BG60532B2 - Производни на цис,ендо-2-азабицикло-/3.3.0/-октан-3-карбоксилната киселина,метод за получаването им,средства,които ги съдържат и използването им - Google Patents
Производни на цис,ендо-2-азабицикло-/3.3.0/-октан-3-карбоксилната киселина,метод за получаването им,средства,които ги съдържат и използването им Download PDFInfo
- Publication number
- BG60532B2 BG60532B2 BG98537A BG9853794A BG60532B2 BG 60532 B2 BG60532 B2 BG 60532B2 BG 98537 A BG98537 A BG 98537A BG 9853794 A BG9853794 A BG 9853794A BG 60532 B2 BG60532 B2 BG 60532B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- formula
- atoms
- endo
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Съединенията са силни инхибитори на антиотензинконвертиращия ензим и имат хипотензивно действие. Производните на цис,ендо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоксилната киселина са с формула, в която r2 означава водород, метил, етил или бензил. Изобретението се отнася и до метод за тяхното получаване.
Description
От ЕР-А2-37 231 са познати заместени ацилови производни на октахидро-1Н-индол2-карбоксилната киселина и употребата им като инхибитори на конвертиращия ангиотензина eH3HM=Angiotensin-Converting-Enzym (АСЕ).
Сега е намерено, че по изненадващ начин производните на цис, ендо-2-азабицикло [3.3.0]-октан-3-карбоксилната киселина са силни инхибитори на АСЕ.
Изобретението се отнася до съединения с формула Г
III
н в която водородните атоми при 1-ви и 5-ти мостови С-атома са в цис-конфигурация един спрямо друг, карбокси-групата при третия въглероден атом е ендо-ориентирана спрямо бицикличната пръстенна система /т.е. обърната е към циклопентановия пръстен/, а хиралните центрове са при означените със звезда /*/ два С-атома от веригата и при С-атом на 3-то място в бицикличната система и са в S-конфигурация и където R2 = означава водород, метил, етил или бензил, както и техните физиологично поносими соли.
Предпочитани съединение са:
Ν-/1 -5-карбетокси-3-фенил-пропил/-5аланил-цис, ендо-2-азабицикло - [3.3.0] -октанЗ-Б-карбоксилна киселина и N-U-S-карбокси3-фенил-пропил) -S-аланилцис, ендо-2-азабицикло-[3.3.0] -октан-З-Б-карбоксилна киселина, както и съответно техните физиологично поносими соли.
Като соли се вземат под внимание предимно хидрохлоридите, малеинатите, тартаратите, респ. алкалните, калциевите, магнезиевите и цинковите соли.
Изобретението се отнася също така и до метода за получаване на съединенията с формула Г, който се характеризира с това, че съединение с формула 1Г
ΙΓ в която водородните атоми при 1-ви и 5-ти въглеродни атома на моста са в цис-конфигурация помежду си, а COjW-групата при третия въглероден атом е ендо-ориентирана спрямо бицикличната пръстенна система /т.е. обърната е към циклопентановия пръстен/ и W означава карбокси-естерифицираща група, по-специално терц.бутил или бензил, и след това продуктът се хидрира или се обработва с киселина или основа, като полученото съединение в даден случай се превръща във физиологично поносима сол.
Съединенията с формула ΙΓ в които R^CHj или С2Н5 са познати например от ЕРА2-37 231 и могат да се получат по различни начини. Бензиловите естери /И2=бензил/ могат да бъдат получени по аналогичен начин.
Намерено е, че реакцията на Маних, между ацетофенон с формула IVa и естери на глиоксиловата киселина и аланинови естери, води до съединенията с формула IV. Във формула IV W’ означава разцепващ се при алкална или киселинна хидрогенолиза радикал, предимно бензил или терц.бутил, a R2 има горепосоченото значение. В случай на бензилов естер, т.е. W’=бeнзил, R2 не трябва да бъде бензил. При хидрогенолиза на тези съединения с Pd се получават съединения с формула ΙΓ.
см,
IV ,w
Съединенията с формула IV могат, също така, да се получат и чрез присъединяването на Михаел на съответни естери на кето-акриловата киселина с аланинестери и то в големи добиви. Разцепването на естера довежда до същите продукти, както реакцията на Маних.
