KR100606580B1 - [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 여기 아미노산의 과다 방출과 연관된 상황에서 진경제 및 신경보호제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)-에틸]포스폰산, 즉 NMDA 길항제의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서, 3-아미노프로필 카르밤산 1,1-디메틸-에틸 에스테르를 디알킬 비닐포스포네이트와 반응시켜 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐-아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디알킬 에스테르(d)를 80% 수율로 수득한다. (d)를 3,4-디알콕시사이클로부트-3-엔-1,2-디온과 반응시켜 [3-[[2-(디알콕시포스포릴)에틸]-(2-알콕시-3,4-디옥소-1,2-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(e)를 96%의 수율로 수득한다. (e)를 탈보호시키고 트리플루오로아세트산중에서 폐환시켜 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디알킬 에스테르(c)를 58%의 수율로 수득한다. 포스폰산 디에틸 에스테르(c)를 브로모트리메틸실란으로 처리하여 화합물 (I)을 수득한다.
화학식 I
NMDA 길항제, 진경제, 신경보호제, 탈보호, 폐환
Description
본 발명은 여기(excitatory) 아미노산의 과다 방출과 연관된 상황에서 진경제 및 신경보호제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산, 즉 NMDA 수용체의 길항제의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제조 방법은 미국 특허 제5,168,103호에 기술되어 있다. 기술된 방법에서는, 3-아미노프로/필 카르밤산 페닐메틸 에스테르를 2-옥소에틸 포스폰산 디알킬 에스테르 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시켜 중간 생성물 [3-[[2-(디알콕시포스피닐)에틸]아미노]프로필]카르밤산 페닐메틸 에스테르(a)를 36%의 수율로 수득한다. (a)를 3,4-디에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온과 같은 3,4-디알콕시(또는 3,4-디아릴알콕시)-사이클로부트-3-엔-1,2-디온과 반응시켜 3-[[2-(디알콕시포스피닐)에틸]-(2-알콕시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-아미노]프로필 카르밤산 페닐메틸 에스테르(b)를 89%의 수율로 수득한다. 벤질옥시카보닐 보호 그룹을 제거하고, (b)를 탄소상의 10% 팔라듐 및 1,4-사이클로헥사디엔으로 처리함으로써 폐환시켜 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디알킬 에스테르(c)를 62%의 수율로 수득한다. 비사이클릭 디에스테르(c)를 브로모트리메틸실란으로 처리하여 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로-[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산(I)을 78%의 수율로 수득한다. 반응 순서에 대한 전체적인 수율은 15.5%이다.
하기 반응식 1의 단계 II에 설명되어 있는 본 발명의 방법에서, 3-아미노프로필 카르밤산 디알킬 에스테르(IV)는, 오히려, 디알킬 비닐포스포네이트(V)와 반응하여 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디알킬 에스테르(VI)를 수득한다. 하기로부터 알 수 있는 바와 같이, 미국 특허 제5,168,103호의 방법에 비해 본 발명은 생성물(I)의 전체적인 수율을 38.8%까지 증가시키는 추가의 개선점을 제공한다.
본 발명의 하나의 양태는,
a) 3,4-디-C1-C4 알콕시사이클로부트-3-엔-1,2-디온을 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르와 반응시켜 3-[[2-(디-C1-C6알콕시포스포릴)에틸]-(2-C1-C6알콕시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필-카르밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계;
b) 단계(a)의 생성물의 3-아미노 그룹을 탈보호시키는 단계;
c) 단계(b)의 생성물을 폐환시켜 중간 생성물 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르를 형성시키는 단계 및
d) 단계(c)의 디-C1-C6알킬 에스테르를 포스폰산 생성물로 전환시키는 단계를 포함하는 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조방법을 제공한다.
단계(a)는 무수 메탄올 또는 에탄올 중, 25℃ 내지 30℃의 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계(a), 단계(b) 및 단계(c)는 동일 반응계에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계(b)는 메틸렌 클로라이드 중, -5℃ 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계(d)는 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 중, 약 20℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 단계(a)에서 바람직한 3,4-디-C1-C4 알콕시사이클로부트-3-엔-1,2-디온은 3,4-디에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 단계(a)의 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산의 디-C1-C6 알킬 에스테르는 비닐포스포네이트 디-C1-C6 알킬 에스테르를 3-아미노프로필 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 반응시킴을 포함하는 방법에 의해 제조된다. 바람직한 비닐포스포네이트 디-C1-C6 알킬 에스테르는 디메틸 비닐포스포네이트 또는 디에틸 비닐포스포네이트이며, 디메틸 비닐포스포네이트가 가장 바람직하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 하기 화합물을 제공한다:
N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르 화합물;
N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디메틸 에스테르 또는 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노-메틸포스폰산 디에틸 에스테르 화합물;
3-[[2-(디-C1-C6 알콕시포스포릴)에틸]-(2-C1-C4 알콕시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르 화합물 및
3-[[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-(2-에톡시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르 또는 3-[[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-(2-메톡시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르 화합물.
본 발명의 방법은 하기 반응식 I에서 설명되며, 여기서 "알킬"은 에틸 그룹을 나타내며 "알콕시"는 에톡시 그룹을 나타내고, 다음과 같이 추가로 설명된다:
단계 1에서, 1,3-디아미노프로판(II)을 디-3급-부틸카보네이트(III)와 반응시켜 3-아미노프로필 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(IV)를 수득한다.
단계 2에서, 카르밤산 에스테르(IV)를 디-C1-C6 알킬 비닐포스포네이트(V)와 반응시켜, N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르(VI)를 수득한다. 상기 경우에서 화합물(V)은 디에틸 비닐포스포네이트이며, 이 단계는 80%의 수율을 제공한다. 그러나, 디메틸 비닐포스포네이트는 비교할 만한 수율을 제공하며, 다량으로 더욱 용이하게 입수 가능하기 때문에 상업적으로 바람직하다.
단계 3에서, 아미노포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르(VI)를 3,4-디-C1-C4 알콕시사이클로부트-3-엔-1,2-디온(VII)과 반응시켜, 3-[[2-(디-C1-C6-알콕시포스포릴)에틸]-(2-C1-C4 알콕시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(VIII)를 수득한다. 상기 경우에서, 알킬은 두 경우 다 에틸을 나타내며, 이 단계는 96%의 수율을 제공한다. 이 단계는 무수 메탄올 또는 에탄올 중, 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계 4에서, 화합물(VIII)을 트리플루오로아세트산 중에서 탈보호시키고, 폐환제로서 트리에틸아민을 사용하여 폐환시켜, [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]-포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르(IX)를 수득한다. 상기 경우에서, 생성물(IX)의 수율은 58%이다. 탈보호는 메틸렌 클로라이드 중, 약 -5℃ 내지 25℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 폐환은 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 중, 특히 메틸렌 클로라이드 중, 약 20℃에서 수행하는 것이 바람직하다.
단계 5에서, 포스폰산 디에틸 에스테르(IX)를 브로모트리메틸실란으로 처리하여 화합물(I)을 87%의 수율로 수득한다. 본 발명의 방법에 따른 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]-논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산(I)의 전체 제조 수율은 38.8%로서, 이는 미국 특허 제5,168,103호에 기술되어 있는 15.5%의 수율보다 상당히 개선된 것이다.
단계 2, 3 및 4는 동일 반응계에서 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응 순서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6 알킬을 의미하며, 용어 "알콕시"는 C1-C6 알콕시를 의미하지만, 화합물(VII)(여기서, 알킬은 메틸, 에틸 또는 부틸을 의미한다)에 관해서는 제외된다. 수율은 "알킬"이 에틸이고 "알콕시"가 에톡시인 특정 경우에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 장점은 여러가지이다. 첫번째, 1,3-프로판디아민은 디-3급-부틸디카보네이트를 사용하여 탁월한 수율로 단일 보호되며, 이 반응은 벤질옥시카바메이트 보호 그룹을 제조하기 위하여 벤질클로로포르메이트를 사용하는 것보다 덜 위험하다. 두번째, 단일 보호된 1,3-프로판디아민은, 선행 기술과 같이 디에틸 2-옥소에틸포스포네이트를 사용하는 경우에 요구되는 나트륨 시아노보로하이드라이드 및 산과 같은 추가적인 시약(이들은 위험이 없지 않다)을 사용하지 않고도, 탁월한 수율로 디에틸 비닐포스포네이트와 반응한다. 세번째, 3급-부틸옥시카보닐 그룹은 산을 사용하여 용이하게 제거되는 반면, 벤질옥시카보닐 그룹의 제거는 팔라듐 촉매 및 수소 공급원을 사용해야 한다.
본 발명에 따르는 방법은 하기 반응식 I에 나타나 있다. 이 반응식에서, "알킬"은 에틸 그룹을 나타내며 "알콕시"는 에톡시 그룹을 나타낸다.
하기 특정한 실시예는 본 발명의 방법을 설명하기 위하여 포함되지만, 어떤 식으로도 본 발명의 방법을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 당해 분야의 통상의 기술자라면 본 발명의 방법을 수행하기 위해 동등한 방식으로 사용될 수 있는 다른 방법 또는 변형을 알고 있을 것이다.
실시예 1
3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로판아민
-3℃ 내지 +2℃에서 테트라하이드로푸란(1.6ℓ) 중의 1,3-디아미노프로판(500g, 6.75mole; 알드리히(Aldrich) D2, 360-2) 용액을 교반하면서 여기에 테트라하이드로푸란(800㎖) 중의 디-3급-부틸디카보네이트(300g, 1.375mole; 알드리히 19, 913-3)의 용액을 약 8시간 동안 적가한다. 생성된 백색 현탁액을 0℃에서 교반하고, 밤새 주위 온도로 서서히 가온시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 염화나트륨 포화 용액과의 혼합물에 용해시킨다. 수성 층을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 추출물을 포화 염화나트륨으로 1회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 오일(약 245g, 정량적)을 수득한다. 오일을 물(200㎖)에 현탁시키고, 0℃ 내지 -5℃까지 냉각시킨다. 브로모 크레졸 그린(3㎖, 물 중 0.04%; 알드리히 31, 870-1) 수용액을 청색 용액이 될 때까지 가한다. 격렬하게 교반하면서 1N 염산(1.4ℓ)을 적가하여 연청색 내지 녹/황색 용액(pH 약 5 내지 6, pH 시험지)을 수득한다. 당해 현탁액을 메틸렌 클로라이드(300㎖)로 각각 2회 추출하고, 수성층을 2.5N 수산화나트륨을 사용하여 pH가 약 12가 될 때까지 염기성화시킨다. 염기성 수성층을 메틸렌 클로라이드(300㎖)를 사용하여 각각 5회 추출하고, 유기 층을 염화나트륨 포화 용액(100㎖)으로 각각 2회 세척하고, 무수 탄산칼륨 분말로 건조시키고, 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 연청색 오일로서 수득하고 정치시켜 결정화시킨다(165g, 69%)(매우 흡습성의 고체).
NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.43(s, 9H), 1.61(p, 2H), 1.59(s, 2H), 2.76(t, 2H), 3.20(q, 2H), 4.95(br, 1H).
실시예 2
N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르
메탄올(500㎖) 중의 3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로판아민(77g, 0.44mole) 용액에 97% 디에틸 비닐포스포네이트(75g, 0.44mole; 알드리히 11, 613-0)를 질소하에 가하고, 수욕 중 약 20℃에서 48시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사(약 160g)를 "플로리실(Florisil)" 패드(3" x 6") 상에 놓고, 메틸렌 클로라이드/헥산(1:1), 메틸렌 클로라이드 및 마지막으로 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출시켜, 표제 화합물(121g, 80%)을 무색 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.32(t, 6H), 1.43(s, 9H), 1.65(t, 2H), 1.80(br, 1H), 1.97(dt, 2H), 2.67(t, 2H), 2.85(dt, 2H), 3.20(q, 2H), 4.09(m, 4H), 5.08(br, 1H).
실시예 3
3-[[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-(2-에톡시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르
순수한 에탄올(1.2ℓ) 중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(45g, 0.265mole; 알드리히 31,077-8) 용액에 순수한 에탄올(600㎖) 중의 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(80g, 0.24mole) 용액을 질소 하에 적가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 패드(6" x 4")상에 놓고, 메틸렌 클로라이드/헥산의 1:1 혼합물을 사용하여 우선 용출시켜 과량의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온을 제거하고, 마지막으로 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출시켜, 증발시킨 후에 표제 화합물(107g, 96%)을 점성 오일로서 수득한다.
NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.34(t, 6H), 1.43(s, 9H), 1.46(t, 3H), 1.80(m, 2H), 2.12(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.49(t, 1H), 3.66(m, 1H), 3.73(t, 1H), 3.90(m, 1H), 4.10(m, 4H), 4.74(m, 4H), 5.05(br, H).
실시예 4
[2-(8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(600㎖) 중의 N-[3-(3급-부톡시카보닐아미노)프로필]-N-[4-에톡시-2,3-디옥소사이클로부트-1-엔-1-일]-2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르(100g, 0.22mole) 용액을 얼음 중에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(300㎖)으로 처리한다. 반응 혼합물을 밤새 두어 주위 온도까지 가온시킨다. 용액을 진공하에 최고 40℃에서 농축시키고, 톨루엔(500㎖)을 사용하여 각각 2회 공증발시켜 점성 오일(159.5g)을 수득하고, 순수한 에탄올(1.5ℓ)에 용해시키고, 에탄올(1.5ℓ) 중의 트리에틸아민(350㎖) 용액에 8시간 동안 적가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일을 수득한 후, 오일을 에틸 아세테이트(1ℓ)에 넣는다. 화합물을 결정화시키고, 얼음 중에서 냉각시키고, 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고, 마지막으로 헥산으로 세척하여 표제 화합물(40g, 58%)을 백색 화합물로서 수득한다.
NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.34(t, 6H), 2.06(m, 2H), 2.20(dt, 2H), 3.50(m, 4H), 4.05(m, 2H), 4.15(m, 4H), 7.87(br, 1H).
MS (DEI) M+ m/z 316.
LC 분석 (컬럼: Microsorb-MV C18, 150 x 4.6 mm; 용출제: 30/70 MeOH/0.01 M NH4H2PO4 pH 4.7; 유속: 1㎖/분; 210 nm에서 자외선 검출):
분석: C13H21N2O5P에 대한 계산치: C, 49.36; H, 6.69; N, 8.85%
실측치: C, 49.47; H, 6.74; N, 8.77%
실시예 5
[2-(8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산
N2하에 브로모트리메틸실란(83㎖, 96.3g, 0.63mole; 알드리히 19, 440-9)을 메틸렌 클로라이드(350㎖) 중의 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로-[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(37.6g, 0.12mole) 용액에 빠른 속도로 적가한다. 반응 혼합물을 수욕 중에 대략 20℃에서 15시간 동안 유지시킨다. 투명한 용액을 진공하에 농축시키고, 거품형 잔사를 격렬하게 교반하면서 아세톤(600㎖)에 넣어 묽은 현탁액을 생성시킨다. 물(50㎖, 2.78mole)을 가하여 점성 침전물을 수득하고 즉시 고화시킨다. 현탁액을 10분 동안 격렬하게 교반하고, 여과하고, 아세톤으로 세척하여 황색 고체 화합물을 수득한다. 고체를 끓는 물(450㎖)에 넣고, 뜨거운 용액을 홈 형태의 여과 종이를 통해 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거한다. 투명한 수용액을 얼음 중에서 냉각시키고 즉시 결정화를 시작한다. 굵은 결정 덩어리에 아세톤(800㎖)을 서서히 가하여 희석하고, 1시간 동안 차갑게 유지시키고, 여과하고, 아세톤으로 세척하고, 이어서 헥산으로 세척하여 표제 화합물(20.2g)을 옅은 황색 고체로서 수득한다. 모 용액(LC에 의한 100% 순도)을 다시 산출하여 추가 양(6.5g)을 수득한다(총 수율 87%).
NMR (DMSO-d6, 400 Mhz): 1.90(m, 4H), 3.25(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.84(q, 2H), 8.45(s, 1H).
LC 분석: (컬럼: Nova Pak C18, 300 x 3.9 mm: 용출제: 20/80 MeOH/0.005 M Pic A; 유속: 1㎖/분; 210 nm에서 자외선 검출).
분석: C9H13N2O5P·0.1H2O에 대한 계산치: C, 41.26; H, 5.08; N. 10.69%
실측치: C, 41.17; H, 5.04; N, 10.42%
칼-피셔(Karl-Fischer) 분석 : 0.55% H2O;
MS: -FAB [M-H]- m/z 259.
실시예 6
3-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판아민("3급-BOC-프로판아민")의 제조
메탄올 중의 디-3급-부틸디카보네이트(0.50kg, 2.29mole)를 과량(5당량)의 1,3-디아미노프로판(0.83kg, 11.2mole)에 4시간 동안 25 내지 30℃에서 가한다. 생성물 1,3-디아미노프로판 3급-부톡시카보네이트를 여과 제거하고, 진공 증류시켜 메탄올을 제거한다. 잔여 오일을 에틸 아세테이트에 붓고, 염수로 세척하고, 물을 가하고 pH를 5.5로 조정한다. 층을 분리시키고, 수성상을 강한 염기성으로 만든다. 염기성 수용액을 톨루엔을 사용하여 6회 추출한다. 합한 톨루엔 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 3급-BOC-프로판아민(0.365kg)을 수율 77.4% 및 총 불순물 11.5%로 수득한다.
실시예 7
[2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일]포스폰산, 디메틸 에스테르("디메틸 포스포네이트 에스테르")의 제조
A. 3급-BOC-포스포네이트 디메틸 에스테르의 형성
무수 메탄올(2.7ℓ) 중의 98% 3급-BOC-프로판아민(0.67kg, 3.77mole) 및 디메틸비닐 포스포네이트(0.59kg, 4.12mole) 용액을 실온에서 2일 동안 교반하여 디메틸 포스포네이트 에스테르 생성물 용액을 수득한다.
B. 3급-BOC-포스포네이트 디메틸 에틸 스퀘어레이트의 형성
이어서, A의 디메틸 포스포네이트 에스테르 생성물 용액을 무수 메탄올(3.24ℓ) 중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온("에틸 스퀘어레이트")(0.55kg, 3.23mole) 용액에 6시간 동안 가한다. 0 내지 5℃에서 밤새 교반한 후에 반응 혼합물을 증류시켜 농축시킨다. 톨루엔(1ℓ)을 가하고, 증류를 반복하여 최종 용적이 1.6ℓ인 3-[[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-(2-에톡시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르("3급-BOC-포스포네이트 디메틸 에틸 스퀘어레이트")를 생성시킨다.
C. 탈보호된 포스포네이트 디메틸 에틸 스퀘어레이트의 형성
B로부터 생성된 3급-BOC-포스포네이트 디메틸 에틸 스퀘어레이트의 용액에 톨루엔(5.0ℓ)을 0 내지 5℃에서 가하고, 트리플루오로아세트산(4.71kg, 41.31mole)을 온도를 15℃로 유지하면서, 0.25 내지 5시간 동안 가한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 조악한 탈보호된 포스포네이트 디메틸 에틸 스퀘어레이트를 수득한다.
D. 디메틸 포스포네이트 에스테르의 형성
C로부터의 반응 생성물 농축물에 무수 메탄올(4.5ℓ)을 가하고, 생성된 용액을 무수 메탄올 중의 과량의 트리에틸아민(2.9kg, 28.66mole)의 용액에 실온에서 6시간 동안 가하고, 생성된 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 추가하여 표제 화합물인 디메틸 포스포네이트 에스테르 생성물을 침전시킨다. 여과 후에, 차가운 에틸 아세테이트를 사용하여 침전 덩어리(케이크)를 세척하여 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르("디메틸 포스포네이트 에스테르")(0.56kg)를 수율 50.4%, 농도 97.6%, 단일 불순물 1.05% 및 총 불순물 1.76%로 수득한다.
실시예 8
[2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조 및 정제
97.6%의 브로모트리메틸실란(0.55kg, 3.59mole)을 실온에서 아세토니트릴(4.1ℓ) 중의 디메틸 포스포네이트 에스테르(0.46kg, 1.56mole)의 교반 현탁액에 가한다. 이어서, 생성된 용액을 교반되는 아세토니트릴-물에 가한다. 용액으로부터 표제 화합물인 포스폰산을 크림색 고체로서 침전시킨다. 슬러리를 0℃까지 냉각시키고, 생성물을 여과하여 수집한다. 젖은 케이크를 물에서 교반하고, pH가 13이 될때까지 30% 수산화나트륨을 가한다. 용액이 형성된다. pH가 1.0이 될 때까지 염산을 가한다. 용액으로부터 표제 화합물인 포스폰산을 백색 고체로서 침전시킨다. 생성물을 부흐너(Buchner) 상에서 수집하고 빙수로 세척한다. 이어서, 표제 화합물인 포스폰산을 물로부터 재결정화시켜 정제한다. 젖은 케이크를 12부의 물에 용해시키고, 부흐너 상의 여과지로 여과하고, 여과물을 농축시킨다. 냉각시키면 용액으로부터 표제 화합물인 포스폰산이 결정화된다. 슬러리를 0℃까지 냉각시키고, 부흐너 상에서 수집한다. 덩어리를 물로 세척하고, 진공 오븐 중에 65℃에서 건조시켜 수율 86%, 농도 99.9%, 단일 불순물 0.05% 및 총 불순물 0.13%로 정제된, 표제 화합물인 포스폰산을 수득한다.
Claims (16)
- a) 비닐포스포네이트 디-C1-C6 알킬 에스테르를 3-아미노프로필 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르와 반응시켜 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르를 생성하는 단계;b) 3,4-디-C1-C4 알콕시사이클로부트-3-엔-1,2-디온을 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르와 반응시켜 3-[[2-(디-C1-C6 알콕시포스포릴)에틸]-(2-C1-C6 알콕시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르를 수득하는 단계;c) 단계(b)의 생성물의 3-아미노 그룹을 탈보호시키는 단계;d) 단계(c)의 생성물을 폐환시켜 비사이클릭 중간 생성물인 [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디-C1-C6-알킬 에스테르를 형성시키는 단계 및e) 단계(d)의 디-C1-C6 알킬 에스테르를 포스폰산 생성물로 전환시키는 단계를 포함하는, [2-((8,9)-디옥소-2,6-디아자비사이클로-[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 단계(b), 단계(c) 및 단계(d)의 반응들이 동일 반응계에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(b)의 반응이 주위 온도에서 무수 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(c)의 반응이 -5℃ 내지 25℃에서 메틸렌 클로라이드 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계(e)의 반응이 20℃에서 메틸렌 클로라이드 또는 아세토니트릴 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 3,4-디-C1-C4 알콕시사이클로부트-3-엔-1,2-디온이 3,4-디에톡시사이클로부트-3-엔-1,2-디온인 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서, 비닐포스포네이트 디-C1-C6 알킬 에스테르가 디메틸 비닐포스포네이트 또는 디에틸 비닐포스포네이트인 방법.
- 제6항에 있어서, 비닐포스포네이트 디-C1-C6 알킬 에스테르와 3-아미노프로필 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르의 반응이 20℃에서 무수 메탄올 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르가 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디메틸 에스테르 또는 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르인 방법.
- N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디-C1-C6 알킬 에스테르 화합물.
- N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디메틸 에스테르 화합물 또는 N-[3-(3급-부틸옥시카보닐아미노)프로필]-2-아미노에틸포스폰산 디에틸 에스테르 화합물.
- 알콕시 그룹이 동일하거나 상이한 3-[[2-(디-C1-C6 알콕시포스포릴)에틸]-(2-C1-C6 알콕시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르 화합물.
- 3-[[2-(디에톡시포스포릴)에틸]-(2-에톡시-3,4-디옥소사이클로부트-1-에닐)아미노]프로필 카르밤산 3급-부틸 에스테르 화합물.
- 제1항에 있어서, 비닐포스포네이트 디-C1-C6 알킬 에스테르가 디메틸 비닐포스포네이트 또는 디에틸 비닐포스포네이트인 방법.
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