JPS59181291A - ラクタム含有化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はラクタム含有化合物、更に詳しくは血圧降下剤
として有用な新規ホスホンアミド置換ラクタム類に関す
る。 本発明は式： で示される新規ホスホンアミド置換ラクタム類およびそ
の塩類に指向される。 〔式中、ｎは１〜４の整数　； に０は水素、低級アルキル、アミノ置換（低級）アルキ
ル、ヒドロキシ置換（低級）アルキルまたはハロ置換（
低級）アルキル； に３は水素、低級アルキル、−（Ｃ■］２）ｍ−シフｍ
はＯまたは１〜４の整数： Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； Ｐは１〜３の整数（ただしに１４　　が水素、メチル、
メトキシ、クロロまたはフルオロである場合のみＰは１
より大である）： Ｒ４は炭素数１〜１０のアルキル、 ロアルキノベ　−（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ２、（ＣＨ２）、
ｎ、Ｓは０または１〜７の整数； （は１〜８の整数； に６およびＲ７はそれぞれ個別に低級アルキノペハロ置
換（低級）アルキルチオ（ＣＨ２）ｒｎ−シクロＲ５お
よびＲ２はそれぞれ個別に水素、低級アルキル、ベンジ
／ｌｚ、ベンズヒドリル、塩形成イオンまたは　　　　
　Ｏ １ Ｒｌｏは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジルマタハフエネチルを表わ
す〕。 本発明は、上記ラクタム化合物〔工〕、この化合物を含
む薬理学的組成物およびこの化合物を抗高血圧剤として
の用途を提供する。　゛に４の定義に用いられるアルキ
ルは、炭素数１０を越えない直鎖もしくは分枝状炭化水
素基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、

【−ブチル、ペンチル、イン
ペンチル、ヘプチル、オクチノペデシルなど）を包含す
る。種々の記号の定義に用いられた低級アルキルは炭素
数７を越えない直鎖もしくは分枝状基を包含する。低級
アルキルは炭素数４を越えない基が好ましく、メチルお
よびエチルが最も好ましい。同様に低級アルコキシおよ
び低級アルキルチオはそれぞれ酸素または硫黄に結合し
た上記のような低級アルキルを包含する。 シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を口 包含し、シムペンチルおよびシクロヘキシルが最も好ま
しい。 ハロゲ？はたとえばクロロ、ブロモおよびフルオロを包
含する。 ハロ置換（低級）アルキルは、水素原子１個ないしそれ
以上がクロロ、ブロモまたはフルオロのようなハロケン
で置換された前記のような低級アルキル、たとえはトリ
フルオロメチル（これが好ｔＬい）、ペンタフルオロエ
チル、２，２．２−　ト１）クロロエチル、クロロメチ
ノペブロモメチルナトを包含する。同様にアミノ置換（
低級）アルキルおよびヒドロキシ置換（低級）アルキル
は、水素原子１個ないしそれ以上がそれぞれ−Ｎ　Ｉ−
１２または一〇Ｉ］　　により置換された前記のような
低級アルキノペたとえはアミノメチル、２−アミノエチ
ノベ３−ヒドロキシプロピルなどを包含する。 −（ＣＩ（２）、ｆフ、−（ＣＨ２）５（Ｅｌ、（ＣＨ
２）、、、ｆｒ、−（ＣＨ２）　５ｖ１で示される基中
のアルキレン　結合しうる環形成△ゝ 炭素のいずれに結合していてもよい。同様にで示される
基中の（ｋ□４）、は、結合しうる環形成炭素のいずれ
に結合していてもよい。 次に本発明化合物〔１〕の好ましい製造法について詳述
する。 −（ＣＨ２）５−シクロアルキル、−（ＣＩ−１２）　
５→「フゝ化合物〔■〕は、式： ） 〔式中、Ｒ４は前記と同意義コ のに５”が低級アルキノベベンジルまたはベンズヒドリ
ルであ乱土ノホノクロリデートと、式：〔式中、ｋ□、
Ｒ２、Ｒ３およびｎは前記と同意義」で示されるラクタ
ムエステルをカップリング処理することにより、得るこ
とができる。 ラクタムエステルＣＩＩＩ）は、その塩酸塩、Ｒ２か低
級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルであるのが
好ましい。 Ｒ５とに２の一方まなはその双方が低級アルキル、ベン
ジルまたはベンズヒドリルである。化合物［ＩＪを還元
することにより、たとえばパラジウム／炭素触媒の存在
下に水素で処理するか、または水性ジオキサン中、水酸
化ナトリウムで処理するかもしくはジクロロメタン中、
トリメチルシリルプロミドで処理するような化学的方法
で処理することにより、Ｒ５とに２が水素である本発明
化合物（Ｉ）を得ることができる。 １ 該エステル基を有するラクタムエステル体〔■〕を用い
、上記のような反応により得ることができる。 ］１ 体〔■〕は、Ｒ２が水素である化合物〔１］を、式： 〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ、トリルスルホニルオキシ
などのような脱離させうる基を表わす。 ｋ　　およびに□１　は前記と同意義〕０ で示される化合物当モル量で処理することによっでも得
ることができる。 １ であるジエステル体［Ｉ）は、】（５とに２の双方が水
素またはアルカリ金属（塩）である化合物〔■〕を、化
合物〔■〕２当量もしくはそれ以上で処理することによ
り得ることができる。 ０ ］Ｉ は、ｋ　が水素またはアルカリ金属（塩）、Ｒ２がベン
ジルまたはベンズヒドリルである化合物〔■〕を塩基の
存在下、化合物（ＩＶＩで処理することにより得ること
ができる。更にこの生成物のに２エステル基を、たとえ
ば水素化のような方法で脱離することにより　　　　　
　　　０ １ が水素である化合物［１１を得ることができる。 前記ホスホノクロリゾ−）［］Ｉ］は、文献特にコツラ
ボ７　（Ｋｏｓｏｌａｉｖｏｆｆ　）ら著：オーガニク
・ホスホラス・カンパンウズ（ＯｒｇａｎｉｃＰｈｏｓ
ｐｈｏｒｏｕｓ　　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　　）第７巻第
１８章（Ｗｉｌｅｙ　　１９７２　　年刊）に記載され
ている。 Ｒ４が−（ＣＩ４２）、　　ＮＨ２である化合物［Ｉ３
は、次の方法により製造することができる。式：〔式中
、ｔは前記と同意義］ のＲ５が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリル
であるフタリジル保護化合物とう、クタムエステル（好
ましくはＲ２がベンジルである化合物）〔■〕を、トリ
エチルアミンの存在下に反応させて式： 〔式中、ｋ工、Ｒ３、ｎおよびＬは前記と同意義〕 で示される保護化合物を得る。次いでこの保護化合物〔
■〕をヒドラジンで処理してそのフタリジル保護基を脱
離した後、前記のようにに５およびＲ２エステル基を除
くことにより、Ｒ４が−（ＣＨ２）Ｉ７−ＮＨ３である
対応する二酸化合物〔■〕を得るととかできる。 前記ホスホノクロリデート〔■〕は次に記載の方法によ
り製造することができる。式：〔式中、Ｌは前記と同意
義〕 で示されるフタリジル保護アルキルプロミドを、式：　
　　Ｐ　（Ｏａｌｋｙｌ　）ａ　　　　　　［■］で示
される亜リン酸トリアルキルで処理して式：〔式中、［
は前記と同意義」　　　　　・で示されるジエステル体
を宿る。このジエステル体〔■Ｘ〕を、たとえばトリメ
チルシリルフ゛ロミドで処理して式： 〔式中、Ｅは前記と同意義」 で示されるホスホン酸を得る。次いてこの酸〔Ｘ〕と五
塩化リンおよび式： ％式％ 〔式中、Ｒ５は前記と同意義Ｊ で示されるアルコールを、トリエチルアミンの存在下に
処理することにより、ホスホノクロリデート〔■〕を得
ることができる。 １ 合物（Ｉ、］は、以下に述べる方法により製造すること
ができる。たとえば式： 〔式中、Ｔｓはトリルスルホニル（すなわち意義〕 で示されるアミンとナトリウムホスホン酸ジェチ１ 〔式中、Ｒ７およびＴ、は前記と同意義〕て示される中
間体を得る。この中間体をフェノールの存在下、臭化水
素（４８％）で処理し、式：〔式中、Ｒ７は前記と同意
義コ で示されるアミ／ホスホン酸を得る。 このアミノホスホン酸と、たとえはベンゾイルオキシカ
ルボニルクロリドまたは無水フタル酸を反応させて式： 〔式中、Ｐｒｏｔは保護基、たとえばベンジルオキシカ
ルボニルまたはフタリジルを表わす。Ｒ７は前記と同意
義〕 で示される化合物を製する。この酸〔Ｘ■〕を、たとえ
ばオルトギ酸トリエチル、ベンジルプロミドなど、次い
で塩化チオニルまたは五塩化リンで処理することにより
、上記酸［ＸＶ］を、式：〔式中、Ｐｒｏｔは前記と同
意義〕 のＲ５が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリル
であるホスホノクロリデートに変換する。 得られた酸クロリド体（’ｘ■）とラクタムエステル体
〔■〕をカップリング処理して、式：〔式中、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、ｎおよびＰｒｏｔ　は前記と同意義〕 で示される中間体を得る。 上記保護化合物〔Ｘ■〕を、水素化（Ｐｒｏｔ　がベン
ゾイルオキシカルボニルである場合）するが、またはヒ
ドラジンで処理（Ｐｒｏｔ　がフタリジルである場合）
するような保護基脱離処理に付し、次いで式： ％式％ 〔式：に６は前記と同意義〕 で例示される酸クロリドと反応させることにより、合物
〔■〕を得ることができる。 ｋ工がアミノまたはヒドロキシ置換（低級）アルキルで
あるならば、上記カップリング処理の間このアミノ基ま
たはヒドロキシ基を保護すべきである。適当な保護基は
、ペンジルオキシカルボニ／ｌｚ、ｔ−フトキシカルボ
ニル、ベンジル、ベンズヒドリルなどを包含する。保護
基は、これを水素化、酸による処理または他の公知方法
により脱離させ、次いで上記同様に処理して、反応を完
結する。 前記ラクタムエステル類（ＩＩＩＪは文献および前記ハ
リス（Ｈａｒｒｉｓ）らの特許出願に記載の閉環操作に
より製造することができる。 本発明の好ましい化合物〔■〕を列挙すれば次のとおり
である： がフェニル、ｋ　がベンジルまたフェネチル）；７ ｍがＯｌｌ、２または３； Ｓが０または１〜７の整数； Ｃが１〜８の整数； Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブ、ロモ、フルオロまたはヒドロキシ；Ｒｏが水素、
炭素数１〜４の低級アルキルまたは−（ＣＨ２）４−Ｎ
Ｈ２； に３が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまたに５およ
びに２がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の低級アル
キル、アルカリ金属（塩）または Ｒ工。が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル；Ｒ１１が炭素数１
〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキル、シクロヘ
キシルまたはフェニル：である化合物〔工〕。 本発明の最も好ましい化合物〔］−〕を列挙すれば次の
とおりである： ｎが１または２； ｋ　が水素；Ｉ（３が水素： に５およびＲ２がそれぞれ個別に水素、アルカリ金属（
塩）または　　　　Ｏ（ただし１ に２とに５のうち一方のみか に□。が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまたはシクロヘキシル；によ、が炭素数１
〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキル； である化合物〔■〕。 Ｒ５とに２のうちの少なくとも一方が水素である本発明
化合物ＣＩ）は種々の無機塩基または有機塩基との塩基
性塩を形成し、この塩もまた本発明の範囲に包含される
。かかる塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（たと
えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩（これが好
ましい））、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム
塩、マグネシウム塩）、有機塩基との塩、たとえばジシ
クロヘキシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ
−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、アミノ酸（たとえは
アルギニン、リシンなど）との塩を包含する。生理学的
に許容される非毒性塩が好ましいが、他の塩もたとえば
生成物を単離または精製するのに有用である。塩は、こ
れを常套の方法により製造する。 付号＊は、化合物中に存在することもある種々の不整中
心を表わすのに用いられる。上記から明らかなように本
発明化合物はジアステレオマー型またはその混合物とし
て存在することができる。 前記製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナ
ンチオマーまたはジアステレオマーを使用スることがで
きる。ジアステレオマー生成物を製造したとき、これを
通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法により分離
することかできる。 本発明化合物（Ｉｆおよびその生理学的に許容される塩
類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチド
であるアンギオテンシン■のアンギオテンシン■への変
換を阻害し、それ故アンギオテンシン関連高血圧症を軽
減または解消するのに有用である。血漿中の擬グロブリ
ンであるアンギオテンシ／−ゲンに酵素レニンか作用し
てアンギオテンシン■を産生ずる。アンギオテンシン■
はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ　）によりア７　
キｔテンシン■に変換する。アンギオテンシン■は、種
々の哺乳類（たとえはヒト）の数種の型の高血圧症の原
因となる物質として関連性を有する血圧上昇活性物質で
ある。本発明化合物は、アンギオテンシン変換酵素を阻
害し、血圧上昇物質であるアンギオテンシン■の形成を
減少または排除することにより、アンギオテンシノーゲ
ンと三３アンギオテンシン■→アンギオテンシン■系中
に介在する。それ散水発明化合物の１種（またはその混
合物）を含む組成物を投与することにより、高血圧症に
罹患した哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依
存性高血圧症を軽減する。血圧を低下させるため、活性
成分約０．１〜１００ｍ１？／に７（体重）７日を基準
とし、これを１日当り１回、好ましくは２〜４回に分け
て投与するのが適当である。活性物質を経口的に投与す
るのが好ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内
投与のような非経口投与法を用いることができる。 また本発明化合物は、これを高血圧症の治療のため利尿
剤と組合わせて製剤することができる。 本発明化合物と利尿剤を含む組成物製剤を、該化合物全
量約３０〜６０ＣＩＩｇ／日、好ましくは約３０〜３３
０ｍ７／日と利尿剤約１５〜３００ｍＬｊ！／日、好ま
しくは約１５〜２０（１ｇ／日から成る有効量で、投与
する必要のある哺乳類に投与することができる。本発明
化合物と組合わせて使用するために企図される利尿剤の
例として、チアジド利尿剤（たとえばクロロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメ
チアジド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド
、トリクロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチ
アジド）およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロル
タリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリ
アムテレン、アミロリド、スピロノラクトンまたはこれ
らの化合物の塩類があげられる。 本発明化合物は、これを血圧降下に使用するため経口投
与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、あるいは非
経口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液のような組成物に製
剤することができる。本発明化合物［Ｉ）約１０〜５０
０　ｍ’ｉを、生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などと混合し、許
容される薬学的慣行に適合する単位投与剤形に製剤する
ことができる。これらの組成物または製剤中の活性物質
の量は、上記範囲の適当な投与量を投与できるような量
である。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。 実施例中、ＡＧ−５０Ｗ＝Ｘ８は、橋架ケ処理したポリ
スチレン−ジビニルベンゼンスルポン酸カチオン交換樹
脂を示す。ＨＰ−２０は橋架は処理した多孔性ポリスチ
レンジビニルベンセンポリマー樹脂を示す。 実施例１ （Ｓ）−３−（〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢
酸ジリチウム塩の製造ニーａ、　　Ｌ−オルニチンφエ
チルエステル塩酸塩（１：２）の製造ニー Ｌ−オルニチン塩酸塩７．０　ｇ（４１，５ミリモル）
とエタノール２００ｒｎｌの異成分混合物（０℃水浴）
に、塩化チオニル４．５ｄ（１，５当量）を滴下し、ア
ルゴン雰囲気下に３．５時間還流する。エタノール、二
酸化硫黄および過剰量の塩化チオニルを減圧下に除き、
生成した結晶性固体をエーテルで３回処理してｒ集し、
エーテルで洗い、白色結晶性固体としてＬ−オルニチン
・エチルエステル塩酸塩（１：２）９．４ｇを得る。生
成物の少量を熱アセトニ）　ＩＪルで処理して純品を得
る。融点１７５〜１７６．０℃。ＴＬＣ（インプロパツ
ール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１））の単
一斑点、Ｒｆ＝０．５０゜ 元素分析、Ｃ７■］□６Ｎ２０２・２［ＩＣＪ　　とし
て、計算値：Ｃ，３６，０６％：　Ｉ−１、７，７８％
；Ｎ。 １２．０２％：ＣＪ、３０．４１９６、実測値：Ｃ，３
５，９８％；Ｈ９７゜９１％；Ｎ。 １２０２％；Ｃｊ、３０．２９％。 ｂ、（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジンの製造
ニー アルゴン雰囲気下、Ｌ−オルニチン・エチルエステル塩
酸塩５．０９　（２１，４ミリモル）を、１Ｍナトリウ
ムエトキシド４２．８７ｎｌ（２，０当量）で処理（２
５℃）する。２０分後、エタノールを蒸発させ、残渣を
酢酸エチルに溶解し、塩化ナトリウムをセライ）、　（
Ｃｅｌｉｔｅ　）　　床に通して沖去する。 酢酸エチルを蒸発させ、得られた灰白色固体をイソプロ
ピルエーテルで処理し、白色結晶性固体として（Ｓ）−
３−アミ／−２−オキソピペリジン２．２９を得る。生
成物の少量をイソプロピルエーテルから再結晶して白色
線針状晶を得る。融点１０３〜１０９℃（非常に吸湿性
）。 Ｃ，（Ｓ）−３−［（（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−オキンピペリジンの製造ニー アルゴンＷ囲気下、（，５）−３−アミノ−２−オキツ
ピペリジン１．７　ｇ（１４，９ミリモル）、乾燥テト
ラヒドロフラン１０−およびジイソプロピルエチルアミ
ン３．６ｍ１（１，４当量）の異成分混合物（０℃水浴
）を、クロロギ酸ベンジル２．５　ｍｌ　（１，２当量
）で処理する。３時間後、反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、水、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水で順次洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、粗白色固体
３．９９を得る。この物質をイソプロピルエーテルで処
理し、白色固体トＬ、て（Ｓ）−３−〔１：（フェニル
メトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソピペリジ
ン３．３ｇを得る。ＴＬＣ（酢酸エチル）の−斑点、Ｒ
Ｅ＝０．２００生成物の一部をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して結晶性固体を得る。融点１００〜１０２℃
。〔α」Ｄ＝−１７，６°　（メタノール中、ｃ＝１．
０）。 元素分析・０１３Ｈ１６Ｎ２°３とし７・計算値、Ｃ，
６２，８９％：Ｈ，６，４９％：Ｎ。 １１．２８％、 実測値：Ｃ，６２，７６％；　ｌ−１、６，４７％；Ｎ
。 １１．２２％。 ｄ、（Ｓ）−３−（（（フェニルメトキシ）カルボニル
〕アミノ〕−２−オキソピペリジン酢酸エチルエステル
の製造ニー アルゴンＷ囲気下、（Ｓ）　−３−ＣＣ（フェニルメト
キシ）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソピペリジン２
．９９　（１１，７ミリモル）、乾燥テトラヒドロフラ
ン１５ｒｎｌおよびカリウムｔ−ブトキシド１ニアｙ　
（、１，３当量）の混合物（０℃水浴）を、２０分間攪
拌し、次いでブロモ酢酸エチル２、Ｏｍ！（１，５当量
）で処理する。水浴を除き、混合物を５時間攪拌する。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残留物４．
４ｇをシリカ１３０ｇ上、クロマトグラフィーに付して
ヘキサン／酢酸エチル（４：３）で溶離し、無色油状物
として（Ｓ）−３−［（フェニルメトキシ）カルボニル
」アミノコ−２−オキソピペリジン酢酸エチルエステル
３．３ｇを得る。Ｔ’ＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（４
：３））の単一斑点、Ｒｆ−０，１５゜ｅ、（Ｓ）−３
−アミノ−２−オキソピペリジン酢酸エチルエステルの
製造ニー （Ｓ）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル〕ア
ミノ〕−２−オキンピペリジン酢酸１．６ｇ（４，８ミ
リモル）、１０９６パラシウム／炭素触１゛媒０．５０
０ｇおよびメタノール５０ｍ１を、パル（Ｐａｒｒ　）
装置上、５Ｑｐｓｉで２時間水素化する。 触媒をｒ去（セライト床）し、メタノールを蒸発させ、
油状物として（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジ
ン酢酸エチルエステル１．０ｇを得る。 １、エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニルクロ
リドの製造ニー アルゴン雰囲気下、４−フェニルブチルクロリド８．０
’９　（４７，５ミリモル）と亜リン酸トリエチル１５
．０ｍｌ’（７２ミリモル）の混合物を、４１．５時間
加熱還流（浴温１８５℃）する。混合物を蒸留し、無色
液体として（４−フェニルブチル）ホスホン酸ジエチル
１０．８ｇを得る。沸点１５２〜１５４℃（１，Ｏｍｍ
Ｈｇ　）。 アルゴン雰囲気下、（４−フェニルブチル）ホスホン酸
ジエチル０．７．ｌ’（２，６１モル）、ベンゼン１．
　Ｏｒｎｌおよび五塩化リン（１，０当量）の混合物を
３０分間還流する。ベンゼンとオキシ塩化リンヲ減圧下
に除き、エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル
クロリドをうる。 ｇ、（Ｓ）−３−（（エトキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル」アミノコ−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸エチルエステルの製造ニー上記１項から得られたエ
トキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニルクロリドを
、乾燥塩化メチレン５ｍｌに溶解する。この溶液に、前
記０項で得られた３−アミノ−２−オキソピペリジン酢
酸エチルエステルの塩化メチレン５ｍｌ溶液を加える。 この溶液を０℃（水浴）に冷やし、アルゴン雰囲気下に
塩化メチレン２７ｎｌ中トリエチルアミン１．０ｍ１（
１，５当量）を、５分間に渡って滴下する。３０分後、
水浴を除き、混合物を更に１時間攪拌する。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素す）　
ＩＪウム、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、蒸発させる。残渣２．３９をシリカ１００
ｙ上、クロマトグラフィーに付してアセトン／ヘキサン
（２：１）で溶離し、油状物として（Ｓ）−３−［［エ
トキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アミン〕
−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエステル１．
１ｇを得る。 ＴＬＣ（アセトン／ヘキサン（２：１））の単一斑点、
Ｒｆ＝０．２０゜ ｈ、（Ｓ）−３−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕アミン〕−２−オキソ−１−ピペリジ
ン酢酸ジリチウム塩の製造ニーアルゴン雰囲気下、１項
から得られたエステル体１．１　ｇ（２，６ミリモル）
、乾燥塩化メチレン７ｄおよび゛ブロモトリメチルシラ
ン０．６．Ｊ（１，７当量）の混合物を、室温で４０時
間攪拌する。塩化メチレンと過剰量のブロモトリメチル
シランを減圧下に除き、残留物をジオキサン１０．７＋
７！に溶解し、ＩＮ水酸化リチウム９．１ｍ１（３，５
当量）で処理する。白色沈殿が現われるが、その大部分
は溶解してミルク様の溶液となる。２時間後、ジオキサ
ンを蒸発させる。この異成分溶液を濾過して沖液をＨＰ
−２０（２００ｍ７りカラム上、クロマトグラフィーに
付して水→アセトニトリル（０−→　９０％）の線型傾
斜溶離剤で溶離する。所望の生成物を含む分画を合し、
蒸発させて少容量にし、濾過（ミリポア）して凍結乾燥
し、密な白色固体として（Ｓ）−３−［［：ヒドロキシ
（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アミノ」−２−
オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩０．４８０ｇ
を得た。 融点１８５℃（暗色となる）。〔α）１）−一４．９゜
（水中１．、ｃ　＝　１．０　）。ＴＬＣ（インプロパ
ツール／水酸化アンモニウム／水（７：２＋１））の単
一斑点、Ｒｔ、＝ｏ、ｓｏ。 元素分析、Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２０５ＰＬ１２．０．５Ｈ２
０として、 計算値：Ｃ，５２，４６％；Ｈ，６，２１％；Ｎ１７．
２０％：Ｐ、７．９９６、 実測値：Ｃ，５２，３８％：Ｈ，６，４２％；Ｎ。 ７１２％：Ｐ、７．８％。 実施例２ （Ｓ）−へキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミン〕−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−アゼピン−１−酢酸ジリチウム塩の製造ニー ａ、Ｎ　　−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］−Ｎ６−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−リシン・メチルエステルのｉ造ニーＮ２−［：（１，
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ６−［フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕−■、−リシン５．０ｇ（１
３，１０ミリモル）と２０％メタ／−ル水溶液３０ｒｎ
ｌの混合物に、炭酸セシウム２．１４ｇ（６，５５ミリ
モル）を加える。 ５分後に溶液が均質となる。メタノールを除き、残留水
をアセトニ）　ＩＪルと共に２回共沸留去する。 得られた油状物を乾燥塩化メチレン１０ｒｎｌに溶解し
、アルゴン雰囲気下、ヨウ化メチル１．６ｍ１（２−０
当量）で処理（２５℃）する。４時間後、反応混合物を
酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び食塩水でＩＩＩＩＩ次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
、蒸発させる。残ｆ４４．７ｇをシリカ１６０ｇ上、ク
ロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（３：
１）で溶離し、蒸発後、油状物としてＮ２−　［（１，
’１　−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ６−４（
フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−リシン・メチル
エステル４．０ｇを得る。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチ
ル（２：１））の主要斑点、１ｕ＝０．３゜ ｂ、（Ｓ）−３−［［：１．１−ジメチルエ・トキシ）
カルボニル〕アミン〕−２−オキソ−へキサヒドロ−Ｉ
Ｈ−アゼピンの製造ニー パル（Ｐａｒｒ）装置上、Ｎ２−Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕−Ｎ６−［（フェニルメトキシ
）カルボニル］−Ｌ−リシン・メチルエステル４．０　
ｇ（１０，１ミリモル）、１０％パラジウム／炭素触媒
１．０ｇおよびメタノール６０ｍＡ’の混合物を、５Ｑ
ｐｓｉ　　で２時間水素化する。触媒を渥去（セライト
床）し、メタノールを蒸発させる。得られた油状物をキ
シレン３０ｒｎｌに溶解し、アルゴン雰囲気下に１８時
間還流する。このキシレン溶液を酢酸エチルで希釈し、
５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび
食塩水で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ
て結晶性固体を得る。固体を塩化メチレンに溶解し、シ
リカ６０ｇ上、クロマトグラフィーに付して酢酸エチル
／ヘキサン（１：１）で溶離し、白色結晶性固体として
（Ｓ）−３−Ｃ（（ｔ、ｔ−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−へキサヒドロ−ＩＨ−ア
ゼピン１．５ｇ−を得る。 融点１４７〜１４９℃。　〔αＪＤ　＝　＋４．５°　
（メタノール中、Ｃ＝１．０）。ＴＬＣ（酢酸エチル）
の斑点、Ｒｆ＝０．５０゜ 元素分析、Ｃ□□Ｈ２ｏＮ２０３として、計算値：Ｃ，
５７，８７％；ｌ−１，８，８３％；Ｎ。 １２．２７％、 実測値：　Ｃ、５，８，１２％；　Ｈ、８，６ｉ、３％
；Ｎ。 １２．２６％。 ｃ、（Ｓ）−３−（〔（１，ｔ−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミン〕−２−オキソ−へキサヒドロ−ＩＨ
−アゼピン−１−酢酸エチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、（Ｓ）−３−４’［（１，ｉ−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕アミノ］−２−オキソ−へ
キサヒドロ−ＩＨ−アゼピン１．４ｇ（６，１−ミニ９
モル）、乾燥テトラヒドロフラン１０ｙｄおよびカリウ
ム［−ブトキシド０．９５７（１，３当量）の混合物を
、室温で５分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル１．１
ｍ１（１，７当量）で処理する。１時間後、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、５％
硫酸水素カリウムおよび食塩水で順次洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥、蒸発させる。オレンジ色の残留物２．４
ｇをシリカ６５Ｆ上、クロマトグラフィーに付して酢酸
エチル／ヘキサン（３：１）で溶離し、無色油状物とし
て（Ｓ）−３−［：（（１，１−ジメチルエトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−へキサヒドロ−ＩＨ
−アゼピン−１−酢酸エチルエステル１．６５ｇを得る
。ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））の単一斑
点、Ｒｆ＝＝０，４゜ｄ、（Ｓ）−３−アミノ−２−オ
キソ−へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１，−酢酸エチ
ルエステル・−塩酸塩の製造ニー （Ｓ）−３−Ｃ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−２−オキソ−へキサヒドロ−ＩＨ−ア
ゼピン−１−酢酸エチルエステル１゜６ｇ（５，０ミリ
モル）と酢酸エチル５ｒｎｌの混合物（０℃水浴）を冷
飽和塩酸／酢酸エチル４０ｍ１で処理する。０℃で４５
分間攪拌後、この溶成に窒素を通して過剰量の塩酸を除
（。酢酸エチルを蒸発させ、得られた油状物をエーテル
で３回摩砕処理し、五酸化リン上、減圧下に乾燥後、非
常に吸湿性の白色結晶性固体として（Ｓ　、）、　−３
−アミノ−２−オキソ−へキサヒドロ−１１−１−アゼ
ピン−１−酢酸エチルエステル・−塩酸塩１．１ｇを得
る。 ＴＬＣ（塩化メチ°レン／酢酸／メタノール（８：１：
１））の主要斑点、Ｒｆ＝０．３２゜ｅ、（Ｓ）−へキ
サヒドロ−３−〔〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−ＩＨ−アゼピン−
１−酢酸エチルエステルの製造ニー アルゴンｌ［下、エトキシ（−４−フェニルブチル）ホ
スフィニルクロリド（４，４ミリモル、実施例１ｆ項記
載のように製せられる）、乾燥テトラヒドロフラン１０
−および３−アミノ−２−オキソ−へキサヒドロ−Ｉ　
Ｈ−アゼピン−１−酢酸エチルエステル・−塩酸塩１．
０　ｆ／　（４，０ミリモル）の混合物（０℃水浴）に
、テトラヒドロフラン５ｍｌ中トリエチルアミン１．７
ｍ７！（３，０当量）を２分間に渡って滴下処理する。 ２０分後、水浴を除き、混合物を更に１．５時間攪拌す
る。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素す
）　ＩＪウム、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残液２
．１ｇをシリカ６５ｇ上、クロマトグラフィーに付して
酢酸エチル、次いでアセトンで溶離し、蒸発後、油状物
として（Ｓ）−へキサヒドロ−３−〔〔エトキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニルコアミノツー２−オキン
ーＩＨ−アゼピン−１−酢酸エチルエステル１．０ｇを
得る。ＴＬＣ（酢酸エチル）の単一斑点、ＲＥ−Ｑ、ｌ
。 ｆ、（５）−へキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−
フェニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ
−ＩＨ−アゼピン−１−酢酸ジリチウム塩の製造ニー アルゴン雰囲気下、前記０項のジエステル生成物１．ｃ
）！　（２，３ミリモル）、塩化メチレン３ｙｎｌおよ
びフ゛ロモトリメチルシラン０．９ｒｎｌ（３，ｇ当量
）の混合物を、２５℃で１６時間、攪拌する。塩化メチ
レンと過剰量のブロモトリメチルシランを減圧下に除き
、残留物をアセトニトリル７ｍｌとＩＮ水酸化リチウム
７ｍ１（３，０当量）に溶解する。３時間後、アセトニ
Ｉ−ＩＪルを蒸発させ、水溶液をｒ過し、Ｉ（Ｐ−２０
（２００ｙｄ）カラム上、クロマトグラフィーに付して
水−アセトニトリル（０→９０％アセトニトリル）の線
型傾斜溶離剤で溶離する。所望の生成物を含む分画を合
し、蒸発させて小容量にし、沖過（ミリポア）して凍結
乾燥し、綿毛様白色固体として（Ｓ）−へキサヒドロ−
３−（（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１１−１−アゼピン−１−
酢酸ジリチウム塩０．６８０ｇを得た。融点２５０℃よ
り犬。〔α〕Ｄ−＋１４．８°　（水中、Ｃ＝０．５）
。ＴＬＣ（インプロパツール／濃水酸化アンモニウム／
水（７：２：１））の単一斑点、Ｒｆ＝０．７２゜ 元素分析、Ｃｌ８Ｈ２５Ｎ２０５ＰＬｉ２．１．５Ｈ２
０として、 計算値：Ｃ，５１，３２％：Ｈ，６，６９％；Ｎ。 ６．６５％：Ｐ、７．３％、 実測値：Ｃ，５１，２０％：Ｈ，６，３３％；Ｎ。 ６．６２％；Ｐ、７．３％。 実施例３〜２２ 下記欄工に示すラクタムエステル体と欄■に示すアルコ
キシ（アルキル）ホスフィニルクロリド体を、実施例１
および２に従って処理し、それぞれ欄■に示すエステル
生成物を得た（これらの置換基を表１に示す）。ｋ　お
よびＲ５エステル基を脱離して対応する二酸を製し、次
いでこれを塩に変換するか、または実施例２０〜２２の
場合、Ｒ５エステル基のみを脱離した。実施例６および
１０に示すに□保護基は、これを合成の最終反応工程の
際に脱離する。 欄■　　　　欄■ 欄■ 実施例２３ シ （Ｓ）−３−（［（６−アミツヘキル）ヒドロ　１△ キシホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリ
ジン酢酸ジリチウム塩の製造ニーａ、Ｎ−（５−ブロモ
ヘキシル）フタルイミドの製造ニー アルゴン雰囲気下、結晶性６−アミノヘキサノール１１
．７９（１００ミリモル）と無水フタル酸１４．８ｊ７
（１００ミリモル）の混合物を１７０℃で１．５時間加
熱する。放出する水を、加熱とアルゴン流により除去す
る。混合物を１００℃に冷やし、混合物に三臭化リンフ
、２ｒｎｌ（８６ミリモル）を、少量づつ細いガス注射
器で添加する。添加ごとに強い反応が起こる。添加終了
後、混合物を１００℃で更に３０分間加熱す、る。冷反
応混合物をエタノール２０ｍ１で希釈し、氷水上に注ぎ
、−夜冷蔵する。黄色固体を沖取してこれを、洗液がほ
とんど中性となるまで冷水で数回洗う。粗固体をエタノ
ールから再結晶し、淡黄色固体としてＮ−（６−ブロモ
ヘキシル）フタルイミド２−１．０　ｇを得る。融点５
４〜５５℃。ＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル（１：１）
）の主要斑点、Ｒｆ　＝０．８゜ｂ、（６−フタルイミ
ドヘキシル）ホスホン酸ジエチルエステルの製造ニー アルゴン雰囲気下、Ｎ−（５−ブロモヘキシル）フタル
イミド５．１　（１７，７ミリモル）と亜リン酸トリエ
チル１０．０ｍ１（５８，４ミリモル）の混合物を１６
時間還流（浴温１６０〜１６５℃）する。揮発分を０．
５＋ＩａＨｐ、１００℃（浴温）で留去し、淡黄色粘稠
油状物を得る。この粗生成物をシリカゲル１００ｇ上、
フラッシュクロマトグラフィーに付してアセトン−ヘキ
サン（１：　２）で溶離することにより精製し、焦電粘
稠油状物として（６−フタルイミドヘキシル）ホスホン
酸ジエチルエステル６．０（ｌを得る。”ｒＬＣ（アセ
トン−ヘキサン（１：１）の単一斑点、Ｒｆ＝０．４０
゜Ｃ，クロロ（６−フタルイミドヘキシル）ホスフィン
酸エチルエステルの’Ａ造ニー （６−フタルイミドヘキシル）ホスホン酸ジエチルエス
テル、ベンゼンおよび五塩化リンの混合物を実施例１「
項の操作に従って還流し、エトキシ（６−フタルイミド
ヘキシル）ホスフィニルクロリドを得る。 ｄ、（Ｓ）−３−［［エトキシ（６−フタルイミドヘキ
シル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペ
リジン酢酸エチルエステルの製造ニー エトキシ（６−フタルイミドヘキシル）ホスフィニルク
ロリドと（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジン酢
酸エチルエステルを、実施例１ｇ項の操作に従って反応
させ、（Ｓ）−３−〔［エトキシ（６−フタルイミドヘ
キシル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピ
ペリジン酢酸エチルエステルを得る。 ｅ、（Ｓ）−３−（（（６−アミノヘキシル）エトキシ
ホスフィニル〕アミ／］−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸エチルエステルの製造ニーアルゴン芥囲気下、（Ｓ
）−３−［［エトキシ（６−フタルイミドヘキシル）ホ
スフィニル］アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢
酸エチルエステルのジオキサン溶液を、室温の下にヒド
ラジン水化物で処理し、攪拌する。反応終了後、混合物
をトルエンで希釈し、溶媒を傾瀉する。残渣を塩化メチ
レンで処理し、沖過する。Ｆ３欣を合して蒸発乾個し、
（Ｓ）−３−〔（（６−アミンヘキシル）エトキシホス
フィニルロアミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸
エチルエステルを得る。 ｆ、（Ｓ）−３−〇（６−アξノヘキシル）ヒドロキシ
ホスフィニル〕アミン〕−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸ジリチウム塩の製造ニー上記０項から得られたジエ
チルエステル生成物を、実施例１ｈ項の操作に従って塩
化メチレン中、ブロモトリメチルシランで処理し、残留
物をアセトニトリルに溶解する。生成物を実施例１ｈ項
の全操作に従って処理し、（ｓ）−３゛−４（（６−ア
ミノヘキシル）ヒドロキシホスフィニル〕アミン〕−２
−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩を得た。 実施例２４〜２７ 下記欄■に示すアミノアルコールを用い、実施例２３ｉ
こ従って処理し、それぞれ欄■に示す生成物を得た。 （実施例２４） 欄１．３−アミノプロパツール、 欄Ｉ１．（Ｓ）−３−（［（３−アミノプロピル）ヒド
ロキシホスフィニル〕アミン〕−２−オキソ−１−ピペ
リジン酢酸ジリチウム塩。 （実施例２５） 欄１．２−アミノエタノール、 欄■、（Ｓ）−３−［（２−アミノエチル）ヒドロキシ
ホスフィニル］アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸ジリチウム塩。 （実施例２６） 欄１．４−アミノブタノール、 欄ｎ、（Ｓ）−３−［［（４−アミノブチル）ヒドロキ
シホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジ
ン酢酸ジリチウム塩。 （実施例２７） 欄１．８−アミノオクタツール、 欄Ｉ１．（Ｓ、）−３−４（（８−アミノオクチル）ヒ
ドロキシホスフィニル〕アミ／、１−２−オキソ−１−
ピペリジン酢酸ジリチウム塩。 同様に実施例２〜２２のラクタムエステル類を用い、実
施例２３〜２７に従って処理することにより、それぞれ
本発明の範囲内に包含される化合物を得た。 実施例２８ （Ｓ　）−３−Ｃ［、［２−（ベンゾイルアミノ）−３
−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アミン
〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩の製
造ニー １．４７メチルベンゼンスルホン酸２−〔［（４−メチ
ルフェニル）スルホニル〕アミノ〕−３−フェニルプロ
ピルエステルの製造：　−ｄ、Ｊ−フェニルアラニ／−
ル塩酸塩９．４！９（５０，１ミリモル）の乾燥ピッ９
フ３５ 水浴）に、Ｐ−トルエンスルホニルクロＩＪ　ト１　９
。 ４ｇ（１０２ミリモノりを少量づつ１５分ｍ］に渡って
添加処理する。混合物が室温になるのを許容し、−夜攪
拌する。混合物を蒸発乾個し、残留物を酢酸エチルと５
％硫酸水素カリウムの間に分配する。酢酸エチル層を５
％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウムで順次洗い、硫酸すｌ−　ＩＪウムで
乾燥、蒸発させる。 暗色残留物をシリカゲル床に通して沖過し、塩化メチレ
ン、次いで塩化メチレン−酢酸エチル（１：１）で溶離
する。溶媒を蒸発させ、残液をエーテルで摩砕処理し、
白色結晶として４−メチルベンゼンスルホン酸２−［［
（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミン〕−３−フ
ェニルプロピルエステル１３．９３９を得る。融点９５
〜ら６℃。 ’ｒＬｃ（酢酸エチル／ヘキサン（１：２））の斑点、
Ｒｆ＝Ｑ、３９ｏ生成物の一部をジイソプロピルエーテ
ルから再結晶する。融点９６〜９８℃０ｂ．［２−［［
（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミノ〕ー３ーフ
ェニルプロピル〕ホスホン酸ジエチルエステルの製造ニ
ー アルコン蒼囲気下、亜リン酸ジエチル７、３ｇ（５２、
９ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン１００−溶液に
、水素化ナトＩＪウム５０％浦中分散散（２、２　０　
９，　４　５．８　ミＩＪモル）を少量づつ添加処理す
る。混合物を３０分間還流し、室温に冷やし、４−メチ
ルベンゼンスルホン酸２−〔〔（４−メチルフェニル）
スルホニル〕アミノ〕−３−フェニルプロピルエステル
６、９ｇ（１５ミリモル）で処理する。１５分後、白色
固体が分離する。更にテトラヒドロブラン７５ｍ１を加
え、−夜攪拌を続ける。室温で一夜攪拌後、混合物を１
時間還流し、冷やして酢酸エチル７５ｒｎＩＶと５９６
硫酸水素力リウム５０ｍ１の間に分配する。酢酸エチル
層を５％硫酸水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムお
よび飽和塩化ナトリウムで順次洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発させる。残渣をヘキサンで摩砕処理し、灰白
色固体として［２−［（（４−メチルフェニル）スルホ
ニル〕アミン〕ー３ーフェニルプロピル〕ホスホン酸ジ
エチルエステル５．９ｇを得る。融点８６〜８９℃。Ｔ
ＬＣ　（酢酸エチル）の斑点、Ｒｆ＝０．４８。生成物
の一部をジイソプロピルエーテルから再結晶する。融点
９４〜９５℃。 Ｃ，（２−アミノ−３−フェニルプロピル）ポスホン酸
の製造ニー ［２−［：［（４−メチルフェニル）スルボニル〕アミ
ン〕−３−フェニルプロピル〕ポスポン酸ジエチルエス
テル５．９ｇ（１３，９ミリモル）、フェノール８．０
　ｇ（８５，１ミリモル）および４８％（水性）臭化水
素酸の混合物を５．５時間還流する。 冷混合物を水５０ｍＡ’で希釈し、酢酸エチルで（５０
−×２回）洗う。水層を蒸発乾個して水３０ｍ１に溶解
し、再び蒸発する。この操作を更に２回繰返す。最後に
残渣を水に溶解してＡＧ５０Ｗ−Ｘ２（Ｈ＋型）カラム
（６０ｍｌ床容量）に適用し、水、次いで５％ピリジン
−水で溶離する。所望の生成物を含む分画を合して蒸発
乾個する。固体残浴をアセトニトリルで摩砕処理し、灰
白色結晶性固体として（２−アミノ−３−フェニルプロ
ピル）ホスホン酸２．ｓ５７を得る。融点３４７℃（分
解）。ＴＬＣ（インプロパツール／濃水酸化アンモニウ
ム／水（７：２：１）の斑点、Ｒｆ　＝　０．２７゜ｄ
、（２−フタルイミド−３−フェニルプロピル）ホスホ
ン酸の製造ニー アルゴン雰囲気のフラスコ中、（２−アミン−３−フェ
ニルプロピル）ホスホンｅ２．０！（９，３ミリモル）
と無水フタル酸１．５５ｇ（１０，５ミリモル）の混合
物を、１９５〜２００℃（浴温）で１．５時間溶融する
。ガラス様暗色残渣を酢酸エチル２５ｒｎｌと共に、該
ガラス様残ｍが溶解して綿毛様結晶性固体が分離するま
で還流する。冷混合物をジエチルエーテル２５ｒｎｌで
希釈し、沖過する。 固体をジエチルエーテルで完全に洗浄、乾燥し、灰白色
結晶性固体として（２−フタルイミド−３−フェニルプ
ロピル）ホスホン酸２．８７９　ヲ得ル。 融点１２７〜１３０℃、生成物の一部を酢酸エチルから
結晶化する。融点１２９〜１３１℃。ＴＬＣ（インプロ
パツール／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１））
の斑点、Ｒｆ＝０．３３゜ｅ、（Ｓ）−３−［：〔１：
２−フタルイミド−３−フェニルプロピル〕エトキシホ
スフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢
酸エチルエステルの製造：一 アルゴン雰囲気下、乾燥ベンゼン中（２−フタルイミド
−３−フェニルプロピル）ポスホン酸の懸澗液に、五塩
化リンを室温で添加処理し、１時間攪拌する。混合物を
１５分間還流し、冷やして室温で蒸発乾個（０，５ｍｍ
Ｈ５’）する。残渣を実施例１ｇ項と同様に乾燥塩化メ
チレンに溶解し、塩化メチレン中エタノール（１当量）
とトリエチルアミン（１当量）の混合物および（Ｓ）−
３−アミ／−２−オキソピペリジン酢酸エチルエステル
を順次反応させる。反応混合物を実施例１ｇ項と同様に
処理し、（Ｓ）−３−（（［２−フタルイミド−３−フ
ェニルプロピル〕エトキシホスフィニル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエステルヲ得ル。 ｆ、（Ｓ）−３−［［（２−（ベンゾイルアミ／）−３
−フェニルプロピル〕エトキシホスフィニル〕アミン〕
−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエステルの製
造ニー （Ｓ）−３−（［（２−フタルイミド−３−フェニルプ
ロピル〕エトキシホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ
−１−ピペリジン酢酸エチルエステルのジオキサン溶液
をヒドラジン水化物で処理し、室温で２４時間攪拌する
。混合物を酢酸エチル−水の間に分配し、酢酸エチル層
を水および飽和塩化ナトリウムで洗い、硫酸すｌ−１）
ラムで乾燥、蒸発させる。残留物を乾燥トルエンに溶解
し、１時間還流する。混合物を沖過し、トリエチルアミ
ンと塩化ベンゾイルで処理し、室温で３０分間攪拌する
。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウム
、飽和炭酸水素す）　ＩＪウムおよび飽和塩化すＩ−’
Ｊウムで順次洗い、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥、蒸発さ
せる。残渣をシリカゲル上、クロマトグラフィーに付し
、（Ｓ）−３−［１：２−（ベンゾイルアミノ）−３−
フェニルプロピル〕エトキシホスフィニル〕アミン〕−
２−オキソ−１−ピペリジン酢酸エチルエステルを得る
。 ｇ、　　（Ｓ）−３，−［：（［２−（ベンゾイルアミ
ノ）−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフー「ニ
ル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチ
ウム塩の製造ニー 上記ｆ項のジエチルエステル生成物を、実施例１ｈ項記
載と同様に塩化メチレン中ブロモトリメチルシランで処
理し、残留物をアセトニトリルに溶解し、ＩＮ水酸化リ
チウムで処理する。生成物を実施例１ｈ項と同様に処理
して（Ｓ）−３−（［１：２−（ベンゾイルアミノ）−
３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アミ
／、１−２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジリチウム塩
を得た。 実施例２９〜３８ 下記欄工に示す保護アミンと欄■に示すホスホン酸ジエ
ステル体を用い、実施例２８と同様に処理し、トシル保
護基を除き、無水フタル酸と反応させた後、それぞれ欄
Ｔｌｌに示すホスホン酸を得る。 このホスホン酸を欄■に示すホスホン酸エステルクロリ
ドに変換し、これ“と欄■に示すラクタムエステル体を
カップリング処理して欄■に示す中間体を得る。この中
間体のフタリジル基を脱離し、欄■に示す酸クロリド体
と反応させ、欄■に示すエステル生成物を得た。更にに
２およびＲ５エステル基を脱離させて対応する二酸を製
し、次Ｇ１でこれを塩に変換するか、または実施例３８
の場合Ｋ　エステル基のみを脱離する。実施例３３に示
すｋ　保護基は、これを合成の最終反応工程で脱離する
（それぞれの化合物の置換基を表２に示す）。 欄■ 欄■ １ に６．、−Ｃ−Ｃｌ 欄■ ０１　　へ　　寸　　へ　　Ｇ　　囚 実施例３９ （Ｓ）−へキサヒトロー３−ＣＣＣ２−メチル−１−（
１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕アミ／Ｊ−２−オキソ−１１−ｊ
−アゼピン−１−酢酸モノリチウム塩の製造ニー ａ、（Ｓ）−３−アミノ−２−オキンーへキサヒドロ−
ＩＨ−アゼピン−１−酢酸フェニルメチルエステルの製
造ニー 前記実施例２Ｃ項におけるブロモ酢酸エチルの代りにブ
ロモ酢酸フェニルメチルエステルを用い、実施例２Ｃ項
と同様に処理し、（Ｓ）−３−（Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル〕アミ／〕−２−オキソヘキサヒ
ドロ−ｊＨ−アゼピン−１−酢酸フェニルメチルエステ
ルを得る。 このフェニルメチルエステル生成物をトリフルオロ酢酸
で処理し、（Ｓ）−３−アミ／−２−オキソヘキサヒド
ロ−ＩＨ−アゼピン−１−酢酸フェニルメチルエステル
生成物。 ｂ、（ｓ）−へキサヒドロ−３−〔〔エトキシ（４−フ
ェニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−
ＩＨ−アゼピン−１−酢酸ｉエニルメチルエステルの製
造ニー エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニルクロリド
と（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソヘキサヒドロ−ＩＨ
−アゼピン−１−酢酸フェニルメチルエステルを、実施
例２ｅ項と同様に反応させ、（Ｓ）−へキサヒドロ−３
−〔〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニルコ
アミノ３−２−オキソ−ＩＨ−アゼピン−１−酢酸フェ
ニルメチルエステルを得る。 ｃ、（Ｓ）−へキサヒドロ−３−１：［［２−メチル−
１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミン〕−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−アゼピン−１−酢酸フェニルメチルエステルの製造
ニー 塩化メチレン中、前記す項のジエステル生成物とビス（
トリメチルシリル）アセトアミドの混合物を、雰囲気温
度で数時間攪拌する。減圧下、３０℃で濃縮後、塩化メ
チレン、次いでブロモトリメチルシランを加える。混合
物を室温で数時間攪拌し、減圧下に一夜濃縮する。残留
物を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンと水で処
理し、再び減圧下に濃縮する。この残留物をクロロホル
ムに溶解し、トリエチルアミン、プロパン酸１−クロロ
イソブチル、塩化ナトリウムおよびテトラブチルアンモ
ニウムヨージドで処理する。混合物を還流温度で一夜攪
拌する。反応混合物を減圧丁番こ濃縮し、残渣にエーテ
ルを加える。溶液から分離した水溶性固体を戸別し、エ
ーテル性Ｐ液を水、２％チオ硫酸ナトリウムおよび食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て（Ｓ）−へキサヒドロ−３−［’［［２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル］アミン３−２＝オキソ−ＩＨ
−アゼピン−１−酢酸フェニルメチルエステルを得る。 ｄ、（Ｓ）−へキサヒドロ−３−［（（２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕アミ／〕−〕２−オキソーＬ
Ｈ−アセピン−１−酢酸モノリチウム塩の製造ニー 上記０項のジエステル生成物ヲパ／Ｌ７　（Ｐａｒｒ　
）装置の水性メタノール中、５Ｑｐｓｉ　　の下にパラ
ジウム／炭素触媒（１０％）で数時間処理して水素化す
る。反応混合物を沖過し、濃縮する。残留物を酢酸エチ
ルに溶解し、トリエチルアミンで処理し、減圧下に濃縮
する。残留物を水に溶解し、ＡＧ　５０　Ｘ８　（Ｌｉ
＋）カラムに適用し、水で溶離する。所望の生成物を含
む分画を合して凍結乾燥する。凍結乾燥物をＨＰ−２０
カラム上、クロマトグラフィーに付してアセトニトリル
／水（Ｏ→９０％）の線型傾斜溶離剤て溶離する。所望
の生成物を含む分画を合して減圧下にａ輪し、残渣を水
に溶解、沖過し、凍結乾燥して（Ｓ）−へキサヒドロ−
３−［：［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ
）プロポキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕
アミノ〕−２−オキソ−ＩＨ−アゼピン−・１−酢酸モ
ノリチウム塩を得る。 実施例４０〜４５ 上記実施例３９におけるブローマン酸１−クロロイソブ
チルの代りに下記欄■に月くすアルキルを用い、実施例
３９と同様に処理してそれぞれ欄■に示す生成物を得た
。 （実施例４０） 欄Ｉ。 １ 欄Ｉ１．（Ｓ）−へキサヒドロ−３−（［シクロヘキシ
ル（１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−Ｉ　Ｈ
−アゼピン−１−酢酸モノリチウム塩。 （実施例４１） 欄１。 １ （Ｈ３ 欄１１１−（Ｓ−）−へキサヒドロ−３−［［：１−（
１−オキソプロポキシ）エトキシ〕（４−フェニルブチ
ル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキンーＩ　Ｈ−ア
ゼピン−１−酢酸モノリチウム塩。 （実施例４２） 欄Ｌ　　　　　　０ １ ｃ　ｚ　−ＣＨ　−ｃ）−Ｃ　−Ｃ　（ＣＨ３）　３欄
Ｉ１．（Ｓ）−へキサヒドロ−３　−　［　（　［　Ｃ
　２。 ２−ジメチル−１−オキソプロポキシ）メトキシ）（４
−フェニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキ
ソ−ＩＨ−アゼピン−１−酢酸モノリチウム塩。 （実施例４３） 欄Ｌ−　　　　　　０ １ 欄Ｉ１．（Ｓ）−へキサヒドロ−３＝（［［２−メチル
−１−（１−オキソブトキシ）プロポキシ〕（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−アゼピン−１−酢酸モノリチウム塩。 （実施例４４） 欄■・　　　　　　０ 欄１１．（Ｓ）−へキサヒドロ−ｊ−１（（（フェニル
カルボニルオキシ）メトキシ］．（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−ＩＨ−アセピ
ン−１−酢酸モノリチウム塩。 実施例 欄工．　　　　　　。 Ｃ４−ＣＩ−１　　−０−Ｃ−ＯＣｚ目５欄Ｉ１．（Ｓ
）−へキサヒドロ−３−（（Ｃ（エトキシカルボニルオ
キシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィニル
〕アミノ］−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−アゼピン−１−酢酸
モノリチウム塩。 同様に実施例１および３〜３８のエステル生成物と共に
、実施例３９〜４５におけるアルキル化剤を用い、同様
に処理して本発明に包含される対応する化合物を得た。 実施例゛４６ （Ｓ）−、ａ−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸ジナトリウム塩の製造ニー実施例１ｈ項における水
酸化リチウムの代りに水酸化すｌ−ＩＪウムを用い、実
施例１ｈ項と同様に処理し、（Ｓ）−ａ−［［ヒドロキ
シ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２
−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジナトリウム塩を得た。 この操作を実施例２〜４５において適用し、封環 応するモノまたはジナトリウムを得た。同様の処△ 理により対応するモノまたはジカリウム塩を得た。 実施例４７ 錠剤１個当り成分： （Ｓ）−３−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢
酸ジナトリウム塩１００”ｌＦ：ｌ−ウモロコシ殿粉５
０　ｍｉｄ　：ゼラチン７．５■；アビセル（Ａｖｉｃ
ｃｌ　（微結晶セルロース））２５ｍ！？ニステアリン
酸マグネシウム２．５ｍｇ；合計１８５ｍＰ錠剤１００
０個を製造するのに充分量の上記成分を用い、次のよう
に錠剤１０００個を製造する。 （Ｓ）−ａ−［（ヒドロキシ（４−フェニルレクチル）
ホスフィニル〕アミン〕−２−オキソ−１−ピペリジン
酢酸ジナトリウム塩とトウモロコシ殿粉をゼラチン水溶
液と混合する。この混合物を乾燥し、粉砕して細粉にす
る。アビセノベ次いでステアリン酸マグネシウムを混合
して粒状にする。 この混合物を加圧製錠機て圧縮成形することにより、１
錠当り活性成分１００”Ｖを含む錠剤１０００個を得た
。 同様に実施例２〜４５の生成物を用い、この活性成分１
００ｍグを含む錠剤を製剤した。 実施例４８ 錠剤１個当り成分： （Ｓ）−へキサヒドロ−３−ＥＣヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−アゼピン−１−酢酸ジナトリウム塩５０〜；ラクト
ース２５　ｍｇ；アビセル３８ｍ７；トウモロコシ殿粉
１５ｍｇ；ステアリン酸マ〃゛ネシウム２ｍ１ｉＩ：合
計１３０ｍｇ 錠剤１０００個を製造するのに充分量の上記成分を用い
、次のように錠剤１０００個を製造する。 （Ｓ）−へキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソーＩ
Ｈ−アゼピン−１−酢酸ジナトリウム塩、ラクトースお
よびアビセルを混合し、次いでトウモロコシ殿粉と混和
する。ステアリン酸マグネシウムを加えてこの乾燥混合
物を加圧製剤機で圧縮成形することにより、１錠当り活
性成分５０ｍ２を含む錠剤１０００個を得た。着色剤と
してイエロー＃６含有レーキを含むメトセル（Ｍｅｔｈ
ｏｃｅｌ　）　Ｅ　ｌ　５　（）ｔチルセルｏ−ス）の
溶液で上記錠剤をコーティング処理する。 同様に実施例１および３〜４５の生成物を用い、この活
性成分５０■を含む錠剤を製剤した。 実施例４９ カプセル剤１個当り成分： （’５）−３４（［２−（ベンゾイルアミノ）−３−フ
ェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アミノ〕−
２−オキソ−１−ピペリジン酢酸ジナトリウム塩１００
　ｍｇ；ステアリン酸マグネシウム７ｍ７；ラクトース
１９３　”Ｖ　：合計３００ｍグ上記成分の混合物を＃
１ゼラチンカプセルに充填し、カプセル１個当り（Ｓ）
−３−［（（２−（ベンゾイルアミノ）−３−フェニル
プロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕アミン〕−２−オ
キソ−１−ピペリジン酢酸ジナトリウム１００”！ｉ’
を含む＃１ゼラチンカプセル剤２個を得た。 同様に実施例１〜２７および２９〜４６の生成物を用い
、それぞれこの活性成分１００　ｍｇを含むカプセル剤
を製剤した。 実施例５０ 注射液の成分： （ｓ）−３−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−ピペリジン酢
酸ジナトリウム塩５００ｇ；メチルパラベン５ダ；プロ
ピルパラベンｌｊ；ｒ：塩化ナトリウム２５ｇ；注射液
用水５１ 上記成分を用い、次のように注射液として用いうる溶液
を製造する。活性成分、保存剤および塩化すｌ−ＩＪウ
ムを注射液用水３Ａ’に溶解し、次いでその容量を５１
にする。この溶液を滅菌フィルターに通して沖過し、あ
らかじめ滅菌したバイアル中に無菌的に充填し、これを
あらかじめ滅菌したゴム栓で密封する。各バイアルに、
注射用溶液ｉ当り活性成分１００　ｍ９の濃度の溶液５
ｒｎｌを含有せしめる。 同様に実施例２〜４６の生成物を用い、それぞれ溶液−
当り活性成分１００　ｍＷを含有する注射用溶液を製剤
した。 実施例５１ 錠剤１個当り成分： （Ｓ）−へキサヒドロ−３−［［ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−Ｉ
　Ｈ−アゼピン−１−酢酸ジナトリウム塩１ｏ　ｏ　ｍ
ｙ　：アビセル１００”−＆：ヒドロクロロチアジド１
２．５ｍＰ：ラクトース１ニ３３５０■ 錠剤１０００個を製造するのに充分用の上記成分を用い
、次のように錠剤１０００個を製造する。 （Ｓ）−へキサヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−アゼピン−１＝酢酸ジナトリウム塩、アビセルおよ
びステアリン酸（１部）を混合する。この混合物を粉砕
して＃２篩に通し、ヒドロクロロチアジド、ラクトース
、トウモロコシ殿粉およびステアリン酸（残部）を混合
する。混合物を加圧製錠機で３　５　０　ｍｇカプセル
形錠剤に圧縮成形する。 同様に実施例１および３〜４６の生成物を用い、それぞ
れこの活性成分ｉｏｏｍｙを含有する錠剤を製剤した。 特許出願人　イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ
・インコーホレイテッド 代理人弁理士青山　葆　外１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： で示される化合物 〔式中、ｋ□は水素、低級アルキル、アミン置換（低級
   ）アルキル、ヒドロキシ置換（低級）アルキルまたはハ
   ロ置換（低級）アルキル；ｎは１〜４の整数： Ｒ３は水素、低級アルキル、　（ＣＨ２）　ｍ−シフｍ
   はＯまたは１〜４の整数； によ。は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； Ｐは１〜３の整数（ただしｋよ。が水素、メチル、メト
   キシ、クロロまたはフルオロである場合のみＰは１より
   大である）； に４は炭素数１〜１０のアルキル、 ルキノペ＝（ＣＨ２）ｔ−ＮトＩ２、−　（ＣＩ−１２
   ）　５すＳは０または１〜７の整数； しは１〜８の整数； Ｒ６およびＲ７はそれぞれ個別に低級アルキル、ハロ置
   換（低級）アルキル、〜（ＣＨ２）ｒｌｌ−シクロ（Ｒ
   工４）。 ｋ　およびＲ２はそれぞれ個別に水素、低級アルキシ、
   ベンジル、ベンズヒドリル、塩形成イオンまたは　　　
   　　Ｏ １ Ｒｌｏは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル；および Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
   アルキル、フェニル、ベンジルマタハフエネチルを表わ
   すＪ ２、に４が炭素数１〜１０のアルキル、ｋ　およびＲ７
   がそれぞれ個別に炭素数１〜４Ｓが０または１〜７の整
   数； ［が１〜８の整数； ｍがｏ、ｉ、２または３； Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロマタはヒドロキシ；Ｒ１が水素、炭
   素数１〜４の低級アルキルまたは−（ＣＨ２）４−ＮＨ
   ２； Ｒ３が水素、炭素数１〜４の低級アルキルまたＲ　およ
   びＲ２がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の低級アル
   キル、アルカリ金属（塩）または に□。が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
   級）アルキルまたはシクロヘキシル；オヨヒに□□が炭
   素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキノベシ
   クロヘキシルまたはフェニルである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、ｎが１または２； Ｒ４が炭素数１〜１０のアルキルまたは−（ｃｉ（２）
   ５−＠ Ｓが０または１〜７の整数； に０が水素；Ｒ３が水素； Ｒ５およびＲ２がそれぞれ個別に水素、アルカリ金属（
   塩）または　　　　　０ １ ある）； に０゜が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
   級）アルキルまたはシクロヘキシル；および Ｒ１□　が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）
   アルキルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、ｎが１である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 範囲第４項記載の化合物。 ６、　（Ｓ）−３−［［ヒドロキシ（４−フェニルブチ
   ル）ホスフィニル〕アミノ］−２−オキンー１−ピペリ
   ジン酢酸ジリチウム塩である特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。 ７、ｎが２である特許請求の範囲第３項記載の化合物。 門弟７項記載の化合物。 ９、　　（Ｓ）　　−へキサヒドロ−３・−〔〔ヒドロ
   キシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕アミノ〕−
   ２−オキソ−ＩＨ−アゼピン−１−酢酸ジリチウム塩で
   ある特許請求の範囲第８項記載の化合物。