сн, -CH-CO^‘NH,-CH-CO,W -»tv
При използване на L-аланинови естери се образуват диастереомерите с предпочита-
ната S,S-конфигурация в преобладаващо количество и могат да се изолират посредством кристализация или хроматографско разделяне върху силикагел на естерите с формула ΙΓ. Изобретението се отнася, освен това, и до съединения с формула III н н
н в която водородните атоми при 1-ви и
5-ти въглеродни атома на моста са в цис-конфигурация помежду си, а групата CO2W при третия въглероден атом е ендо-ориентирана спрямо бицикличната пръстенна система, /т.е. обърната е към циклопентановия пръстен/, и където W означава водород или карбокси-естерифицираща група, която може да се отцепи чрез хидратиране или чрез обработка с киселина или основа, предимно терц.-бутил или бензил, както и до техните соли, а също така и до метод за получаване на тези съединения, който се характеризира с това, че съединение с формула X но-карбоксилна киселина с формула VIII, в която Х2 означава нуклеофилна група, у' означава алканоил с 1 до 5 С-атома, ароил с не повече от 9 С-атома или други, обичайни за пептидната химия, отцепващи се с киселина защитни групи, a R2 означава алкил с 1 до 5 С-атома, или аралкил със 7 до 9 С-атома,
X’ ^сн, сн νιπ
Y’-HN'' ^COOR1 или с естер на акрилова киселина с формула IX, в която у1 и R2 имат посочените погоре значения _^COOR2 СН2-С^ IX
NH-Y’
При взаимодействието на тези изходни продукти се получават съединения с формула X, където R2 и у1 имат горепосочените значения,
в която R2 означава разцепваща се с киселина естерна група, а у1 означава ацилов радикал, се циклизира в кисели условия, и полученото съединение се превръща в съединение с формула 111, в която W означава водород чрез каталитично хидриране в присъствие на катализатори от благороден метал, или чрез редукция с комплексни хидриди, като това съединение, по желание, се естерифицира до съединение с формула ПГ, в което W има същите значения, както по-горе, с изключение на водород, и така получените съединения в даден случай се превръщат в техни соли.
Изходните съединения за получаване на съединенията с формула 111 по метода съгласно изобретението се получават чрез взаимодействие на енамин с формула VI, където X1 означава диалкиламино с 2 до 10 С-атома или радикал с формула VII, където м и о означават цяло число от 1 до 3, /м+о/ > 3, а А означава СН2, NH, Д или S.
У νι -<£> vn с N-ацилиран естер на β-халоген-а-амии тези съединения се циклизират с помощта на силни киселини при разцепване на ациламида и естера.
Бицикличните съединения с формула 111 имат цис, ендо-конфигурация, т.е. групата CO2-W е обърната към циклопентановия пръстен. Всички останали, посочени в настоящото изобретение 2-азабицикло- [3.3.0] -3-карбоновокисели производни, се намират също в цис, ендо-конфигурация.
Предпочитани енамини са например пиролидинциклопентен и морфолинциклопентен. Циклизирането на алкилиращите продукти с формула X се извършва предимно с водна хлороводородна киселина. Съединенията с формула III /в които W=H/ могат да бъдат естерифицирани по обичайните за аминокиселините методи (напр. виж В. Houben-Weyl, “Methoden der organischen Chemie”, том VIII /1952/), напр. c тионилхлорид /бензилалкохол или с изобутилен/ сярна киселина . Получават се, след съответна преработка, съединенията с формула III под формата на свободна основа или на някоя сол.
Новите съединения с формула Г притежават продължително, интензивно понижаващо кръвното налягане действие. Те са силни инхибитори на конвертиращия ангиотензина ензим /АСЕ-инхибитори/ и могат да бъдат прилагани при контролиране на високото кръвно налягане от различен произход. Възможна е също така и комбинация с други съединения за понижаване на кръвното налягане, като съдоразширяващи или действуващи диуретично съединения. Типичните представители на този клас активни вещества са описани напр. в Erhardt-Ruschig, Arztneimittel, 2.Auflage, Weinheim 1972. Приложението може да се извършва както интравенозно, така и субкутанно (подкожно) или перорално.
Дозировката при орално приложение е 1-100 мг единична доза. При по-тежки случаи тя може да бъде завишена, тъй като досега не са наблюдавани токсични явления. Възможно е също така и понижение на дозата, което се препоръчва предимно тогава, когато се вземат същевременно и диуретици.
