KR20090115970A

KR20090115970A - 공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물

Info

Publication number: KR20090115970A
Application number: KR1020097020031A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 알. 코넬리; 이리나 카디얄라; 캐씨 스타브로폴루스; 유에강 장; 스티브 존스톤; 고빈다 라오 비세티; 발다스 주르카우스카스; 피터 로즈
Original assignee: 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date: 2007-02-27
Filing date: 2008-02-27
Publication date: 2009-11-10
Also published as: BRPI0807907A2; SI2114924T1; CO6220963A2; ATE542815T1; GEP20125645B; RS52306B; MX2009009182A; TW200846343A; EP2463285A1; CN101687856A; ECSP099600A; WO2008106151A2; CY1112865T1; AP2009004960A0; US8759353B2; AU2008219607B2; NZ579442A; AR065498A1; HRP20120330T1; DK2114924T3

Abstract

본 발명은 VX-950, 및 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산, 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, 및 d-바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 조성물 및 공-결정에 관한 것이다. 이들의 제조 및 사용 방법 또한 본 발명의 범위내에 있다.

공-결정, VX-950, 공-결정 형성제, 공-형태

Description

공-결정 및 그를 포함하는 제약 조성물{CO-CRYSTALS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME}

<상호 참조>

본 출원은 2007년 2월 27일에 출원한 미국 출원 제60/903,587호를 우선권으로 주장하며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 포함된다.

C형 간염 바이러스 ("HCV")의 감염은 불가피한 인간 의료 문제이다. HCV는 A형, B형 간염이 아닌 대부분의 사례에서 원인이 되는 인자로 인식되며, 전세계적으로 인간 발병률이 3％인 것으로 추정된다 (문헌 [A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C," J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]). 미국에서만 거의 4백만 명이 감염되어 있을 수 있다 (문헌 [M. J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994)]; [M. J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]).

HCV에 처음 노출시, 감염된 개체의 약 20％에서만 급성 임상적 간염이 발병하는 반면, 나머지는 상기 감염이 자연 치유되는 것으로 보인다. 그러나, 거의 70 ％의 경우에는, 상기 바이러스가 수십년 동안 지속되는 만성 감염을 수립한다 (문헌 [S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis," FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994)]; [D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]). 이는 보통 재발성이며 점진적으로 악화되는 간 염증을 일으키며, 종종 경변증 및 간세포 암종과 같은 더욱 중증의 질환 상태를 초래한다 (문헌 [M. C. Kew, "Hepatitis C and hepatocellular carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994)]; [I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]). 불행하게도, 만성 HCV의 진행을 약화시키기 위한 널리 효과적인 치료법은 없다.

HCV 게놈은 3010 내지 3033개 아미노산의 폴리단백질을 코딩한다 (문헌 [Q.L. Choo, et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991)]; [N. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990)]; [A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers," J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]). HCV 비-구조 (NS) 단백질은 바이러스 복제에 필수적인 촉매적 기구를 제공한다. NS 단백질은 상기 폴리단백질의 단백질분해 절단에 의해 유 래된다 (문헌 [R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 및 NS4/5 Junctions," J. Virol, 67, pp. 3835-3844 (1993)]; [A. Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol, 61, pp. 2832-2843 (1993)]; [A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol, 67, pp. 1385-1395 (1993)]; [L. Tomei et al., "NS3 is a Serine protease required for processing of Hepatitis C Virus Polyprotein", J. Virol, 67, pp. 4017-4026 (1993)]).

HCV NS 단백질 3 (NS3)은 바이러스 복제 및 감염성에 필수적이다 (문헌 [Kolykhalov, J. Virology, Volume 74, pp. 2046 -2051 2000 "Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees]). 황열 바이러스 NS3 프로테아제에서의 돌연변이가 바이러스 감염성을 감소시키는 것으로 알려져 있다 (문헌 [Chambers, TJ. et al., "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl Acad. Sci USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]). NS3의 처음 181개의 아미노산 (바이러스 폴리단백질의 잔기 1027 내지 1207)은 HCV 폴리단백질의 4개의 모든 하류 부위를 프로세싱하는 NS3의 세린 프로테아제 도메인을 함 유하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [C. Lin et al., "Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage-Requirements and Processing Kinetics", J. Virol., 68, pp. '8147-8157 (1994)]).

