HU204060B - New process for producing phosphonic acid derivatives - Google Patents
New process for producing phosphonic acid derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU204060B HU204060B HU891376A HU137687A HU204060B HU 204060 B HU204060 B HU 204060B HU 891376 A HU891376 A HU 891376A HU 137687 A HU137687 A HU 137687A HU 204060 B HU204060 B HU 204060B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- hydrogen
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 3
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- -1 cyclic anhydride Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N ClP(Cl)=O Chemical compound ClP(Cl)=O NJLHHACGWKAWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 abstract 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-hydroxy-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USGBKNFPBNWKDC-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical class [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4071—Esters thereof the ester moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4075—Esters with hydroxyalkyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/572—Five-membered rings
- C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett! foszfonsavszármazékok előállítására.
Az elmúlt időkben a foszfonsav és származékai hasznos biológiai tulajdonságuk következtében egyre nagyobb jelentőségre tettek szert. Például fontos intermedierek angiotenzint konvertáló enziminhibitorok (ACE-inhibitorok) előállításánál (lásd például a 4 168 267, 4 316 896 és 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat).
A foszfonsav-észterek előállítására általánosan alkalmazott módszer a trialkil-foszfitok megfelelő alkilezőszerekkel végzett Arbuzov-reakciója. Ezt azonban gyakran magas hőmérsékleten, tömény reakcióelegyekkel és egyéb, gyakorlati szempontból igen kedveződen körülmények között kell végrehajtani, és a fellépő mellékreakciók miatt bonyolult összetételű termékkeverékek képződhetnek.
Az irodalomból ismert foszfínsavak és észtereik foszfonsawá és észtereivé történő oxidálása, ehhez azonban mérgező hatású, drága és gázhalmazállapottá reagensek szükségesek [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2845 (1984); Organic Phosphonous Compounds, Wiley-Interscience, N. Y., 1972,4. kötet 288. és 294-295. old. és 7. kötet 11. old.; Can. J. Chem., 63, 663 (1985) és Chem. Bér., 32,1572 (1899)].
- A 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Karanewsky és munkatársai ismertetnek olyan (A) általános képletű (foszfonil-oxi)acil-aminosav-származékokat, amelyek képletében Rí jelentése alkil-, amino-alkil-, halogén-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil-, és cikloalkil-alkil-csoport;
R2 hidrogénatom, alkil-, amino-alkil-, aril-, aralkil-, cikloalkil- és cikloalkil-alkil-csoport;
R3 hidrogénatom, alkil- és aralkilcsoport; és X jelentése (a), (b), (c), (d) vagy (e) általános képletű csoport, amelyben
R4 hidrogénatom, halogénatom, alkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, aralkoxi-, hidroxi-, amino- vagy oxocsoport; és
Rí jelentése hidrogénatom, alkil-, aralkil-, benzhidrilcsoport vagy egyéb észterképző csoport vagy sóképzőkation.
A fenti szabadalmi leírásban az (A) általános képletű vegyűleteket úgy állítják elő, hogy egy (VI) általános képletű foszfonsavat - a képletben Rí jelentése az (A) általános képletnél megadott - klórozőszerrel, célszerűen foszfor-pentakloriddal (Π) általános képletűdikloriddá klóroznak, ezt egy (VH) általános képletű „alkohollal” reagálíatják trietil-amin jelenlétében, majd a keletkező terméket egy (V) általános képletű alkohollal (VHI) általános képletű vegyűletté alakítják, melyet azután erős bázissal (1¾ általános képletű vegyűletté hidrolizálnak, végül ezt megfelelőén aktivált formájában egy H-X általános képletű iminosavval vagy aminosavval kapcsolják egy (A) általános képletű vegyületté.
A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
Rí jelentése 6-10 szénatomos aril-(l-7 szénatomos)alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, védett amino-(í-7 szénatomos)alkil-, 6-10 szénatomos aril- vagy 6-10 szénatomos ariI-(l-7 szénatomos)alkil-csoport;
R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vágy 1-7 szénatomos alkilcsoportelőállítására egyszerűbb, gyorsabb, enyhébb reakci10 ókörűlmények között végrehajtható és hatásosabb eljárást biztosít A találmány szerinti eljárásban egy (II) általános képletű foszfonsav-dikloridot - a képletben Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott valamilyen inért oldószerben, például vízmentes tet15 rahidrofuránban, dietil-éterben vagy metilén-dikloridban oldva körülbelül -85 °C és -65 °C közötti hőfoktartományba eső hőmérsékleten bázis, például trietil-amin jelenlétében egy (ΠΙ) általános képletű a-hidroxi-karbonsav - a képletben
R2 és R2’ jelentése az (I) általános képieméi megadottakkal azonos valamilyen inért oldószerrel készített oldatával reagáltatunk, mikor is egy (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidrid keletkezik. A keletkezett ciklusos ve25 gyes anhidridet utána egy (V) általános képletű alkohollal - a képletben
R3 jelentése alkilcsoport reagáltatva jutunk az (I) általános képletű vegyületekhez, amelyek képletében R3 hidrogénatomtól eltérő 30 jelentésű. Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, amelyek képletében R3 jelentése hidrogénatom, azaz az (Ta) általános képletű vegyűleteket, úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet vízzel reagáltatjuk.