Съединенията съгласно изобретението могат да бъдат прилагани орално или парентерално в съответните фармацевтични форми. За оралната форма на приложение се смесват активните съединения с обичайните за целта добавки, като носители, стабилизатори или инертни разредители и по обичайните методи се приготвят подходящите форми на приложение, като таблети, дражета, супозитории, водни алкохолни или маслени суспензии или водни алкохолни или маслени разтвори. Като инертни носители могат да се използват напр. гуми арабика, магнезиев карбонат, калиев фосфат, млечна захар, глюкоза или нишесте, по-специално царевично нишесте. При това формите могат да бъдат приготвени като сухи или мокри гранули. Като маслени носители или разтворители се имат предвид, например, растителни масла и животински мазнини, като слънчогледово масло или чернодробна мазнина.
За субкутанно или интравенозно приложение, активните вещества или техните физиологично поносими соли се разтварят, суспендират или емулгират, по желание с обичайните за целта вещества, като разтворители, емулгатори или някои други помощни вещества. Като разтворители за новите активни съединения и съответните им физиологично поносими соли се имат предвид например вода, физиологични разтвори на натриев хлорид или алкохоли, напр. етанол, пропанол или глицерин, както и захарни разтвори като глюкозни или манитови разтвори, или също така смес от различните горепосочените разтворители.
Извънредно силната активност на съединенията съгласно формула Г-дори при орално приложение - се доказва от следващите по-долу фармакологични данни.
Интравенозно приложение на наркотизирани плъхове, 50 % -тно инхибиране на подтискаща реакция причинена от 310 нг ангиотензин 1 30 мин. след прилагане на дозата ЕД50
| R2 | ЕД50/мкг/кг/ | R2 | ЕД50/мкг/кг/ |
| с2н5 | 8,3 | с2н3 | 50 |
| н | 2,7 | н | 600 |
При орално приложение към неанестезиран плъх на доза от 1 мг/кг, напр., от съединението с формула Г, в което R^cth.t, се наблюдава 90 %-но инхибиране, продължаващо повече от 6 часа, на причинена от интравенозно приложение на ангиотензин 1 потискаща реакция.
Следващите по-долу примери служат за пояснение на метода съгласно изобретението, без обаче да ограничават изобретението до примерно посочените вещества.
Пример 1.
Ν-/1 -8-карбетокси-3-фенил-пропил/-8аланил-2-цис, ендо-азабицикло- [3.3.0] -октанЗ.Б-карбоксилна киселина (1) метил-2-ацетиламино-З- (2-оксоциклопентил)-пропионат.
269 г метил-З-хлор-2-ацетиламино-пропионат и 257 г циклопентенпиролидин се държат в 1,5 л диметилформамид (ДМФ) в продължение на 24 часа при стайна температура. Сместа се концентрира във вакуум, остатъкът се поема в малко вода, и pH на водната смес се довежда 2 с концентрирана солна киселина, екстрахира се 2 пъти с по 4 л етилацетат. След концентриране на органичната фаза се получава светложълто масло.
Добив: 290 г
ЯМР: 2,02 (s,3H); 3,74 (s,3H); 4,4-4,8 (т,1Н) (CDCI3)
Анализ:
изчислено: С 58,1 Н 7,54 N 6,16 намерено: С 58,5 Н 7,2 N 6,5 (2) хидрохлорид на цис, ендо-2-азабицикло- [3.3.0] -октан-3-карбоксилна киселина
270 г от полученото в етап (1) производно на ацетиламина се кипят под обратен хладник в 1,5 л 2N солна киселина в продъл4 жснис на 45 минути. Сместа се концентрира във вакуум, остатъкът се поема в ледена оцетна киселина, прибавят се с 5 г Pt/C /10 % Pt/ и се хидрира при налягане 0,5 МН/м2. След филтруване, сместа се концентрира и остатъкът се кристализира от хлороформ/диизопропилетер.
Точка на топене: 205-209°С,
Добив: 150 г.
(3) бензил цис, ендо-2-азабицикло- [3.3.0] октан-3-карбоксилат, хидрохлорид г от получената в етап (2) карбоксилна киселина се прибавят към леденостудена смес от 390 г бензилалкохол и 65 г тоинолхлорид и се оставя да престои 24 часа при стайна температура. След концентриране във вакуум изкристализират 47 г от бензилестера от хлороформ/изопропанол.
Точка на топене: 175°С /хидрохлорид/.
(4) бензилов естер на N-/l-S-kap6eTokси-3-фенил-пропил/-S-аланил-цис, ендо-2-азабицикло- [3.3.0] -октан-З-Б-карбоксилна киселина.
г от получения съгласно (3) бензилестер взаимодействат с 6,7 rHOBt, 13,8 rN-/l-Sкарбетокси-3-фенил-пропил/-8-аланин и 10,2 г дициклохексилкарбодиимид в 200 мл диметилформамид. След 3 часово разбъркване при стайна температура дициклохексилкарбамидът, който се е утаил, се отфилтрува с вакуумофилтър, филтратът се концентрира и остатъкът се поема в 1 л етилацетат. Сместа се екстрахира чрез разклащане с 3x500 мл 5 %-ен разтвор на NaHCO3. Органичната фаза се концентрира и се хроматографира с етилацетат/петролев етер в съотношение 2:1, през колона от 1 кг силикагел. Елюиралият най-напред изомер представлява съединението S,S,S, а след концентриране на следващия елюат се получава съединението S,S,R.
Получават се съответно по 8,0 г продукт във вид на масло.
ЯМР: на съединението S,S,S: характеризиращи сигнали:
1,20 (d, ЗН), 1,27 (t, 2Н), 4,17 (g, ЗН), 5,13 (s, 2Н), 7118 (s, 5Н), 7,32 (s, 5Н ( (CDCI3).
Анализ: C30H3gN2O5 изчислено: С 71,1 Н 7,56 N 5,53 намерено: С 70,8 Н 7,8 N 5,7 (5) 1Ч-/1-8-карбетокси-3-фенил-пропил/ -S-аланил-цис, ендо-2-азабицикло[3.3.0] -окTaH-S-3-карбоксилна киселина г от S,S,S-6eH3WiecTepa, получен в етап (4) се разтварят в 100 мл етанол и при прибавяне на 0,5 г 10 % Pd/C се дебензилира при нормално налягане хидрогенолитично. Тази реакция може да протече и под налягане като се съкращава времето за реагиране. След поемане на изчисленото количество водород, катализаторът се отфилтрира и остатъкът се концентрира във вакуум. Амфотерният йон изкристализира в почти количествен добив от етер.
Точка на топене: 110-112°С /с разлагане/.
Чрез прибавяне на еквивалентно количество солна киселина може да се получи хидрохлорид /разлагане от 120°С/. Чрез прибавяне на водни цинкови соли към концентриран метанолен разтвор на съединението съгласно изобретението /от заглавието/ може да се получи комплексна цинкова сол, която е особено стабилна термично /разлагане над 160°С/.
Анализ: СИН32М2О3 изчислено: С 66,3 Н 7,7 N 6,73 намерено: С 66,1 Н 7,8 N 6,6
Получените ЯМР и мас-спектри потвърждават посочената структура.
[а ]в=н-15,6° /С=1,метанол/.
Пример 2.
(1) Трет.-бутилов естер на цис, ендо-2азабицикло-3.3.0/-октан-3-карбоксилна киселина.
г хидрохлорид на азабицикло- [3.3.0] октан-карбоксилна киселина, получен в пример 1 (2) взаимодействат с 250 мл изобутилен и 25 мл концентрирана сярна киселина в 250 мл диоксан. След 14 часа при стайна температура, сместа се алкализира с натриева основа, концентрира се във вакуум, смесва се със 100 мл вода и естерът се екстрахира с етер.
След изпаряване на етера се получават 15 г безцветно масло.
Анализ: C12H2|NO2
Изчислено: С 68,2 Н 10,2 N 6,63
Намерено: С 67,9 Н 10,1 N 6,3
Пример 3.
Общ метод: Хидролиза на естери за получаване на съединения с формула Г в които R2=H.
г от съответния етилов или бензилов естер с формула Г се разтварят в 200 мл диметоксиетан. Прибавя се една капка от разреден индикаторен разтвор, напр. бромтимолово синьо, и се прибавя при енергично раз5 бъркване в течение на 5 мин. еквивалентно количество 4N КОН /водна/, така че индикаторът при приключването на реакцията да показва рН-стойност 9-10. Тогава pH се довежда до 4 със солна киселина , сместа се концентрира във вакуум до сухо, поема се в 250 мл етилацетат и се филтрира. След концентриране на етилацетата се получават дикарбоксилните киселини във вид на твърди, кристални или аморфни съединения.
Добивите са между 80 и 95 %.
Пример 3 а.
Ν-/1 -S-карбокси-З-фенил-пропил/-Sаланил-цис, ендо-2-азабицикло- [3.3,0] -октан3-5-карбоксилна киселина.
г М-/1-5-карбетокси-3-фенил-пропил/ -8-аланил-2-азабицикло-[3.3.0[-октан-3-8-карбоксилна киселина съгласно пример 1 (5) се хидролизира (1 час) и сместа се дообработва, както е описано в пример 3.
Добив: 0,85 г.
м/е: 388. Пример 4.
Бензилов естер на N-/l-S-kap6eTokcn-3оксо-3-фенил-пропил/-5-аланин.
66,7 г етилестер на З-фенил-З-оксо-1-карбоксилна киселина /етилестер на бензоилакрилова киселина/ се разтварят в 225 мл етанол и се прибавя 1 мл триетиламин. Към този разтвор бързо се накапва при стайна температура разтвор от 70 г бензилов естер на S-аланин в 90 мл етанол. Сместа се разбърква 2 часа при стайна температура, след което разтворът се охлажда. Изкристализира S.S-изомерът.
Добив: 94,3 г.
Т.т. : 83-74°С.
/ a /D= 17,8° /с = 1, СН3ОН/ Пример 5.
Ν-/1 -S-карбетокси-З-оксо-З-фенил-пропил/-8-аланин.
0,5 г от съединението от пример 4 се разтварят в 40 мл етанол и се прибавят 0,1 г Pd/ С (10 %-ен), следва хидратиране при стайна температура и нормално налягане.
Добив: 300 мг.
Т.т. : 210-220°С.
1Н-ЯМР (DMSO- d6):l,0-l,4 (t, 6Н);3,25,0 (m, 8Н) 7,2-8,2 (m, 5Н).
Claims (13)
1. Съединение с формула Г |Н’//° Hr-CHr-C-+-NH-.CH-C4 Ηι (|·) :3,R1 /N'TtsiX. 1' Н0,С<\%5/ в която водородните атоми при 1-ви и 5-ти въглеродни атома на моста са в цис-конфигурация помежду си и карбоксилната гру- па при третия въглероден атом е ендо-ориентирана спрямо бицикличната пръстенна система (т.е. обърната е към циклопентановия пръстен), а хиралните центрове се намират при маркираните със звезда /*/ два С-атома от веригата и при С-атом на 3-то място в бицикличната система като всички са в Sконфигурация, и където ДМззначава водород, метил, етил или бензил, както и неговите физиологично поносими соли.
2. М-/1-8-карбетокси-3-фенил-пропил/ -S-аланил-цис, ендо-2-азабицикло- [3.3.0] -октан-3-8-карбоксилна киселина, както и нейните физиологично поносими соли.
3. М-/1-8-карбокси-3-фенил-пропил/-5аланил-цис, ендо-2-азабицикло-[3.3.0] -октан3-5-карбоксилна киселина, както и нейните физиологично поносими соли.
4. Метод за получаване на съединение съгласно една от претенциите 1-3, характеризиращ се с това, че съединение с формула ΙΓ
J· rCHi-O+-NH-CH-C00H П1 в която R2 има посочените в претенция 1 значения, с изключение на водород /Р^одород/ , взаимодейства със съединение с формула III н yXJx in н
в която водородните атоми при 1-ви и 5-ти въглеродни атома на моста са в цис-конфигурация помежду си, а групата CO2W при 3-тия въглероден атом е ендо-ориентирана към бицикличната пръстенна система (т.е. обърната е към циклопентановия пръстен) и където W означава карбокси-естерифицираща група, като след това продуктът се хидрира или се обработва с киселина или с основа и полученото съединение в даден случай се превръща във физиологично поносимата му сол.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че взаимодейства съединение с формула III, в което W означава терц,бутил или бензил.
6. Фармацевтично средство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно една от претенциите 1 до 3 и обичайните добавки.
7. Използване на съединение съгласно 5 една от претенциите 1 до 3 като лечебно средство.
8. Използване на съединение съгласно ед- на от претенциите 1 до 3 като лечебно средство при лечение на хипертония. ю
9. Средство съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че съдържа диуре- ние с формула 111, в която W означава водород, посредством каталитично хидриране в присъствие на катализатори от благороден метал или чрез редукция с комплексни хидриди като това съединение, по желание, се естерифицира до съединение с формула III, в което W има значенията посочени в претенция 11, с изключение на водород, и получените съединения в даден случай се превръщат в техни соли.
15. Метод съгласно претенция 14, характеризиращ се с това, че изходните съединения за получаване на съединения с формутично средство.
10. Използване на съединение съгласно претенция 7 или 8 в комбинация с диуретично 15 средство.
11. Съединение с формула III ла III се получават чрез взаимодействие на енамин с формула VI, в която X' означава диалкиламино с 2 до 10 С-атома или радикал с
III в която водородните атоми при 1-ви и
5-ти въглеродни атома на моста са в цис-конфигурация помежду си, а групата CO2W при 3-тия въглероден атом е ендо-ориентирана по отношение на бицикличната пръстенна система (т.е.обърната е към циклопентановия пръстен), и W означава водород или карбокси-ес25 формула VII, където м и о означават цяло число от 1 до 3, /м+о/ 3 и А означава СН2, NH, О или S “'-[СЩо/
VII терифицираща група, която може да се разцепи чрез хидриране или чрез обработка с киселина или основа, както и неговите соли.
с N-ацилиран естер на бета-халоген-алфа-амино-карбоксилна киселина с формула VIII, в която X2 означава нуклеофилна група, у1 означава алканоил с 1 до 5 С-атома, ароил със 7 до 9 С-атома или други, обичайни за пептидната химия, отцепващи се с киселина защитни групи, a R2 означава алкил с 1 до 5 С-атома или аралкил със 7 до 9 С атома
12. Съединение съгласно претенция 11, в което всички хирални центрове притежават S-конфигурация.
13. Съединение съгласно претенция 11 $$ или 12, в което W означава водород, терц.бутил или бензил.
СН Y'-HN'’ ^COOR*
VIII или с естер на акрилова киселина с формула IX, в която у' и R2 има посочените по14. Метод за получаване на съединение горе значения ^COOR2 СН,-С< 1Х
NH-Y' с формула III съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че съединение с формула X ^-COOR2 XNH-Y’ при което се получава съединение с формула X, в която R2 и у1 имат посочените погоре значения в която R2 означава разцепваща се с ки- ^-COOR2 XNH-Y' селина естерна група, а у1 означава ацилов радикал се циклизира при кисели условия и по45 лученото съединение се превръща в съединеи циклизиране на това съединение с помощта на силна киселина при разцепване на ациламида и естера.
Издание на Патентното ведомство на Република България 1113 София, бул. Д-р Γ. М. Димитров 52-Б
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60532B2 true BG60532B2 (bg) | 1995-07-28 |
Family
ID=25797115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98537A BG60532B2 (bg) | 1981-11-05 | 1994-02-23 | Производни на цис,ендо-2-азабицикло-/3.3.0/-октан-3-карбоксилната киселина,метод за получаването им,средства,които ги съдържат и използването им |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4727160A (bg) |
| EP (2) | EP0079022B1 (bg) |
| JP (3) | JPH02104573A (bg) |
| KR (1) | KR890000007B1 (bg) |
| AR (1) | AR240675A1 (bg) |
| AU (3) | AU565200B2 (bg) |
| BG (1) | BG60532B2 (bg) |
| CA (1) | CA1187087A (bg) |
| CS (1) | CS247159B2 (bg) |
| CZ (1) | CZ416291A3 (bg) |
| DD (2) | DD203047A5 (bg) |
| DE (3) | DE3226768A1 (bg) |
| DK (2) | DK166624C (bg) |
| DZ (1) | DZ473A1 (bg) |
| ES (3) | ES517066A0 (bg) |
| FI (1) | FI81087C (bg) |
| GR (1) | GR77381B (bg) |
| HK (1) | HK74889A (bg) |
| HU (2) | HU186339B (bg) |
| IE (1) | IE56476B1 (bg) |
| IL (1) | IL67172A (bg) |
| JO (1) | JO1224B1 (bg) |
| LU (1) | LU88260I2 (bg) |
| MA (1) | MA19639A1 (bg) |
| NL (1) | NL930039I2 (bg) |
| NO (2) | NO156940C (bg) |
| NZ (1) | NZ202378A (bg) |
| PH (2) | PH22417A (bg) |
| PT (1) | PT75792A (bg) |
| SG (1) | SG1189G (bg) |
| SU (1) | SU1277895A3 (bg) |
Families Citing this family (127)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4925969A (en) * | 1985-02-04 | 1990-05-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives |
| EP0190687B1 (en) * | 1985-02-04 | 1988-10-05 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| DE3770301D1 (de) * | 1986-03-27 | 1991-07-04 | Kanegafuchi Chemical Ind | N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysinverbindungen und deren abkoemmlinge. |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| EP0254032A3 (en) | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| AU6880291A (en) * | 1989-11-21 | 1991-06-13 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (bg) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| CN1047384C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-12-15 | 北京大学 | 雷米普利的合成方法 |
| ES2171768T3 (es) | 1996-03-20 | 2002-09-16 | Hoechst Ag | Inhibidores de la resorcion osea y antagonistas de receptores de vitronectina. |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| AP1019A (en) | 1996-10-18 | 2001-10-16 | Vertex Pharma | Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease. |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| PL353199A1 (en) * | 1999-08-30 | 2003-11-03 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| EP1611886A3 (en) * | 1999-08-30 | 2008-06-04 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| KR20040100835A (ko) | 2001-02-15 | 2004-12-02 | 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 | 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법 |
| US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
| US7101569B2 (en) * | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US20030190350A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-10-09 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| WO2003043624A1 (en) | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| CA2521364A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| EP1615885A1 (en) * | 2003-04-15 | 2006-01-18 | Warner-Lambert Company LLC | B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| PL1635792T3 (pl) * | 2003-06-26 | 2009-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego |
| UY28500A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc. |
| DE10347873B4 (de) * | 2003-10-10 | 2005-08-04 | Wirtgen Gmbh | Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung |
| AU2003290401A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-08 | Potluri Ramesh Babu | A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate |
| JP2007518794A (ja) * | 2004-01-19 | 2007-07-12 | ルピン・リミテッド | ラミプリルの結晶化方法およびその水和された形態の調製方法 |
| EP1734931A2 (en) * | 2004-03-24 | 2006-12-27 | Actavis Group | Formulations of ramipril |
| PL367931A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-14 | Instytut Farmaceutyczny | Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid |
| CZ296860B6 (cs) * | 2004-06-08 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby ramiprilu |
| CA2586760A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Edward S. Wilson | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| DE102005012771A1 (de) * | 2005-03-19 | 2006-09-21 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten |
| US8399615B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| US8080579B2 (en) | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| CN100376556C (zh) * | 2005-10-14 | 2008-03-26 | 浙江工业大学 | 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法 |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| DE102005061756B4 (de) * | 2005-12-21 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril |
| CA2643688A1 (en) | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US20070225297A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Perni Robert B | Deuterated hepatitis C protease inhibitors |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| US20080015188A1 (en) * | 2006-04-19 | 2008-01-17 | Julia Hrakovsky | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives |
| EP2059242A1 (en) * | 2006-08-28 | 2009-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Methods of lowering glucose levels |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| EP2099767A1 (en) | 2006-11-01 | 2009-09-16 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- b activity and use thereof |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| EP2102353A2 (en) * | 2006-12-04 | 2009-09-23 | DSM IP Assets B.V. | Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase |
| KR20090115970A (ko) | 2007-02-27 | 2009-11-10 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물 |
| WO2008106058A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| EP2998314B1 (en) | 2007-06-04 | 2020-01-22 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2721134C (en) * | 2007-06-13 | 2017-02-07 | Wayne State University Board Of Governors | A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery |
| CA2721135A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Wayne State University Board Of Governors | A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery |
| MX2010002407A (es) | 2007-08-30 | 2010-03-26 | Vertex Pharma | Cocristales y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
| US20090076119A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ramipril |
| US20090118258A1 (en) * | 2007-11-07 | 2009-05-07 | Bruce Damiano | Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists |
| WO2009122433A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-10-08 | Ipca Laboratories Limited | A process for preparation of ramipril |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| JP2011525537A (ja) | 2008-06-24 | 2011-09-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | グルココルチコイド受容体、ＡＰ−１、および／またはＮＦ−κＢ活性のシクロペンタチオフェン調節剤およびその使用 |
| WO2009157018A2 (en) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Matrix Laboratories Ltd | Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2344455A1 (en) | 2008-10-30 | 2011-07-20 | DSM IP Assets B.V. | Method for the synthesis of a ramipril intermediate |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX370647B (es) | 2012-02-17 | 2019-12-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Formulación farmacéutica que tiene estabilidad mejorada. |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| US10112973B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-10-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of ramipril |
| KR101648973B1 (ko) | 2016-04-28 | 2016-08-18 | 한전원자력연료 주식회사 | 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법 |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR31741E (fr) * | 1926-03-29 | 1927-06-10 | Essuie-glace | |
| JPS5239020B1 (bg) * | 1968-10-28 | 1977-10-03 | ||
| BE758462A (fr) * | 1969-11-04 | 1971-05-04 | Basf Ag | Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures |
| AT343125B (de) * | 1976-03-24 | 1978-05-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6) |
| SU761462A1 (en) * | 1978-07-31 | 1980-09-07 | Inst Orch Khim An Armyanskoj S | Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| JPS56112359A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-04 | Fuji Electric Co Ltd | Centralized cooling device for car electric apparatus |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177311D1 (de) * | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
| DE3032709A1 (de) * | 1980-08-30 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| US4490386A (en) * | 1982-09-23 | 1984-12-25 | Warner-Lambert Company | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4468396A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antihypertensive benzothiadiazines |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| US4535177A (en) * | 1983-11-14 | 1985-08-13 | Usv Pharmaceutical Corp. | N-substituted amino acid derivatives |
| US4559340A (en) * | 1983-11-25 | 1985-12-17 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| JPH074338B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1995-01-25 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
-
1982
- 1982-07-17 DE DE19823226768 patent/DE3226768A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-03 DZ DZ826703A patent/DZ473A1/fr active
- 1982-11-02 DE DE8484111056T patent/DE3280196D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 DE DE8282110070T patent/DE3269875D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 EP EP82110070A patent/EP0079022B1/de not_active Expired
- 1982-11-02 EP EP84111056A patent/EP0150263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 LU LU88260C patent/LU88260I2/xx unknown
- 1982-11-03 KR KR8204953A patent/KR890000007B1/ko active
- 1982-11-03 AR AR82291182A patent/AR240675A1/es active
- 1982-11-03 FI FI823757A patent/FI81087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 DD DD82244533A patent/DD203047A5/de unknown
- 1982-11-03 DD DD82257322A patent/DD219480A5/de unknown
- 1982-11-03 PT PT75792A patent/PT75792A/pt unknown
- 1982-11-03 GR GR69702A patent/GR77381B/el unknown
- 1982-11-03 IL IL67172A patent/IL67172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 ES ES517066A patent/ES517066A0/es active Granted
- 1982-11-03 NZ NZ202378A patent/NZ202378A/en unknown
- 1982-11-04 CS CS827874A patent/CS247159B2/cs unknown
- 1982-11-04 HU HU832908A patent/HU186339B/hu unknown
- 1982-11-04 IE IE2636/82A patent/IE56476B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-11-04 DK DK490482A patent/DK166624C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 AU AU90145/82A patent/AU565200B2/en not_active Expired
- 1982-11-04 HU HU823551A patent/HU186594B/hu unknown
- 1982-11-04 NO NO823674A patent/NO156940C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 CA CA000414858A patent/CA1187087A/en not_active Expired
- 1982-11-05 MA MA19851A patent/MA19639A1/fr unknown
- 1982-11-06 JO JO19821224A patent/JO1224B1/en active
- 1982-12-13 ES ES518132A patent/ES8308541A1/es not_active Expired
- 1982-12-13 ES ES518133A patent/ES8308542A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-05 PH PH28735A patent/PH22417A/en unknown
- 1983-12-22 SU SU833679915A patent/SU1277895A3/ru active
-
1984
- 1984-10-09 US US06/658,902 patent/US4727160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-12 PH PH31435A patent/PH21175A/en unknown
-
1987
- 1987-02-04 AU AU68509/87A patent/AU586316B2/en not_active Expired
- 1987-02-04 AU AU68510/87A patent/AU585429B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-11-02 US US07/267,753 patent/US4879403A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-07 SG SG11/89A patent/SG1189G/en unknown
- 1989-01-12 US US07/296,513 patent/US5061722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 US US07/318,519 patent/US5053519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 JP JP1207997A patent/JPH02104573A/ja active Granted
- 1989-08-14 JP JP1207998A patent/JPH02104526A/ja active Granted
- 1989-09-14 HK HK748/89A patent/HK74889A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-18 JP JP3077209A patent/JPH0694443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CZ CS914162A patent/CZ416291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201144A patent/DK172751B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 NL NL930039C patent/NL930039I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG98537A patent/BG60532B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-03 NO NO1995001C patent/NO1995001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG60532B2 (bg) | Производни на цис,ендо-2-азабицикло-/3.3.0/-октан-3-карбоксилната киселина,метод за получаването им,средства,които ги съдържат и използването им | |
| CA1196636A (en) | Benzazepin-2-ones | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| US4562202A (en) | N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof | |
| KR890003424B1 (ko) | 비사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| US4668796A (en) | Racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters | |
| US4614805A (en) | Bicyclic amino acids as intermediates in the preparation of tricyclic amino acids and processes for their preparation | |
| US4620012A (en) | Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| JPH047741B2 (bg) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| US5175306A (en) | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters | |
| US4405787A (en) | 3-Carboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives | |
| NO170489B (no) | Mellomprodukt til fremstilling av ace-inhibitorer | |
| JPS6034959A (ja) | ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 | |
| NZ214877A (en) | Cepyrrol-2-ylcarboxylic acid derivatives |