NO325420B1 - Fremgangsmate for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-etyl]fosfonsyre samt mellomprodukter i denne fremgangsmaten - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-etyl]fosfonsyre samt mellomprodukter i denne fremgangsmaten Download PDFInfo
- Publication number
- NO325420B1 NO325420B1 NO20000488A NO20000488A NO325420B1 NO 325420 B1 NO325420 B1 NO 325420B1 NO 20000488 A NO20000488 A NO 20000488A NO 20000488 A NO20000488 A NO 20000488A NO 325420 B1 NO325420 B1 NO 325420B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ester
- acid
- ethyl
- propyl
- alkyl ester
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- VWKKMPUBSCMAEC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propylamino]ethylphosphonic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNCCP(O)(O)=O VWKKMPUBSCMAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L ethenyl-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 7
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[ethenyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C=C)OCC DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylethene Chemical group COP(=O)(OC)C=C CQCXMYUCNSJSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical group CCOC1=C(OCC)C(=O)C1=O DFSFLZCLKYZYRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- QULSWPRAMSRKRK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(2-diethoxyphosphorylethylamino)propyl]carbamate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCNCCCNC(=O)OC(C)(C)C QULSWPRAMSRKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N propylcarbamic acid Chemical compound CCCNC(O)=O KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AZVYCBWSRVVPEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-(2-dimethoxyphosphorylethylamino)propyl]carbamate Chemical group COP(=O)(OC)CCNCCCNC(=O)OC(C)(C)C AZVYCBWSRVVPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBZUMNUSXXCVEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[2-diethoxyphosphorylethyl-(2-ethoxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)amino]propyl]carbamate Chemical group CCOC1=C(N(CCCNC(=O)OC(C)(C)C)CCP(=O)(OCC)OCC)C(=O)C1=O XBZUMNUSXXCVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 7
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 2
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 bicyclic diester Chemical class 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMZDUZKPZCCPNF-UHFFFAOYSA-N 6-(2-diethoxyphosphorylethyl)-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O RMZDUZKPZCCPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZZWQVTBJLLXLPJ-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetaldehyde Chemical compound CCOP(=O)(CC=O)OCC ZZWQVTBJLLXLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C1=O SZBNZTGCAMLMJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLZOGLJEROCEQF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylcarbamic acid Chemical compound NCCCNC(O)=O JLZOGLJEROCEQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCDANOFLILNSA-UHFFFAOYSA-N Dimethyl hydrogen phosphite Chemical class COP(=O)OC HZCDANOFLILNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWABCYGGVHAHB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound NCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXWABCYGGVHAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(C)(C)C ODCCJTMPMUFERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- LSAQVYAXNBXMMR-UHFFFAOYSA-N glycolaldehyde phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC=O LSAQVYAXNBXMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSHXXOCGXCIKKN-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxycarbamic acid Chemical group OC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 OSHXXOCGXCIKKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L squarate Chemical compound [O-]C1=C([O-])C(=O)C1=O PWEBUXCTKOWPCW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIQHRTICUNXSQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[2-diethoxyphosphorylethyl-(2-methoxy-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)amino]propyl]carbamate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NCCCN(CCP(=O)(OCC)OCC)C1=C(OC)C(=O)C1=O AIQHRTICUNXSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBUWHAJDOUIJMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-propylcarbamate Chemical compound CCCNC(=O)OC(C)(C)C VBUWHAJDOUIJMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av formel I forbindelsen [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre, en NMDA antagonist nyttig som en antikonvulsant og neuroprotektant i situasjoner som medfører overskudd av frigjøring av eksitatoriske aminosyrer.
Formel I forbindelsen og en fremgangsmåte for dens fremstilling er beskrevet i US 5,168,103.1 den beskrevne prosess blir 3-aminopropyl karbaminsyrefenylmetylester omsatt med 2-oksoetylfosforsyredialkyl ester og natriumcyanoborhydrid for å oppnå mellomproduktet [3-[[2-(dialkoksyfosfinyl)etyl]amino]propyl]karbaminsyrefenylmetylester (a) i 36% utbytte. Omsetning av (a) med et 3,4-dialkoksy (eller 3,4-diarylalkoksy)-cyklobut-3-en-l,2-dion så som 3,4-dietoksycyklobut-3-en-l,2-dion gir 3-[[2-dialkoksyfosforyl)etyl]-( 2-alkoksy-3,4-diokso-l-cyklobuten-l-yl)-amino]propyl-karbaminsyrefenylmetylester (b) i 89% utbytte. Fjerning av benzyloksykarbonylbeskyttelsesgruppen og cyklisering av (b) til [2-((8,9)-diokso-2,6diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyredialkyl ester (c) oppnåes i 62% utbytte ved behandling av (b) med 10% palladium på karbon og 1,4-cykloheksadien. Behandling av den bicykliske diester (c) med bromtrimetylsilan gir [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo-[5.2.0]-non-l(7)-en-2-yI)etyl]fosfonsyre (I) i 78% utbytte. Det totale utbytte for sekvensen av reaksjoner er 15,5%.