Amennyiben az R2 szubsztituens védett amino-alkilcsoport, az aminocsoport a szakterületen ismert védőcsoportokkal, például benzíl-oxi-karbonil-csoporttal (rövidítve „Z”), terc-butoxi-karbonil-csoporttal (rövidítve „BOC”), benzil-, benzhidril-, tritil-, stb. csoport40 tál védett.
A találmány szerinti eljárás végrehajtása során a (II) általános képletű kiindulási anyagot a (HE) általános képletű a-hidroxi-karbonsavval körülbelül -85 °C-tól körülbelül -65 °C-ig, előnyösen -75 °C-tóI körülbelül 5 óráig, előnyösen körülbelül 2-től körülbelül 3 óráig terjedő időtartamig reagáltatjuk, a (H) és (HE) általános képletű knndulási vegyűleteket körülbelül 3; 1-től körülbelül 0,5:1-ig, előnyösen körülbelül 1,5:1-től körülbelül 0,7:1-ig terjedő, optimálisan körülbelül 1:1 mól50 arányban használva. A reakciót valamilyen bázis, például trietil-amin, piridin vagy Ν,Ν-dimetil-amin jelenlétében hajtjuk végre a bázist és (Π) általános képletű dikloridot körülbelül 5:1-től körülbelül 1:1-ig, előnyösen körülbelül 3:1-től körülbelül 1,5:1-ig terjedő opti55 málisan körülbelül 2:1 mólarányban használva.
A kapott (IV) általános képletű ciklusos vegyes anhidridet nem különítjük el a reakcióelgyből, hanem közvetlenül reagáltatjuk egy (V) általános képletű alkohollal - a képletben
R3 jelentése alkilcsoport2
HU 204060 A olyan (I) általános képletú vegyületté, amelynek képletében R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő. A fenti reakcióban a (IV) általános képletú ciklusos vegyes anhidridet és az (V) általános képletú alkoholt körülbelül 4:1-től körülbelül 0,5:1-ig, előnyösen körülbelül 2:1-től körülbelül 0,7:1-ig terjedő tartományba eső mólarányban reagáltatjuk, optimálisan körülbelül 1:1 mólarányban. A reakciót 0 ’C-tól körülbelül 35 °C-ig, előnyösen körülbelül 20 ’C-tól körülbelül 25 ’C-ig terjedő hőfoktartományba eső hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióidő körülbelül 0,5 órától körülbelül 3 óráig terjed. Előnyösen körülbelül 1-2 óra.
Olyan (I) általános képletú vegyületek - amelyek képletében
R3 jelentése hidrogénatom vagyis (la) általános képletú vegyületek előállítása esetén a (IV) általános képletú ciklusos vegyes anhidridet vízzel reagáltatjuk. A reakció során a víz és a (IV) általános képletú vegyület mólaránya körülbelül 5:1tol körülbelül 0,5:1-ig terjedő tartományba esik, előnyösen körülbelül 2:1-tól körülbelül 0,7:1, és optimálisan körülbelül 1:1.
A találmány szerinti vegyületek a 197 914 számú magyar szabadalmi leírásban közölt foszfonil-oxi-acilL-prolin-származékok intermedierjei, és további felhasználásuk például ott található.
A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagokként felhasználható α-hidroxi-karbonsavakra a találmány oltalmi körét nem korlátozó példákként a (ül) általános képletú vegyületek körébe tartozó olyan Lkonfigurációjú vegyületek említhetők, amelyek képletében a szubsztitunsek jelentése a következő:
R2 R2’
| H | H |
| metil | metil |
| butil | etil |
| pentil | butil |
| benzil | |
| fenil |
4-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-butil
4- [(terc-butoxi-karbonil)-amino]-butil
Előnyösek az R2 oszlopában megadott utolsó két csoportot tartalmazó vegyületek.
Előnyös az R2 4-fenil-butil-csoportot tartalmazó vegyület.
A (II) általános képletú dikloridokat a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közöltek szerint állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárást-a következő példákkal szemléltetjük.
1. példa (S)-6-[(Benzil-oxi-karbonil)-amino]-2-[(4-fenil-butil)-hidroxi-foszfinil-oxi]-kapronsav előállítása
5,0 g (0,0199 mól) (4-fenil-butil)-foszfinil-diklorid (amelyet a 4 452 790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítunk eló) 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát -75 ’C-ra lehűtjük, és 6,5 ml (0,045 mól) trietil-amint adunk az oldathoz. Utána élénk keverés közben körülbelül -75 ’C belső hőmérsékletet tartva 5,6 g (0,0199 mól) (S)-6-[(benziloxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-kapronsav 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá a dikloridoldathoz. Az adagolás befejezése után (ami körülbelül 2 óra) az elegyet 2 óra hosszat -78 ’C-on keverjük, majd hagyjuk 1 óra alatt szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőfokon még 1 óra hosszat keverjük. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, és a szokásos extrakciós feldolgozás után 9,0 g (95% kitermelés) átlátszó üvegszerú szilárd anyaghoz jutunk, amely metilén- diklorid:ecetsav:metanol (18:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyréteg-kromatgrammon egyetlen foltot mutat; Rf=0,2.
Az aminovédőcsoport hidrogénezéssel végzett eltávolítása után kapott aminosavszármazék elemanalízise a Ci6H26NOs»l,5H2O összegképletre:
számított: C% 52,52; H% 7,85; N% 3,83; P% 8,36; mért: C% 52,49; H% 7,73; N% 3,73; P% 8,20.
2. példa (S)-6-[(Benzil-oxi-karbonil)-amino]-2-[(4-fenil-butil)-metoxi-foszfinil-oxi]-kapronsav előállítása g (0,199 mól) (4-fenil-butil)-foszfínil-diklorid 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argongáz-atmoszférában -78 ’C-ra hűtjük, és hozzáadunk 6,5 ml (0,043 mól) trietil-amint. Fehér csapadék válik ki. Az elegyhez -75 ’C-on 45 perc alatt hozzáadjuk 5,6 g (S)-6-[(benzil-oxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi- kapronsav 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A beadagolás után a reakcióelegyet -78 ’C-on 2 óra hosszat keverjük, majd a hútőfürdő levétele után az elegyet szobahőmérsékleten még 2 óra hosszat keverjük. Utána 2 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, és 15 percig keverjük. A vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat teljes eireagálást mutat. A reakcióelegyet argongáz-atmoszférában megszűrjük, és a szűrletet rotációs vákuumbepárlón bepároljuk. így 9,0 g (94,8%) cím szerinti észterhez jutunk átlátszó sárgás szirupként, amely vékonyréteg-kromatogrammon metilén-diklorid:ecetsav:metanol (18:1:1) eleggyel kifejlesztve egyetlen foltot ad; Rf=0,6.
3. példa (S)-6-[(Benzil-oxi-karbonil)-amino]-2-[(3-fenil-propil)-metoxi-foszfinil-oxi] -kapronsav előállítása
A 2. példában leírt eljárást követve, de dikloridként (3-fenil-propil)-foszfinil-dikloridot használva kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletú foszfonsavszármazékok - a képletben
Rí jelentése (6-10 szénatomos)aril-(l-7 szénatomos)alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-karbonil-, tritil-, acetil-, terc-bu3
HU 204060 A toxi-karbonil-, ftaloil-, benzil- vagy difenil-metilcsoporttal védett axnino-(l-7 szénatomos)alkil-,
6-10 szénatomos aril- vagy 6-10 szénatomos aril(1-7 szénatomos)alkil-csoport;
R2’ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletú foszfonsav-dikloridot- a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadott - egy (ΠΓ) általános képletú ahidroxi-karbonsawal -a képletben R2 és R2’ jelentése a tárgyi körben, megadott - reagáltatunk szerves bázis jelenlétében a diklorid:sav arányt tekintve 3:1-től Odriig terjedő tartományba eső mőlarányban, majd a keletkezett (TV) általános képletú ciklusos vegyes anhidridet - a képletben, Rí, R2 és Ra’ jelentése a tárgyi körben megadott - egy (V) általános képletú vegyűlettel - a képletben R3 jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport;
R2 jelentése fenilcsoport, benzil-oxi-karbonil-csoporttal védett amino-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 ., szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport; és
R2’ és R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése 4-fenil-butil-csoport; és
R2 jelentése fenil-, metil-, benzil-, 4-[(benzil-oxikarbonil)-amino]-butil-csoport;
R2’ és R3 a 2. igénypontban meghatározott, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletú vegyületek körébe tartozó (la) általános képletú vegyületek - a képletben
Rí, R2 és R2’ jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadottakkal azonos— előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (H) általános képletú foszfonsav-dikloridot - a képletben Rí jelentése a fenti - egy (ΠΙ) általános képletú ct-hidroxi-kaibonsavval - a képletben R2 és R2* jelentése a fenti - a diklorid:sav arányt tekintve 3:1-től 0,5:1-ig teijedő tartományba eső mólarányban reagáltatunk egy szerves bázis jelenlétében egy (IV) általános képletú ciklusos vegyes anhidriddé - a képletben Rí, R2 és R2’ jelentése a fenti - majd ezt vízzel reagáltatjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83925686A | 1986-03-13 | 1986-03-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU204060B true HU204060B (en) | 1991-11-28 |
Family
ID=25279251
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871087A HUT43860A (en) | 1986-03-13 | 1987-03-12 | Process for production of phosphonile-acil-amin acids and their derivatives |
| HU891376A HU204060B (en) | 1986-03-13 | 1987-03-12 | New process for producing phosphonic acid derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU871087A HUT43860A (en) | 1986-03-13 | 1987-03-12 | Process for production of phosphonile-acil-amin acids and their derivatives |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0237264A3 (hu) |
| JP (1) | JPS62226994A (hu) |
| FI (1) | FI870896A (hu) |
| HU (2) | HUT43860A (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4900860A (en) * | 1986-03-13 | 1990-02-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids |
| US4885380A (en) * | 1986-03-13 | 1989-12-05 | Thottathil John K | Process for preparing phosphonyloxyacyl amino acids and derivatives thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3666838A (en) * | 1969-07-14 | 1972-05-30 | Merck & Co Inc | Propenyl and propadienylphosphonic acids 2-propadienyl-4-oxo-1,3-dioxa-2-phosphanaphthalene-2-oxide |
| US4452790A (en) * | 1982-06-23 | 1984-06-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives |
-
1987
- 1987-03-02 FI FI870896A patent/FI870896A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-03-04 EP EP87301894A patent/EP0237264A3/en not_active Withdrawn
- 1987-03-09 JP JP62056413A patent/JPS62226994A/ja active Pending
- 1987-03-12 HU HU871087A patent/HUT43860A/hu unknown
- 1987-03-12 HU HU891376A patent/HU204060B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI870896A0 (fi) | 1987-03-02 |
| JPS62226994A (ja) | 1987-10-05 |
| HUT43860A (en) | 1987-12-28 |
| EP0237264A2 (en) | 1987-09-16 |
| FI870896A (fi) | 1987-09-14 |
| EP0237264A3 (en) | 1989-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5362899A (en) | Chiral synthesis of alpha-aminophosponic acids | |
| US4168267A (en) | Phosphinylalkanoyl prolines | |
| Yokomatsu et al. | Stereoselective Synthesis of. beta.-Oxygenated. alpha.-Hydroxyphosphonates by Lewis Acid-Mediated Stereoselective Hydrophosphonylation of. alpha.-Benzyloxy Aldehydes. An Application to the Synthesis of Phosphonic Acid Analogs of Oxyamino Acids | |
| US4151172A (en) | Phosphonoacyl prolines and related compounds | |
| AU2003235501A1 (en) | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis | |
| WO1994009016A1 (en) | 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as nmda receptor antagonists | |
| US4510102A (en) | Phosphinic acid esters and process for preparing the same | |
| Kolodiazhnyi et al. | C3‐symmetric trialkyl phosphites as starting compounds of asymmetric synthesis | |
| CA1336433C (en) | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| CA1328113C (en) | Process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds | |
| HU204060B (en) | New process for producing phosphonic acid derivatives | |
| Liu et al. | Asymmetric synthesis of N‐protected chiral 1‐aminoalkylphosphonic acids and synthesis of side chain–functionalized depsiphosphonopeptides | |
| US5693842A (en) | Process for preparing phosphorus-containing dicarboxylic acids alkyl esters thereof | |
| US5679842A (en) | Process for the preparation of aminomethanephosphonic acid and aminomethylphosphinic acids | |
| EP0437799B1 (en) | The diastereoselective preparation of phosphinate esters | |
| US6011168A (en) | Process for the preparation[2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)ethy l]phosphonic acid | |
| JP3111076B2 (ja) | アミノメタンホスホン酸およびアミノメチル―ホスフィン酸の製造方法 | |
| Rübsam et al. | Z-Selective olefination of base-sensitive chiral β-hydroxy-α-aminoaldehydes using a modified Horner-Wadsworth-Emmons reaction | |
| KR100606580B1 (ko) | [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조방법 | |
| JPS63122694A (ja) | ２−アミノ−４−ホスフイニルブタン酸の製造法 | |
| US5432291A (en) | Preparation of acylaminomethanephosphonic acids and acylaminomethanephosphinic acids | |
| EP0981531B1 (en) | Formation of 1-phenylvinyl-1-phosphonic acid | |
| EP0281393B1 (en) | Method for producing indan derivatives | |
| Dai et al. | A Modified Method for Synthesis of Alkyl Hydrogen α-(Benzyloxycarbonylamino)-Benzylphosphonates | |
| SU1154284A1 (ru) | Способ получени метилзамещенных 1,4,6,9-тетраокса-5-фосфаспиро/4,4/ нонанов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |