JPS59167577A - チアジンおよびチアゼピン環含有化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はチアジンおよびチアゼピン環含有化合物、更に
詳しくは新規チアジン環含有化合物およびチアゼピン環
含有化合物とその製造法ならびに用途に関する。 本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素阻害活性を有
し、血圧降下剤として有用である。 本発明化合物は次式〔■〕で示されるチアジン環（また
はチアゼピン環）を含む′化合物、およびその塩類を包
含する： １　０ １★　Ｉｌ １ ４０Ｒ８ に１は水素、低級アルキル、アミン置換（低級）アルギ
ル、ヒドロキシ置換（低級）アルキルマタはハロ置換（
低級）アルキル； ｎは１または２； 都および即はそれぞれ個別に水素、低級アルキ（Ｒ１４
）ｐ Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルコキシ、低級アルキルカルボニル
アミノ（低級）アルコキシ、低級アルキルカルボニルオ
キシ（低Ｒ）アルコキシ、ルアミノ、ジ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジルアミノ、フェネ
チルアミノま、ハロ置換（低級）アルキル、ヒドロキシ
置換（低級）アルキル、−（Ｏ（２）ｑ−（シクロアル
キル）、−（ＣＪ（２）ｑ−カルボキシ、−（Ｃ）Ｉ２
）ｑ−５−（低級アノ□し）、１　　　　　　　　　　
　　　　］ Ｈｒ−■ −（ＣＪ（２）ｑ’−Ｎ（低級アルキル）２、−　（Ｃ
Ｈ２）ｑ　−ＮＩ（−Ｃ−（低級アルギル）、−（ＣＩ
−Ｉ２　）ｑ−ＮＩ（−Ｃつ　　　、　　　−（ＣＨ２
）　ｑ−５１−１。 （ＣＩ−１２）ｑ　−（低級アルコキシ）、］ｌ １（ＣＨ２）ｑ−Ｃ−ＮＩ（２、−（ＣＩＩ　２）ｑ−
Ｃ−（イ坏シνにアノしζゴギシ）ｍはＯまたは１〜４
の整数； ９は１〜４の整数； Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
オ、ハロ、トリフルオロメチルマ／ζはヒドロキシ６ Ｐは１〜３の整数（但しＲ１４が水素、メチル、メトキ
シ、クロロまたはフルオロであるときのみＰは１よシ犬
である）； Ｒ１５は低級アルキル、シクロアルキルまだは（Ｒ１４
）ｐ Ｒ７は炭素数１〜１０のアルキル、 ｉ２ Ｓは０まだは１〜７の整数コ Ｌは１〜８の整数コ 顯およびＲ１２はそれぞれ個別に低級アルキル、ハロ置
換（低級）アルキル、−（ＣＦＩ２　）ｍ−（シクロ（
Ｒ１，４）ｐ 顯および顯はそれぞれ個別に水素、低級アルキル、ベン
ジル、ベンズヒドリル、塩形成イオンまたは−ＣＩ−Ｉ
−０−Ｃ−Ｒ１１； ｌ０ Ｒｌｏは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ
アルキル、フェニル、ベンジ）Ｖ　マタｉ：！フェネチ
ルを表わす〕。 本発明は、チアジンまだはチアゼピン化合物〔■〕、こ
の化合物を含有する薬剤組成物、およびこの化合物の抗
高血圧剤としての使用法を提供することかできる。 Ｒ７の定義におけるアルギルは、炭素数１０を、賊えな
い直鎖もしくは分校状炭化水素基、たとえはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、
Ｌ−ブチル、ペンチル、インペンチル、ヘプチル、オク
チル、デシルなどを包含する。種々の記号の定義におけ
る低級アルキルは、炭素数７を越えない直鎖もしくは分
枝状基を包含する。低級アルキルは炭素数４を越こえな
いものが好ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい
。 同様に低級アルコキシおよび低級アルキルチオは、それ
ぞれ酸素および硫黄に結合した上記のような低級アルキ
ルを表イっす。 シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を包含シ、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。 ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。 ハロ置換（低級）アルキルは、前記のような低級アルキ
ル基中の水素１個ないしそれ以上かクロロ、ブロモまだ
はフルオロのようなハロゲンで置換された基、たとえば
トリフルオロメチ）ｖ　（これカ好マシい）、ペンタフ
ルオロエチル、２，２．２−トリクロロエチル、クロロ
メチル、ブロモメチルなどのような基を包含する。同様
にアミノ置換（低級）アルキルおよびヒドロキシ置換（
低級）アルキルは、前記のような低級アルキル基中の水
素１個ないしそれ以上がそれぞれ−ＮＨ２および一α］
で置換された基、たとえばアミノメチル、２−アミノエ
チル、３−ヒドロキシプロピルなどのような基を包含す
る。 ン橋が環中の結合し得るいずれの炭素原子にも結合する
ことができることを表わす。 次に本発明化合物〔■〕の製造法について詳述Ｉ Ｒ７−Ｐ−ＣＩ　　　　　　　　Ｃｎ　：）ＲＢ 〔式中、Ｒ７は前記と同意義〕 で示されるホスホノクロリデート（ここに１％ｉま低級
アルギル、ベンジルまたはベンズヒドリルである）と、
式： ］ ％式％ 〔式中、Ｘ、Ｒ１および顯は前記と同意義〕で示される
チアジン（まだはチアゼピン）エステルをカップリング
処理することにより得ることができる。チアジン（また
はチアゼピン）エステル〔’　ＩＩＩ　）は、その塩酸
塩形で使用し、その弓は低級アルキル、ベンジルまたは
ベンズヒドリルであるのが好ましい。 即および顯のいずれか一方もしくはその双方が低級アル
キル、ベンジルまたはベンズヒドリルである上記生成物
ＣＩ〕を、還元、たとえばノ々ラジ化 ラム／炭素触媒の存在下に水素で処理して水素Ｊるか、
あるいは水性ジオキサン中、水酸化ナトリウムで処理す
るかもしくはジクロロメタン中、トリメチルシリルプロ
ミドで処理するような化学的方法で処理することにより
、即および顯が水素である生成物〔工〕を得ることがで
きる。 １ 埒が−ＣＩ−Ｉ　−０−Ｃ−Ｒ１１であるエステル化合
物〔ＲＩＯ ■〕は、前記反応においてすでに該エステル基を保持す
るチアジン（またはチアゼピン）体〔■〕を用いること
により得ることができる。 １ またＲ２ｊＪ：ｆ−ＣＩ−Ｉ−０−Ｃ−Ｒ１１であるエ
ステル化合Ｒ］、０ 物〔■〕は、顯が水素である化合物ＣＩ〕を、式：％式
％ 〔式中、Ｌはクロロ、フロモ、トリルスルホニルオキシ
などのような脱離させうる基を表わす。 ＲＩＯおよびＲ１１は前記と同意義〕 て示される化合物光モ）ｖ量で処理することにより得る
ことかできる。顯および顯が同一であって、−ＣＩ−（
−０−Ｃ−Ｒ１１であるジエステル化合物〔■〕吉１０ は、埒と顯の双方が水素またはアルカリ金属（塩）であ
る生成物〔■〕を、化合物〔■■〕２肖量ないしそれ以
上で処理することにより得ることかできる。 兜が−ＣＩ−１−０−Ｃ−Ｒ１１であるエステル化合物
〔ＲＩＯ ■〕は、即が水素またはアルカリ金属（塩）、Ｒ２がベ
ンジルまたはベンズヒドリルである生成物〔工〕と化合
物（ＩＶ　）を、塩基の存在下に処理することによシ得
ることができる。ｋ２エステル基を、たとえば水素化し
て脱離させることによシ、顯が−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ１１
、顯が水素である生成物〔■〕ＲＩＯ を得ることができる。 ホスホノクロリデート類〔■〕は、文献４寺にＫｏｓｏ
ｌａｐｏｆｆら著：　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｐｈｏｓｐｂｏ
ｒｏｕｓＣｏｍｐｏｕｎｄｓ第７巻第１８章（Ｗｉｌｅ
ｙ、ｌ　９７２年）に記載されている。 ＲがＲ７−Ｐ−１ｋ常ダー（Ｃ［−Ｉ２　）　（−ＮＨ
２である化合品８ 物ＣＩ）は、式： 〔式中、Ｅは前記と同意義〕 で示されるフタリジル保護化合物（ここに即は低ｐアｙ
ｖキｙｖ、へ：ｙシｙｖ＊りはペンズヒトリイレ）トチ
アジンエステ７＋ｚ（ｕ）（好ましくは顯がベンジルで
あるエステル）を、トリエチルアミンの存在下に反応さ
せて、式： 〔式中、Ｘ、　Ｒ１およびｔは前記と同意義〕で示され
る保護化合物を製し、これをヒドラジンで処理してフタ
リジル保護基を脱離させることによシ、得ることができ
る。次いで生成物の即および顯エステル基を前記のよう
に処理して脱離させることにより対応する二酸化合物Ｃ
Ｉ〕を得ることができる。 なお前記ホスホノクロリデート類〔Ｖ〕は、これを下記
方法に従って得ることができる。たとえば式： ） 〔式中、ｔは前記と同意義〕 で示されるフタリジル保護アルキルプロミドと、式：　
　　Ｐ　（０−ａｌｋｙｌ　）３　　　　、　　　（Ｘ
ＩＩＩ）で示される亜−リン酸トリアルキルを処理して
式：〔式中、ｔは前記と同意義〕 で示されるジエステル体を得る。 このジエステル体（ＩＸ　）をトリメチルシリルプロミ
ドで処理し、式： 〔式中、ｔは前記と同意義〕 で示されるホヌホン酸を得る。次し・てこの酸〔Ｘ〕を
、トリエチルアミンの存在下、五塩化リンと式：　　　
ＲＢ　−０Ｉ−Ｉ　　　　　　　　　ＣＸ　Ｉ　ｌ）］
〔式中、即は前記と同意義〕 で示されるアルコールで処理することにより、ホスホノ
クロリデート類〔■〕を得ることができる。 ０　　　　　　　　　０ １１１ 本発明化合物ＣＩ〕は、たとえば以下記載の方法によシ
製造することができる。式： ％式％） で示される保護アミンと、ホヌホン酸ジエチルナトリウ
ムすなわちＮａ　−Ｐ　−０Ｃ２Ｒ５を反応させて式：
％式％ Ｔｓ　−Ｎｌ−Ｉ−ＣＪ（−〇−Ｉ２−　Ｐ　−０Ｃ２
Ｈ５ＣＸＸＩ［）ＩＩ Ｒ１２０Ｃ：２１−も 〔式中、Ｒ１２およびＴｓは前記と同意義〕で示される
中間体を得る。 この中間体〔ＸＵをフェノールの存在下、臭化水素（４
８％）で処理して式： 〔式中、Ｒ１２は前記と同意義〕 で示されるアミノホヌホン酸を製する。 得られたアミノホヌホン酸〔ＸＩＶ〕トペンゾイルオキ
シ力ルホニルクロリドまだは無水フタル酸ヲ反応させて
式： 〔式中、Ｐｒｏｔは保護基（たとえばベンジルオキシカ
ルボニルまたはフタリジル）を表わす。Ｒ４２は前記と
同意義〕 で示される化合物を得る。この酸〔Ｘ■〕を、たとえば
オルトギ酸トリエチル、ベンジルプロミドなどと反応さ
せ、次いで塩化チオニルまたは五塩化リンで処理するこ
とにより、核酸〔Ｘｖ〕を式：％式％） 〔式中、”１２およびＰｒｏｔは前記と同意義〕で示さ
れるホスホノクロリデート（ここにＲ８は低級アルキル
、ベンジルまたはベンズヒドリル）に置換する。 次いでこの酸クロリドとチアジン（まだはチアゼピン）
エステル〔■〕をカップリング処理し、式＝ＯＲ］０ １１１］１ 〔式中、Ｘ５Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１２は前記と同意義
〕 で示される中間体を得る。この中間体〔Ｘ■〕のＰｒｏ
ｔがベンゾイルオキシカルボニルである場合、水素化、
Ｐｒｏｔがフタリジルである場合、ヒドラジンによる処
理のような方法でこれらの保護基を脱離し、次いで式： ％式％［ 〔式中、顯は前記と同意義〕 で示される酸クロリドで処理することにより、ｋＯ０ １１１す る所望の生成物〔１〕を得ることができる。 １１．５が水素以外の基である前記チアジン（またはチ
アゼピン）エステル体〔ＪＪＦ〕は次のようにＮ１ｆｊ
ａすることができる。式： 〔式中、ｎは前記と同意義〕 で示されるフタロイルアミノ酸と、式：％式％ 〔式中、顯は前記と同意義〕 で示されるＮ−置換グリシンエステルを、ジシクロへキ
シル力ルホジイミドのようなカップリング剤の存在下に
反応させ、 す 〔式中、顯およびｎは前記と同ｊ０、義〕で示されるＮ
−保護チアジン（またはチアゼピン）化合物を得る。こ
の化合物（ＸＸＩ）をメチルヒドラジンで処理してその
フタルイミド保護基を脱離させ、所望のチアジン（また
はチアゼピン）エステル体Ｃｌｌを得ることができる。 また、上記Ｎ−保護チアジン（またはチアゼピン）化合
物ＣＸＸＩ）は、式： ＯＯ 〔式中、顯およびｎは前記と同意義〕 て示されるスルホギシド体（Ｗｏｌｆｅら著：Ｃａｎ。 Ｊ　、ＣＣｌ１ｅ　、第５７巻２４１２〜２４２５頁（
１９７９年）に記載されているように製せられる）を、
無水トリフルオロ酢酸と無水酢酸の混合物、次いで２，
６−ルチジンで処理して閉環することによっでも得るこ
とができる。 都が水素であるチアジン（または子アゼピン）エステル
体ＣＪＩＤは以下に述べる方法によ−り製造することが
できる。式： ％式％） 〔式中、ｎは前記と同意義〕 で示されるジチオビスアミノ酸とＮ−カルボエトキシフ
クルイミドを反応させて、式： ％式％） 〔式中、ｎは前記と同意義〕 で示される化合物を製し、これとグリシンエステル塩酸
塩を、塩基とカルボニルジイミダゾールのようなカップ
リング剤の存在下に処理して式：％式％ 〔式中、顯およびｎは前記と同意義〕 で示される化合物を得る。 このジチオビス化合物ＣＸＸＶ）を粉末亜鉛で処理し、
式： ％式％ 〔式中、顯およびｎは前記と同意義〕 で示される化合物を製し、次いでこれをピリジンの存在
下にブロモメチルメチルエーテルで処理して式：　　　
　　　　　　　　　０ Ｉ−１３ｃＯｃＩ−Ｉ２−５−（ＣＩ（２）ｎ　　ＣＪ
（−Ｃ−Ｎ）、（−ＣＨ２−ＣＯＯＲ２〔式中、顯およ
びｎは前記と同意義〕 で示される化合物を得る。 次いで」１記化合物〔ｘｘｖ＋ｒ）を樟脳スルホン酸で
処理して閉環し、式： 〔式中、顯およびｌ〕は前記と同意義〕で示されるＮ−
保護チアジンまたはチアゼピンを得る。このＮ−保護化
合物〔ＸＸ■〕をメチルヒドラジンで処理してそのフタ
ルイミド保護基を脱離することにより、都が水素である
所望のチアジンマタはチアゼピンエステル体〔■〕を得
ることが〔■〕は、次のように装造することができる。 Ｎ−保護セリンたとえばし一プチルオキシカルボニ）ｖ
Ｎ−保護セリンとメタノールおよび炭酸セシウムを処理
して対応するＮ−保護セリンメチルエステルを製する。 このメチルエステル体を、ジイソプロピルカルボジイミ
ドと塩化第一銅で処理してＣＨ，２ １１ Ｐｒｏ　Ｌ　−ＮＩ−Ｉ−Ｃ−ＣＯ２ＣＨ３（ＸＸＩ）
Ｄ〔式中、Ｐｒｏｔは保護基を表わす〕 て示すしるＮ−保護デヒドロアラニンメチルエステルを
ｔ）る。この化合物（ＸＸＩＸ〕を塩基の存在下、式：
　　　Ｒ５Ｒ６ １ ｌ−ＩＳ　　ＣＨ−ＣＪ（−ＮＩ−１２−ＨＣＩ　　　
〔ＸＸＸ〕〔式中、顯および即は前記と同意義〕 で示されるアミノチオール塩酸塩で処理して式：％式％ 〔式中、靭１狛およびＰｒｏｃ　は前記と同層、義〕で
示されるメチルエステル体を得る。この、イし合物〔Ｘ
＞Ｊは〕をカルホン酸に変換し、次いてジフェニルホヌ
ホリルアジドで処理して閉環し、式：〔式中、貼、貼お
よびＩ’ｒｏｔは前記と同意義−〕で示される化合物を
得る。得らγした保護ジアゼピン化合物ＣＸＸＸＩＴ〕
　を、式： ］ ％式％： 〔式中、Ｒ１および顯は前記と同意義〕で示されるブロ
モアセテートで処理し、式：〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，
、顯およびＰｒｏｔは前記と同意義〕 で示される化合物を得る。この化合物の保護基（Ｐｒｏ
ｃ）がたとえばＬ−ブチルオキシカルボニルであるとき
、この化合物を酢酸エチル中、塩化水素で処理してその
保護基を脱離させることにより、所望のチアゼピンエス
テル体［ｌｌ１１を得ることができる。 体〔■〕は次のように製造することかできる。Ｎ−保護
テヒドロアラニンメチルエステル［ＸＸＩＸ：］と］２
−アミノチオフェノーおよび２，６−ルチジンを反応さ
せて、式： ％式％ 〔式中、Ｐｒｏ　ｔ　は保護基を表わす〕で示される化
合物を製する。このメチルエステル体〔ＸＸＸＶ〕をそ
のカルボン酸に変換し、次いてキシレン中で還流するこ
とにより閉環して式：〔式中、Ｐｒｏｔは前記と同意義
〕 で示される化合物を得る。このチアゼピン化合物ＣＸＸ
ＸＶＩ）を、前記と同様にブロモアセテート〔ＸＸＸＩ
［］で処理し、Ｎ−保護基を脱離させることにより、所
望のチアゼピンエステル体〔■〕を得ることかできる。 １ ｋがＲ３−Ｃ−Ｃｌ−１−である本発明化合物ＣＩ〕は
４ 次のように製造することができる。たとえは式：％式％ ］ 〔式中、Ｒ３およびＩｑは前記と同意義〕て示されるケ
ト化合物とチアジンまたはチアゼピン化合物〔ｉｌＩ　
〕を、シアノ水素化ホウ素すトリウムの存在下に反応さ
せることにより、対応するエステル体ＣＩ）を得ること
ができる。 このエステル体の顯およびに３エステル基は、これを必
要に応じて脱離せしめ、対応する二酸化合物を得ること
ができる。 即が低級アルキル、Ｒ２が水素である本発明化合物〔■
〕は次のように製造することができる。すなわち、顯が
エチルであるチアジン（またはチアゼピン）エステル体
［Ｊｌｌ　）をケトン化合物と反応させる前に該エステ
ルＩｎ＜　ＣＩＩＩ　〕を対応するトリメチルシリルエ
チルエステル体に変換し、得られた化合物ヲ、たとえば
テトラブチルアンモニウムフルオリドの使用によりその
顯トリメチルシリルエチルエステ／１／基を脱離せしめ
、その間にＲ３エステル基を残すことにより、即が低級
アルキル、顯か水素である化合物ＣＩ〕を得ることがて
きる。 ｋｌがアミノまたはヒドロキシ酋換（低級）アルキルで
あるならば、カップリング反応の間、そのヒドロキシル
、アミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニ
ル基を保護すべきである。適当な保護基は、ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−フトキシ力ルボニル、ベンジル、
ベンズヒドリルまたはトリチル、およびニトロ（グアニ
ジニルの場合）を包含する。カップリング反応後、これ
らの保護基を、水素もしくは酸による処理または他の公
知方法により脱離させる。 本発明化合物のうち、次に示す化合物〔１〕が好ましい
： 即かヒドロキシ、炭素数１〜４の低級アルコキシまたは
一〇−（アルカリ金属（塩））−〇 ｍが０，１．２または３が ■（−３炭素数１〜１０のアル、キル、１ Ｒｇ−Ｃ−Ｎｌ−Ｉ−ＣＩ−Ｉ−ＣＨ２−：□ １２ 顯およびに１２が炭素数１〜４の低級アルギルまかベン
ジルまだはフェネチル）： Ｓが０または１〜７の整数：

【が１〜８の整数： Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシルが水素、炭素数
１〜４の低級アルギルまたは−（ＣＩ−１２）４−ＮＨ
２： 砧および顯がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜１４ 〜およびＲ２がそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の低
級アルキル、アルカリ金属（塩）、または−ＣＨ−０−
Ｃ−Ｒ１１： ｌ０ ＲＩＯが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
級）アルキルまたはシクロヘギシル：Ｒ１１が炭素数１
〜４の直鎖もしくは分枝状（低Ｐ）アルキル、シクロヘ
キシルまだはフェニル：である化合物〔■〕。 本発明化合物のうち、次に示す化合物ＣＩ〕が最も好ま
しい： 顯がヒドロキシ、エトキシまたは一〇−フルカリ金属（
塩）： す（−（Ｃ；Ｈ２）２つ。 Ｒ７が炭素数１〜１０のアルギルまたはＲ１が水素： 都が水素またはフェニル二 １狛およびＲ％ｉそれぞれ個別に水素、アルカリ金ｊ １０ Ｒｌｏが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低
級）アルキルまだはシクロヘキシル；１（１１が炭素数
１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキル； である化合物ＣＩ）。 兜または顯の少なくとも一方が水素、もしくは顯がヒド
ロキシである本発明化合物〔■〕は、種々の無機塩基あ
るいは有機塩基との塩基性塩を形成し、かかる塩もまた
本発明の範囲内に包含される。この塩類は、アンモニウ
ム塩、アルカリ金属（たとえばリチウム、ナトリウム、
カリウム）塩（これらが好ましい）、アルカリ土類金属
（たとえばカルンウムおよびマグネシウム）塩、有機塩
基との塩（たとえばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザ
チン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドフハミン
塩）、アミノ酸との塩（たとえばアルギニン塩、リジン
塩）などを包含する。生理学的に許容される非嶽性塩が
好ましいが、他の塩であってもたとえば生成物を単離ま
たは精製するのに有用である。塩はこれを常套の方法に
より製造する。 ★印は本発明化合物（Ｉ　、）中に存在することもある
種々の不整中心を表わすのに用いられる。それ数本発明
化合物はジアステレオマー型またはその混合物として存
在することができる。前記製造法は、出発物質としてラ
セミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを
使用することができる。ジアステレオマー生成物が得ら
れたとき、これを常套のクロマトグラフィーまたは分別
結晶法により分宵１することができる。 本発明化合物ＣＩ〕およびその生理学的に許容される塩
類は血圧降下剤であって、アンギオテンシンＩ（デカペ
プチド）のアンキオテンシン■への変換を阻害し、それ
故アンギオテンシン関連高血圧症を軽減もしくは治ゆせ
しめるのに有用である。血漿中のシュードグロブリンで
あるアンギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してア
ンギオテンシンＩ　全産生ずる。アンギオテンシン■は
アンギオテンシン変換酵累（ＡＣＥ）によりアンギオテ
ンシンＩＴＫ変ｍされる。アンキオテンシンｉＩは種々
の哺乳類（たとえばヒト）における種々の類型の高血圧
症の原因となる物質として関連性を有する血圧上昇活性
物質である。本発明化合物はアンギオテンシン変換酵素
を阻害し、血圧上昇物質であるアンギオテンシン■の産
生を減少もしくは消滅させることにより、アンギオテン
シノーゲ（レニン） ンーーーー→アンギオテンシンＩ−−→アンギオテンシ
ン■糸に介在する。それ数本発明化合物の１種（または
その混合物）を含有する組成物を投与することにより、
アンギオテンシン依存性高血圧症に罹患した種々の哺乳
類の高血圧症を軽減させることができる。血圧を低下さ
せるため、活性化合物的０．１〜１００　＊／／Ｋｆｔ
　（体重）７日の基準に従って製せられた薬剤を１日１
回、もしくは２〜４回に分けて投与するのが適当である
。活性化合物は、これを経口的に投与するのが好ましい
が、皮下、筋内内、静脈内または１復腔内投与法で投与
することもできる。 また本発明化合物を、高血圧症治療のため利尿剤と組合
わせて製剤することができる。本発明化合物と利尿剤を
含む製剤組成物は、該活性化合物の１日当シ全投与量約
３０〜６００　”ｌ、好ましくは約３０〜３３０７！１
１／と利尿剤約１５〜３００７ＩＱ、好ましくは約１５
〜２００　ＩＩｙから成る有効投与量で、投与する必要
のある種々の哺乳類に投与することができる。本発明化
合物と組合わせて使用しようとする利尿剤の例として、
チアジン系利尿剤（たとえはクロロチアジド、ヒドロク
ロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルレノチアジ
ド、ペンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、トリ
クロルメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチアジド
）、エタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、
フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン
、アミロリド、ヌピロノラクトンおよびこれらの化合物
の塩類がありられる。 本発明化合物〔工〕は、これを抑圧降下に使用するだめ
経口投与用として錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤
、もしくは非経口投与用として滅菌７８液または懸濁液
のような組成物に製剤することができる。薬学的に許容
される慣行に適合する単位投与剤型中に、本発明化合物
〔王〕約１０〜５００　Ｍ９を、生理学的に許容される
媒体、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤
などと組合わせて製剤することができる。かかる組成物
または製剤中の活性化合物の量は、上記範囲の連光な投
与量が投与されるような量とすべきである。 次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。Ａ−Ｇ−５０Ｗ−Ｘ８は橋架けした
ポリスチレン−ジビニルベンゼンスルホン酸カチオン交
換樹脂を呼称する用語である。 １４Ｐ−２０は橋架けした多孔性ポリスチレン−ジビニ
ルベンゼンポリマーｅｔ　脂テｈ　ル。 実施例１ （Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕アミ／　）　−４，−オキソ−
２−フエニ／Ｌ／−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４１
（）−酢酸ジリチウム塩の製造ａ、Ｎ−フタロイルーＬ
−システィンの４４造：　−トリフルオロ酢酸６０ｍ１
と乾燥テトラヒドロフラン２００ｍ１の混合物にＮ　、
　Ｎ′−シフタロイル−Ｌ−シスチン１９．！Ｍ（３８
，９ミリモル）を溶解してこの一溶液を、窒素雰囲気中
、水浴で冷やし、亜鉛粉末１５．３ｇ（２３３，４ミリ
モ／Ｉ／）を３等分して１５分間に渡って添加処理する
。混合物を冷やしだ状態で２時間攪拌後、濾過（セライ
ト）シ、減圧下に濃縮する。残留物を酢酸エチル：エー
テル（５：　１　）６００ｍｌと水−食塩水混合物の間
に分配する。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に除き、粗生成物２
］、、９ｇをシリカゲル４００Ｆ上、フラッシュクロマ
トクラフィーに付し、トルエン：酢酸（６：　１　）で
溶離する。所望の生成物を含む分画を合し、油状物とし
てＮ−フタロイル−し−システィン２１．１ｇを得る。 〔α〕、＝−５４．２゜（メタノール中、Ｃ−１）。Ｔ
ＬＣ，（）ルエン／酢酸（６：１））のＲ［＝０’、３
０における斑点。 １〕、Ｎ〜ベンジリデングリシン・エチルエステルの製
造ニー 乾燥塩化メチレン１５０ｄ中グリシンエチルニス７　ル
”＝”ＦＡ　酸４１０１ｉ’　（７１，６ミリモル）、
トリエチルアミン１４．５ＩＣ１４３，２ミリモ）ｖ）
および無水硫酸マグネシウム６．０　ｇ（５０，１ミリ
モル）の混合物に、ベンズアルデヒド７．６１１７１．
６ミリモ）Ｖ）の塩化メチレン］０７ｎ！溶液を、１５
分間に渡って添加処理する。５分後、反応混合物を濾過
し、減圧下に濃縮し、次いでエーテル４．　ＯＯ、ｄと
水５０記の間に分配する。有機層を水および食塩で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮してＮ−ベ
ンジリデングリシン・エチルエステル１２．１ｇを得る
。 ｃ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ
−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｉ−
１）−酢酸エチルエステルの製造ニーＮ−フタロイル−
し−ジノティン］、５．８ｇ（６２，８ミリモル）とＮ
−ベンジリデングリシン・エチルエステ／Ｌ’１２．３
　ｇ（６４，３ミリモル）の乾燥クロロポルム１６０　
ｍｌ溶液を窒素雰囲気下、水浴」二で冷やし、との）容
液に、ジシクロへキシルカルボジイミド１３．０ｇ（６
２，８ミリモル）を一度で加える。２時間後、冷反応混
合物を濾過し、減圧下に濃縮してエーテ／ｖ５００＋Ｊ
とクロロホルム２００ｒｎｌの混合物に再溶解する。こ
の有機抽出物を飽和炭酸水素すトリウム水溶液、水、５
％硫酸水素カリウムおよび食塩水で洗い、減圧下に濃縮
して粗生成物２３．Ｅｌを得る。これをシリカ６００ｇ
上、フラッシュクロマトグラフィーに付し、へキサン：
酢酸エチル（３：１）で溶離し、ジアヌテレオマー混合
物として（Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オ
キソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４
１−１）酢酸エチルエステル１５．６ｇを得る。 ｄ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−アミノ−ｊｏ−オキソ−２
−フェニル−２１−１−１，３−チアジン−３（４Ｈ）
　−酢酸１　チルエステルの製造ニー（Ｒ）−ジヒドロ
−５−フタルイミド−４−オギ／−２−７エ＝／ｖ−２
Ｉ−Ｉ−Ｌ３−ｆ７ジンー３（４Ｈ）−酢酸エチルエス
テ／Ｖ　］、、　５５ｇ３．５ミリモ／ｌ／）、メチル
ヒドラジン０．３　ｍｌ　（１，６光量）およびクロロ
ホルム１０．ｎｌの混合物を、アルゴン雰囲気下、２５
°Ｃで４８時間攪拌する。この異成分を含む混合物を酢
酸エチルで希釈し、濾過して水および食塩水で洗い、蒸
発させる。残留物を５％硫硫酸水ナナトリウムカリウム
溶解し、酢酸エチルで洗う。水腹を飽和炭酸水素ナトリ
ウムで塩基性にし、塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥して蒸発させ、（Ｒ）−ジヒドロ−５
−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−
チアジン−３，（４Ｉ−Ｉ）−酢酸エチルエステル０．
７２ｔｌを油状物として得る。ＴＬＣ（インプロパノ−
）ｖ／濃濃水酸化アンモニウム氷水７：２：１））のＲ
ｆ＝０．７７における主要斑点。 ｅ、クロロ（４−フェニルフチ）Ｖ）ホスフィン酸エチ
ルエステルの製造ニー アルコン雰囲気下、４−フェニルブチルクロリド８．０
　ｇ（４，７，５ミリモ）ｖ　）と亜すン酸トリエチ）
ｖ　］、　ｓ、　Ｏ献（７２ミリモル）の混合物を、還
流（浴温」８５°Ｃ）下に４１．５時間加熱する。この
混合物を蒸留し、無色液体として（４−フェニルブチル
）ボスホン酸ジエチル１０．８４７を得る。沸点１５２
〜１５４°ｃ　（ｉ、　ｏ　ｍｙｎｒ−Ｉｇ　）。 アルコン雰囲気下、（４−フェニルフチ）Ｖ）ホスボン
酸ジエチル０．７３　ｇ（２，６ミリモル）、ベンゼン
１０〃Ｊおよび五塩化リン１−０肖ｆｆｉの混合物を３
０分間還流する。減圧下にベンゼンとオキシ塩化リンを
除いてクロロ（４−フェニルブチ）Ｖ）ホスフィン酸エ
チルエステルヲ得る。 ｆ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔エトキシ（４−フェニ
ルブチ／ｌ／　）ホスフィニルコアミノ）−４−オキソ
−２−フエニ）Ｖ　−２Ｉ−Ｉ　−１；　３−チアジン
−３（４Ｈ）酢酸エチルエステルのＮａ：　−７ルコ’
Ｊ　ＭＦｔ４　＜Ｘ　下、粗クロロ（４−フェニルブチ
ル）ホスフィン酸エチルエステ）ｖ　（２，６ミリモ／
Ｉ／）、乾燥塩化メチレン９．０ｄおよび（Ｒ）−ジヒ
ドロ−５−アミ／−４−オキソ−２−フェニル−２■（
−１，３−チアジンー：３（４１（）酢酸エチルｘｙ、
テ）ｖｏ、７２　ｇ（２，４ミリモル）の混合物（Ｏ’
Ｃ（水浴）　）に、塩化メチレン２ｍｌ中トリエチルア
ミン０．４４　ｍ７　（１，３当量）を５分間に渡って
滴加する。３０分後、水浴を除き、混合物を室温で１６
時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して引続き飽和炭酸水素
ナトリウム　５％硫酸水素カリウム、食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣１，５ｇを
シリカ８０！７上、クロマトグラフィーに付し、ヘキサ
ン／アセトン（２：］）で溶離し、蒸発後、油状物とし
て（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔Ｃエトキシ（４−フェニル
フチル〕ポスフィニル〕アミノ〕−４−オキソ−２−フ
エ＝７ｖ−２Ｈ−１，３−チアジｙ−３（４Ｈ）−酢酸
エチルエステル１．　ＯＩ　ヲ得ル。ＴＬＣ（ヘキサン
／アセトン（２：１））のＲ［二〇６５における単一斑
点。 ｇ、　（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔ヒドロキシ（４−フ
ェニルブチル）ホヌフイニル〕アミン〕−４−オキンー
２−フェニル−２Ｉ−１，−１，３−チアジン−３（４
−Ｈ）−酢酸ジリチウム塩の製造ニーアルゴン雰囲気下
、上記ｆ項のジエチルエステル生成物１．Ｏｌｌ、９３
ミ！Ｊモル）、塩化メチレン４　、ｎｌおよびフロモト
リメチルシラン０．５　、ｄ　（２゜０光量）の混合物
を、室温で１６時間攪拌する。 塩化メｆ　Ｌ／ン（！：　過ＩＩ　ｆｆｉの７０モトリ
メチルシランを減圧下に除き、残留物をアセトニトリル
６ｍｌとＩＮ水酸化リチウム６．０ｙｄ（約３．０当量
）に溶解する。２時間後、アセトニトリルを蒸発させて
水溶液を濾過し、Ｉ４Ｐ−２０（２００ｍｌ）カラム上
、クロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリル線型
ｍ　斜溶離剤（Ｏ→９０％アセトニトリル）で溶離する
。所望の分画を合して少容量に蒸発させ、沖過（ミリポ
ア）し、凍結乾燥し、綿毛様白色固体として（Ｒ）−ジ
ヒドロ−５−ＣＣ（ヒドロキシ（４−フェニルブチル）
ホスフィニル〕アミン〕−４−オキンー２−フェニル−
２Ｉ−１−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリチ
ウム塩０．３８５ｇを得だ。ＴＬ（：（イソプロパツー
ル／濃水酸化アンモニウム／水（７：２：１））異性体
Ｒ（−〇、６６ｏ　Ｏ，６２ｏ　ＣＣ）、−一−５，５
（水中、Ｃ−１）、融点２１５°Ｃ（分解）。 元素分析、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ２０５ＳＰＬｉ２−１．９１
（２０として、計算値：Ｃ，５１，９５％、Ｈ，５，７
１％；Ｎ。 ５．５１％；Ｓ＋６．３０％ｉＰ、６．１％、実用（］
丘官　：Ｃ，５１，９２％　、　　Ｉ−１、５，３２％
　；　Ｎ　。 ５４８％：Ｓ、６．４０％；Ｐ、６，１％。 実施例２ ５−ＣＣヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニ
ル〕アミン〕−テトラヒドロ−４−オキソ−１，３−チ
アゼピン−３（２Ｈ）−酢酸ジリチウム塩の製造ニー ａ、ビス（フタロイル）ホモシスチンのｓ造’−水５０
ｍ１中、ホモシスチン５．３６ｇ（０，０２モル）、炭
酸すトリウム４．２４ｇ（０，０４モル）およびＮ−カ
ルボエトキシフタルイミド９．７ｆ７（０゜０４４モル
）の混合物を４時間攪拌し、この間に混合物は均質とな
る。反応混合物を酢酸エチルで洗って濃塩酸で酸性にし
、塩化メチレンで抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発させ
て残渣をシリカゲル上、クロマトグラフィーに付し、塩
化メチレン／メタノール／酢酸（４０：１：１）で溶離
する。主要分画を酢酸から結晶化して水洗、乾燥し、白
色固体としてビス（フタロイル）ホモシスチン７．７ｇ
を得る。 ｂ、ビス（フタロイル）ホモシスチニルグリシン・エチ
ルエステルのｈ造ニー ビス（フタロイル）ホモシスチン７．０１１３ミリモル
）とカルボニルジイミダゾール４３ｇ（２６ミリモル）
のテトラヒドロフラン４ｏｍｅ溶液を０℃で１時間攪拌
し、次いでトリエチルアミン７．４ｍｉ！（５２ミリモ
ル）とグリシン・エチルエステル塩酸塩４．０９　（２
６ミＵモル）で処理する。 混合物を室温で４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈して飽
和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウムおよび食
塩水で洗う。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて得られた残渣をシリカゲル上、クロマトグラフィー
に付し、酢酸／ヘキサン（５：４）で溶離する。主要分
画４．７ｇはビス（フタロイル）ホモシスチニルクリシ
ン・エチルエステルである。 Ｃ９Ｎ−フタロイルホモシステイニルグリシン・エチル
エステルのＮ造’− エタノール４０ｙ＋１４：Ｉ、ビス（フタロイル）ホモ
シスチニルグリシン・エチルエステル２．９ｇ（４１ミ
リモル）と酢酸８．２　ｍ、ｅの混合物を、亜鉛粉末１
．６２ｇで処理して室温で１時間攪拌する。混合物を濾
過してｐ液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水
と食塩水で洗う。この溶液を蒸発させ、黄色半固体とし
てＮ−フタロイル−ホモシステイニルグリシン・エチル
エステル２．９９　ヲ得る。 ｄ、Ｎ−フタロイル−５−（メトキシメチル）ホモシス
テイニルグリシン・エチルエステルの製ａニーアルコン
雰囲気下、塩化メチレン１．５ｄ中フロモメチルメチル
エーテル０．５６ｍ１（７，０ミリモル）　ｉＭ　合物
（０℃）に、Ｎ−フタロイルホモシステイニルグリシン
・エチルエーテルＯ，’１７　ｇ（２，８ミリモル）と
ピリジン０．６７ｍ１（８，４ミリモル）の塩化メチレ
ン４ｒＪｍ液を滴下する。混合物を室温で２時間攪拌し
、更にピリジン０．６７Ｐ６（８，４ミリモル）とフロ
モメチルメチルエーテル０．５６ｍ１（７，Ｏミ’）モ
ル）を加え、混合物をたっぷり１゜５時間攪拌する。こ
れを水、５％硫酸水素カリウムで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて得られた残留物をシリカゲル上
、クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（
１：１）で溶離し、油状物としてＮ−フタロイル−Ｓ−
（メトキシメチル）ホモシステイニルグリシン・エチル
エステル０．７８ｇを得る。 ｅ、５−フタルイミド−テトラヒドロ−４−オキソ−１
，３−チアゼピン−３（２１−Ｉ　）−酢酸エチルエス
テルの製造ニー ベンゼン１５＋＋＋ｉ！中、Ｎ−フタロイル−５−（メ
トキシメチル）ホモシステイニルグリシン・エチルエス
テル０．７６ｆ／（２，０−，１）モル）ト樟脳スルホ
ン酸０．０１！ＩＩ’を１時間還流する。更に樟脳スル
ポン酸ｏ、ｏｓｇを加え、２時間還流を続けた後、無水
ｐ−）ルエンスルポン酸０．１ｇを加えて混合物を２０
時間還流する。混合物を酢酸エチルで希釈して飽和炭酸
水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水で
洗い、硫酸マクネシウムで乾燥し、蒸発させる。残渣を
シリカケル上、クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
で溶離して得られた主分画をトルエンから結晶化し、結
晶性固体として５−フタルイミド−テトラヒドロ−４−
オキソ−１，３−チアゼピン−３（２Ｈ）−酢酸エチル
エステル０．５１ｇを得る。融点ｉ９ｉ、ｓ〜１９３．
５℃。 ｆ、５−アミノ−テトラヒドロ−４−オキソ−１゜３−
チアセビン−３（２Ｈ）−酢酸エチルエステルの製造ニ
ー アセトニトリル中、５−フタルイミド−テトラヒドロ−
４−オキソ−１，３−チアゼピン−３（２Ｈ）−酢酸エ
チルエステル０．４８９　（１，３ミリモル）とメチル
ヒドラジン０．１２　ｍｅの混合物を室温で３日間攪拌
する。反応混合物を酢酸エチルで希釈して濾過し、蒸発
させて得られた残留物を５％硫酸水素カリウムに溶解し
、酢酸エチルで洗う。 水層を炭酸水素ナトリウムで飽和し、塩化メチレンで抽
出する。抽出物を乾燥、蒸発させ、油状物として５−ア
ミノ−テトラヒドロ−４−オキソ−１，３−チアゼピン
−３（２Ｈ）−１エチルエステル０．２９を得る。′ｌ
″ＬＣ（シリカゲル上、塩化メチレン中１０％メタノー
ル）　、ｌ’−［＝　０．１９゜ｇ、５−ＣＣエトキシ
（４−フェニルフチル）ホスフィニル〕アミン〕−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１，３−チアゼピン−３（２Ｈ
，）−酢酸エチルエステルの製造ニー 七且り四回（４−フェニルフ゛チル）ホスフィン酸エチ
ルエステノペ乾燥塩化メチレンおよび５−アミノ−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１，３−チアゼピン−３（２Ｈ
）−酢酸エチルエステルの混合物を、実施例１ｆ項記載
のように反応させる。この反応混合物を実施例１ｆ項に
従って処理し、５−〔〔エトキシ（４−フェニルフチル
）ホスフィニル〕アミン〕−テトラヒドロ−４−オキソ
−１，３−チアゼピン−３（２１−１）　−酢酸エチル
エステルを得る。 ｈ、５−ＣＣヒドロキシ（４−フェニルフナル）ホスフ
ィニル〕アミン〕−テトラヒドロ−４−オキソ−１，３
−チアセビン−３（２Ｉ（）−酢酸ジリチウム塩の製造
ニー 上記ｇ項のジエチルエステル生成物を、実施例１ｇ項の
操作に従ってフロモトリメチルシランで処理し、残留物
をｌＩＮ水酸化リチウムで処理し、実施例１ｇ項の説明
のように処理して５−〔〔ヒドロキシ（４−フェニルフ
チル）ホスフィニル〕アミノ〕−テトラヒドロ−４−オ
キソ−１，３−チアゼピン−３（２Ｈ，）−酢酸ジリチ
ウム塩を得た。 実施例３〜１６ 前記実施例１および２の操作に従って下記■欄に示すチ
アジンまたはチアゼピン体と■欄に示すホスフィン酸エ
ステルを反応させ、■欄に示すエステル生成物を得た。 Ｒ２およびに３エステル基を脱離させ、対応する二酸生
成物をその塩に変換し、実施例１５および１６の場合、
Ｒ８基のみを脱離させる。実施例６および１０に示すに
□保護基は、これを合成の最終反応工程で脱離させるの
が好ましい（各実施例における置換基を表１に示す）。 ■欄 ＯＲｓ　　　ｏ　　　Ｒ１ ビ Ｑ ｊ　　　トτ 東１へ　−１へ　一 実施例１７ テトラヒドロ−６＝ＣＣヒドロキシ（４−フェニルフチ
ル）ホスフィニル〕アミン〕−５−オキソ−１，４−チ
アゼピン−４（５Ｈ）−酢酸ジリチウム塩の製造ニー ａ、Ｎ　−［（ＬＬ−ジメチルエトキシ）カルボニ／ｌ
／　’）　−Ｌ−セリン・メチルエステルの製造ニーＮ
−Ｃ（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−■−
−セリン２０．５ｇ（０，１モル）、メタノール５Ｑｍ
ｌおよび水１０ｍ１？の溶液に、炭酸セシウム１６．３
９　（０，５当量）を加える。５分後、溶液は均質とな
る。メタノールを除き、残留する水をアセトニ）　ＩＪ
ルと共沸除去（３回）する。生成した泡状物質を乾燥ジ
メチルホルムアミド２５０ｍｅｌこ俗解し、アルコン雰
囲気下、ヨウ化メチル６、２　ｍ１（１０当（ｄ）（２
５℃）で処理する（わずかに発熱）。２５時間後、反応
混合物を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム
、５％硫酸水素カリウム、食塩水で連続的に洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、蒸発させ、明緑色油状物として
へ−Ｃ（ＬＬ−ジメチルエトキシ）カルホニル〕−Ｌ−
セリン・メチルエステル１７．５ｇを得る。−Ｉ’　ｌ
−Ｃ（酢酸エチル）の単一スボッ１〜　Ｊ−＝０．７１
゜ｂ−２−［Ｉ　Ｃ（Ｌｌ−ジメチルエチル）カルホニ
ル〕アミノ〕−２−プロペン酸メチルエステルの製造ニ
ー アルゴン雰囲気下　Ｎ−〔（１，１−ジメチルエトギシ
力ルホニル〕−１’−、−セリン・メチルエステル１８
．４ｉ８３９ミＩＪモル）、ジイソプロピルカルボ゛ジ
イミド１４．４ｍｅ（１，１当量）およびアセトニトリ
ル３０　ｍｌの混合物を、塩化第一＠２６ｇ（０，３当
量）で処理（２５℃）する。この緑色浴液を１６時間攪
拌後、酢酸エチルを加えて混合物ヲ（濾過（（ライｌ−
床）し、蒸発させる。セラチン様残留物１９．（ｌをシ
リカ１００！７パツドに通して濾過し、酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１−６）で俗離し、明緑色液体として２−
ＣＣ（１，ｔ−ジメチルエトキン）カルホニル〕アミン
〕−２−プロペン酸メチルエステル８．２９を得る。Ｔ
”　Ｌ　Ｃ（酢酸ニーＦ−ル（１：１６））の主Ｐスポ
ッｈ　、Ｒｆ＝　０２９゜ Ｃ，５−（２−アミノエチル）−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕〜Ｌ−システィン・メチル
エステルの製造ニー アルコン雰囲気下、２−アミノエタンチオール塩酸塩５
．５！（１，２当最）、トリエチルアミン１６．５ｍｆ
ｆ（２，４当量）および塩化メチレン２０ｒｎｅの混合
物（氷浴０°Ｃ）に、塩化メチレン３０ｍ１中２ＩＣＣ
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルシアミノ）−
２−プロペン酸メチルエステル８２ｇ（４０，８ミＩＪ
モル）を１５分間に渡って滴下する。水浴を除き、得ら
れた溶液を２０時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル
ｌこ溶解、濾過し、水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で連破１的に洗い、蒸発させる。ゼラチン様
残留物９．４ｇをエーテルに俗解してこれをンユウ酸３
．６Ｑ／エチルエーテル２５０ｍｇの溶液に滴下し、濾
過後、白色固体としてシュウ酸塩を得る。このシュウ酸
塩生成物を水に溶解し、飽和炭酸水素す１−リウムで塩
基性ｔこする。生成した油状物を塩化メチレンで抽出（
約２０回）し、蒸発後、浦状物として５−（２−アミノ
エチル）＝Ｎ−Ｃ（ＬＬ−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−システィン−メチルエステル７．５ｇを得る
。ＴＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸（８：１：
１））の主要スポット、】ζｆ＝０．５２゜ ｄ、（ヘキサヒドロ−５−オキソ−１，４−チアゼピン
−６−イル）カルバミン酸（１，１−ジメチルエチル）
エステルの製造ニー ５−（２−アミノエチル）−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチル
エトキシ）カルボニル）−Ｌ−システィン・メチルエス
テル７．５４／（２６，９ミリモル）、ＩＮ水酸化すト
リウム３１．Ｏｍｇ　（１，１５当、ｆ′ｌｉ、　）お
よびジオキサン３０ｍｅの混合物を、室温で２時間攪拌
する。混合物をＩＮ塩酸で処理して過剰量の水酸化物を
中和する。ジオキ→ノーンと水を蒸発゛さぜ、残留の水
をアセトニｌ−ＩＪルと共沸除去（２回）する。得られ
た泡状物を乾燥ジメチルポルムアミド１００ｍ／に謬解
し、ジフェニルホスホリルアジド６．５ｍ＋！（１，１
当量）で処理し、アルゴン雰囲気下、２５℃で３．５日
間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで布釈し、水、飽
和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウム、食塩水
で連続的に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる
。残渣３０ｇを熱酢酸エチルに溶解し、冷後、生成物１
．１ｇは無色固体として結晶化する。母液１９ｇをシリ
カ７０ｇ」二、クロマトグラフィー（こ付して５％アセ
トン／塩化メチレンで溶離し、わずか（こ着色した固体
として更に生成物０．４ｉ７を得る。生成物の一部少量
をトルエンから再結晶し、無色細針状として（ヘキサヒ
ドロ−５−オキソ−］、４−チアゼピン−６−イル）カ
ルバミン酸（＋、１−シメヅメエナル）エステルヲ得ル
。Ｉｌ、・独点１９９．５〜２０１℃。Ｔ　Ｌ　Ｃ（１
０％アセトン／塩化メチレン）の単一スポット、Ｒ４＝
Ｏ：４９゜ 元素分析、Ｃ□。Ｈ□ｓ　Ｎ　２０３Ｓ　　として、計
算値：Ｃ，４８，７６％；Ｈ，７，３６％：Ｎ。 １１３７％ｉｓ、、１３．０２％、 実測値：Ｃ，４８，５６％暮Ｈ，７，０９％；Ｎ。 １１３５％ｉｓ、１３．０１％。 ｅ、６−４：［：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル〕アミン〕−テトラヒドロ−５−オキソ−１゜４−
チアゼピン−４（５１（）−酢酸エチルエステルの製造
°− アルコン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｅ中
（ヘキサヒドロ−５−オキン−１，４−チアゼピン−６
−イル）カルバミン酸（１，１−ジメチルエチル〕エス
テル１．３５！ｉ’（５，４８ミリモル）の懸濁ｒｆｆ
　（ｏ℃（水浴））を、カリウムｔｅｒｔ−フトキシド
０．６８　ｇ（１，１当量）で処理し、オレンジ色の均
質な溶液を得る。５分後、フロモ酢酸エチル１．　］、
　ｍｌ　（１，８当量）を加え、水浴を除いて混合物を
２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウム、食塩水
で連続的に洗い、（σ］し酸マグネシウムで乾燥、蒸発
させる。残渣をシリカ−８５ｇ］−、クロマトクラフィ
ー（こ付して５％アセトン／塩化メチレンで溶離し、蒸
発させ、油状物として６−ＣＣ（ＬＬ−ジメチルエトキ
シ）カルボニル〕アミン〕−テトラヒドロ−５−オキソ
−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエステ
ル１゜６５１７を得る。’］−Ｌｃ（１ｏ％アセトン／
塩化メチレン）の単一スポット、Ｒ４−０，７１゜ｆ、
６−アミツーチトラヒドロー５−オキソ−１゜４−チア
ゼピン−４（５Ｈ）　−ｔｆｌエチルエステル塩酸塩の
製造ニー ６−４Ｃ（Ｌｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ〕−テトラヒドロ−５−オキソ−１，４−チアゼピン
−４（５Ｈ）　−酢酸エチルエステル１．６５！Ｗ（４
，９６ミリモル）と酢酸エチルｌＱｍｌ！の混合物（氷
浴０℃）を、冷飽和塩酸／酢酸エチル２０ｍ１で処理す
る。０°Ｃで２時間攪拌後、この浴液に窒素を通して過
剰量の塩酸を除く。酢酸エチルを蒸発させて残渣をエー
テルて摩砕処理（３回）し、黄色固体として６−アミツ
ーチトラヒドロー５−オキンー１．４−チアゼピン−、
［５Ｈ）−酢酸エチルエステル塩酸塩１．３５ｇを得る
。１゛ＬＣ（塩化メチレン／メタノール／酢酸（ｓ’：
１：１））の単一スポット　Ｒｆ＝　０．５　にンヒド
リンと加熱で可視化）。 元素分析、Ｃ９Ｈ□６Ｎ２０３Ｓ、ＨＣｌ、０．５■］
２０として、計算値ＩＣ，３８，９８％；Ｈ，６，５２
％、Ｎ。 １０．１０％；ｓ、ｌｉ、ｓ＋３％ｉＣＣ１２，７８％
、実測値：Ｃ，３８，９８％１Ｉ−Ｉ、６．７３％、Ｎ
。 ９．６６％ｉｓ、１１．３２％；Ｃ６、１２，８０％０
ｇ、テトラヒドロ−６−〔〔エトキシ（４−フェニルフ
チル）ホスフィニル〕アミン〕−５−オキソ−１，４−
チアゼピン−４（５１−１）−酢酸エチルエステルの製
造ニー アルゴン３Ｅ　囲気下、徂クロロ（４−フェニルフチル
）ホスフィン酸エチルエステル（４，０９ミリモル）、
乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌおよび６−アミン−テト
ラヒドロ−５−オキソ−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ
）−酢酸エチルエステル塩酸塩］、、１０９　（４，０
９ミリモル）の混合物（氷浴Ｏ℃）に、テトラヒドロフ
ランＳｍｅ中トリニーｒルアミン１．２５ａ＋ｇ（２，
２当前）を２分間（こ渡って滴下処理する。混合物を史
に２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで布状し、
飽和炭酸水素ナトリウム、５％硫酸水素カリウム、食塩
水で連続的に洗い、硫酸マ“グネシウムで乾燥、蒸発さ
せる。残渣２８０ｇをシリカ７５ｇ」二、クロマトグラ
フィー（こ付してトルエン／アセトン（３：１）で溶離
し、油状物としてテトラヒドロ−６−〔〔エトキシ（４
−フェニルフチル）ホスフィニル〕アミン〕−５−オキ
ソ−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸エチルエス
テル１．４５９　ヲ得６゜ＴＬＣ（トルエン／酢酸（３
：１））の単一斑点、ｌ（［＝０．１６゜１〕、テトラ
ヒドロ−６、−ＣＣヒドロキシ（４−フェニルフチル）
ホスフィニル〕アミン）−５−オキソ−１，４−チアゼ
ピン−４（５Ｈ）−酢酸ジリチウム塩の製造ニー アルコン雰囲気下、ｇ項のジエステル生成物１゜４５ｇ
（３，１７ミリモル）、塩化メチレン５　ｍｌおよびフ
ロモ］・リメチルシラン１．３ｍｍ３．０当量）の混合
物を２５℃で攪拌する。１６時間後、史にフロモトリメ
チルシラン（１，０当量）を加える。 史（こ３時間後、塩化メチレンと過剰量のフロモトリメ
チルシランをｄａ　／１．下に除き、残留物を乾燥アセ
トニトリル１０ｍ１とＩＮ水酸化ナトリウム１０罰（約
３当量）で処理する。３時間後、アセトニトリルを蒸発
させ、街られた水層をＨｐ　−２０（２００ｍｌベッド
）カラム（こ適用して、渫型傾斜溶離剤（水−→アセト
ニトリル（０／９０％））で溶離する。所望の分画を合
して少容量に蒸発させ、ＡＧ５０Ｘへ’Ｘ８　（Ｌ’　
　）４０ｍＪカラムｉコ、ｉｉ用し、水で溶離する。所
望の分画を合し、濾過（ミリポア）して凍結乾燥し、白
色固体としてテトラヒドロ−６−ＣＣヒドロキシ（４−
フェニルフチル）ホスフィニル〕アミノ〕−５−オキン
ー１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−酢酸ジリチウム塩
０．８５！／を得る。融点：２３３℃で暗色となる。Ｔ
”　Ｌ　Ｃ（インプロパツール／水殴化アンモニウム／
水（７：２：１））の単一スポット、桁−０，７１゜元
素分析、Ｃ１７Ｉ（２３ｉＮ２０５ＰＳＬｉ２．２，３
Ｉ−ｉ２０として、Ｈ土葬値　：Ｃ，４５，０５％　、
Ｈ，６，１２％“：）。 ６．１８％ｉｓ、７．０７％、Ｐ、６．８３％、実測値
：Ｃ，４５，０５％、　ｉ−１、５，７７％、Ｎ。 ６．１９％ｉｓ、６．９２％ｉｉ’、６．７％。 実施例１８〜２８ 実施例１７の操作（こおける６項で下記工］（）ηに示
す置換２−アミンエタンチオールを用いて実施例１７と
同様に処理し、■欄に示ずチアゼピン体を得る。次いで
このチアゼピン体と用欄に示スホスフイン酸エステル体
を反応させ、■欄に示すエステル生成物を得た。ｋ２お
よびＲｓ　ｘステル基を脱離させて得られた対応する二
酸を塩に変換するか、または実施例２７および２８の場
合にＲ８エステル基のみを脱離させる。実施例２４およ
び２５におけるＲ１保護基はこれを合成の最終反応工程
で脱離させるのか好ましい（各実施例における置換基を
表２に示す）。 ｊ１モ　巴　千　キ　Ｑ−Ｃ 〒 帽　モ　Ｑ　ヴ　円 実施例２９ （±）−ジヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フェニル
フナル）ホスフィニル〕アミン＞４−オキソ−１，５−
ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）　−酢酸ジリチウム塩の
製造ニー λ、ｓ　−（２−アミノフェニル）−１＼−Ｃ（１，１
−ジメナルエトキシ）カルホニル〕−Ｌ−システィン・
メチルエステルの製造ニー ２−アミノ−チオフェノール１．９　ｆｌ　（１５，４
ミリモル）、塩化メチレン１５ｍ１および２，６−ルチ
ジン１．８ｍＪ（１，０当量）の混合物（−２０℃（ク
ロロホルム−ドライアイス））ニ、２−　ＣＣ（１゜１
−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−プロ
ペン峻メチルエステル３．０９　（１，０当ｉ）を５分
間に渡って面下する。１時間後、冷浴を除き、混合物を
更に１６時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、蒸発させる。残渣４１ｇをシリカ
１２５９上、クロマトグラフィーに付してヘキサン／酢
酸エチル（５：１）で溶離し、蒸発後、面状物として５
−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｃ（１，１−ジメチル
エト千シ）カルボニル）−Ｌ−システィン・メチルエス
テル２．５　ｆｊ　ヲ得ル。 １）、５−（２−アミノフェニル）−ＩＮ＝（（１，１
−ジメチルエトキシ）カルホニル〕−Ｌ−システィンの
製造ニー アルコン雰囲気下、５−（２−アミンフェニル）−１’
、Ｉ−［：（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−ソステイン・メチルエステル１．０ｉＶ（３，１
ミリモル）、ＩＮ水酸化ナトリウム３．１　ｍｌ　（１
，０当量）およびジオキサン６ｍｌの混合物を、γ温で
１時間攪拌する。混合物を酢酸エチルで洗いｌＮ塩Ｗ　
３．１　ｍｌで中和し、塩化メチレンで２回抽出する。 抽出物を合して硫酸マク不シウムて乾燥、蒸発させ、泡
状物として５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（（１，
１−ジメチルエトキシ）カルホニル〕−Ｌ−システィン
１．０！９を得る。１ＬＣ（塩化メチレン／酢酸／メタ
ノール（１００：５：５））の主要スポット、Ｒｆ、＝
　０．５゜生成物をキシレン力ら結晶化し、綿毛様結晶
性固体として５−（２−アミノフェニル）−■＼−Ｃ（
Ｌｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ〜システィ
ンを得る。融点１０９〜１１１℃。 元素分析、Ｃ□４Ｈ２ｏＮ２０４Ｓ　　として、計：Ｆ
ｉ：Ｃ，５３，８３％　電　ｘｑ、６．４５％；　　Ｎ
　。 ８．９７％ｉｓ、１０．２６％、 実測値：Ｃ，５３，５１％、Ｉ−１，６，２８％、Ｎ。 ８９９％、Ｓ、１０．２６％。 ｃ、（±）　−（２，３，４，５−テトラヒドロ−４−
オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバ
ミン酸１．１−ジメチルエチルエステルの製造：−ヂー
ンースクーク（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ　）　トラップ
を取付ケタフラスコ中、５−（２−アミノフェニル）”
　　Ｃ（１，１−’；メチルエトキソ）カルボニル）−
Ｌ−システィン０．６５　ｇ（２，１ミリモル）とキシ
レン１５ｍ６！の荷聞液を、７時間還流する。反応混合
物を冷やした後、生成物か結晶化する。この固体をｐ集
し、キシレンで洗い、乾燥（高度ｉｌｉ＆八ト）へ、灰
白色結晶性固体として（±）−（２，３゜４．５−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３
−イル）カルバミン酸１．１−ジメチルエチルエステル
０．４ｇを得る。融点１９７〜２００℃（分解）。 元素分析・Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２°３Ｓ　とし０・計算値：
　Ｃ、５７，１，２％、Ｈ，６，１６％；へ。 ９．５２％、Ｓ、１０．８９％、 実４↓１］イ［：Ｃ，５６，８８％　ｉＨ，６，１７％
　、Ｎ　　。 ９４０％；ｓ、ｉｏ、ｓ７％。 ｄ、（±）３−ＣＣ（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ホニル〕アミン）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，５−ベンゾチアセビン−５（２１１（）−酢眩エチル
エステルのＩＭ造ニー アルコン雰囲気下、（±）　−（２，３，４，５−テト
ラヒドロ−４−オキソ−１，５−ヘンブチアゼビン−３
−イル）カルバミンＷ１．１−ジメチルエチルエステル
０．８ｇ（２，７ミリモル）、テトラヒドロフラン１０
ｍ１およびカリヮムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４ｇ（１
，３当量）の混合物を、Ｏ℃（水浴）で１０分間攪拌し
、次いてフロモ酢散エチル０．５９（１，７当量）で処
理する。３分後、水浴を除き、混合物を１時間攪拌する
。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水
素すｌ−ＩＪウム、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水
で連続的に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、蒸発させる
。残留物１．３ｇをシリカ６０ｇ上、クロマトクラフィ
ーに付してヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶離し、
油状物として（±）−３−ＣＣ（１，ｉ−ジメチルエト
キシ）カルボニル〕アミン〕−３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸
エチルエステル１．０！／を得る。Ｉ”ＬＣ（ヘキサン
／酢酸エチル（４：１））の単一スポット、　Ｒ（＝　
ｏ、　２１　。 ｅ、（±）−３−アミン−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアセビン−５（２Ｈ，）−酢酸エ
チルエステルの製造ニー アルコン雰囲気下、（±）〜３−ＣＣ（ｉ、１−ジメチ
ルエトキシ）カルボニル）　７”、　／　〕−３，４−
ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベンゾチアセビン−５
（２Ｈ）−酢酸エチルエステル１．０！／（２゜６ミリ
モル）、塩化メチレン５　ｍｌおよびトリフルオロ酢酸
３　ｒＪの混合物を、２５℃で３０分間攪拌する。減圧
下、塩化メチレンとトリフルオロ酢酸を除き、残留物を
酢酸エチルに溶解し、この塩酸塩を飽和塩酸／エチルエ
ーテルで沈殿させる。白色固体をｐ集し、酢酸エチル／
エチルエーテル（２：１）で洗い、白色固体として（±
）−３−アミン−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
５−ベンゾチアセビン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステ
ル０．７ｇを得る。融点２３１〜２３３℃（分解）。 １’　Ｌ　Ｃ（塩化メチレン／酢酸／メタノール（１０
０：５：５）の単一スポット、Ｒ［＝０．０８゜元素分
析、Ｃ□３Ｈ工、Ｎ２０３５．１（Ｃｅトシテ、計算値
：Ｃ，４９，２９％；Ｈ，５，４１％：Ｎ。 ８８４％ｉｓ、１０．１２％−、Ｃ（／、　１１．３７
％、実測値：Ｃ，４８，８７％；Ｈ，５，３１％；へ。 ８．８０％ｉＳ　、１０．０５％；Ｃｇ、１１．３７％
。 １、（±）−ンヒドロー３−〔〔エトキシ（４−フェニ
ルフナル）ホスフィニルコアミノ）−４−オキソ−１，
５−ベンゾチアセビン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステ
ルの製造ニー アルコン’３８　ｆｉ　気下、粗クロロ（４−ノエニル
フチル）ホスフィン酸エチルエステル（２，４４ミＩＪ
モル）、乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ１および（±）
−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５
−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステル
０．６５ｉｉ’（２，０５ミＩＪモル）の混合物（氷浴
Ｏ℃）（こ、テトラヒビ０フ９フ５リエチルアミン０．
８’　６　ｍｌ　（　３．０当量）を１分間に渡ってｌ
閣下する。０℃で２０分間放置後、水浴を除さ、混合物
を１６時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで宿駅し
、飽和炭酸水素すｌ−　ＩＪワム、５％硫酸水素カリウ
ムおよび食塩水て連帆的（こ洗い、１ｙｌＥ　ｍマグネ
シウムで乾燥、蒸発させる。残渣１、２ｇをシリカ６０
９Ｊ．、クロマトクラフィー（こ付してアセトン／ヘキ
サン（１：］）でｌｓ’ｑｆｆｌし、蒸発後、油状物と
して（±）−ジヒドロ−３−〔〔エトキン（４−フェニ
ルフチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−１，
５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステ
ル０．　８　９　ヲ得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ　（アセトン／ヘ
キサン（２：１））の２個のスポット、Ｒ（−０．５９
および０．６５（リン部分（こおける異性体）。 ｇ．（±）−ジヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フェ
ニルフチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキン−１
，５−ベンゾチアゼピン−５　（　２　Ｈ　）−酢酸ジ
リチウム塩の製造ニー アルゴン算囲気下、上記１項のジエステル生成物０．８
　ｇ（　１．５　９　ミＩＪモル）、乾燥塩化メチレン
５　ｍｌおよびフロモトリメチルシラン０．６３ｍ１（
３。 ０当量）の混合物を、室温で１６時間攪拌する。 減圧下、塩化メチレンとフロモトリメチルシランを除き
、残留物をアセトニドＩＪル約５　ｍｌＪとＩＮ水酸化
リチウム５．０ｉｆｆ（３．５当量）に溶解し、２時間
攪拌する。アセトニドＩＪルを除き、水溶液を濾過し、
Ｈ？−２０Ｃ２００ｍｌ）ｈラム＋Ｃ適用しＣ　　　　
　’ー線型傾斜溶離剤水ーアセトニドＩＪル（’０ー９
０％アセトニトリル）で溶離する。所望の分画を合して
濾過（ミリボア）し、凍結乾燥し、綿毛様白色固体とし
て（±）−ジヒドロ−３−〔〔ヒドロ＋’ｙＣ４−７ｘ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−１
，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ジリチウム
塩０．５　’９を得た。融点２４５℃（分解）。Ｔ　Ｌ
　Ｃ（インプロパツール／濃水酸化アンモニウム／水（
７：２：１））の単一スポット、Ｒ（＝ｏ、４ｇ。 元素分析、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ２０．５ＰＬ１□１．ＢＩ（
２０として、計算値：Ｃ，５１，１９％ｉ、Ｈ，５，４
４％、Ｎ。 ５．６８％；Ｓ、６．５１　　％　、Ｐ、６．３　　％
、実測値：Ｃ１５１，２４％纂Ｈ，５，１２％；Ｎ。 ５．５３％、Ｓ、６．５７％；Ｐ、６．２％。 同様に、実施例３〜１６および１８〜２８の■欄に示ス
種々のり四日（置換）ホスフィン酸エステル類を用い、
実施例２９と同様に処理してそれぞれ本発明の範囲に包
含される対応する化合物を得た。 実施例３０ （Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣ（６−アミノヘキシル）ヒ
ドロキシホスフィニル〕アミン）−４−オキソ−２−フ
ェニル−２Ｈ−１，３−チアゼピン−３（４Ｈ）−酢酸
ジリチウム塩の製造ニーａ、Ｎ−（５−フロモヘキシル
）フタルイミドの製造ニー アルゴン雰囲気下、結晶性６−アミノヘキサノール１１
．７　Ｑ　（０，１モル）と無水フタル酸１４．８ｇ（
０，１モル）の混合物を１７０℃で１．５時間加熱する
。放出する水を、加熱とアルゴン気流により除去する。 ／Ｍ合物を１００℃に降温し、隙間のないガス注入器に
より三臭化リンフ、　２　ｍｌ　（０，０８６モル）を
少量づつ混合物に添加する。各添加毎ζこ強い反応が起
こる。添加終了後、混合物を１００℃で更に３０分間加
熱する。冷反応混合物をエタノール２０　ｍｅで希釈し
、氷水上に注ぎ、−夜冷蔵する。黄色固体を戸収し、洗
液がほぼ中性となるまで冷水で数回洗う。ｍ固体をエタ
ノールから再結晶し、淡黄色固体としてＮ−（６−フロ
モヘキシル）フタルイミド２１．Ｃｌを得る。融点５４
〜５５°ＣｏＴＬＣ（ヘキサン−酢酸エチル（１：１）
）の主要スポット、Ｒｆ＝０．８゜ｂ、（６−フタルイ
ミドヘキシル）ホスホン酸ジエチルエーテルの製造ニー アルゴン雰囲気下、Ｎ〜（６−ブロモヘキシル）フタル
イミド５．５９　（１７，７ミリモル）と亜リン酸トリ
エチル１０．０ｍｅ　（５８，４ミリモル）の混合物を
、１６時間還流（浴温１６０〜１６５℃）する。ｉｏｏ
ｏＣ（浴温）、０．５πツノｇｘｇで蒸発させることに
より揮発物質を除いて淡黄色粘稠油状物を得る。この粗
生成物をシリカゲル１００ｇ上、フラッシュクロマトグ
ラフィーに付してアセトン−ヘキサン（１：２）で溶離
して精製し、無色粘稠油状物として（６−フタルイミド
ヘキシル）ホスホン酸ジエチルエステル６．００９を得
る。ＴＬＣ（アセトンーヘギサン（１：１））の単一ス
ポット、Ｒ［＝０．４０゜ （、クロロ（６−フタルイミドヘキシル）ホスフィン酸
エチルエステルの製造ニー （６−フタルイミドヘキシル）ホスホン酸ジエチルエス
テル、ベンゼンおよび五塩化リンの混合物を、実施例１
ｅ項の操作に従って還流し、クロロ（６−フタルイミド
ヘキシル）ホスフィン酸エチルエステルを得た。 ｄ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔エトキシ（６−フタル
イミドヘキシル）ホスフィニル〕アミノ〕−４−オキソ
−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｉ−
１）−酢酸エチルエステルの製造ニークロロ（６−フタ
ルイミドヘキシル）ボスフィン酸エチルエステルと（’
Ｒ）　−’、；ヒドロー５−アミノー４−オキソ−２−
フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４，Ｈ）−酢
酸エチルエステルを、実施例１ｆ項の操作に従って反応
させ、（Ｒ）　−ジヒドロ−５−〔〔エトキシ（６−フ
タルイミドヘキシル）ホスフィニル〕アミノ〕−４−オ
千ン−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４
Ｈ）−１エチルエステルヲ得ル。 ｅ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔Ｃ（６−アミノヘキシル
）エトキシホスフィニルコアミノ）−４−オキソ−２−
フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン＝３（４Ｈ）−酢酸
エチルエステルの製造ニーアルコン雰囲気下、（Ｒ）−
ジヒドロ−５−〔〔エトキシ（６−フタルイミドヘキシ
ル）ホスフイニル〕アミノ〕−４−オキソ−２−フェニ
ル−２Ｈ，−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチ
ルエステルのジオキサン溶液を、ヒドラジン水化物で処
理し、室温で攪拌する。反応終了後、混合物をトルエン
で希釈し、溶媒を傾瀉する。残留物を塩化メチレンで処
理し、濾過する。Ｐ液を合して蒸発乾個し、（Ｒ）−ジ
ヒドロ−５−ＣＣ（６−アミノヘキシル）エトキシホス
フィニルシアミノ〕−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ
−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチルエステル
を得る。 ｆ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔（６−アミンヘキシル
）ヒドロキシホスフィニルシアミノ〕−４−オキソ−２
−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢
酸ジリチウム塩の製造ニー上記０項のジエチルエステル
生成物を、実施例１ｇ項の操ｆ目こ従って塩化メチレン
中フロモトリメチルシランで処理し、残留物をアセトニ
トリルに溶解し、ＩＮ水酸化リチウムで処理する。生成
物を実施例１ｇ項に従って完全に処理し、（Ｒ）−ジヒ
ドロー５−ＣＣＣ６−アミノヘキシル）ヒドロキシホス
フィニルシアミン）　−４−オキソ−２−フェニル−２
Ｈ＝１．３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリチウム塩
を得る。 実施例３１〜３４ 下記ｉ欄に示すアミノアルコールを用い、実施例３０の
操作に従って処理し、それぞれ■欄に示す生成物を得た
。 （実施例３１）１．３−アミノプロパツール、■、　（
Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣ（３−アミノプロピル）ヒド
ロキシホスフィニルシアミノ〕−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリ
チウム塩。 （実施例３２）１．２−アミノエタノール、ｎ、　（Ｒ
）−ジヒドロ−５−〔〔（２−アミノエチル）ヒドロキ
シホスフィニルシアミノ）、−４−オキソ−２−フェニ
ル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリチ
ウム塩。 実施例３３）１．４−アミノブタノール、Ｉｌ、　（Ｒ
）−ジヒドロ−５−ＣＣ（４−アミノブチル）ヒドロキ
シホスフィニルシアミノ）−４−オキソ−２−フェニル
−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリチウ
ム塩。 （実施例３４）１．８−アミノアルコ−ルぺＩＩｌ、　
（Ｒ）−ジヒドロ−５＜〔（８−アミンオクチル〕ヒド
ロキシホスフィニル〕アミノ〕−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｉ−１−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸
ジリチウム塩。 同様に実施例２〜２９のチアジンまたはチアゼピンエス
テル体を用い、実施例３０〜３４内の記載番こ従って処
理し、それぞれ本発明の範囲に包含される生成物を得た
。 実施例３５ （Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣＣ２−（ヘンシイルアミノ
）−３−フェニルプロピル〕ヒドロキシホスフィニル〕
アミン〕−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−
チアジン−３（４Ｉ−１）　４酢酸ジリチウム塩の製造
ニー ａ、４−メチルベンゼンスルホン酸２−ＣＣ（４メチル
フエニル）スルホニル〕アミン〕−３−フェニルプロピ
ルエステルのＨ造’− ｄ、β−フェニルアラニノール塩塩基塩９４　ｇ（５０
、１ミＩＪモル）の乾燥ピリジン３５ｍ１溶液（氷浴０
℃）に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１９゜４９　
（１０２ミＩＪモル）を少量づつ１５分間に渡って添加
処理する。混合物が室温になるのを許容し、−夜攪拌す
る。混合物を蒸発乾個し、残渣を酢酸エチルと５％硫酸
水素カリウムの間に分配する。酢酸エチル層を５％硫酸
水素カリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化
ナトリウムで連続的に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸
発させる。暗色残留物をシリカゲルパッドに通して濾過
し、塩化メチレン、次いで塩化メチレン／酢酸エチル（
１：１）で溶離する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル
で摩砕処理し、白色結晶として４−メチルベンゼンスル
ホン酸２−ＣＣ（４−メチルフェニル）スルホニル〕ア
ミン〕−３−フェニルプロピルエステル１３．９３ｇを
得る。融点９５〜９６℃。ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサ
ン（１：２））のスポット、Ｒｆ＝０．３９゜ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶後の融点９６〜９８℃。 ｂ・〔２−〔〔（４−メチルフェニル）スルホニル〕ア
ミノ〕−３−フェニルプロピル〕ボスホン酸ジエチルエ
ステルの製造ニー アルコン雰囲気下、亜リン酸ジエチル７．３ｇ（５２９
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン１゜Ｏｍｅ溶液に
、水素化ナトリウムの５０％油中分散液（２，２０９，
４５，８ミリモル）を少量っつ添加処理する。混合物を
３０分間還流し、室温に冷やし、４−メチルベンゼンス
ルホン酸２−ＣＣ（４−メチルフェニル）スルホニルシ
アミノ）−３−フェニルプロピルエステル６．９ｇ（１
５ミリモル）で処理する。１５分後、白色固体か分離す
る。 更にテトラヒドロフラン７５ｒｎｌを加え、−夜攪拌を
統ける。室温で一夜攪拌後、混合物を１時間還流し、冷
やして酢酸エチル７５ｍ１と５％硫酸水素カリウム５０
ｍｔＶの間に分配する。酢酸エチル層を５％硫酸水素カ
リウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリ
ウムで連続的に洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させ
る。残渣をヘキサンで摩砕処理し、灰白色固体として〔
２−ＣＣ（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミン〕
−３−フェニルプロピル〕ホスホン酸ジエチルエステル
５．９ｇを得る。融点８６〜８９℃ｏＴＬＣ（酢酸エチ
ル）のスポット、Ｒ［＝０．４８゜ジイソプロピルエー
テルから再結晶後の融点９４〜９５℃。 Ｃ，（２−アミノ−３−フェニルプロピル）ホスフィン
酸の製造；− Ｃ２−ＣＣ（４−メチルフェニル）スルホニル〕アミン
〕−３−フェニルプロピル〕ホスホン酸ジエチルエステ
ル５．９９　（１３，９ミリモル）、フェノール８．０
　ｇ（８５，１ミリモル）および４８％臭化水素酸水溶
液５０＋＋＋Ｊの混合物を５．５時間還流する。冷混合
物を水５０ｍ１で希釈し、酢酸エチルで（５０ｍｌｘ２
回）洗う。水層を蒸発乾個し、水３０Ｍに溶解し、再び
蒸発させる。この操作を更に２回繰返す。最後に残留物
を水に溶解し、ＡＧ５０ＶシーＸ２（Ｈ＋型）カラム（
６０ｍＪ、ベッド容量）に適用して水、次いで５％ピリ
ジン−水で溶離する。所望の生成物を含む分画を合して
蒸発乾個する。固体残渣をアセトニトリルで摩砕処理し
、灰白色結晶性固体として（２−アミノ−３−フェニル
プロピル）ホスフィン酸２．５５９　ヲｅｌる。 融点３４７°Ｃ（分解）。ＴＬＣ（インプロパツール／
濃水酸化アンモニウム／水（７：２二１））のスポット
、Ｒ４＝０．２７゜ ｄ、（２−フタルイミド−３−フェニルプロピル）ホス
フィン酸の製造ニー アルゴン雰囲気下、フラスコ中、（２−アミノ−３−フ
ェニルプロピル）ホスフィン酸２．０１ｉ’（９，３ミ
リモル）と無水フタル酸１．５４Ｍ（１０，５ミリモル
）の混合物を、１９５〜２００　’Ｃ（浴温）で１．５
時間溶融する。カラス様の暗色残留物が溶解して綿毛様
結晶性固体が分離するまで該残留物を酢酸エチル２５ｍ
１と共に還流する。冷混合物をジエチルエーテル２５ｍ
ｅで希釈し、濾過する。 固体をジエチルエーテルで完全に洗って乾燥し、灰白色
結晶性固体として（２−フタルイミド−３−フェニルプ
ロピル）ホスフィンｅ　２．８７　！ｉ’　ヲ得る。融
点１２７〜１３０℃。酢酸エチルから結晶化後の融点１
２９〜１３１℃。ＴＬＣ（インプロパツール／濃水酸化
アンモニウム／水（７：２：１））のスポット、Ｒｆ＝
０．３３゜ ｅ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔〔２−フタルイミド−
３−フェニルプロピル〕エトキシホスフィニル〕アミン
〕−４−，１４ソー２−フェニル−２Ｈ−１，３−チア
ジン−３（４Ｈ）−酢酸エチルエステルの製造ニー 乾燥ベンゼン中（２−フタルイミド−３−フェニルプロ
ピル）ホスフィン酸の）コ濁液を五塩化リンで処理し、
アルゴン雰囲気下、室温で１時間攪拌する。混合物を１
５分間還流し、冷やして室温で蒸発乾個（０，５１１１
ｒＩ−１ｇ）する。残留物を乾燥塩化メチレンに溶解し
、実施例１ｆ項の操作に従って該残留物を、塩化メチレ
ン中エタノール（１当量）とトリエチルアミン（１当量
）の混合物、引続きトリエチルアミンの存在下（ｌ（）
−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−
２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチルエス
テルと反応させる。混合物を実施例１ｆ項の全操作ζコ
従って処理し、（Ｒ）−ジヒドロ〜５−〔〔〔２−フタ
ルイミド−３−フェニルプロピル〕エトキシホスフィニ
ル〕アミノ〕−４〜オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，
３−チアジンへ３　（４Ｈ）−酢酸エチルエステルを得
る。 ｆ、（Ｒ−）−ジヒドロ−５−ＣＣＣ”２−　（ベンゾ
イルアミノ）−３−フェニルプロピル〕エトキシホスフ
ィニル〕アミン〕−４−オキソ−３−フェニル−２Ｈ−
１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチルエステルの
製造ニー （Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣＣ２−フタルイミド−３−
フェニルプロピル〕エトキシホスフィニル〕アミン〕−
４−オキソ−２−フェニル−２１−１−１，３−チアジ
ン−３（４Ｈ）−酢酸エチルエステルのジオキザン溶液
を、ヒドラジン水化物で処理し、室温で２４時間攪拌す
る。次いで混合物を酢酸−水の間に分配し、酢酸エチル
層を水−よび飽和塩化ナトＩ）ラムて洗い、硫酸ナトＩ
Ｊウムで乾燥、蒸発させる。残留物を乾燥トルエンに溶
解し、１時間還流する。混合物を濾過し、トリエチルア
ミンと塩化ベンゾイルで処理して室温で３０分間攪拌す
る。混合物を酢酸エチルで希釈し、５％硫酸水素カリウ
ム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム
で連続的（こ洗い、硫酸ナトリウムで乾燥、蒸発させる
。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー（こ付し、（
Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣＣＩ−（ベンゾイルアミノ）
−３−フェニルプロピル〕エトキシホスフィニル〕アミ
ン〕−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−’１．３−チ
アジン−３（４Ｆ（）　−酢酸エチルエステルを得る。 ｇ、　（Ｒ）−ジヒドロ−５−Ｃ〔〔２−（ベンゾイル
アミノ）−３−フェニルプロピル〕ヒドロ牛シホスフイ
ニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１
，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリチウム塩の製造
ニー 上記１項のジエチルエステル生成物を、実施例１ｇ項の
操作に従って塩化メチレン中フロモトリメチルシランで
処理し、残渣をアセト二ｌ−１）ルに溶解し、ｌＩ〜水
酸化リチウムで処理する。生成物を実施例１ｇ項の全操
作に従って処理し、（Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣＣ２−
（ベンゾイルアミノ）−３−フェニルプロピル〕ヒドロ
キシホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェニ
ル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸ジリチ
ウム塩を得た。 実施例３６〜４５ 下記１欄（こ示す保護アミンと■＠（こ示ずホスフィン
酸ジエステルを用い、実施例３５と同様に処理し、トシ
ル保護基を除き、無水フタル酸と反応させた後、■欄に
示すホスフィン酸を得る。この酸を■欄に示すホスフィ
ン酸エステルクロリドに変換し、これをＶ４１ｉに示す
チアジンエステルとカップリン、グ処理して■欄に示す
中間体を得る。中間体のツクリジル基を脱離させ、Ｖ１
１欄に示す酸クロリドと反応させて■欄（こ示すエステ
ル生成物を得た。Ｒ２およびＲ８エステル基を脱離して
対応する二酸を製し、これを塩に変換するか、または実
施例４５の場合、Ｒ８エステル基のみを脱離させる。 実施例４０に示されるに□保護基は合成の最終反応工程
のときに脱離させるのが好ましい（置換基を表３ζこ示
す）。 ■欄　　　　　　　　　　　　■欄 １ １■欄　　　　　　　　　ＩＶ欄 ■欄 Ｒ１ ■欄　　　　　　　　　　　Ｖ］［欄 ロｌ　　　Ｎ　　　　ｗ　　　　へ　　　−へロ　ｌ　
　　　　ｚ　　　　　　ＣＱ　　　　　　Ｆ−Ｉ　　　
　　　ＣＮ　　　　　　ｚ同様に実施例１７〜２９のデ
アジンエステル類を用い、実施例３５〜４５内の記載に
従って処理し、それぞれ本発明の範囲に包含される対応
する化合物を得た。 実施例４６ （Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔１−（エトキシカルボニル
〕−３−フェニルプロピル〕アミノ］−４−オキソ−２
−フェニル−２Ｊ（−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−
酢酸の製造ニー ａ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ
−２−フェニル−２）Ｉ　−１，３−デアジン−３（４
［−Ｉ　）−酢酸エチルエステル（異性体Ａ）および（
異性体１３）の製造ニー 前記実施例ＩＣ項の（ｌ（）−ジヒト゛ロー５−フタル
イミド−４−オキソ−２−フェニル−２Ｉ］−１，３−
チアジン−３−（４Ｈ）−酢酸ニブルエステルのジアス
テレオマー混合物１５．６９を一工−テル５００．Ｊ中
４時間還流後、水浴で冷やしで濾過し一異性体Ｂを含ま
ない（純度少なくとも９０％の）異性体Ａ５．９ｇを得
る。融点１６６〜１６８’ｃｏ　ｌ：α］＝−７２．９
°（クロロホルム中、Ｃ−１）。 １〕 −ｒ　ｒ−ｃ　（ヘキサン／酢酸エチル（１：１））の
スポット−Ｒ［＝０．４０゜ 元素分析、Ｃ２゜Ｈ２ｏＯ５Ｎ２Ｓとして、計算値：Ｃ
，６２，２５％、Ｈ，４，７５％；Ｎ、６．６０％；Ｓ
。 ７．５５％、 実４Ｉり値：Ｃ，６２，２１％、　ｉ−Ｉ　、　４．８
２％、　Ｎ　、　５．６３％；Ｓ。 ７．５２％。 残留混合物をエーテル１２５．ｎ！、中で還流し一固体
生成物を集めることにより、低融点（１６２〜１６４℃
）の２番目の異性体Ａ生成物０．９２を得る。残留混合
物（８７）をエーテル５０−中で還流し、不溶性物質０
．２５０！９および異性体Ｊ５に富む可溶性物！７．１
Ｆを得る。この物質５．８ｇをＷａｉｅｒｓ　ｐｒｅｐ
　ＬＣカラム２個上、り０７トグラフイーに付し−ヘキ
サン：酢酸エチル（：３：１）で溶離して精製する。こ
の方法により異性体Ｂ４．８ｇを得る。融点６６〜６８
℃−〔α］、、＝１０．Ｌ　２℃（クロロホルム中−Ｃ
−１）。ＴＬＣは異性体Ａと同一。 元素分析、Ｃ２２Ｈ２００５Ｎ２　Ｓ　・０，２　Ｎ２
０として、計算値：Ｃ，６１，８３％；Ｈ，４，７９％
；　Ｎ　、　６．５５％：Ｓ。 ７．５０％− 実測値：Ｃ，６１，８３％；　Ｉ−１、５，０７％；Ｎ
、６．２５％、Ｓ。 ７．４２％。 ｂ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ
−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）
−酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエステルの製造
ニー （Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２
−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢
酸エチルエステル（異性体Ａ）１０！９（２，３６ミリ
モル）を、２−トリメチルシリルエタノール５．５８　
Ｆ　Ｃ４７，２ミリモル）中、チタ７　（ＩＶ）　工１
−キシド０．１３５　！　（０，５９ミリモル）の存在
下に加熱する。反応完結後、混合物をエーテルで希釈し
、ＩＮ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に亦
縮する。残渣をソリ力ゲル上クロマトクラフィーに付し
−ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離すること番こ
より精製し、（Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４
−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３
（４１−Ｉ　）−酢酸２−（１−リメチルンＩＪル）エ
チルエステルを得る。 ｃ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−
フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸
２−（トリメチルシリル）エチルエステルの製造ニー 上記す項のトリメチルシリルエステル生成物１゜１７Ｓ
ｌ’（２，３６ミリモル）の乾燥クロロホＪレム４ｄ溶
液を、Ｎ−メチルヒドラジン０．２１７　！９　（４゜
７２ミリモル）で処理する。混合物を施栓して室温で一
夜撹拌し−次いでエーテルで希釈し、渥過してＮ−メチ
ル−フタルヒドラジドを除く。減圧下に溶媒を除き−（
Ｒ）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２Ｈ−１，３−チアジン−３−（４Ｈ）−酢酸２−
（トリメチルシリル）エチルエステルを得る。 ｄ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−［［：１−　（エトキンカ
ルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オ
キソ−２−フェニル−２１−Ｉ−１，３−チアジン−３
−（４Ｈ）−酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエス
テルの製造ニー 窒素雰囲気下、（Ｒ）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オ
キソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４
Ｈ）−酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエステル（
９ミリモル）の乾燥イソプロパツール１２ｍ１溶液を一
炭酸水素ナトリウム（２゜２５ミリモル）、次いで２−
オキソ−４−フェニル酪酸エチル９．３！７（４５ミリ
モル）のインプロパツール８ｉ溶液で処理する。得られ
た懸澗液に粉末３λ七ノキユラソーブ８ｇを加える。混
合物のｐＨをほぼ７．０に保持しながら１時間攪拌する
。次にそのｐＨを中性に保持しながら水素゛化ンアノホ
ウ素ナトリウム１．１３５’（１８ミリモル）のインプ
ロパツール１４＋Ｊｍ液を一５時間に渡って漸増的に加
える。混合物を室温で一夜撹拌後一許過（セライト）シ
て減圧・下に濃縮し一エーテルと水の間に分配する。有
機抽出物を標準的に処理し、シリカゲル上、カラムクロ
マトグラフィーに付し、ジアステレオマー混合物として
（Ｒ）−ジヒドロ−５−［Ｃ１−（エトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル］アミノ〕−４−オキソ−２
−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３−（４Ｈ）−
酢酸２−ｃ＋・リメチルンリル）エチルエステルを得る
。 ｅ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−［［１−（エトキシカルボ
ニル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕−４−オキン
ー２−フェニル−２Ｉ（−１，３−チアジン−３−（４
Ｈ）−酢酸の製造ニー （Ｒ）−ジ゛ヒドロ−５−［［１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル〕アミノ］−４−オキンー
２−フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）−
酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエステル（１，４
，７ミリモル）の乾燥ジメチルホルムアミド４．５ｍｌ
溶液を、水浴上で冷やし、ｎ−テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド・三水化物０，９２１１（２，９４ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド１．５　ｍｌ溶液と反応さ
せる。出発物質が認められなくなった後−反応混合物を
酢酸エチル２００ｍ１で希釈し、水洗（３０Ｔｎｌ×２
回）する。 有機抽出物を標準的に処理し、クロマトグラフィーに付
し−ジアステレオマー混合物として（Ｒ）−ジヒドロ−
５−８１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル〕アミン〕−４−オキンー２−フェニル−２Ｉ−１
−１，３−チアジン−３−（４Ｈ）−酢酸を得た。 同様に（Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２Ｔ−１−Ｌ３−チアジン−３（４
Ｈ，）−ｆｆＩ’峻エチルエステルのジアステレオマー
混合物またはその異性体ｊ３を一異性体への代りに使用
し一上記に従って処理し一本発明の範囲に包含される化
合物を得た。 実施例　４７ （Ｒ）−ジヒドロ−５−〔１：１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−２−フェニル
−２Ｈ−１，３−チアジン−３−（４Ｈ）−酢酸ジリチ
ウム塩の製造ニー （Ｒ）−ジヒドロ−５−［［：１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オキンー
２−フェニル−２Ｈ−１・３−チアジン−３（４Ｉ−１
）−酢酸（１ミリモルー実施例４６記載のように製せら
れる〕のメタノール４−溶液を−ＩＮ水酸化リチウム水
溶１２ｙｎＡで処理する。 反応完結後、水溶液を沖過し、ＨＰ−２０（，２００−
）カラム上−クロマトグラフィーに付して水−アセトニ
トリル（１０→９０％アセトニトリル〕線型傾斜溶離剤
で溶離する。所望の分画を合し、蒸発させて少谷量にし
、沖過（ミリポア）し−凍結乾燥して（Ｒ）−ジヒドロ
−５−［［１−カルボキン−３−フェニルプロピル］ア
ミン３−４−オキンー２−フェニル−２Ｈ−１，３−チ
アジン−３−（４Ｈ）−酢酸ジリチウム塩を得た。 実施例４８〜７０ 下記■欄に示すケト化合物および同■欄に示すチアジン
エステル化合物を用い一実施例４６と同様に処理し、そ
れぞれ同■欄に示す生成物を得た。 実施例５９．６１および６３〜６５において示される抱
アよびＲ４保護基は−これを合成の最終反応工程として
脱離させる。−およびＲ３エステル基を脱離させて対応
する二酸を製し、次いてこれを塩に変換する。〜エステ
ル基のみを脱離し−Ｒ３エステル基をそのまま残すのが
好ましいとき、ケト化合物と反応させる前にチアジンエ
チルエステル化合物をそのトリメチルシリルエチルエス
テル体に変換する（置換基を表４に示す）。 ■イｆｉｌ ■欄 口１　　へ　　Ｈ（へ）　　Ｈへ　　Ｈロ　ＩＮ　　　
　ｌ−Ｉ　　　　ＣＮ　　　　＋−Ｉ　　　　Ｃ’、ｌ
　　　　Ｆ−１仁　Ｉ　　　　Ｃ’＜　　　　　ｒ＠　
　　　ＣＱ−一グ１　テ　　　　　　　　ラ ＝ 仁１　　代　　　　　　　、Ｈ、Ｆ−１仁１へ− 同１５Ｙｅに、ｔｉｉＪ　記実施例１７〜２９のチアジ
ンエステル化合物を用い、実施例４６〜７０内の処理を
行なって本発明の範囲に包含される対応する生成物を得
た。 実施例７１ （Ｉり）−ジヒドロ−５−（［Ｉ［２−メチル−１−（
１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル：）７ミ、／：］−］４−オキソー
２−フェニルー２日１．ａ−チアシ／−３（４，１−１
）−酢酸モノリチウム塩の製造ニー１、（艮）−ジヒド
ロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェニル−２
ｘ■−Ｌ３−チアジ／−３（、４ｒ−ｘ　）−酢酸トリ
メチルシリルエチルエステルの製造ニー トリメチルシリルエタノール中、（１（）−ジヒドロ−
５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−
１，３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸エチルエステルを
、チタン（ｉＶ）エトキッドの存在下に加熱する。反応
終了後、混合物をエーテルで希釈し、ＩＮ塩酸、水、飽
和炭酸水紮ナトリウム水溶液および食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残液をシリ
カゲル上、クロマトグラフィーにより精製して（Ｒ）−
ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２＝フェニ
ル−２１−Ｉ−１，３−チアジン−３（４Ｈ）　−酢酸
トリメチルンリルエチルエステルヲ得る。 ｂ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−
フェニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４１−１）　
−酢ｅ　トｖメチルシリルエチルエステルノ製造ニー 前記実施例１ｄ項の操作に従って上記ａ項のトリメチル
７リルエチルエステル生成物の乾燥クロロホルム溶液を
、Ｎ−メチルヒドラジンで処理し、（Ｒ）−ジヒドロ−
５−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３
−チアジン−３（４Ｉ−Ｉ）−酢酸トリメチルシリルエ
チルエステルを得る。 ｃ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔エトキシ（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−
フェニル−２’Ｈ−Ｌ３−チアジン−３（４Ｈ）−［［
２’ｌ−リメチルシリルエチルエステルの製造ニー 前記実施例１ｆ項の操作に従ってクロロ（４−フェニル
ブチル）ホスフィン酸エチルエステルと（Ｒ）−ジヒド
ロ−５−アミン−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１
，３−チアジン−３（４１−１）−酢酸トリノチルシリ
ルエチルエステルヲ反応させ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−
〔〔エトキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニル〕ア
ミン〕−１−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−’Ｌ　３−
チアジ／−３（４１１）−酢酸トリメチルノリルエチル
エステルを得る。 ｄ、（技）−ジヒドロ−５−１１１：ＩＣｚ−メチル−
１−〔１−オキソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミン）−４−オキソ−２
−フェニル−２ＰＩ−Ｌ３−チアジン−３（１１）−酢
酸トリメチルシリルエチルエステルの製造ニー 塩化メチレン中、上記０項のジエステル生成物とビス（
ｌ−リメチルシリル）アセトアミドの混合物を、雰囲気
温度で数時間撹拌する。減圧下に、３０℃で濃縮後、塩
化メチレン、次いてブロモトリメチルシランを加える。 混合物を室温で数時間撹拌し、減圧下に一夜濃縮する。 残留物を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミンと水
で処理し、再び減圧下に濃縮する。残留物をクロロホル
ムに溶解し、トリエチルアミン、プロパン酸１−クロロ
イソブチル、塩化ナトリウムおよびテトラブチルアンモ
ニウムヨージドで処理する。混合物を還流温度で一夜撹
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物にエーテ
ルを加える。溶液から分離した水溶性固体を沖去し、エ
ーテル性泥液を水、２％チオ硫酸ナトリウムおよび食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮し
て（艮）−ジヒドロ−５−１１１１１：２−メチル−１
−（１−オキソプロポキシ）プロポキン〕（４−フェニ
ルブチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−
フェニル−２１−１−１，３−チアシノー３（４１−Ｉ
　）　−酢酸！−ＩＪメチルンリルエチルエステルを得
る。 ｃ、（艮）−ジヒドロ−５−［Ｉ［２−メチルー１−（
１−オキソプロポキン）プロポキシ〕（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソー２−フェ
ニル−２１（−’　１．３−チアシノー３　（４１−Ｉ
　）−酢酸モノリチウム塩の製造ニー乾燥ジメチルホル
ムアミド中、上記ｄ項のジエステル生成物を、ｎ−テト
ラブチルアンモニウムフルオリドのジメチルホルムアミ
ド溶液で処理する。出発物質が認められなくなった後、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗して減圧下に濃
縮する。残液を水に溶解し、Ａ−Ｇ　５０　Ｉ８　（Ｌ
ｉ＋）ブＪラムに適用して水で溶離する。所望の生成物
を含む分画を合して凍結乾燥する。凍結乾燥物をＬＩ　
Ｐ−２０カラム上、クロマトグラフィーに伺して線Ｗ　
傾斜溶離剤アセトニｌ−ＩＪル／水（０−９０％）で溶
離する。所望の生成物を含む分画を合して減圧下に濃縮
し、残渣を水（こ溶解、沢過し、凍結乾燥して（１（）
−ジヒドロ−５−〔〔〔２−メチル−１−（，１−オキ
ソプロポキシ）プロポキシ〕（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェニル−２
Ｈ−１，，３−チアシ：／　−３（４■−Ｉ　）　−酢
酸モノリチウム塩を得た。 実施例７２〜７７ プロパン酸１−クロロイソブチルの代り（こ下記■欄に
示すアルキル化剤を用い、実施例７１と同様（こ処理し
、同■欄に示す生成物を得た。 （実施例７２） １ ｎ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−ＣＣＣシクロヘキシル（１
−オキソプロポキン）エトキシ〕（４−フェニルブチル
）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェニル
−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４１−１）−酢酸モノ
リチウム塩。 （実施例７３） １ ｎ、（Ｒ）−ジヒドロ−５−Ｃ［１，［：１−（１−オ
キソプロポキシ）エトキシ〕（４−フェニルブチル）ホ
スフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェニル−２
Ｈ−Ｌ３−チアジン−３’　（４１１）　−酢酸モノリ
チウム塩。 （実施例７４）　　　０ １ １、’　　Ｃ，ｆ−ＣＩ−Ｉ２−０−Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）
３１、（ｉＪ−ジヒドロ−５−［ＩＣＥ２．２−ジメチ
ル−１−オキソプロポキシ）メトキシ〕（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フ
ェニル−２ｉ−ｘ−１，３−チアジン−３（４■−■）
−酢酸モノリチウム塩。 （実施例７５）　　０ １ ＣＩ″Ｉ（Ｃ１１３）２ １１、、（Ｒ）−ジヒドロ−５ＣＩ：［：２　−メチル
−１−（１−オキソブトキン）プロポキン〕（４−フェ
ニルブチル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２
−フェニル−２１−１−１，３−チアジ／−３（４Ｈ）
−酢酸モノリチウム塩。 ＩＩ、　（１，（）−ジヒドロ−５−［：ｌ：Ｃ（フェ
ニル−カルボニルオキシ）メトキシ〕（４−フェニルブ
チル）ホスフィニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェ
ニル−２Ｈ−１，３−チアジン−３（４１−Ｉ　）−酢
酸モノリチウム塩。 （実施例７７）　　　Ｏ １ １、Ｃ７ｇ−Ｃ１１２−０−Ｃ−ＱＣ２ｆ（５ＩＩ、　
（Ｒ）−シヒドＣ’−５−４：〔Ｃ（エトキシカルボニ
ルオキシ）メトキシ〕（４−フェニルブチル）ホスフィ
ニル〕アミン〕−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１
，３−チアジン−３（４Ｈンー酢酸モノリチウム塩。 同様に実施例２〜４５のエステル生成物と、実施例７１
〜７７のアルキル化剤を用いて処理し、それぞれ本発明
の範囲に包含される対応する化合物を得た。 実施例７８ （Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔ヒドロキシ（４−フェニル
ブチル）ホスフィニル〕アミノ］−４−オキソ−２−フ
ェニル−２１−１−１，，３−チアジンー３　（４［−
１）−酢酸ジナトリウム塩の製造ニー前記実施例１ｇ項
の水酸化リチウムの代りに水酸化すｌ−１）ラムを用い
、実施例１と同様に処理して（■（）−ジヒドロ−５−
〔〔ヒドロキシ（４−フェニルブチル）ホスフィニルコ
アミノ］　−４，−オキソ−２−フェニル−２Ｉｉ　−
１，３−チアジン−３（４１−１）−酢酸シナトリウム
塩を得た。 上記操作を通常のように適用して対応するモノまたはジ
ナトリウム塩を得た。同様に対応するモノまたはジカリ
ウム塩を得た。 実施例７９ （５］１−５−Ｃ（１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミン〕ジヒドロー４−オキソ−２−フェニル−
２Ｈ−１，３−チアシノー３　（４１−Ｉ）−酢酸（Ｂ
−スロー異性体）の製造ニーａ、Ｎ−フタロイルーＬ−
システィンの製造ニートリフルオロ酢酸６０ｒｎ１と乾
燥テトラヒドロフラン２００ｒｎｌの混合物中Ｎ、Ｎ’
−シフタロイル−し一シスチン１９．５ｇ（３８，９ミ
リモル）の溶ｌ夜を窒素雰囲気下、水浴中で冷やし、亜
鉛粉末１５．３ｇ（２３３，４ミｌＪモル）を三等分に
分けて１５分間に渡って添加処理する。混合物を２時間
冷やして撹拌し、「過（セライト）シて減圧下に濃縮す
る。残留物を酢酸エチル：エーテル（ｓ：１）６００ｍ
ｌと水−食塩水混合物の間に分配する。有機層を水、食
塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する０溶媒を減圧
下に除き、得られた粗生成物２３．９１ヲ’／リカケル
４００！９上、フラッシュクロマトグラフィー（こ伺し
てトルエン：酢酸（６：１）で溶離する。所望の生成物
を含む分画を合し、油状物としてＮ−フタロイル−し−
ンステイ７１２．１ｇを得る。〔α’ｌ］Ｄ＝　−５４
，２°（メタノール中、ｃ＝１）。”Ｌ’ＬＣ（１−ル
エン／酢酸（６：１ン〕のスポット、Ｒ１二０．３０゜ １）、Ｎ−ペンシリテンクリシ７・エチルエステルの製
造ニー グリシノ・エチルエステル塩酸塩１０ｇ（７１゜６ミリ
モル）、Ｉ・リエチルアミン１４．５ｇ（１４３，２ミ
リモル）および無水硫酸マグネシウム６．０９　（５０
，１ミｌ）モル）と乾燥塩化メチレン１５０−の混合物
に、ベンズアルデヒド７．６　ｇ（７１，６ミリモル）
の塩化メチレン１０ｍ１．溶液を１５分間に渡って添加
処理する。５時間後、反応混合物を許過し、減圧下に濃
縮し、次いでエーテル４００ｄと水５０ｍ！、の間（こ
分配する。有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下（こ濃縮してＮ−ベンジリデン
クリシン・エチルエステル１２．１！７を得る。 ｃ、（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２１−１−１，３−チアジン−３（
４Ｈ）−酢酸エチルエステル（異性体ＡおよびＢ）の製
造ニー 窒素雰囲気下、Ｎ−フタロイル−■−７−ノステイン１
５．８！Ｖ（６２，８ミリモル）とＮ−ベンジリデンク
リシン・エチルエステル１２．３！Ｖ（６４，３ミリモ
ル）の乾燥クロロホルム１６０ｄ溶液を水浴で冷やして
この溶液（こ、ジンクロヘキンル力ルホジイミド１３．
０！Ｖ（６２，８ミリモルンを一度に加える。２時間後
、冷反応混合物を沢過し、減圧下に濃縮し、エーテル５
００ｍ１とクロロホルム２０Ｑ　ｍｌの混合物に再溶解
する。有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水
、５％硫酸水素カリウムおよび食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物２３．８
１を得る。 これをソリ力６００ｇ」二、フラッシュクロマトグラフ
ィーに付してヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離し
、ジアステレオマー混合物として（５１（）−ジヒドｏ
−５−７タルイミドー４−オキソ−２−フェニル−２１
（−１，３−チアシノー３（４［−１）−酢酸エチルエ
ステルを得る。 この混合物をエーテル５００　ｍｌ中、４時間還流し、
水浴中で冷やして濾過し、（５Ｒ）−ジヒドｏ　−５−
’７　タルイミド−４−オキソ−２−フェニル−２１−
１−１，３−チアシノー３　（４１−１）−酢酸エチル
エステル５．９ｇ（異性体Ａ）を得る。融点１６６〜１
６８℃、〔α〕Ｄニー７２．９°（クロロホルム中、Ｃ
−１）。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ヘキサ／／酢酸エチル（１：１）
）のスポット、１（ｆ＝Ｑ、４Ｑ。 元素分析、Ｃ２□■１２ｏＮ２０．Ｓとして、計算値：
Ｃ：、６２．２５％；　ｆ−１、４，７５％：Ｎ、６．
６０係：Ｓ、７．５５％。 実測値：Ｃ，６２，２１％；ＩＩ、４．８２係；Ｎ、６
．６３％。 ”　＋　７．５２％。 上記ジアステレオマー生成物の混合物の残余を還流エー
テル１２　ｓ　ｍｉで処理し、２回目の異性体Ａ生成物
０．９！Ｖ（融点１６２〜１６４℃）を得る。 残留物をエーテルで処理し、不溶性物質０．７５！７（
多分上として異性体Ａ）と異性体［３に富む物質７．１
ｇを得る。異性体１３に富む物質６．０ｇを連結した２
個のＷａ　Ｌ　ｃ　ｒ　ｓ　Ｐ　ｒ　ｃ　ｐ　ＬＣカラ
ム」−、クロマトグラフィー（こ付してヘキサン：酢酸
エチル（３：１）で溶ｔ’ｉ［ｆ、する。生成物含有分
画を合して（５１（）−ジヒドロ−５−フタルイミド−
４−オキソ−２−フェニル−２１−１−Ｃ３−チアジン
−３（４■−１）−酢酸エチルエステル（異性体Ｂ　）
純品４．８ｇを得る。融点６６〜６８℃、〔α山〕＝　
−１０１，２゜（クロロホルム中、Ｃ−１）。’Ｔ’　
Ｌ　Ｃハ異性Ｋ　Ａと同一。 元素分析、Ｃ２゜［ｌ２ｏＮ２０５Ｓ−ｏ２Ｉ■２０　
として、計算値：Ｃ；、６１．８３％；Ｈ，４，７９％
：Ｎ　、　６５５％；Ｓ　、　７．５０％、 実測値：Ｃ，６１，８３％：　■１　、５．０７％；　
Ｎ　、　６．２５％；Ｓ　、　７．４２％。 ｄ、（５ｋ）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４−オキ
ソ−２−フェニル−２１−Ｉ−１，３−チアジン、　３
　（４，１−１）−酢酸２−（トリメチルシリル）エチ
ルエステル（異性体Ｂ）の製造ニー 窒素雰囲気下、（５１支）−ジヒドロ−５−フタルイミ
ド−４−オキソ−２−フェニル−２Ｉ−ｉ−１゜３−チ
アジン−３（４１−１）酢酸エチルエステル（異性体Ｂ
　）　２．５１　（５，９ミリモル）、２−トリメチル
ンリルエタノール１４．０ｇ（１，１８ミリモルンおよ
びチタン（ＩＶ　）エトキンド０．３３８！１７（１゜
４８ミリモル）の混合物を、１００℃で５時間加熱後、
室温（こ冷やす。反応混合物をエーテル２００ｍ！、で
希釈し、１Ｎ塩酸２５ｉと共に１０分間撹拌する。次に
有機溶液を分離し、水、飽和炭酸水素すｌ−ＩＪウム、
水および食塩水ですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥して
減圧下に濃縮する。４０６Ｃ油浴および氷冷した受はフ
ラスコを用いて過剰量の２−トリメチルソリルエタノー
ルのほとんど苓留去する。更にポンプで減圧後、残７Ｍ
　３．２９をＩ−ＰＳ−１シリ力ゲル１６０ｇ１、フラ
ッノユクロマトクラフィーにイ」してヘキサン：酢酸エ
チル（５：１）で溶離し、（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フ
タルイミド−４−オキソ−２−フェニル−２ＩＩ　−１
，３−チアシノー３　（４，１−Ｉ　＞−酢酸２−（ト
リメチルシリル）エチルエステル（異性体Ｂ）　２．２
９を得る。融点６５〜６６℃、〔α〕１）−７５，００
（クロロホルム中、Ｃ＝１）。ＴＩ＋Ｃ（ヘキサン：酢
酸エチル（２：］））のスポット、１（に０．４．６゜
元素分析、Ｃ２５１−■２８Ｎ２０５Ｓ５１として、計
算値：Ｃ，６０，４６％：　Ｉ−１、５，６８％；Ｎ、
５．６４楚：Ｓ　、　６．４６％。 実測値：　Ｃ、６０，４４％：Ｈ，５，６９％：　Ｎ＋
　５．５０　％　：Ｓ　、　６．４．３％。 ｃ、（５Ｒ、）−ジヒドロ−５−アミン−４−オキソ−
２−フェニル−２Ｈ−Ｃ３−チアジ／−３（４ＩＩ　）
−酢酸２−　（トリメチルシリル）エチルエステル（異
性体Ｉ３）の製造： 窒素雰囲気下、（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミド
−４−オキソ−２−フェニル−２１（−１゜３−チアジ
ン−３（４１−１）−酢酸２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル（ＩＮ’ＪＥ体Ｂ　）　２．０１　ｇ（４
，０５ミリモル）の乾燥クロロボルム９　ｍｌ溶液（室
温）を、メチルヒドラジン０．３１．７　！　（６，８
８ミｌＪモル）で処理する。１２時間後、更ＥメーＦ−
ルヒドラジ７０．１　ｍｌ、を加え、混合物に施栓して
一夜撹拌する。反応混合物を追加的エーテル１００ｍ１
で希釈し、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム２５ｒｎｌ数回
、水および食塩水ですすぎ、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下（こ濃縮して粗（５Ｒ）−ジヒドロ−５−アミ
ノ−４−オキソ−２−フェニル−２１−１−１，３−チ
アジン−３（４Ｈ）−酢酸２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル（異性体１３）１．５５ｇを得る。〔α〕
ｌ）　＝　−４７，３°（クロロボルム中、　ｃ＝１）
。 ｆ；（ｓＲ）−ｓ−［ＩＣｘ−（エトキシカルボニル）
−３−フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキ
ソ−２−フェニル−２１−Ｉ−１，３−チアジン−３（
４１−１）−酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエス
テル（Ｂ−ファーストおよびスロー異性体）の製造ニー （５ｉｔ　）−ジヒドロ−５−アミン−４−オキソ−２
−フェニル−２１（−１，３−チアジン−３（４ｆｉ　
）−Ｊ’ｐ酸２−　（１＝リメチルソリル）エチルエス
テル（異性体Ｂ）　１．５５ｇ（４，０５ミリモル）の
インプロパツール１１１７＋／の溶液に、２−オキソ−
４−フェニル酪酸エチル４．．１８　！　（２０，２ミ
リモル）を加える。この混合物（室温）を窒素雰囲気下
、ｐ−トルエンスルホンｅ　−水化物０．３８６　ｇ（
２，０３ミリモル）、次いで新しく粉砕した３Ａモレキ
ュラシーブ４，５ｇで処理する。この混合物に固体炭酸
水素すｌ−ＩＪウムを加えてｐｔｌ　６〜８の間に保持
しながら１時間撹拌する。次にｐ−トルエンスルホン酸
−水化物を加えて田６〜８の間（こ保持しながら水素化
シアノボウ素ナトリウム０．５０９！！ｉ’（８，１ミ
リモル）のインプロパツール８．１ｍＪ溶液を５時間に
渡って添加する。添加終了後、混合物を室温で一夜撹袢
し、エーテル１５Ｃ７て希釈して濾過する。Ｐ液を水３
０ｍ１．数回、１０％硫酸水素カリウム、水、飽和炭酸
水素ナトＩＪウム、水および食塩水ですすぎ、硫酸マク
ネノウムで乾燥し、減圧下に濃縮して粗生成物５．４ｇ
を得る。 副生物２−ヒドロキソ−４−フェニル酪酸エチルのほと
んどをクロマトクラフィーにより除去する。 得られた粗ジアステレオマー混合物１．６ｇをＬＰｓ−
１シリ力ゲル１００ｇ上、フラッシュクロマトグラフィ
ーに伺して石油エーテル；エーテル（７：２）で溶離し
、（５Ｒ）　−５ＣＣ１−エトキシカルボニル）−３−
フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２
−フェニル−２ｉ−■−１，３−チアジンー３　（４Ｈ
）−酢酸２−（トリメチルシリル）エチルエステル（Ｂ
−スロー異性体）０．８２１ｇを得る。〔α］Ｄ＝　−
２９，８°（クロロホルム中、Ｃ−１）。 元素分析、Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０．ＳＳｉとして、釧算値
：Ｃ，６２，５５係；　ｌ−Ｉ　、　７．２４％＋　Ｎ
　＋　５．０３％；Ｓ　、　５．７６係、 実測値：Ｃ，６２，２５％；ｆ（，７，３０％；　Ｎ　
、　４．９１％；Ｓ　、　５．５６％； 」二記フラッシュカラムから得られた分画は速く移動す
るジアステレオマー０．５．’２５ｇを含ム。この物質
を酢酸エチル４０，７中、１０％パラジウム／炭素触媒
０．１’２５！の存在下に５０　ＰＳｊで水素化するこ
とにより更に精製する。２０時間後、溶液を濾過し、減
圧下に濃縮し、残留物０．４５０ｇをＬ　Ｐ　Ｓ　−１
シリ力ゲル２２ｇ上、フラッシュクロマトグラフィーに
付して石油エーテル：エーテル（３：１）で溶離する。 生成物含有分画を合して（ｓ　Ｒ）　−５−ＣＣ１−（
エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン
〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−Ｃ３−
チアジン−３（４１−１）−酢酸２−（トリメチルシリ
ル）エチルエステル（Ｂ−ファースト異ｔ’ｌｔ　）　
０．３２５ｇを得る。〔σ］Ｄ＝　−２２，４°（クロ
ロホルム中、Ｃ＝１　）。 元素分析、Ｃ２９Ｈ４ｏＮ２０５ｓＳｉとして、言十算
１直　：　　Ｃ，６２，５５％；Ｉ（，７，２４％：Ｎ
、５．０３％。 Ｓ、５．７６％、 実測値：Ｃ，６２，７，３％；ｌ−１，７，４３％；Ｎ
、４．８２％；Ｓ　、　５．４７％。 ｇ、（５Ｒ）　　５−［ＩＣ１−（エトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オ
キソ−２−フェニル−２８，−１，３−チアジン−３（
４Ｈンー酢酸（Ｂ−スロー異性体）の製造ニー 窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸８ｍ１．とアニソール
０．４ｒｎｌの混合物を氷−水浴で冷やし、（５Ｋ）−
５−［［１１−（エトキンカルボニル）−３−フェニル
プロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２ｒ−ｘ−Ｃ３−チアシノー３（４、１−１）　−
酢ｆｉ１２−　（）リメチルシリル）エチルニス７　ル
（Ｂ−スロー異性体）０．４００ｇ（０，７２ミＩＪモ
ル）の乾燥塩化メチレン４ｍ１．溶液で処理する。冷浴
を除き、混合物を雰囲気温度で３時間撹拌し、減圧下に
濃縮してトルエンと共沸させる。 粗生成物０．４４０　ｇをＨＰ−２０カラム１５ｏｒｎ
ｌ。 上、クロマトグラフィーに付して水ニアセトニトリル（
５：４）４００ｍ１．から１．００．％アセトニト’）
　４００　ｍｌまでの傾斜溶離剤で溶離する。生成物△ 含有分画を合して蒸発させ、水３００　ｍｌを加えるこ
と（こよりエタノール１０．ｎｌ、から沈殿さぜる。こ
の方法により、（５１ζ）−５−ＣＩ［１１−（エトキ
シカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミノ〕ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｌｌ　−１，３−
チアジン−３（４■−■）−酢酸（Ｂ−スロー異性体）
０．１７１！Ｖを得る。融点１３０〜１３５°、〔α］
Ｄ＝−３６．１°（メタノール中、Ｃ−１）、１′ＬＣ
（酢酸エチル：ピリジン：酢酸：　水（１００：２０：
６：１１））のスポット、Ｐ、Ｅ＝０．７９゜元素分析
、Ｃ２４１１゜８Ｎ２０５Ｓとして、計算値：Ｃ，６３
，１３％；Ｈ，６，１８％：Ｎ、６．１４％：Ｓ　、　
７．０２％、 実測値：Ｃ，６３，２０％；　Ｉ−１、６，２６％；Ｎ
、６．１．２％。 Ｓ　、　６．９７％。 ｈ、（５Ｒ）−５−Ｃ（１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）アミンフジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２１４−Ｌ３−チアシノー３（４Ｈ）−酢酸（Ｂ−
スロー異性体）の製造ニーアルゴン雰囲気下、上記ｇ項
の生成物０．０５０！７（０，１１ミリモル）のメタノ
ール０．２　ｍｌ、の溶液を氷−水浴で冷やし、ＩＮ水
酸化ナトＩＪウム水溶液０．２４１ｉで処理する。冷浴
を除き、混合物を室温で５時間撹拌する。混合物の反応
を止めて直接ＡＧ　５０ｗ−ｘ　２　（［ｒ＋）カラム
２．ｎｌ、（こ投入し、水で溶離する。溶離剤を水性３
％ピリジンに変え、粗生成物約０．０４．０　！を溶離
する。これを最終的に１５Ｘ１８０ｍｍのｔｌ　Ｐ　−
’２０カラム上、アセトニトリル：水（１：１）２００
ｒｎ１．から１００％アセトニトリル２００４までの傾
斜溶離剤で溶離して精、裂する。生成物含有分画を合し
て（５Ｒ）−５−［Ｉ（１−ｈルホキン−３−フェニル
プロピル）アミノコジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２１１−Ｌ　３−チアジ／−３（４０）−酢酸（Ｂ
−スロー異性体、−水化物として）０．０３４ｇを得た
。融点１３２〜１３８℃、〔α〕Ｄゴ４０．８゜（５％
炭酸水素ナトリウム水溶液中、Ｃ＝０．５）、ＴＬＣ（
イソプロパツール：水酸化アンモニウム：水（７：２：
１））のスポット、Ｒ［＝　０．６３８元素分析、Ｃ２
２ＦＩ２４Ｎ２０５Ｓ、１．０■］２０として、計算値
：Ｃ，５９，１７％；ＩＩ、５．８７％；Ｎ、６．２８
％；Ｓ　、　７．１８％、 実測値：Ｃ，５９，３６％：Ｈ＋５．５３％：Ｎ、６．
３５％：Ｓ　、　７．１８％。 実施例８０ （５Ｋ）　−５Ｃ（１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）アミンフジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−
２１−Ｉ−１，３−チアシノー３　（４１１−酢酸（Ｂ
−ファースト異性体）の製造ニーａ）（５Ｒ）、５　　
［Ｃ１（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル
〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２ｕ
−１，３−チアジン−３（４Ｌ−１）−酢酸（Ｂ−ファ
ースト異性体）トリフルオロ酢酸（６ｄ）およびアニソ
ール（０、３ｍｌ）の混合物を窒素下水浴（こて冷却し
、乾燥塩化メチレン（４ｍ／）ｉこ溶解した（　５　Ｒ
）−５−［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル
プロピル〕アミノ〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２１（−、１，３−チアジン−３（４Ｈ＞　−酢酸
・２−（トリメチルシリル）エチルエステル（Ｂ−ファ
ースト異性体）　（３１５”ｉ！ｉ’、０．５７ｍモル
）で処理する。冷却浴を取除き、反応系を窒素上室温で
３時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、トルエンと共沸混合
して３６３　”！？の粗生成物を得る。 １５０ＴｎｌのＩＩ　Ｐ−２０にて４．　ＯＯｍｌの水
／アセトニトリル（５：　４　）−４００ｍ７！の１０
０９６アセ［ニトリルの勾配で溶離するクロマトグラフ
ィーを行い、２００　ｆｆ＋９の（５Ｒ）　−５ＣＣ（
１”　（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル
〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−２１
−Ｉ−１，３−チアシノー３　（４１−Ｉ　）−酢酸（
Ｂ−ファースト異性体）を得る。＋１１．Ｐ、１６０〜
１６５°、〔α〕Ｄニー２４．４°　（Ｃ＝０．５、メ
タノール）。 Ｔ’　Ｌ　Ｃ（酢酸エチル／ビリジ／／酢酸／水−１０
０：２０：６：１１）スポラ５　、　Ｒｆ二０．７０（
マイナースポット、Ｉζｒ＝ｏ、ｓｏ）。 元素分析（Ｃ２４Ｆ■２８Ｎ２０５Ｓとして）計算値：
Ｃ，６３，１３、Ｂ６．１８、Ｎ６．１４、Ｓ７．０２ 実測値：Ｃ：６３．３９、Ｉ−１６，３７、Ｎ５．９４
、Ｓ６９２ ’））　（５Ｒ）　−５−Ｃ（１−カルポギシー３−フ
ェニルプロピル）アミン〕ジヒドロー４−オキソ−２−
フェニル−２１−１−１，３−チアシノー３（４Ｉ−１
）−酢酸（Ｂ−ファースト異性体）メタノール（０，２
ｍ／り中の上記（ａ）の生成物（５０ｍｇ、０１１汎モ
ル）の溶液をアルゴン下氷水浴にて冷却し、ＩＮ−水性
水酸化すｌ−ＩＪウム（０，２４、１ｒｎｌ）で処理す
る。冷却浴を取り１し、反応系を室温で７時間撹拌し、
次いで直接２ｍｌのＡＧ５Ｑｗ−ｘ２（トｒ′−）カラ
ムに冷却する。交換カラムを初めに数ｉの水、次いで３
％水性ピリジンで溶離し、溶媒を除去して４２ｍ７の粗
生成物を得る。粗生成物を１５〉、１８０ｍＨＰ−２０
カラみにて、２１０Ｉ７＋／の水／アセトニトリル（２
＋１）〜２１０ｒｎｌの１００％アセトニ）　ｌ）ルで
約３ｍｌ／２分画分を採取する勾配溶出を行って精製す
る。画分含有生成物をメタノール洗液と共にプールし、
蒸発して３１３ｍ１ｐの（ｓ＋＜）−５−ｃ　（１−力
／ｌ／　ホキシー３−フェニルプロピル）アミン］ジヒ
ドロ＝４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−Ｌ３−チアジ
ン−３（４１−ｒ　）−酢酸（Ｂ−ファースト異性体）
をモノ水和物で得る。ｍ、ｐ、ｌ　３１〜１３４°、〔
α’：］、）＝−４０，４°（ｃ＝０．５．５％水性重
炭酸ナトリウム）。ＴＬＣ（イソプ岬マ／−ル／ＮＨ３
／水−７：２：１）スポット、　Ｒｆ　＝　０．５１．
　。 元素分析（Ｃ２２１Ｉ２４Ｎ２０５Ｓ・１．□Ｈ２０と
して）計算値：Ｃ５９，１７、■−１５，８７、Ｎ６．
２８、Ｓ　１８ 実測値：Ｃ５９，２４、ｌＩ５．５８、Ｎ６３２、Ｓ７
．００ 実施例８１ （５ｋ）−５−（（１−カルボキン−３−フェニルプロ
ピル）アミン〕ジヒドロー４−オキソ−２−フェニル−
２Ｈ−１，３−チアシノー、３　（４，１−１）−酢酸
（Ａ−スロー異性体）の製造ニーａ）　（５Ｒ）−ジヒ
ドロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェニル−
２１４−１，３−チアジン＝３　（、４１−１）−酢酸
・２−（トリメチルシリル〕エチルエステル（異性体Δ
） 実施例１（Ｃ）の（５Ｒ）−ジヒドロ−５−フタルイミ
ド−４−オキソ−２−フェニル−２）Ｉ　−１，３−チ
アジン−３（４１］）−酢酸・エチルエステル（異性体
Ａ）（２，８ｇ、６．６ｍモル）、２−トリメチルシリ
ルエタノール（１５，３７ｇ、１３０ｍモル）およびチ
タン（■）エトキシド（３７６ｍｇ、１．６５ｍモル）
の混合物を窒素下１００°で５、′５時間加熱し、次い
で一夜室温に冷却する。反応混合物をエーテル（２００
ｒｎＩ）で希釈し、ＩＮ−塩酸（２５ｒｎりと共（こ１
０分間撹拌する。有（幾層を分離し、飽和水性重炭酸す
ｌ−ＩＪウム、水および塩水で洗い、乾燥（Ｍｇ’５Ｏ
４）　　し、減圧濃縮する。過剰２−トリメチルシリル
エタノールのほとんどを、４０８油浴および水冷却受容
フラスコを用いる蒸留で除去する。−夜減圧下で吸入排
出を続けた後、残液（４，３ｇ）を２１５ｇのＬ　Ｐ　
Ｓ　−１シリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル（５：１
）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに伺し、２
．７ｇの（５１支）−ジヒドロ−５−フタルイミド−４
−オキソ−２−フェニル−２１（−１，、３−チアジン
−３（４１−（）−酢酸・２−（トリメチルシリル）エ
チルエステル（異性体Ａ）を得る。ｍ、ｐ。 ５８〜６０°、〔α〕Ｄニー５３．６°（Ｃ二１、クロ
ロホルム）。−ｒ　ｒ、　ｃ　（ヘキサン／酢酸エチル
−２：］）スポット、　ｔｔｆ　＝０．３２゜元素分析
（Ｃ２，Ｉ−■２８Ｎ２０５ＳＳｉとして）計算値：Ｃ
６０，４６、Ｉ（５，６８、Ｎ５．６４、Ｓ　４６ 実測値：Ｃ６０，２０、Ｈ５，７１、Ｎ５．５６、Ｓ６
．４２ １））　（５１ζ）−ジヒドロ−５−アミノ−４−オキ
ソ−２−フェニル−２Ｅ［−１，３−チアジン−３（４
１−１）−酢酸・２−（トリメチルシリル）エチルエス
テル（異性体Ａ） 乾燥クロロホルム（１，２ｍ／）中の（５Ｒ）−ジヒド
ロ−５−フタルイミド−４−オキソ−２−フェニル−２
［（−Ｌ３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸・２−　（ト
リメチルシリル）エチルエステル（異性体ｌ＼）（２，
７ｇ、５．４３７７Ｌモル）の溶液を窒素工室温＋こて
、４２５　”ｌ？のメチルヒドラジン（９゜２４フルモ
ル）で処理し、反応系に栓をする。４８時間後、更に０
゜］５５ｍのメチルヒドラジンを加え、反応系に栓をし
て一夜撹拌する。次いて反応混合物を７０ｍ１のエーテ
ルで希訳し、１０分間撹拌し、許過する。涙液をエーテ
ル（１５０ｍｌ）で希釈し、３５ｒｎｌ部の水性重炭酸
ナトリウム、水および食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳ０４
）Ｌ、減圧濃縮して２１ｇの（５１’−）−ジヒドロ−
５−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−２１（−１，
３−チアジン−３（４ｆ−１）−酢酸・２−（トリメチ
ルシリル）エチルエステル（異性体Ａ）を得る。〔α］
４）＝＋３４５２゜（Ｃ二１、クロロホルム）。 Ｃ）（５１’−）−５−、ＣＣ１−（エトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−
オキソ−２−フェニル−２ｆ−１−Ｌ　３−チアジン−
３（４１１）−酢酸・２−（トリメチルシリル）エチル
エステル（Ａ−ファーストおよびスロー異性体） インプロパツール（１５ｒｎｌ）中の（５”　）−ジヒ
ドロ−５−アミノ−４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−
Ｃ３−チアジン−３（４１−Ｉ　）−酢酸・２−（トリ
メチルシリル）エチルエステル（異性体Ａ）（２，１ｇ
、５．４３ｍモル）の溶液に、窒素上室温チェチルー２
−オキソ−４−フェニルブチレート（５，６ｇ、２７．
１５ｍモル）、次いでｐ−トルエンスルホ／酸・モ／　
水和物（５１８ｍ’；ｊ、２．７２ｍモル）、最後に新
たに粉砕した３Ａ分子篩（６、ＣＪｇ）を加える。混合
物を１時間撹拌し、その間重炭酸すｌ−ＩＪウム固体を
加えてｐｉ−１５〜８（こ保持する。この反応系に、イ
ンプロパツール（１０゜９　ｒｎｉ　）中のシアン硼水
素化ナトリウム（６８２ｍ！ｉ’、１０．８６ｍ、モル
）の溶液を５時間にわたって加え、その間Ｐ−トルエン
スルホノ酸・モノ水和物を加えてμｍ■６〜８に保持す
る。添加終了後、反応系を室温で一夜撹拌し、次いでエ
ーテル（２００ｒｎｌ）で希釈し、濾過する。涙液を４
０ｒｎ１．部の１０％重硫酸カリウム、水、飽和重炭酸
ナトリウム、水および食塩水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４
，）　し、減圧濃縮して８．６ｇの粗生成物を得る。更
に３５０ｇの活性度”　中性アルミナを用いエーテル／
アセトニド’Ｊ　ル（２０：　１　）で溶離するクロマ
トグラフィーで精製を行う。得られる粗生成物（８００
１”；ｌ　）を酢酸エチル（７０ｍ１．）ニ溶解し、２
０ｏｍｇの１０％パラジウム／炭素触媒を加え、パール
装置にて５０　ｐｓｉの初期水素圧で一夜振とうさせて
水素添加する。生成するジアステレオマーの粗混合物を
５１７のＬＰＳ、−１にて石油エーテル／エーテル（３
：１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにイ月
す。このカラムから２４０　ＩＱの（５１（）　　５　
　ＣＣ，１（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロ
ピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−
２１−１−１，３−チアジ／−３（４ＩＩ）−酢酸・２
−（トリメチルシリル）エチルエステル（Ａ−ファース
ト異性体）か得られる。 Ｃａ　］Ｄ＝＋２６．１°　（ｃ−１、クロロポルム）
。 ＴＬＣ（石油エーテル／エーテル＝３：１）スポ゛ン　
ト　、１（ｆ＝ｏ、１０　　。 元素分析（Ｃ２９■］４ｏＮ２０５ＳＳ１として）計算
値：Ｃ６２，５５、Ｉ−１７，２４、Ｎ５．０３、Ｓ５
．７６ 実測値：Ｃ６２，ｊｌ、Ｉ−１７，５０、Ｎ４．９４．
５５．７４ また上記カラムから４００”１）（５Ｒ）−５−ＣＣＩ
−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル〕ア
ミノ〕ジヒドロ−４−７ｊキソ−２−フェニル−２１−
１−Ｃ３−チアシノー３　（４１−１）　−酢酸・２−
（トリメチルシリル）エチルエステル（Ａ−スロー異性
体）も得られる。〔α］Ｄ＝＋１４．５°（Ｃ−１、ク
ロロホルム）。ＴＩ−（：（石油エーテル／エーテル−
３，１）スポット、■（［＝０．０６゜ 元素分析（Ｃ２９■−■４ＯＮ２０５ＳＳｉとして９計
算値：Ｃ６２，５５、ｌ−（７，２４、Ｎ５．０３、Ｓ
５．７６ 実測値：Ｃ６２，４６、Ｉ−１７，３２、Ｎ４．９４．
５５．６４ ｄ）（５Ｒ，）　　５　　ＣＣ：ｒ　　（エトキンカル
ボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ＝
４−オキソ−２−フェニル−２１−（−Ｃ３−チアジン
−３（４Ｈ）−酢酸（）＼−スロー異性体）トリフルオ
ロ酢ｅＣ８，，ｌ）およびアニソール（０，４ｍ／）の
溶液を窒素上氷水浴にて冷却し、乾燥塩化メチレン（４
＋＋＋１月こ溶解した（　５　Ｒ）−５−（［１１−（
エトキンカルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン
〕ジヒドロ−・４−オキソ−２＝フェニル−２１−１−
Ｃ３−チアジ／−３（４Ｈ）−［１・２−’（１−リメ
チルシリル）エチルエステル（Ａ−遅い異性体）　（４
００”Ｉｉ？、０．７２ｍモル）で処理する。冷却浴を
取除き、反応系を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮し、ト
ルエンと共沸混合する。粗生成物（３９６ｌｌ１ｇ）を
１５０ｍＪの１．−Ｉ　Ｐ　−２０にて４００ｒｎ１．
の水／アセトニトリル（５：４）〜４００　ｎｆの１０
０％アセトニトリルの勾配で溶離するクロマトグラフィ
ーに利す。各両分を含む生成物をプールし、減圧濃縮し
て２７５ｍ！？の（５Ｒ）−５−（ＣＩ−（エトキシカ
ルボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ
−４−オキソ−２−フェニル−２１−１−１，３−チア
ジン−３（４ｆ（）−酢酸（Ａ−スロー異性体）を得る
。 Ｉｎ、ｐ、４７〜５２°、〔α）Ｄ＝＋２１．４°（Ｃ
＝０．５、メタノール）。Ｔ　Ｉ、Ｃ（酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水二１００：２０：６：１１）スポット
。 ＲＥ　＝　ｏ、　８３゜ 元素分析（Ｃ２４■−■２８Ｎ２０５Ｓ、ｏ、８■１２
０として）計算値：Ｃ６１，２０、Ｈ６，３４、Ｎ５９
５、Ｓ　８１ 実測値：Ｃ６１，２０、ｌ−１６，０７、Ｎ５．９４、
Ｓ　６８ Ｃ）　（５１＜　）　　５　　Ｃ（１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル）アミノ〕ジヒドｏ−４−オキソ−
２−フェニル−２１−１−Ｃ３−チアシノー３（４１Ｉ
）−酢酸（Ａ−スロー異性体） メタノール（０，２，７１／）中の上記（ｄ）の生成物
（５０〃１７．０．１１ｒｒＬモル）の溶液を窒素上氷
水浴にて冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリウム（０，２４ｒ
ｎ１．）で処理する。水浴を取除き、反応系を周囲温度
で５時間撹拌する。次いで反応系を直接２ｍ／！のＡ　
Ｇ　５０Ｗ−ｘ　２　（Ｉ（＋）カラムに冷却し、水洗
する。所望生成物を３％水性ピリジンで溶離して、４６
”′ｉの粗生成物を得る。５０　ｍｌのｉ−Ｉ　Ｐ　−
２０カラム（こて２００ｒｎ１．の水／アセトニトリル
（２：１）〜２００ｍ１の１００％アセトニトリルの勾
配で溶離して最終精製を行う。各画分を含む生成物を減
圧濃縮し、冷水でトリチュレートし、沖過して２４／ｎ
ｇの（５Ｒ）−５−Ｃ（１−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）アミンクジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２Ｈ−Ｃ３−チアジン−３（４１−１）−酢酸（Ａ
−スロー異性体）をモノ−水和物で得る。１１１．１）
、１９０〜１９２°、〔αｌｐ　＝　＋５５．４゜（Ｃ
＝０．５．５％水性重炭酸ナトリウム）。Ｔ　Ｉ−Ｃ（
インプロパツール／ＮｌＩ４０Ｉ−１／水＝７：２：１
）スポット、　Ｒ［＝　ｏ、ｓ　６゜元素分析（Ｃ２゜
Ｈ２４Ｎ２０．Ｓ、１，０１−■２０として）計算値：
Ｃ５９，０７、■Ｉ　５．８６、Ｎ６．２６、Ｓ７．１
６ 実測値：Ｃ５９，０７、Ｈ５，５８、Ｎ６．１０、Ｓ７
．０５ 実施例８２ （５Ｒ）−５−１１１：（１−カルボキシ−３−）工ニ
ルプロビル）アミン〕ジヒドロー４−ｔ＋ソー２−フェ
ニル−２Ｈ−〜１．３−チアシノー３（４Ｈ）−酢酸（
Ａ−ファースト異性体）の製造：一り（５１（）−５−
Ｃ［Ｉ、１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニル
−２１−Ｉ−Ｃ３−チアジン−３（４Ｈ）−酢酸（Ａ−
ファースト異性体〕トリフルオロ酢酸（４ｍｌ〕および
アニソール（０，３ｒｒｌｌ）の溶液を窒素基氷水浴に
て冷却し、乾燥塩化メチレノ（２ｒｎ７’）中の前記実
施例３（Ｃ）の（５Ｒ）−５−ＣＣＩ−（エトキシカル
ボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕ジヒドロ−
４−オキソ−２−フェニル−２■Ｉ　−１，３−チアジ
ン−３（４１（）−酢酸・２−（トリメチルノリル°）
エチルエステル（Ａ−ファーストｎ性体）　（２２３〃
１７．０．４　ｍモル）の溶液で処理する。冷却浴を取
除き、反応混合物を窒素上周囲温度で３時間撹拌し、減
圧濃縮し、トルエンと共沸混合して２４０Ｉｎ７ノ粗生
成物を得る。１５０ｍ／ノＩ−ＩＰ−２ｏ＋コて４００
．ｎ／’の水／アセトニトリル（５：４）〜４００　ｍ
Ａの１００係アセトニトリルの勾配で溶離するクロマト
グラフィーに付し、１６９ｍ！ｉ’の（５Ｒ）　−５−
Ｃ［Ｉ　１−　（エトキシカルボニルンー３−フェニル
プロピル〕アミン〕ジヒドロ−４−オキソ−２−フェニ
ル−２１（−１，３−チアジン−３（４’　１−１　）
−酢酸（Ａ−ファースト異性体）を得る。 ｍ、ｐ、４５〜５２°、〔α〕Ｄ＝　＋２５．２°（Ｃ
＝０．５、メタノール）。Ｔ　Ｌ　Ｃ（酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水＝１００：２０：６：１１）スポット
。 Ｒｆ＝０．５６゜ 元素分析（Ｃ２４１−１２ｓＮ　２０５　Ｓ　、ｏ、３
ＦＩ２０として）計算値：　Ｃ，５２，３９、Ｉ（６，
２４、Ｎ６０６、Ｓ　９４ 実測値：Ｃ６２，６１、Ｈ６，０７、Ｎ５．６１、Ｓ６
．９１ ｂ）（ｓｉｉ−５−（（１−カルボキン−３−フェニル
プロピル）アミン〕ジヒドロー４−オギソー２−フェニ
ル−２Ｉ−Ｉ　−１’、　３−チアジン−３（４Ｈ）−
酢酸（Ａ−ファースト異性体） メタノール（０，２ｒｎ！、）中の上記（ａ）の生成物
（４９ｍ！ｉ＋、０．〕１１モルの溶液を窒素上氷水浴
にて冷却し、ＩＮ−水酸化ナトリウム（０，２４，ｍｌ
、０．２４１ｍモル）で処理する。冷却浴を取除き、反
応系を室温で６時間撹拌し、次いで直接２ｍｌのＡＧ５
０ｗ−ｘ　２　（ｔ−ｉ＋）カラム（こ冷却する。カラ
ムを最初少量の水で洗い、次いで生成物を３％、水性ピ
リジンテ溶ＩＩＬテ３５１ｎｉ７（７）（５Ｒ）　　５
　　Ｃ（１−カルポギシー３−フェニルプロピル）アミ
ン〕ジヒドロー４−オキソ−２−フェニル−２’１（Ｔ
−１，３＝チアジン−３（４１−１）−酢酸（Ａ−ファ
ースト異性体）を１．２水和物で得る。ｍ、ｐ、１４．
６〜１５０°、〔α〕１〕二＋５２．８°（Ｃ＝０．５
．５％水性重炭酸ナトリウム）。１’　Ｌ　Ｃ（イソプ
ロパツール／ＮｌＩ４０Ｉ］／水ニア＝２：１）スポッ
ト、１＜−１−０，５２゜ 元素分析（Ｃ２２Ｆ！１２４Ｎ２０．Ｓ・１．２工Ｉ２
０として）計算値：Ｃ５８，７ｏ、Ｈ５，９１、Ｎ６．
２２．５７．１２ 実測値：Ｃ５８，７０，１−１５，７０、Ｎ６．２２、
Ｓ７．１６ 実施例８３ （±）−ジヒドロ−３−１：（１−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル〕アミン〕−４−オキソ−１゜５−ベン
ゾチアゼピン−５（２Ｈ）　−酢酸の製造ニーａ）”　
　（２−Ｔミ、／７エ＝−ル）　−Ｎ−（：（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−ノステイン・メ
チルエステル ２−アミノ−チオフェノール（１，９！、　１５．４胤
モル）、塩化メチレン（１５ｍ１）および２，６−ルチ
ジン（１，８ｍｌ、１．０当量）の混合物に−２０゜（
クロロホルム／ドライアイス）で、２−［（１，１−ジ
メチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕−２−プロペン
酸メチルエステル（３，（１，１，０当量）を５分にわ
たって滴下する。１時間後冷却浴を取除き、反応混合物
を更（こ１６時間撹拌する。 反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム、水、食塩水で洗い、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）し、
蒸発する。残液（４，１ｇ）をシリカ（１２５ｇ）にて
ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶離するクロマトグ
ラフィーに付し、蒸発してから２．５ｇの５−（２−ア
ミノフェニル）−Ｎ−Ｃ（１１１−ジメチルエトキシ）
カルボニル］−Ｌ−システィン・メチルエステルを油状
物で得る。 ｂ）Ｓ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−（（Ｌｌ−ジメ
チルエトキシ）カルボニル〕−Ｌ−システィン ５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｃ（Ｌｌ　−ジメチ
ルエトキノ）カルボニル〕−Ｌ−ンステイン・メチルエ
ステル（１，０ｇ、３．１ｍモル）、ＩＮ−水酸化ナト
リウム（３，１ｍＡ、１．０当量）およびジオキサン（
６ｒｎｌ）の混合物をアルゴン雰囲気上室温で１時間撹
拌する。反応混合物を酢酸エチルで洗い、ＩＮ−塩酸（
３，１ｍｌ　）で中和し、塩化メチレノで抽出（２回）
する。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４ル、蒸発して１
．０ｇの５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−［Ｉ　（１
，１−ジメチルエトキン）カルボニル］　−Ｌ−システ
ィンを泡状物で得る。Ｔ’　Ｌ　Ｃ（塩化メチレン／酢
酸／メタノール−１００：５：５）主要スポット、Ｒ［
＝Ｑ、５ｏ生成物をキシレンより晶出して、５−（２−
アミノフェニル）　−Ｎ−１：　（１，，１−ジメチル
エトキン〕カルボニル］−Ｌ−＝システィンを綿毛状結
晶固体で得る。Ｉη、ｐ、１０９〜１１１°。 元素分析（Ｃ１４■−Ｉ２ｏＮ２０４Ｓとして）計算値
：Ｃ５３，８３、Ｈ６，４５、Ｎ８．９７、Ｓｌ　０２
６ 実測値：に５３，５１、Ｉ−１６，２８、Ｎ８．９９、
Ｓｌ　０２６ す（±）　−（２，３，４，，５−テトラヒドロ−４−
オキソ−１，５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバ
ミノ酸・］、］１−ジメチルエチルエステルキシレン　
１５　ｍｌ）中の５−（２−アミノフェニル）−Ｎ−Ｃ
（１，１−ジメチルエトキノ）カルボニル〕−Ｉ−−シ
スティア（０，６！ｌ、２１ｍ、モル）の懸濁液を、デ
ィーンースターク（１）ｃａｎ　−５ｃａｒｋ）　　？
ラップを具備するフラスコ内で７時間還流する。反応混
合物を冷却すると、生成物が晶出する。固体を瀘取し、
キシレノで洗い、乾燥（高減圧）して０．４ｇの（±）
−（２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オキソ−１，
５−ベンゾチアゼピン−３−イル）カルバミン酸・１，
１−ジメチルエチルエステルをオフホワイト結晶固体で
得る。Ｉｎ、ｐ。 １９７〜２００°（分解）。 元素分析（６１４Ｆ１１８Ｎ２０３Ｓとして〕計算値：
Ｃ５７，１２，１，−１６，１６、Ｎ９５２、Ｓ１０．
８９ 実測値：Ｃ５６，８８、Ｈ６，１７、Ｎ９．４０．Ｓ１
０．８７ ｄ）　（±）−１−Ｅｌ：（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル〕アミン］−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，５−ベンゾチアセビン−５（２ｉ−１）−酢酸
エチルエステル （±）　−（、２，３，４，５−テトラヒドロ−４−オ
キソ−１＋５−ペンゾヂアゼビノー３−イル）カルバミ
ノ酸・Ｌｌ−ジメチルエチルエステル（０，８ｇ、２．
７ｍ、モル）、テトラビトロフラン（１０ｍ１）および
カリウムし一ブトキシド（０，４ｇ、１．３当量）の混
合物をアルゴン下０°（水浴）で１０分間撹拌し、次い
でブロモ酢酸エチル（０，５ｇ、１．７当量）で処理す
る。３分後水浴を取除き、混合物を１時間撹拌する。次
いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナト
リウム、５％重硫酸カリウムおよび食塩水で連続的（こ
洗い、乾燥（Ｍｇ　Ｓｏ　４）し、蒸発する。残液（１
，３！ｌをシリカ（６０ｇ）にてヘキサン／酢酸エチル
（４：１）で溶離するクロマトグラフィー（こ伺し、１
．．０１の（±）＝３−〔〔（Ｌｌ−ジメチルエトキシ
）カルホニル〕アミノ］−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１１５−ベンゾチアセビン−５（２１−Ｉ）−酢酸
エチルエステルを泡状物て得る。Ｔ　Ｌ　Ｃ−（ヘキサ
ン／酢酸エチル−４＝１）単一スポット、［＝０．２１
゜ｅ）（±）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，５−ペンツチアセビン−５（２ｎ　）−酢酸
エチルエステル （±）−３−（Ｃ（Ｌｌ−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル〕アミン］−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５
−ベンゾチアセビン−５（２ｔｌ　）−酢酸エチルエス
テル（１，０！　、　２．６　ｍモル）、塩化メチレン
（’　５　ｍｌ　）およびトリフルオロ酢酸（３ｒｎｌ
）の混合物をアルゴン下２５°で３０分間撹拌する。塩
化メチレンおよびトリフルオロ酢酸を減圧除去し、残液
を酢酸エチルに吸収し、飽和塩酸／エチルエーテルで塩
酸塩を沈殿させる。白色固体を沖取し、酢酸エチル／エ
チルエーテル（２：１）で洗って０７ｇの（±）−３−
アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ベン
ゾチアセビン−５（２Ｈ）−酢酸エチルエステルを白色
固体で得る。ｍ、ｐ。 ２３１〜２３３°（分解）。ＴＬＣ（塩化メチレン／酢
酸／メタノール−１００：５：５）単一スポ・ン　ト　
　、　　Ｒ［＝＝　　０．ｏ　　８　　。 元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２０３Ｓ、ｌｌＣｌとして）
言４算値：Ｃ４９，２９，１−■５．４．１、Ｎ８．８
４、Ｓ１０．１２、Ｃ４？１１．３７ 実測値：Ｃ４８，８７、Ｉ−Ｉ　５．３１、Ｎ８．８０
、Ｓ１０．０５、Ｃｌ　１１．３７ ［）　（±）−ジヒドロ−３−［［１−（エトキシカル
ボニル）−３−フェニルプロピル〕アミン〕−チ ４−オキソ−１，５−ベン゛へアゼピン−５（２１（）
−酢酸エチルエステル （±）−３−アミノ−３，４−ジヒドロ−４−オキソー
１．５−ベンゾチアセビン−５（２１’ｌ　）−酢酸エ
チルエステルをシアン硼水素化ナトリウムの存在下エチ
ル−２−オキソ−４−フェニルブチレートと実施例１（
［）の手順に従って反応させ、（±）−ジヒドロ−３−
［１：［１１−（・エトキン力ルボニル）＝３−フェニ
ルプロピル〕アミノ〕−４−オキソ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−５（２１１）−酢酸エチルエステルを得る。 ｇ）　（±）−ジヒドロ−３−（（１−カルボキン−３
−フェニルプロピル）アミノ〕−４−オ＋　ソー１．５
−ベンゾチアセビン−５（２ｔｒ　）−酢酸上記（［）
のジエチルエステル生成物を実施例１　（ｈ）の手順に
従い水酸化ナトリウムで処理して、（＋）−ジヒドロ−
３−［Ｉ（１−カルホキシー３−フエ、　ニルフロヒル
）アミノ］−４−オキソー１，５ベンゾチアゼピ７−５
（２１−Ｉ）−酢酸を得る二かかる反応操作において、
実施例５〜３１の■欄のケト化合物を同様（こ用い本発
明の技術的範囲に属する他の化合物を得ることができる
。 実施例８４ （５Ｋ）−５−［（１−カルボキノ−３−フェニルプロ
ピル）アミンコンヒドロ−４−オキソ−２−フェニル−
２１−ｉ−Ｌ３−チアジン−３（４，ｒ−■）−酢酸（
Ｂ−遅い異性体）ジナトリウム塩の製造−一 実施例１のジ酸生成物（１ｍ、モル〕を水（５０ｍ１月
こ溶解する。水性重炭酸ナトリウム（０，ＩＮ、２０、
、ｌ／りを加え、水溶液を凍結乾燥する。残渣を溶解し
、クロマトグラフィーで精製して（、５Ｒ）−５−（（
１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）アミン〕ジヒ
ドロー４−オキソ−２−フェニル−２Ｈ−１，３−チア
ジン−３（４１−１）−酢酸（１３−遅い異性体）ジナ
トリウム塩を得る。 また同様ｌこして、実施例２〜３２の生成物のジナトリ
ウムまたはモノナトリウム塩を製造することができる。 代理人弁理士青山　葆外１名 ４１７１０６　　　　　　　　　　　　７４３１−Ｃ０
７Ｆ　　９／６５　　　　　　　　　　　　７３１１−
／／ＣＣ０７Ｄ　４１７１０６ ０９１００ ２７９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７１０６ ０９１００ ２８１１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７１０６ ３３１００ ２７９１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７１０６ ３３１００ ２８１１００　） −７！

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式：　　　　　　　　Ｒ１０ １１ Ｒ−ＮＨ−Ｘ−ＣＩ−１−Ｃ−ＯＲ２ で示される化合物およびその薬理学的に許容され０ ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩｋはＲ
   ３−Ｃ−ＣＨ−または　Ｒ７−Ｐ−三１ Ｒ４０ＲＢ Ｒ］は水素、低級アルキル、アミノ置換（低級）アルキ
   ル、ヒドロキシアミノ低級）アルギルまだはハロ置換（
   低級）アルキル５ ｎは１まだは２； 顯および顯はそれぞれ個別に水素、低級アルキル、−（
   ”−Ｉ２　）ｍ−（シフロア）ｖキ／Ｉ／）または顯は
   ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ（低級）アルキルアミ
   ノ（低級）アルコキシ、低級アルキルカルボニルアミノ
   （低級）アルコギシ、低級アルキルカルボニルオキシ（
   低級）アルコキシ、キルアミノ、ジ（低級）アルギルア
   ミノ、ヒドロキシアミノ、ベンジルアミノ、フェネチル
   アミノまたは−ｏ−（塩形成イオン）； （Ｒ１４）ｐ 、ハロ置換（低級）７ルギル、ヒドロキシ置換（低級）
   アルキル、−（ＣＨ２）ｑ　−（シクロアルキ）Ｖ）、
   ＋ｙ　（ＣＨ２）ｑ−力ルボキシ、−（ＣＨ２）ｑ　−
   Ｓ　−（低級アルキル １１ １、（Ｈ ］１ −（Ｇ４２）ｑ−ＮＩ（−Ｃ−（イ氏級アルギル−　（
   　Ｇ（２　）ｑ　−Ｃ　−　（低級アルコキシ）または
   ｏ　　　　（Ｒ１４）Ｐ ｍはＯまだは１〜４の整数； ｑは１〜４の整数； Ｒ１４は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１
   〜４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチ
   オ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； １）は１〜３の整′＆．（但しｌ（１４が水素、メチル
   、メトキシ、クロロまだはフルオロであるときのみＰは
   ］より犬である）； Ｒ１５は低級アルキル、シクロアルキルまだはＲ７は炭
   素数１〜１０のアルキル、 １２ Ｓは０まだは１−〜７の整数； Ｌは１〜８の整数； 顯およびＲ１２はそれぞれ個別に低級アルキル、ハロ置
   換（低級）アルキル、−（Ｑ（２　）ｔｎ−　（シクロ
   顯および顯はそれぞれ個別に水素、低級アルキル、ベン
   ジル、ベンズヒドリル、”Ａ　形成イオンま１ま たは〜ＣＨー０ーＣ−Ｒ１１　　コ ■ Ｒ］．Ｏ ＲｉＯは水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
   ェニル； Ｒ１１ｊ；ｔ：水素、低級アルキル、低級アルコ人シ、
   シクロアルギル、フェニル、ベンジルマタハフエネチル
   を表わす〕。 １ ２、ＲがＲ７−Ｉ’−である特許請求の範凹第１項記Ｒ
   Ｂ 載の化合物。 ３、Ｒ７が炭素数１〜１０のアルキル、１ Ｒｇ−Ｃ−Ｎｌ（−Ｑ−Ｉ−ＣＨ２−　　；ｉ２ 顯およびＲｉ２がそれぞれ個別に炭素数」〜４のＳが０
   または１〜７の整数； Ｌが」〜８の整数； ｍが０，１、２または３； Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、フロモ、フルオロまたはヒドロキシ；に１が水素、炭
   素数１〜４の低級アルキルまたは−（ＣＨ２）４　−Ｎ
   Ｉ（２　　； １４ 即および顯かそれぞれ個別に水素、炭素数１〜４の低級
   アルキル、アルカリ金属（塩）まだは１ −ＣＩ−Ｉ　−０−Ｃ−Ｒ１１，； ン ｌ０ ＲＩＯが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
   級）アルキルまたはシクロヘキシル。 Ｒ１１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）ア
   ルキル、シクロヘキシルまだはフェニルである特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ９がフェニル；Ｒ１２カベンジルマタハフエネチ
   ルである特許請求の範囲第３預証・賎の化合物。 Ｒ％ｉ炭素数１〜１０のアルキルまだは５がＯまだは１
   〜７の整数； Ｒ１が水素； 都が水素またはフェニル； 即および顯がそれぞれ個別に水素、アルカリ金属（塩）
   または−ＣＨ−０−ＣニーＲ１１（但し顯と即のＲ］、
   ０ 一方のみが−ＣＦＩ−０−Ｃ−Ｒ１１である）；１０ ＲＩＯが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
   級）アルキルまだはシクロヘキシル；Ｒ１１が炭素数１
   〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルギルである特許
   請求の範囲第３項記載の化合物。 である特許請求の範囲第５項記戦の化合物。 ７４Ｒ５がフェニルである特許請求の範囲第６項記載の
   化合物。 第７項記載の化合物。 ９、　（Ｒ）−ジヒドロ−５−〔〔ヒドロキシ（４−フ
   ェニルブチ）Ｖ　）ボスフィニル〕アミノ〕−４−オキ
   ソ−２−フェニル−２ｉ−Ｉ−ｘ、３−チアジン−３（
   ４，１−Ｉ　）−酢酸ジリチウム塩である特許請求の範
   囲第８項記載の化合物。 間第１０預託戦の化合物。 項記載の化合物。 四節１２預証戦の化合物。 １４、テトラヒドロ−６−〔〔ヒドロキシ（４−フェニ
   ルブチル）ホスフィニル〕アミン）−５−オキソ−１，
   ４−チアゼピン−４（５１−Ｉ　）−酢酸ジリチウム塩
   である特許請求の範囲第１３項記載の５項記戦の化合物
   。 範囲第１５項記載の化合物。 １７、（±）−ジヒドロ−３−〔〔ヒドロキシ（４−フ
   ェニルブチル）ホヌフィニル〕アミノ〕−４−オキソ−
   １，５−ベンゾチアゼピン−５（２Ｈ）−酢酸ジリチウ
   ム塩である特許請求の範囲第１６項記載の化合物。 １ １８、ｋがＲ３−Ｃ−Ｃｌ−１−である特許請求の範囲
   第Ａ １項記載の化合物。 １．９．　Ｒ３カヒドロキシ、炭素数１〜４の低級アル
   ｍがＯ１■、２または３； Ｒ１が水素、炭素数１〜４の低級アルギルまたは−（Ｃ
   Ｉ−１２）４−ＮＴ４２　　； ４４ Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
   、ブロモ、フルオロまたはヒドロキ、シ；顯が水素、炭
   素数１〜４の低級アルキル、アル］１ カリ金属（塩）または−ＣＨ−０−Ｃ−Ｒ４４、：ｌ０ ＲＩＯが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
   級）アルキルまたはシクロヘキシル；Ｒ１１が炭素数１
   〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アルキル、シクロヘ
   キシルまたはフェニルである特許請求の範囲第１８項記
   載の化合物。 相がヒドロキシ、エトキシまたは一〇−（アルカリ金属
   （塩））； に１が水素； 均が水素またはフェニル； 顯が水素、アルカリ金属（塩）または １ −ＣＨ−０−Ｃ−杓７　。 ｌ０ ＲＩＯが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低
   級）アルキルまたはシクロヘキシル。 Ｒ１１が炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）ア
   ルキルである特許請求の範囲第１９項記載である特許請
   求の範囲第２０項記載の化合物。 ２２、Ｒ５がフェニル；に３がエトキシ；顯が水素であ
   る特許請求の範囲第２１項預証の化合物。 ２３、（Ｒ）−ジヒト′ロ〜５−ＣＣ］−力ルボキシ−
   ３−フェニルプロピル〕アミノ〕−４−オギソー２−７
   エニルー２　Ｈ〜１，３−チアジン−３（４■１）−酢
   酸ジリチウム塩である特許績Ｊ〈の９リコ囲第２１項記
   １１戎の化合物。 である特許請求の範囲第２０項預証１戊の化合物。 ０項記載の化合物。 第２０預証戦の化合物。 Ｒ３かヒドロキシ、エトキシまたは一〇−（アルｈ　リ
   金属ｉｊ、Ｋ　イオ７　マｆｃバーＣｌ−１−０−Ｃ−
   Ｒ１１；　Ｒ１０ＲＩＯ が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）ア
   ルキルまたはシクロヘキシル；Ｒ１１がｊＸＮ数１〜４
   の直鎖もしくは分校状（低級）アルキルである特許請求
   の範囲第２項記戦の化合物。 で示される特許請求の範囲第３項記戦の化合物。 ２９、薬理学的に許容される担体および式：、　　　Ｒ
   １０ １１］ Ｒ−ＮＩ−１−Ｘ−ＣＨ−Ｃ−ＯＲ２ 〔式中、Ｘ、Ｒ１Ｒ１および顯は第Ｊ預証戦と同意義〕 で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を
   含有せしめたことを特徴とする高血圧、病治療用薬剤。 ３　Ｑ、　　　　０　　　　　　　　　　０１１１ 式：Ｒ７−Ｐ−ＣＩ　　もしくは　Ｒ３−Ｃ−Ｃ＝０１ ０ＲＢ　　　　　　　　　　　Ｒ４ で示される化合物と 式：Ｒ１０ １Ｉ Ｒ２Ｎ　−Ｘ　−ＣＨ−Ｃ−０Ｒ２ で示される化合物を反応させることを特徴とする前記第
   １〜２８項のいずれかに記載の化合物の製造法。