化学式、表等があります▼）である前記第５項記
    載の方法。 ７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロ
    アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまた
    はシクロアルキルアルキル、Ｒ＿２はＨ、低級アルキル
    、アミノアルキル、アリール、アラルキル、シクロアル
    キルまたはシクロアルキルアルキル、およびＲ＿２′は
    Ｈまたは低級アルキルである〕 で示されるホスホン酸化合物中間体の製造法であつて、
    式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１は前記と同意義） のホスホン酸ジクロリドを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義） のα−ヒドロキシ酸で有機塩基の存在下、ホスホン酸ジ
    クロリドとα−ヒドロキシ酸のモル比が約３：１〜０．
    ５：１の範囲内で処理して、式：▲数式、化学式、表等
    があります▼ の環式混合酸無水物を形成し、次いで該環式混合酸無水
    物を水で急冷して前記ホスホン酸化合物中間体を形成す
    ることを特徴とするホスホン酸化合物中間体の製造法。 ８、Ｒ＿１がフェニルアルキル、Ｒ＿２がフェニル、ア
    ミノアルキル、アルキルまたはフェニルアルキルである
    前記第７項記載の方法。 ９、Ｒ＿１がＣ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿４−、Ｒ＿
    ２がＣＨ＿３、Ｃ＿６Ｈ＿５、Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２、
    −（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨＺ（ＺはＣ＿６Ｈ＿５ＯＣ−
    ）または−（ＣＨ＿２）＿４−ＮＨＢＯＣ（ＢＯＣは▲
    数式、化学式、表等があります▼）である前記第７項記
    載の方法。 １０、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロ
    アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまた
    はシクロアルキルアルキル、Ｒ＿２はＨ、低級アルキル
    、アミノアルキル、アリール、アラルキル、シクロアル
    キルまたはシクロアルキルアルキル、およびＲ＿２′は
    Ｈまたは低級アルキルである〕 で示される環式混合酸無水物。 １１、Ｒ＿１がＣ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿４−、Ｒ
    ＿２がＣ＿６Ｈ＿５、Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿３、ＣＨ＿３
    、−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＺ（Ｚは▲数式、化学式、表
    等があります▼）または−（ＣＨ＿２）＿４ＮＨＢＯＣ
    （ＢＯＣは▲数式、化学式、表等があります▼）である
    前記第１０項記 載の環式混合酸無水物。 １２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル
    、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロ
    アルキルアルキル、 Ｒ＿２はＨ、低級アルキル、アミノアルキル、アリール
    、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルア
    ルキル、 Ｒ＿２′はＨまたは低級アルキル、 Ｒ＿４はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ＯＨ、ア
    ミノ、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシま
    たはアリールアルキルオキシ、およびＲ＿６はＨ、低級
    アルキル、アリールアルキル、アルカリ金属（たとえば
    Ｌｉ、ＮａまたはＫ）、ベンズヒドリルまたは▲数式、
    化学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿５はＨ、低級アル
    キル、シクロアルキルまたはフェニル、およびＲ＿１＿
    ６はＨ、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル
    、またはＲ＿１＿５とＲ＿１＿６は共に合して−（ＣＨ
    ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−、−ＣＨ＝ＣＨ−
    または▲数式、化学式、表等があります▼である〕 で示されるホスホン酸化合物の製造法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義）の環
    式混合酸無水物を塩基の存在下、式： ＨＸ （Ｘは前記と同意義） のイミノ酸またはアミノ酸と反応させて、前記ホスホン
    酸化合物を形成、回収することを特徴とするホスホン酸
    化合物の製造法。 １３、Ｒ＿１がフェニルアルキル、Ｒ＿２がフェニル、
    フェニルアルキル、アルキルまたはアミノアルキル、Ｘ
    が ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１２項記載の方法。 １４、Ｒ＿１がＣ＿６Ｈ＿５−（ＣＨ＿２）＿４−、Ｒ
    ＿２がＣ＿６Ｈ＿５、Ｃ＿６Ｈ＿５ＣＨ＿２、イソブチ
    ル、ＮＨＺ−（ＣＨ＿２）＿４（Ｚは▲数式、化学式、
    表等があります▼）またはＮＨＢＯＣ−（ＣＨ＿２）＿
    ４（ＢＯＣは▲数式、化学式、表等があります▼）、Ｘ
    が▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿６はＨまたはベンジル）である前記第１３項記載
    の方法。 １５、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル
    、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロ
    アルキルアルキル、 Ｒ＿２はＨ、低級アルキル、アミノアルキル、アリール
    、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルア
    ルキル、 Ｒ＿２′はＨまたは低級アルキル、 Ｒ＿３はＨ、低級アルキルまたはアラルキル、Ｒ＿４は
    Ｈ、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ＯＨ、アミノ、ア
    リール、アリールアルキル、低級アルコキシまたはアリ
    ールアルキルオキシ、およびＲ＿６はＨ、低級アルキル
    、アリールアルキル、アルカリ金属（たとえばＬｉ、Ｎ
    ａまたはＫ）、ベンズヒドリルまたは▲数式、化学式、
    表等があります▼（Ｒ＿１＿５ はＨ、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル、
    およびＲ＿１＿６はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ
    またはフェニル、またはＲ＿１＿５とＲ＿１＿６は共に
    合して−（ＣＨ＿２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−または▲数式、化学式、表等があります
    ▼である〕 で示されるホスホン酸化合物の製造法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義）の環
    式混合酸無水物を、式： Ｒ＿３ＯＨ （Ｒ＿３は前記と同意義） のアルコールと反応させて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿２′およびＲ＿３は前記と同意
    義）の酸を形成し、該酸を縮合剤の存在下、式：ＨＸ （Ｘは前記と同意義） のイミノ酸またはアミノ酸と反応させて、前記ホスホン
    酸化合物を形成、回収することを特徴とするホスホン酸
    化合物の製造法。 １６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｘは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＿１は低級アルキル、アミノアルキル、ハロアルキル
    、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロ
    アルキルアルキル、 Ｒ＿２はＨ、低級アルキル、アミノアルキル、アリール
    、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルア
    ルキル、 Ｒ＿２′はＨまたは低級アルキル、 Ｒ＿４はＨ、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ＯＨ、ア
    ミノ、アリール、アリールアルキル、低級アルコキシま
    たはアリールアルキルオキシ、およびＲ＿６はＨ、低級
    アルキル、アリールアルキル、アルカリ金属（たとえば
    Ｌｉ、ＮａまたはＫ）、ベンズヒドリルまたは▲数式、
    化学式、表等があります▼（Ｒ＿１＿５はＨ、低級アル
    キル、シクロアルキルまたはフェニル、およびＲ＿１＿
    ６は、低級アルキル、低級アルコキシまたはフェニル、
    またはＲ＿１＿５とＲ＿１＿６は共に合して−（ＣＨ＿
    ２）＿２−、−（ＣＨ＿２）＿３−、−ＣＨ＝ＣＨ−ま
    たは▲数式、化学式、表等があります▼である〕 で示されるホスホン酸化合物の製造法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義）の環
    式混合酸無水物を水と反応させて、式：▲数式、化学式
    、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿２′は前記と同意義）の酸
    を形成し、次いで該酸を縮合剤の存在下、式：ＨＸ （Ｘは前記と同意義） のイミノ酸またはアミノ酸で処理して、前記ホスホン酸
    化合物を形成、回収することを特徴とするホスホン酸化
    合物の製造法。 １７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるホスホン酸化合物。 １８、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるホスホン酸化合物。
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