HCV NS3 세린 프로테아제 및 그의 관련 보조인자 NS4A는 상기 모든 바이러스 효소의 프로세싱을 돕기 때문에, 바이러스 복제에 필수적인 것으로 여겨진다. 이 프로세싱은 바이러스 효소 프로세싱에도 관여하는 인간 면역결핍 바이러스 아스파르틸 프로테아제에 의해 수행되는 것과 유사한 것으로 보인다. 바이러스 단백질 프로세싱을 억제하는 HIV 프로테아제 억제제는 인간에서 강력한 항바이러스제이며, 이는 바이러스 생장 주기 중 상기 단계를 저해하면 치료 활성제를 얻을 수 있음을 나타낸다. 결과적으로, HCV NS3 세린 프로테아제 또한 약물 개발에 있어서 매력적인 표적이다.

최근까지, HCV 질환에 대해 유일하게 확립된 요법은 인터페론 치료였다. 그러나, 인터페론은 상당한 부작용을 가지며 (문헌 [M. A. Wlaker et al., "Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999)]; [D. Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol, 11 , pp. 1199-1202 (1999)]; [H. L. A. Janssen et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol, 21, pp. 241-243 (1994)]; [P.F. Renault et al., "Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277 (1989)]), 사례 중 일부에서만 (대략 25％) 장기간 완화를 유도하였다 (문 헌 [O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]). 최근, 인터페론의 페길화 형태 (페그-인트론(PEG-INTRON^®) 및 페가시스(PEGASYS^®)) 및 리바비린 및 인터페론의 조합 요법 (레베트롤(REBETROL^®))의 도입은 완화율을 그다지 크지 않게 개선시키고, 부작용을 부분적으로만 감소시켰다. 더욱이, 효과적인 항-HCV 백신에 대한 전망은 여전히 불확실하다.

따라서, 더욱 효과적인 항-HCV 요법이 요구된다. 이러한 억제제는 프로테아제 억제제로서, 특히 세린 프로테아제 억제제로서, 더욱 특별하게는 HCV NS3 프로테아제 억제제로서 치료 효능을 가질 것이다. 구체적으로, 이러한 화합물은 항바이러스제로서, 특히 항-HCV 제제로서 유용할 수 있다.

하기 나타낸 구조를 갖는 HCV 억제제인 VX-950이 이러한 필요로 하는 화합물이다. VX-950은 PCT 공개 공보 WO 02/18369에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

<발명의 요약>

일반적으로, 본 발명은 HCV 억제제 VX-950 및 특이적 공-결정 형성제를 함유 하는 조성물에 관한 것이다. 공-결정 형성제는 공-결정, 포접 화합물 또는 다른 결정성 고체 형태의 형성을 통해 고체 약물의 결정 형태를 변경시키는 약리학적으로 불활성인 부형제이다. 이는 본원에 사용된 "공-형성제"의 의미에 속한다. 특정한 상황하에, VX-950 및 공-결정 형성제는 함께 결정성 조성물, 즉 공-결정을 형성할 수 있다. 특이적인 VX-950 공-결정은 무정형 VX-950 분산체에 비해 개선된 용해도, 높은 수용성, 및 양호한 고체 상태 물리적 안정성을 갖기 때문에, 그들의 유리 형태와 비교할 때 유리하다. 특이적인 VX-950 공-결정은 또한 무정형 형태에 비해 높은 벌크 밀도를 나타내기 때문에, VX-950 공-결정은 투여 형태의 질량을 감소시키고, 그에 따라 약물 복용 부담(pill burden)을 저하시킨다. 또한, VX-950 공-결정은 분무 건조, 용융 압출, 동결 건조 또는 침전을 요하는 무정형 형태에 비해 제조상의 이점을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은 각각 VX-950 및 공-결정 형성제 화합물을 함유한다. 한 실시양태에서, VX-950 및 공-결정 형성제 (즉, 4-히드록시벤조산)는 조성물 중에서 함께 결정 형태를 갖는다 (즉, 공-결정을 형성함). 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5 (예를 들어, 약 1:1)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공-결정은 약 17.61, 18.07, 18.87, 19.68, 및 20.75 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공-결정은 그의 DSC 온도기록도에서 약 191.19℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 상기 공-결정은 약 17.6, 18.0, 18.9, 19.7, 및 20.8 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 공-결정은 그의 DSC 온도기록도에서 약 191℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 피크를 갖는다.

또다른 측면에서, 본 발명은 VX-950; 4-아미노 살리실산 및 4-히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제; 및 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 함유하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, VX-950, 공-결정 형성제, 및 용매는 함께 결정 형태를 가질 수 있다 (즉, 공-결정을 형성함). 용매의 존재로 인해, 상기 공-결정은 용매화물일 수 있다. 몇몇 다른 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 몇몇 다른 실시양태에서, 공-결정 형성제는 4-아미노 살리실산이다. 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 4-아미노 살리실산의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5 (예를 들어, 약 1:1)이다. 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:1 (예를 들어, 약 1:0.34)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공-결정은 약 7.711, 8.631, 9.723, 및 9.959 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공-결정은 그의 DSC 온도기록도에서 약 184.71℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 DSC 피크를 갖는다. 다른 실시양태에서, 상기 공-결정은 약 7.7, 8.6, 9.7, 및 10.0 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는다. 또다른 실시양태에서, 상기 공-결정은 그의 DSC 온도기록도에서 약 185℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 DSC 피크를 갖는다.

몇몇 추가의 실시양태에서, 공-결정 형성제는 4-히드록시벤조산이다. 몇몇 추가의 실시양태에서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5 (예를 들어, 약 1:1)이다. 몇몇 추가의 실시양태에서, 상기 용매는 아세토니트릴이다. 몇몇 추가의 실시양태에서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비는 약 1:0.05 내지 약 1:0.5 (예를 들어, 약 1:0.14)이다. 몇몇 추가의 실시양태에서, 상기 공-결정은 약 7.684, 8.599, 9.605, 9.938 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공-결정은 그의 DSC 온도기록도에서 약 190.78℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 DSC 피크를 갖는다. 몇몇 추가의 실시양태에서, 상기 공-결정은 약 7.7, 8.6, 9.6, 9.9 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 공-결정은 그의 DSC 온도기록도에서 약 191℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 DSC 피크를 갖는다.

또다른 측면에서, 본 발명은 VX-950, 및 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 함유하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 공-결정 형성제는 함께 결정 형태를 갖는다 (즉, 공-결정을 형성함). 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 공-결정 형성제의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5 (예를 들어, 약 1:1)이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 VX-950, 및 숙신산 아세테이트 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-형성제를 함유하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시 양태에서, VX-950 및 공-형성제는 함께 공-형태를 형성한다 (예를 들어, 결정 형태를 가짐으로써 공-결정을 형성함). 본원에 사용된 용어 "공-형태"는 제약상 활성 성분 및 하나 이상의 불활성 성분 (예컨대, 본원에 사용된 "공-형성제")을 고정된 화학량론적 비율로 함유하는 결정성 단일상 물질을 나타낸다. 용어 "공-형태"는 본원에 사용된 "공-결정"을 포괄한다. 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 공-형성제의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:5 (예를 들어, 약 1:1)이다.

또다른 측면에서, 본 발명은 VX-950, 및 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, d-바이오틴, 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-형성제를 함유하는 조성물을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, VX-950, 및 공-형성제는 함께 공-형태를 형성한다 (예를 들어, 결정 형태를 가짐으로써 공-결정을 형성함). 몇몇 실시양태에서, VX-950 및 공-형성제의 몰비는 약 5:1 내지 약 1:40이다.

이들 조성물은 무엇보다도 HCV와 관련 있거나 그에 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, VX-950 및 상기 기재된 공-결정 형성제를 각각 적절한 몰비로 함유하는 제약 조성물 또한 본 발명의 범위내에 있다. 상기 제약 조성물은 임의로 용매화물의 형성을 위해 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 또는 아세톤)를 함유할 수 있다. 또한, 상기 제약 조성물은 희석제, 용매, 부형제, 담체, 또는 가용화제를 더 함유할 수 있다.

상기 기재된 공-결정을 제조하는 방법 또한 본 발명의 범위내에 있다. 상기 방법은

(a) VX-950을 제공하는 단계,

(b) 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산 (임의로 용매화물의 형성을 위해 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중), 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, 및 d-바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 제공하는 단계,

(c) 결정화 조건하에 VX-950과 상기 공-결정 형성제를 용액으로서 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시켜, 고체상의 공-결정을 형성하는 단계, 및

(d) 임의로 단계 (c)에서 형성된 공-결정을 단리하는 단계를 포함한다.