I prosessene ifølge foreliggende oppfinnelse som illustrert i Trinn II i Skjema I nedenfor, blir en 3-aminopropylkarbaminsyredialkylester (IV) i stedet omsatt med et dialkylvinylfosfonat (V) for å oppnå N-[3-(t-butyloksy-karbonylamino)propyl]-2-aminoetyl-fosfonsyredialkylester (VI). Videre forbedringer tilveiebragt ved den foreliggende oppfinnelse i forhold til fremgangsmåten fra US 5,168,103 som er angitt nedenfor, øker det totale utbytte til å gi I i 38,8 %.
Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre som omfatter de følgende trinn: a) omsetning av en vinylfosfonat di-Ci-C6 alkylester med 3-aminopropyl-karbaminsyre-l,l-dimetyletylester, hvilket gir en di-Ci-C6alkylester av N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre; b) omsetning av et 3,4-di-Ci-C4alkoksycyklobut-3-en-l,2-dion med en di-Ci-C6 alkylester av N-[3-(t-butyloksykarbonylamino )propyl]-2-aminoetylfosfonsyre fra trinn a, hvilket gir 3-[[2-(di-Ci-C6alkoksyfosforyl)etyl]-(2-C|-C6alkoksy-3,4-diokso-l-cyklobuten-1 -yl)amino]propyl-karbaminsyre-tert-butyl ester; c) avbeskyttelse av 3-aminogruppen i produktet fra trinn (b); d) cyklisering av produktet fra trinn (c) for å danne det bicykliske mellomprodukt [2-((8,9)-di-okso-2,6-diazabicyklo[5.2.0] non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre-di-Ci-C6
alkylester; og
e) omdannelse av di-Ci-C6 alkylesteren fra trinn (c) til fosfonsyreproduktet.
Den foretrukne vinylfosfonat-di-Ci-C6 alkylester er dimetylvinylfosfonat eller er
dietylvinylfosfonat, hvorav dimetylvinylfosfonat er mest foretrukket.
Trinn (b) blir fortrinnsvis utført i vannfri metanol eller etanol ved omgivelsestemperaturer (25-30°C). Trinn (b), (c) og (d) blir fortrinnsvis kjørt in situ. Trinn (c) blir fortrinnsvis utført i metylenklorid ved -5 °C til 25 °C. Trinn (e) blir fortrinnsvis utført i metylenklorid eller acetonitril ved ca. 20 °C . Det foretrukne 3,4-di-C|-C4alkoksycyklobut-3-en-l,2-dion i trinn (b) er 3,4.dietoksycyklobut-3-en-l,2-dion.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen de følgende forbindelser:
En forbindelse som er en N-[3-(t-butyloksy-karbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-di-Ci-C6 alkyl ester; en forbindelse som er N-[3-(t-butyloksy-karbonylamino)propyl]-2-aminoetyl-fosfonsyre-dimetylester eller N-[3-(t-butyloksy-karbonylamino)propyl]-2-amino-metylfosfonsyre-dietylester; en forbindelse som er en 3-[[2-(di-Ci-C6alkoksy-fosforyl)etyl]-(2-Ci-C4 alkoksy-3,4-dioksocyklobut-1 -enyl)amino]propylkarbaminsyre-tert-butylester: og en forbindelse som er 3-[[2-(dietoksy-fosforyl )etyl]-(2-etoksy-3 ,4-diokso-cyklobut-l-enyl)amino]propylkarbaminsyre-tert-butylester eller er 3-[[2-(dietoksy-fos-foryl)etyl]-(2-metoksy-3,4-dioksocyklobut-l-enyl)amino]propylkarbaminsyre-tert-butyl ester.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er illustrert i Skjema I nedenfor, hvor "alkyl" er representert ved etylgruppen og "alkoksy" er representert ved etoksygruppen og er videre beskrevet som følger: I Trinn 1 blir 1,3-diaminopropan (II) omsatt med et di-t-butylkarbonat (III), hvilket gir 3-aminopropylkarbaminsyre-l,l-dimetyletylester (IV).
I Trinn 2 blir karbaminsyreesteren IV omsatt med et di-Ci-C6alkylvinylfosfonat (V), hvilket gir N-[3-(t-butyloksy-karbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-di-Ci-Cealkyl ester (VI). I det illustrerte tilfellet hvor V er dietylvinylfosfosfonat, gir dette trinnet et 80% utbytte. Imidlertid gir dimetylvinylfosfonat sammenliknbare utbytter og er foretrukket kommersielt fordi det er lettere tilgjengelig i større mengder.
I Trinn 3 blir aminofosfonsyre-di-C|-C6alkylesteren (VI) omsatt med et 3,4-di-Ci-C4alkoksycyklobut-3-en-1.2-dion (VII), hvilket gir en 3-[[2-(di-C i-C6-alkoksyfosforyl)etyll-(2-C i -C4alkoksy-3,4-diokso-1 -cyklobuten-1 -yl)amino]propyl-karbaminsyre-l,l-dimetyletylester (VIII). I det illustrerte tilfellet hvor alkyl angir etyl i begge tilfeller, gir dette trinnet et 96% utbytte. Dette trinnet blir fortrinnsvis utført i vannfri metanol eller etanol ved omgivelsestemperaturer.
I Trinn 4 gir avbeskyttelse av (VIII) i trifluoreddiksyre fulgt av cyklisering med
trietylamin som cykliseringsmiddel [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-yl)etyl]-fosfonsyre-di-C i-C6alkylester (IX). I det illustrerte tilfellet er utbyttet av produktet IX 58% utbytte. Avbeskyttelsen blir fortrinnsvis utført i metylenklorid ved -5°C til 25°C . Cykliseringen blir fortrinnsvis utført i metylenklorid eller acetonitril, idet metylenklorid er spesielt foretrukket, ved ca. 20 °C.
I Trinn 5 blir fosfonsyredietylesteren (IX) behandlet med bromtrimetylsilan, hvilket gir forbindelse I i 87% utbytte. Det totale utbytte for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre (I) i henhold til fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er 38,8%, en betydelig forbedring i forhold til 15,5% utbyttet beskrevet i US 5,168,103.
Trinn 2, 3 og 4 blir fortrinnsvis utført in situ.
I reaksjonssekvensen ovenfor betyr betegnelsen "alkyl" en C1-C6 alkyl, lineær eller forgrenet, og betegnelsen "alkoksy" betyr en C1-C6 alkoksygruppe, bortsett fra med hensyn til de skvarate forbindelser VII hvor alkyl betyr metyl, etyl eller butyl. Utbyttene referer til spesifikke tilfeller hvor "alkyl er etyl og "alkoksy" er etoksy.
Fordeler ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er mange. Først blir 1,3-propandiamin mono-beskyttet i utmerket utbytte med di-t-butyldikarbonat, en reaksjon som er mindre farlig enn ved anvendelse av benzylklorformiat, for å fremstille en benzyloksy-karbamatbeskyttelsesgruppe. For det andre blir det monobeskyttete 1,3-propandiamin omsatt med dietylvinylfosfonat i utmerket utbytte uten anvendelse av ytterligere reagenser så som natriumcyanoborhydrid og syre, som hver ikke er uten fare, som var nødvendig ved anvendelse av dietyl-2-oksoetylfosfonat som tidligere beskrevet. For det tredje blir t-butyloksy-karbonylgruppen lett fjernet med syre, mens fjerning av benzyloksykarbonylgruppen krevet anvendelse av palladiumkatalysator og en hydrogenkilde.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet i det følgende skjema 1.1 dette skjema blir "alkyl" representert ved etylgruppen og "alkoksy" er representert ved etoksygruppen. De følgende spesifikke eksempler er inntatt for å illustrere fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
3-(t-Butyloksykarbonylamino)propanamin
Til en løsning av 1,3-diaminopropan (500 g, 6,75 mol; Aldrich D2, 360-2) i tetrahydrofuran (1,6 1) ved fra -3°C til + 2°C med omrøring ble det tilsatt dråpevis en løsning av di-t-butyldikarbonat (300 g, 1,375 mol; Aldrich 19, 913-3) i tetrahydrofuran (800 ml) over et tidsrom på 8 timer. Den resulterende hvite suspensjon ble rørt ved 0°C og latt langsomt oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble tatt opp i en blanding av etylacetat og mettet natriumkloridløsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket én gang med mettet natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert, hvilket gir en olje (~ 245 g, kvantitativt). Oljen ble suspendert i vann (200 ml) og avkjølt til 0°C til - 5°C . En vandig løsning av bromkresolgrønt (3 ml 0,04% i vann; Aldrich 31, 870-1) ble tilsatt, hvilket resulterer i en blå løsning. Med kraftig omrøring ble (IN saltsyre (1,4 1) tilsatt dråpevis, hvilket gir en lyseblå til grønn/gul farget løsning (pH ~ 5-6, pH-papir). Denne suspensjonen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 300 ml), og det vandige sjiktet gjort basisk med 2,5 N natriumhydroksyd til pH ~ 12. Det basiske vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid (5 x 300 ml), og det organiske laget ble vasket med mettet natriumkloridløsning (2 x 100 ml), tørket over vannfritt kaliumkarbonatpulver, filtrert gjennom Celite og konsentrert, hvilket gir tittelforbindelsen som svakt blålig olje som krystalliserer ved henstand (165 g, 69%) (meget hygroskopiske faste stoffer). NMR (CDCI3,400 MHz): 1,43 (s, 9H), 1,61 (p, 2H), 1,59 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 3,20 (q, 2H). 4,95 (br, 1H).
Eksempel 2
N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-dietylester
Til en oppløsning av 3-(t-butyloksykarbonylaminopropanamin (77 g, 0,44 mol) i metanol (500 ml) ble det satt dietylvinylfosfonat 97% (75 g, 0,44 mol; Aldrich 11, 613-0) under nitrogen og holdt i et vannbad ved ~ 20°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet (~ 160 g) ble satt på et sjikt av "Florisil" (3" x 6") og eluert med metylenklorid/heksan 1:1, metylenklorid og til slutt 10% metanol/metylenklorid, hvilket gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (121 g, 80%).
NMR (CDC13,400 MHz): 1,32 (t, 6H), 1,43 (s. 9H). 1,65 (t. 2H). 1,80 (br, 1H),
1,97 (dt,2H), 2,67 (t, 2H). 2,85 (dt, 2H), 3,20 (q, 2H). 4,09 (m, 2H), 5,08 (br,lH).
Eksempel 3
3,4[[2-(dietoksy-fosforyl)-etyl]-(2-etoksy-3,4-dioksocyklobut-l-eny l)amino] propy lkarbaminsyre-tert-butyl ester
Til en løsning av 3,4-dietoksy-3-cyklobuten-l,2-dion (45 g, 0,265 mol; Aldrich 31.077-8) i absolutt etanol (1,2 1) under nitrogen ble det satt dråpevis en oppløsning av N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyredietylester (80 g, 0,24 mol) i absolutt etanol (600 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble satt på et sjikt av silikagel (6" x 4") og eluert først med en blanding av metylenklorid/heksan 1:1 for å fjerne overskudd av 3,4-dietoksy-3-cyklobuten-l,2-dion og til slutt med 10% metanol/metylenklorid, hvilket gir tittelforbindelsen etter inndampning som en viskøs olje (107 g, 96%). NMR: (CDCI3, 400 MHz): 1,34 (t, 6H), 1,43 (s, 9H), 1,46 (t, 3 H), 1,80 (m, 2 H), 2,12 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,73 (t, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 4,74 (m, 4 H), 5,05 (br, H).
Eksempel 4
[2-(8,9-diokso-2,6diazabicyklo[5.2.0]non-l (7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre-dietylester
En løsning av N-[3-(t-butyloksy-karbonylamino)propyl]-N-[4-etoksy-2.3-diokso-cyklobut-l-en-l-yl]-2-aminoetylfosfonsyre-dietylester (100 g, 0,22 mol) i metylenklorid (600 ml) ble avkjølt i is og behandlet med trifluoreddiksyre (300 ml). Reaksjonsblandingen fikk stå og oppvarmes til omgivelsestemperatur natten over. Løsningen ble konsentrert i vakuum ved maks. 40°C og inndampet sammen med toluen (2 x 500 ml), hvilket gir en viskøs olje (159,5 g) som ble løst i absolutt etanol (1,5 1) og satt dråpevis over åtte timer til en oppløsning av trietylamin (350 ml) i etanol (1,5 1) og rørt i 8 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum til en olje som ble tatt opp i etylacetat (11). Forbindelsen krystalliserte og ble avkjølt i is, filtrert og vasket med etylacetat og til slutt heksan, hvilket ga tittelforbindelsen som en hvit forbindelse (40 g, 58%).
NMR (CDCI3, 400 MHz): 1,34 (t, 6H), 2,06 (m, 2H). 2,20 (dt, 2H), 3,50 (m, 4H),
4,05 (m, 2H), 4,15 (m, 4H), 7,87 (br, 1H).
MS (DEI) M+m/z 316.
LC analyse (kolonne: Mikrosorb-MV C 18,150 x 4,6 mm; Elueringsmiddel: 30/70 MeOH/ 0.01 M NH4H2PO4 pH 4,7; Strømningshastighet: 1 ml/imin; UV detektor ved 210 nm; Analyse: Ber. for C13H21N2O5P: C, 49,36; H, 6,69; N, 8,85%.
Funnet: C, 49,47; H, 6,74; N, 8,77%.
Eksempel 5
[2-(8,9-diokso-2,6diazabicyklo[5.2.0]non-l (7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre
Under N2ble bromotrimetylsilan (83 ml, 96,3 g, 0,63 mol; Aldrich 19,440-9) tilsatt dråpevis ved rask hastighet til en løsning av [2-(8,9-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre-dietylester (37,6 g, 0,12 mol) i metylenklorid (350 ml). Reaksjonsblandingen ble holdt i et vannbad på omtrent 20°C i 15 timer. Den klare løsning ble konsentrert i vakuum og den skumaktige rest ble tatt opp i aceton (600 ml) med kraftig risting, hvilket resulterer i en tynn suspensjon. Vann (50 ml, 2,78 mol) ble tilsatt, hvilket ga en gummiaktig felling som stivnet øyeblikkelig. Suspensjonen ble ristet kraftig i 10 minutter, filtrert og vasket med aceton, hvilket gir en gul, faststoff-forbindelse. De faste stoffene ble tatt opp i kokende vann (450 ml), og den varme løsning ble filtrert gjennom et foldefilterpapir for å fjerne en liten mengde av uløselig materiale. Den klare vandige løsning ble avkjølt i is og krystallisering begynte med én gang. Den tykke krystallinske masse ble fortynnet ved langsom tilsetning av aceton (800 ml) holdt kald i 1 time, filtrert og vasket med aceton og deretter heksan, hvilket gir tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (20,2 g). En andre høsting fra moderluten (100% renhet ved LC) ga en ytterligere mengde (6,5 g) for et totalutbytte på 87%.
NMR (DMSO-d6,400 Mhz): 1,90 (m, 4H), 3,25 (m, 2H). 3,36 (m. 2H), 3,84 (q, 2H), 8,45 (s, 1H).
LC analyse: (Kolonne: Nova Pak C18, 300 x 3,9 mm: Elueringsmiddel: 20/80 MeOH/0,005 M Pic A; Strømningshastighet: 1 ml/min: UV detektorer ved 210 nm). Analyse: Ber. for C9H13N2O5P-O.I H20: C. 41,26: H, 5,08; N. 10,69%: Funnet: C. 41,17; H, 5,04; N, 10,42%;
Karl-Fischer analyse: 0,55% H2O;
MS: -FAB [M-H]'- m/z 259.
Eksempel 6
Fremstilling av 3-(t-butoksykarbonylamino)propanamin ("t-BOC-Propanamin")
En løsning av di-t-butyldikarbonat (0,50 kg, 2,29 mol) i metanol ble satt til et overskudd av (5 ekvivalenter) av 1,3-diaminopropan (0,83 kg, 11,2 mol) over et 4 timers tidsrom ved 25-30°C . Produktet 1,3-diaminopropan-t-butoksykarbonat ble filtrert fra og metanolen fjernet ved vakuumdestillering. Den gjenværende olje ble tatt opp i etylacetat, vasket med saltvann, vann tilsatt og pH regulert til 5,5. Sjiktet ble separert fra og den vandige fasen gjort sterkt alkalisk. Den alkaliske vandige løsning ble ekstrahert seks ganger med toluen. De samlede toluen- ekstrakter ble tørket over natriumsulfat og konsentrert, hvilket gir t-BOC-propanamin (0,365 kg) i et 77,4% utbytte, 11,5% totale urenheter.
Eksempel 7
Fremstilling av [2-(8,9-Diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]non-l (7)-en-2-yl]fosfonsyre dimetylester ("Dimetylfosfonatester")
A. Dannelse av t- BOC- fosfonat- dimetylester
En løsning av t-BOC-propanamin, 98% (0,67 kg, 3,77 mol) og dimetylvinylfosfonat (0,59 kg, 4,12 mol) i vannfri metanol (2,7 1) ble rørt ved romtemperatur i 2 dager, hvilket ga en løsning av dimetylfosfonatester-produktet.
B. Dannelse av t- BOC- fosfonatdimetvletvl- skvarat
Dimetylfosfonatester-produktløsningen i A ble deretter satt til en oppløsning av 3,4-dietoksy-3-cyklobuten-l,2-dion ("Etyl skvarat") (0,55 kg, 3,23 mol) i vannfri metanol (3,241) over en seks timers periode. Etter omrøring ved 0-5 °C natten over, ble reaksjonsblandingen konsentrert ved destillasjon. Toluen (11) tilsatt og destilleringen gjentatt til et sluttvolum på 1,6 1 3-[[2-(dietoksy-fosforyl)etyl](2-etoksy-3,4-dioksocyklobut-1 -enyl)amino]propylkarbaminsyre-tert-butylester ("t-BOC-fosfonatdimetyletyl-skvarat").
C. Dannelse av avbeskvttet fosfonatdimetvletvl- skvarat
Til produktløsningen av t-BOC-fosfonatdimetyletyl-skvarat fra B ble det satt toluen (5,01) ved 0-5°C, fulgt av trifluoreddiksyre (4,71 kg, 41,31 mol) over 0,25-5 timer, mens temperaturen ble holdt under 15°C . Etter røring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert, hvilket ga det rå avbeskyttete fosfonatdimetyletyl-skvarat.
D. Dannelse av d imetvlfosfonatester
Vannfri metanol (4,5 IL) ble satt til reaksjonsproduktkonsentratet fra C, og den resulterende løsning ble tilsatt over et 6 timers tidsrom til en løsning av overskudd av trietylamin (2,9 kg, 28,66 mol) i vannfri metanol ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble konsentrert, fulgt av tilsetning av etylacetat som utfelte tittelforbindelsen dimetylfosfonatester-produktet. Etter filtrering og vasking av kaken med kald etylacetat, ble et 50,4% utbytte av [2-(8,9-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0-non-l(7)-en-2-yl )etyl]fosfonsyredietylester ("dimetyl- fosfonatester") (0,56 kg), 97,6% styrke, oppnådd, en forurensing på 1,05% og totale forurensinger på 1,76%.
Eksempel 8
Fremstilling og rensning av [2(8,9-diokso-2,6- diazabicyklo[5.2.0]non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre
Bromtrimetylsilan, 97,6% (0,55 kg, 3,59 mol) ble satt ved romtemperatur til en rørt suspensjon av dimetylfosfonatester (0,46 kg, 1,56 mol) i acetonitril (4,11). Den resulterende løsning blir deretter satt under røring til acetonitril-vann. Tittelfosfonsyren falt ut fra løsningen som kremfargete faste stoffer. Oppslemningen ble avkjølt til 0°C og produktet oppsamlet ved filtrering. Den våte kaken ble rørt i vann og 30% NaOH tilsatt til en pH på 13. En løsning ble dannet. Saltsyre ble tilsatt til en pH på 1,0. Tittelfosfonsyren falt ut fra løsningen som hvitfarget fast stoff. Produktet ble oppsamlet på en Buchnertrakt og vasket med iskaldt vann. Tittelfosfonsyren ble deretter renset ved omkrystallisering fra vann. Den våte kaken ble løst i 12 deler vann, filtrert gjennom papir på en Buchnertrakt og filtratet konsentrert. Etter avkjøling krystalliserte tittelfosfonsyren ut fra løsningen. Oppslemningen ble avkjølt til 0°C og oppsamlet på en Buchnertrakt. Kaken ble vasket med vann, tørket i en vakuumovn ved 65°C , hvilket gir tittelfosfonsyren, renset i et 86 % utbytte, 99,9 % styrke, en enkelt urenhet, 0,05 %, totale urenheter, 0,13 %.
Claims (14)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre karakterisert ved de følgende trinn: a) omsetning av en vinylfosfonat di-Ci-C6 alkylester med 3-aminopropyl-karbaminsyre-l,l-dimetyletylester, hvilket gir en di-Ci-C6 alkylester av N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre; b) omsetning av et 3,4-di-C i -C4 alkoksycyklobut-3-en-1,2-dion med en di-C 1-C6 alkylester av N-[3-(t-butyloksykarbonylamino )propyl]-2-aminoetylfosfonsyre fra trinn a, hvilket gir 3-[[2-(di-Ci-C6alkoksyfosforyl)etyl]-(2-Ci-C6 alkoksy-3,4-diokso-l-cyklobuten-1 -yl)amino]propyl-karbaminsyre-tert-butyl ester; c) avbeskyttelse av 3-aminogruppen i produktet fra trinn (b); d) cyklisering av produktet fra trinn (c) for å danne det bicykliske mellomprodukt [2-((8,9)-di-okso-2,6-diazabicyklo[5.2.0] non-l(7)-en-2-yl)etyl]fosfonsyre-di-C|-C6 alkylester; og e) omdannelse av di-Ci-C6 alkylesteren fra trinn (c) til fosfonsyreproduktet.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonene i trinn (b), (c) og (d) blir utført in situ.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at reaksjonen i trinn (b) blir utført i vannfri metanol eller etanol ved omgivelsestemperatur.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert ved at reaksjonen i trinn (c) blir utført i metylenklorid ved -5°C til 25°C.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at reaksjonen i trinn (e) blir utført i metylenklorid eller acetonitril ved ca. 20 °C.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at 3,4-di-Ci-C4alkoksycyklobut-3-en-l,2-dionet er 3,4-dietoksycyklobut-3-en-l,2-dion.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)-propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-di-Ci-C6alkylester, karakterisert ved at den omfatter omsetning av en vinylfosfonat-di-Ci-Cealkylester med 3-aminopropylkarbaminsyre-l,l-dimetyl-etylester.
8. Fremgangsmåte ifølge til hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert v e d at reaksjonen med vinylfosfonat-di-Cj-Cealkylesteren blir utført i vannfri metanol ved ca. 20°C.
9. Fremgangsmåte ifølge til hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert v e d at vinylfosfonat-di-Ci-C6 alkylesteren er dimetylvinylfosfonat eller dietylvinylfosfonat.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert v e d at N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-di-Ci-Cealkylesteren er N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-dimetylester eller N-[3-(t-butyloksykarbonylamino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-dietylester.
11. Forbindelse, karakterisert ved at den er en N-[3-(t-butyloksykarbonyl-aminopropyl]-2-aminoetylfosfonsyre-di-Ci-C6alkylester,.
12. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-[3-(t-butyloksykarbonyl-amino)propyl]-2-aminoetyl-fosfonsyre-dimetylester eller N-[3-(t-butyloksykarbonyl-amino)propyl]-2-aminoetylfosfonsyre-dietylester.
13. Forbindelse, karakterisert ved at den er en 3-[[2-(di-C i-C6alkoksy-fosforyl)etyl]-(2-Ci-C6alkoksy-3,4-dioksocyklobut-l-enyl)amino]propylkarbaminsyre-tert-butylester, hvor alkoksy-gruppene er like eller forskjellige.
14. Forbindelse, karakterisert ved at den er 3-[[2-(dietoksy-fosforyl)etyl]-(2-etoksy-3,4-dioksocyklobut-1 -enyl)amino]propylkarbaminsyre-tert-butyl ester.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US90509197A | 1997-08-01 | 1997-08-01 | |
| PCT/US1998/015841 WO1999006417A1 (en) | 1997-08-01 | 1998-07-31 | Process for the preparation of [2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl] phosphonic acid |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20000488D0 NO20000488D0 (no) | 2000-01-31 |
| NO20000488L NO20000488L (no) | 2000-01-31 |
| NO325420B1 true NO325420B1 (no) | 2008-04-21 |
Family
ID=25420284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20000488A NO325420B1 (no) | 1997-08-01 | 2000-01-31 | Fremgangsmate for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-etyl]fosfonsyre samt mellomprodukter i denne fremgangsmaten |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1000072B1 (no) |
| JP (1) | JP4383651B2 (no) |
| KR (1) | KR100606580B1 (no) |
| CN (2) | CN1149218C (no) |
| AT (1) | ATE232875T1 (no) |
| AU (1) | AU746119B2 (no) |
| BR (1) | BR9811807A (no) |
| CA (1) | CA2297411C (no) |
| DE (1) | DE69811507T2 (no) |
| DK (1) | DK1000072T3 (no) |
| ES (1) | ES2190091T3 (no) |
| HK (1) | HK1027814A1 (no) |
| HU (1) | HUP0002505A3 (no) |
| IL (2) | IL163574A (no) |
| NO (1) | NO325420B1 (no) |
| NZ (1) | NZ502509A (no) |
| RU (1) | RU2205834C2 (no) |
| SI (1) | SI1000072T1 (no) |
| WO (1) | WO1999006417A1 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA78529C2 (en) | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
| EP1611144B1 (en) | 2003-04-09 | 2010-09-15 | Wyeth LLC | Derivatives of 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl phosphonic acid and their use as n-methyl-d-aspartate (nmda) recetor antagonists |
| GT200400213A (es) | 2003-10-22 | 2007-09-05 | Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo | |
| AU2010226479A1 (en) * | 2009-03-19 | 2011-09-22 | Wyeth Llc | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7) -en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5168103A (en) * | 1991-01-22 | 1992-12-01 | American Home Products Corporation | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives |
-
1998
- 1998-07-31 KR KR1020007001078A patent/KR100606580B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 AU AU86037/98A patent/AU746119B2/en not_active Ceased
- 1998-07-31 IL IL163574A patent/IL163574A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 JP JP2000505174A patent/JP4383651B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 AT AT98937292T patent/ATE232875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 CA CA002297411A patent/CA2297411C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 IL IL13408298A patent/IL134082A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 DE DE69811507T patent/DE69811507T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 CN CNB988078481A patent/CN1149218C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 DK DK98937292T patent/DK1000072T3/da active
- 1998-07-31 NZ NZ502509A patent/NZ502509A/xx unknown
- 1998-07-31 SI SI9830362T patent/SI1000072T1/xx unknown
- 1998-07-31 EP EP98937292A patent/EP1000072B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 ES ES98937292T patent/ES2190091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-31 WO PCT/US1998/015841 patent/WO1999006417A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-31 HU HU0002505A patent/HUP0002505A3/hu unknown
- 1998-07-31 BR BR9811807-2A patent/BR9811807A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-31 CN CNB2003101201207A patent/CN1257174C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-31 RU RU2000105273/04A patent/RU2205834C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-31 NO NO20000488A patent/NO325420B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-08 HK HK00107097A patent/HK1027814A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL163574A0 (en) | 2005-12-18 |
| DE69811507T2 (de) | 2003-07-24 |
| CN1149218C (zh) | 2004-05-12 |
| CN1265664A (zh) | 2000-09-06 |
| ATE232875T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP1000072A1 (en) | 2000-05-17 |
| RU2205834C2 (ru) | 2003-06-10 |
| CN1257174C (zh) | 2006-05-24 |
| NO20000488D0 (no) | 2000-01-31 |
| NZ502509A (en) | 2002-08-28 |
| HUP0002505A3 (en) | 2002-02-28 |
| DK1000072T3 (da) | 2003-04-22 |
| ES2190091T3 (es) | 2003-07-16 |
| NO20000488L (no) | 2000-01-31 |
| HUP0002505A2 (hu) | 2000-11-28 |
| KR20010022492A (ko) | 2001-03-15 |
| IL134082A0 (en) | 2001-04-30 |
| KR100606580B1 (ko) | 2006-08-01 |
| AU746119B2 (en) | 2002-04-18 |
| IL163574A (en) | 2008-06-05 |
| CA2297411C (en) | 2008-12-02 |
| JP4383651B2 (ja) | 2009-12-16 |
| CA2297411A1 (en) | 1999-02-11 |
| DE69811507D1 (de) | 2003-03-27 |
| JP2001512129A (ja) | 2001-08-21 |
| WO1999006417A1 (en) | 1999-02-11 |
| AU8603798A (en) | 1999-02-22 |
| CN1526714A (zh) | 2004-09-08 |
| BR9811807A (pt) | 2000-08-15 |
| SI1000072T1 (en) | 2003-06-30 |
| HK1027814A1 (en) | 2001-01-23 |
| EP1000072B1 (en) | 2003-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1310331C (en) | SUBSTITUTED .alpha.-AMINO ACIDS, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| JPH0219390A (ja) | 燐を含有するｌ―アミノ酸、該アミノ酸のエステル及びｎ―誘導体の製法 | |
| NO166083B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyridazodiazepinderivater. | |
| US4510102A (en) | Phosphinic acid esters and process for preparing the same | |
| US5990307A (en) | Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid | |
| NO325420B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av [2-((8,9)-diokso-2,6-diazabicyklo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-etyl]fosfonsyre samt mellomprodukter i denne fremgangsmaten | |
| AU605340B2 (en) | A process for the manufacture of novel unsaturated amino acid compounds | |
| US4937367A (en) | Process for the preparation of intermediates for the synthesis of fosfomycin | |
| CA1336433C (en) | Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby | |
| US4259495A (en) | Process for producing 2,3,5,6-tetrachloropyridine | |
| US5008399A (en) | Diastereoselective preparation of phosphinate esters | |
| US4617415A (en) | α-Substituted N-phosphonomethyliminodiacetic acid | |
| US5099056A (en) | Process for the production of n-substituted-aminomethylphosphonic acid dialkylesters and of the corresponding acids | |
| MXPA00001126A (en) | Process for the preparation of [2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2. 0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]phosphonic acid | |
| Zhou et al. | Synthesis of novel thio (seleno) phosphate‐phosphonates and their biological activities | |
| US2849454A (en) | Gamma (3-indolyl)-gamma-keto-propyl phosphonic acids | |
| HU194257B (en) | Process for preparing n-(phosphonomethyl)-glycine | |
| US5298625A (en) | Process for the preparation of 4-phosphinyl-3-keto-carboxylate and 4-phosphonyl-3-keto-carboxylate intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-CoA reductase inhibitors | |
| US2877234A (en) | Esters and salts of gamma-(3-indoyl)-gamma-ketopropylphosphonic acids | |
| Ryglowski et al. | The facile synthesis of dialkyl 1-aminoalkylphosphonates | |
| US6084100A (en) | Process for the preparation of loratadine | |
| US4906761A (en) | Myo-inositol orthoformates | |
| WO1992003450A1 (de) | Herstellung von acylaminomethanphosphonsäuren und acylaminomethanphosphinsäuren | |
| US4524211A (en) | Process for the production of substituted phosphonic and phosphinic acids and thiazolidinyl phosphonic and phosphinic acid ester intermediates | |
| SU1293187A1 (ru) | Способ получени @ -нитроалкилфосфорильных соединений |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |