JPS608283A - ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） Ｃ式中、Ｒ１は水素または低級アルキルを、Ｒ２は水素
または低級アルキルを、ｎは０、■または２を示す）で
表わされるベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法に
関し、さらにその製造に有用な中間体を提供するもので
ある。

本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（１）の化合物は
文献未載の新規化合物であって、それ自体アンジオテン
シン変換酵素阻害作用および降圧作用を有し、高血圧症
治療薬並びに他の循環器疾患治療剤として有用であるこ
とを認めた。

本発明の一般式（１）の化合物をさらに詳しく説明する
と低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、５ｅＣ−ブチル、１−ブチルなどを意
味する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は以下の方法
で製造することができる。

製造ルート ＣＨ２Ｃ００ｎ２ ／ｖ１ 式（２）の化合物に一般式（３） ＸＣＩ−１ｚＣＯＯＲ３（３） （式中、Ｘは臭素、塩素またはヨウ素を、Ｒ，２は低級
アルキルを示す）で表わされる化合物を適当な脱塩剤、
例えばナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、
カリウム−ｔ−ブトキサイドなどの存在下、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒
中、室温から反応混合物の沸点の温度範囲で０５時間か
ら３時間反応させることにより一般式（４） （式中、Ｒｚは低級アルキルを示す）で表わされる化合
物な高収率で得ることができる。

一般式（４）の化合物は、アルカリけん化などの方法に
より加水分解して相当するカルボン酸に導くことができ
る。

次に一般式（５） ％式％ （式中、Ｒ２は水素、低級アルキルを示す）で表わされ
る化合物と一般式（６） ％式％（６） （式中、凡１は水素、低級アルキルを、１〕は２、ｌま
たは０を示す）で表わされる化合物を適当な還元剤の存
在下反応させることにより一般式（１）す）で表わされ
る化合物を得ることができる。

この反応について詳しく述べると、一般式（５）の化合
物と一般式（６）の化合物を脂肪族または環状の工−チ
ル（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン）、アルコール類（例えば、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール、ジエチレングリコール）
または水および、これらの混合溶媒中、水冷下から８０
℃の温度範囲で混合し、還元剤により還元して一般式（
１）の化合物を得ることができる。還元剤としては、ジ
ボラン水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素
ナトリウムなどの錯体金属水素化物が良い。水素添加触
媒として通常用いられるパラジウム−炭素、白金−炭素
、ラネーニッケル、ラネー銅などの存在下に水素化する
ことによって目的を達することができる。水素添加の水
素圧は大気圧から３００気圧、温度は室温から１５０℃
の範囲である。

一般式（１）の化合物において、Ｔ（ｔおよびＲ２がア
ルキルである場合、通常の加水分解、例えばアルカリと
処理することにより相当するカルボン酸に誘導すること
ができる。またｔ−ブチルである場合は単に塩化水素−
ジオキサン、臭化水素−酢酸などの通常（−ブチルエス
テル切断条件により脱離させて、゛相当するカルボン酸
に導くことができる。

本発明の一般式（１）の化合物は分子内に２個の不斉炭
素を有し光学異性体が存在するが、本発明はそのいづれ
の化合物も含むものである。

かくして得られた一般式（１）の化合物は、分子内に１
〜２ケのカルボキシル基を有することができ、種々の無
機塩基または有機塩基と塩をつくることができる。例え
ば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
金属塩があげられ、リジン塩、ジシクロヘキシルアミン
塩等の有機塩基との塩がある。また一般式（１）の化合
物は種々の酸と塩を形成するアミノ基を有している。例
えば、塩酸、臭化水素酸、酒石酸、マレイン酸等の無機
酸、および有機酸と塩を形成させることができる。

か（して得られた本発明の一般式（１）の化合物は、実
施例で詳細に説明されているように、強力にアンジオテ
ンシン変換酵素を阻害し、自然発症高血圧ラットにおい
て著明な降圧作用を示しており高血圧症治療薬として有
用である。

次に本発明を実施例により、更に詳しく説明する実施例
１ ３−アミノ−５−エトキシカルボニルメチル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・塩酸塩 ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５１−Ｉ）−オン・臭化水素塩２．０．９を
ジメチルホルムアミド３０ｍ１Ｋ溶解し、水素化ナトリ
ウム（６０％油性）６００ｍ、９を加え、５０℃で１５
分攪拌後、ブロム酢酸エチルエステル１．２１ｇを含む
ジメチルホルムアミド５ｍｌ　の溶液を加え、５０℃で
３時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留分にベン
ゼンを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得
られた油状物をエーゾ／ｌ／に溶解し、塩化水素−エー
テルを加えて結晶化させ、目的物を１．９７ｇ得た。ｍ
、ｐ、２１８℃分解実施例２ ３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルブロピル
アミノ）−５−エトキシカルボニルメチル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ペン７’　−１−７ゼピンー４　（５
Ｈ）−オン ３−アミノ−５−エトキシカルボニルメチル−２，３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ
ン・塩酸塩１．８ｇ、ベンジルピルビン酸エチルエステ
ル２．５９おヨヒエタノール３０ｍ１を混合し、次に炭
酸ナトリウムの飽和水溶液でＰＨを５〜７に調整した。

２時間放置後、シアン化水素化ホウ素ナトリウム０．７
ｇを含有するエタノール１０ｍＡ！の溶液を１時間で滴
下した。酢酸５ｍ７を加え、さらにベンジルピルビン酸
エチルエステル２．５ｇを加え、２時間後さらに２、Ｏ
ｇのエステルを加え一夜放置した。エタノールを留去し
、残留分に濃塩酸５ｍ７を加え１時間攪拌し、８０ｍ１
の水を加えてエーテル抽出した。エーテル抽出液に５ｍ
、ｄの塩化水素−エーテルを加え、分離した油状物を分
増し、さらにエーテル層Ｋ１０ｍ１の６Ｎ−塩酸を加え
てしばら（かきまぜて放置した。下層を分離して先の油
状物とあわせ、エーテルで洗浄した。水層な水酸化す）
　ＩＪウム溶液でＰＨ２〜３としエーテルで抽出した。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して油状の目的物１
．２８ｇ　を得た。

１１１２Ｘ ］、０４．０，８８０，７１０ 実施例３ ３−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピルアミン）
−５−カルボキシメチル−２，３−ジヒドロ−１５−ベ
ンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オ／３−（を−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピルアミン）−５−エト
キシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベ
ンゾチアゼピン−４、（５１−Ｉ）−オン１．２ｇをエ
タノール１５ｍｕｉ：溶解し、室温で６１ｎｌの１規定
−カセイソーダ水を加えて攪拌した。白色結晶が析出す
るが、１．５時間後減圧下にエタノールを留去し、残留
分に水を加え、少量の不溶物を濾別した。濾液を６Ｎ−
塩酸でＰＨ３〜４に調整すると目的物が析出した。これ
を濾取、冷水、エーテルで洗浄した。　６５０ｍ９１２
２０．７６０，７１０ 実施例４ ３−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−２，３−ジ
ヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン 実施例１と同様にして、ブロム酢酸ｔ−ブチルエステル
と相当するベンゾチアゼピンを反応させ目的の３−アミ
ノ−５−ｔ−フ゛トキシカルボニル−２，３−ジヒドロ
−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、ｍｐ
９７−９９°Ｃを得た。

実施例５ ５−カルボキシメチル−３−（１−エトキシカルボニル
−３−フェニルブロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オン・塩酸
塩 実施例１で得た化合物にベンジルピルビン酸エチルエス
テルを実施例２と同様に反応させて、５−ｔ−７”）キ
シカルボニルメチル−３−（１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピルアミン）−２，３−ジヒドロ−１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを油状物と
して得た。

このジエステル４．５ｇＫ塩化水素−ジオキサン溶ｉＴ
＆１５ｍ１を加え２時間攪拌した。反応終了後溶媒を減
圧留去風残留物にエーテルを加えて結晶化させた。結晶
を濾取、エーテルで洗浄して、目的の５−カルボキシメ
チル−３−（１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピルアミ／）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩、１．６５ｇを得
た。ＩＲスペクトルデータ（１（Ｂｒ錠剤）の主な吸収
を示す。

３４４０．１７５０，１６９０，１４８０，１３９０，
１２２０，７６０，７１０儒−１ 実施例６ 本発明の化合物の薬理学試験 本発明の化合物の薬効試験は、アンジオテンシン変換酵
素（Ａｌ　）の阻害に対する評価で行う。

ｉｎ　ｖｉｔｒｏでのＡＣＥ阻害活性は、ウサギ肺より
精製したＡＣＥを用い、クツシュマンらの方法（Ｂｉｏ
ｃｈａｎ　、Ｐｌ］ａｎｎａｃｏｌ、２０　、１６３７
（１９７１）　Ｋ基いて実施した。

実施例３の化合物は０．１μＭ、０．０１μＭでＡＣＥ
活性を各々７７．８％、１４．８％阻害した。

本発明の化合物の降圧作用に対する評価は、自然発症高
血圧ラッ）　（ＳＨＲ，）を用いて実施した。雄性２０
週令以上のＳＨＲを１７時間絶食し無麻酔下、尾動脈の
収縮期血圧を非観血的方法により薬物投与前、投与後２
．４．６および２４時間後に測定した。収縮期血圧が１
８０ｍｍＨｇまたはその以上の３〜５匹のラットを一群
とし、被検物質を０．２％ＣＭＣ溶液に溶解または懸濁
させて経口投与した。

本発明の実施例５の化合物を５０ｍｇＡｇ、経口投与し
た結果、−２６ｍｍＨＪ＋（２ｈｒ　）、−３４ｍｍＨ
ｇ（４ｈｒ）−４６ｍｍＨｇ（６ｈｒ）の降圧作用を示
し、この降圧作用は２４ｈｒ後も持続した。

特許出願人　三井東圧化学株式会社 手続補正書 昭和５９年２月　２日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１１６１７７号 ２、発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造方法３、補正を
する者 ４、補正の対象 “１．Ｎ に次の文章を挿入する。

「なお式（２）の化合物は、α位の炭素には保護基のつ
いたアミン基の側鎖を有するア、クリル酸と２−アミン
ベンゼンチオールを反応させ次いで閉環すれば得ること
ができる。」 特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１一般式 （式中、Ｒ１は水素または低級アルキルを、Ｒ２は水素
   または低級アルキルを、ｎは２、■またはＯを示す）で
   表わされるベンゾチアゼピン誘導体。 （２）一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は低級アルキルを、Ｘは）蔦ロゲンを示す
   ）で表わされる化合物と３−アミノ−２，３−ジヒドロ
   −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを反応
   させて一般式 （式中、Ｒ３は低級アルキルを示す）で表わされる化合
   物を得、ついでこの化合物またはこの化合物を加水分解
   によりＲ３を水素にした化合物と一般式（式中、Ｒ１は
   水素または低級アルキルを、ｎは２、■または０を示す
   ）で表わされる化合物を反応し、ついで還元剤により還
   元するかまたは還元剤の存之廿 右下に反応することを特徴とする一般式（式中、Ｒ１は
   水素または低級アルキルを、Ｒ２は水素または低級アル
   キルを示す）で表わされる化上 合物の製造法。 （３）一般式 （式中、１１．２は水素または低級アルキルを示す）で
   表わされろベンゾチアゼピン誘導体。