상기 기재된 공-결정의 관심있는 화학적 또는 물리적 특성을 조절하는 방법 또한 본 발명의 범위내에 있다. 상기 방법은

(a) VX-950, 및 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산, 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, 및 d-바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제에 대해 관심있는 화학적 또는 물리적 특성을 측정하는 단계,

(b) 관심있는 화학적 또는 물리적 특성의 목적하는 조절을 달성하는 VX-950 및 공-결정 형성제의 몰 분율을 결정하는 단계, 및

(c) 단계 (b)에서 결정된 몰 분율을 이용하여 공-결정을 제조하는 단계를 포함한다.

본 발명의 조성물 및 공-결정은 HCV와 관련 있거나 그에 연관된 질환의 치료를 위해 사용될 수 있다. 따라서, 치료 유효량의 본 발명의 공-결정 또는 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법 또한 본 발명의 범위내에 있다.

본 발명의 조성물 및 공-결정은 또한 VX-950과 동일 또는 상이할 수 있는 활성 성분, 및 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산, 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, 및 d-바이오틴으로 이루어진 군과 동일 또는 상이할 수 있는 공-결정 형성제를 함유하는 추가의 공-결정을 제조하기 위한 시드로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 소량의 본 발명의 공-결정을 목적하는 활성 성분 및 공-결정 형성제를 함유하는 용액에 넣을 수 있고, 상기 혼합물을 정치시킴으로써, 추가의 공-결정이 형성되어 기존의 공-결정으로부터 성장할 수 있도록 한다.

추가로, 본 발명의 조성물 및 공-결정은 연구 수단으로 이용될 수 있다. 예를 들어, 이들은 여러 형태 및 조건하에 VX-950의 약리학적 특성 (예컨대, 생체이용률, 대사 및 효능)을 연구하기 위해, 또는 최상의 전달 및 흡수를 위한 다양한 VX-950 제제를 개발하기 위해 이용될 수 있다.

도 1은 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 형성 과정을 측정하는데 사용되는 대표적인 HPLC 크로마토그래프를 도시한다.

도 2는 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 ¹H-NMR 스펙트럼을 도시한다.

도 3은 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-아미노살리실산의 공-결정의 XRPD를 도시한다.

도 4는 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-아미노 살리실산의 공-결정의 DSC 스펙트럼을 도시한다.

도 5는 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-아미노 살리실산의 공-결정의 TGA 스펙트럼을 도시한다.

도 6은 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 TGA 스펙트럼을 도시한다.

도 7은 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 DSC 스펙트럼을 도시한다.

도 8은 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 XRD 패턴을 도시한다.

도 9는 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 XRD 패턴을 도시한다.

도 10은 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 DSC 스펙트럼을 도시한다.

도 11은 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 TGA 스펙트럼을 도시한다.

도 12는 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.

공-결정의 제조 및 특성화 방법은 문헌을 통해 널리 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Trask et al., Chem. Commun., 2004, 890-891]; 및 [O. Almarsson and MJ. Zaworotko, Chem. Commun., 2004, 1889-1896]을 참조한다. 이들 방법은 일반적으로 본 발명의 공-결정의 제조 및 특성화에도 적합하다.

또한, 하기 구체적인 방법을 이용하여, 공-결정, 특히 본 발명의 공-결정의 제조에 적합한 공-결정 형성제를 확인할 수 있다.

VX-950을 위한 가능한 공-결정 형성제의 초기 확인 또는 스크리닝은 96-웰 플레이트에서 수 밀리그램 규모로 수행할 수 있다. XRPD 결과와 공지된 결정성 VX-950 회절 패턴의 육안 비교는 신규 결정 형태에 대한 스크린 및/또는 변경된 결정 격자 치수 (이는 공-결정 형성제가 결정에 도입되었음을 나타낼 수 있음)로서 이용될 수 있다. 이러한 초기 스크리닝에 의해 옥살산, 4-아미노 살리실산, 및 살리실산 등이 VX-950과의 공-결정 형성을 위한 가능한 후보로서 확인되었다.

초기 스크리닝 결과는 VX-950을 위한 추가의 공-결정 형성제를 확인하는 모델링 작업을 위해 이용될 수 있다. 예를 들어, 4-아미노 살리실산은 보다 양호한 물리적 및 화학적 특성 때문에, VX-950을 위한 다른 가능한 공-결정 형성제를 분자 모델링을 통해 확인할 때 리드 분자로서 사용될 수 있다. 구체적으로, 4-ASA의 모델을 콴타(Quanta) 소프트웨어 팩키지 (아셀리스 인크.(Accelrys Inc.), 캘리포니아주 샌디에고)를 이용하여 제작하고, 단결정 X-선 회절에 의해 수득된 VX-950의 단일 분자의 구조와 복합체를 형성시킬 수 있다. 4-ASA 분자를 VX-950 주위의 여러 위치에 수동으로 위치시켜, 두 분자 사이에 최대 개수의 수소 결합을 형성시킬 수 있다. 4-ASA 분자의 이러한 위치 후보는 VX-950 분자가 고정되어 있는 동안 에너지가 최소화된다. 디폴트 설정 및 거리-의존성 유전성을 이용하여 에너지를 최소화하기 위해 콴타에서 입수가능한 어돕티드-베이시스 뉴턴-랩슨(adopted-basis Newton-Raphson) 방법을 이용할 수 있다. 오토놈(AutoNom) 소프트웨어 (엠디엘 인포메이션 시스템즈, 게엠베하(MDL Information Systems, GmbH))를 이용하여, FDA의 EAFUS (Everything Added to Food, US; 미국에서 식품에 첨가되는 모든 것) 및 GRAS (Generally Regarded As Safe; 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 것) 리스트에 등재된 화학적 화합물들의 명칭을 스마일즈(SMILES) 포맷에서 2차원 구조로 전환시킴으로써, 구조 데이타베이스를 제공할 수 있다. 그 후, 4-ASA에 의해 확인된 약리작용단에 꼭 맞는 새로운 공-결정 형성제에 대해 상기 데이타베이스를 검색할 수 있다. 허용되는 약리작용단은 VX-950 및 4-ASA의 것과 유사한 국소적 에너지 최소화를 갖는다.

DSC 또한 공-결정 형성제를 스크리닝하는데 이용될 수 있다. DSC에 의한 스크리닝에서는, DSC를 수행하는 동안 고체상 상호작용 (즉, 공융 용융물의 형성)이 입증된 공-결정 형성제와 VX-950의 물리적 혼합물이 아마도 공-결정을 형성하기 더욱 용이할 것이다. VX-950과 공-결정 형성제 사이의 상호작용을 검출하기 위해, 상기 성분들을 1:1 몰비로 블렌딩하고, 실온에서부터 예를 들어 300℃까지 10℃씩 증가시키는 DSC 온도 램프 방법을 수행할 수 있다. 순수한 성분들의 흡열성과 온도가 상이한 새로운 열-현상 (즉, 흡열)을 나타내는 블렌드를 선택한다. 원래 성분들의 것 뿐만 아니라 새로운 열 전이가 관찰될 때, 상기 새로운 열 전이만을 얻기 위한 시도로서 VX-950 및 공-결정 형성제의 몰비를 조정할 수 있다. 관찰된 열 전이를 조성에 대한 함수로서 플롯하여, 2성분 혼합물에 대한 상 다이아그램을 얻을 수 있다. 그 후, 상기 기재된 바와 같이 DSC에서 새로운 열 전이를 제공하는 VX-950 및 공-결정 형성제의 조합물은 보다 큰 규모 (예를 들어, 그램)로 제공되도록 조절될 수 있다.

새로운 열 전이를 나타내는 VX-950 및 공-결정 형성제의 혼합물을 예를 들어 볼-분쇄, 용매-증발, 용매 존재 및 부재하의 용융, 슬러리 전환, 블렌딩, 승화, 또는 모델링에 의해 다량으로 (즉, 규모 증가) 제조될 수 있다. 이들 방법 중 일부를 하기에 상세히 기재한다. 이렇게 제조된 생성물을 XRPD, TGA, 및 DSC와 같은 공지된 방법에 의해 분석 또는 특성화할 수 있고, 수성 매질 중에서 이들의 가용성 및 안정성 또한 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.

볼-분쇄: 등몰량의 VX-950 및 공-결정 형성제를 적절한 용매와 혼합한다. 그 후, 혼합물을 볼-분쇄 장치, 예를 들어 레취(Retsch) MM200 (글렌밀스 인크.(GlenMills Inc.), 뉴저지주 클리프톤)을 이용하여 15 Hz 주파수에서 3시간 동안 분쇄한다. 그 후, 혼합물을 소결된 강옥으로 제조된 분쇄 구획에 넣는다. 분쇄 후, 스크류 캡 섬광 바이알 (뚜껑이 열려 있음)에 물질을 넣고, 실온에서 진공하에 건조시킨다. XRPD 및 DSC 분석을 수행하여, 생성된 혼합물의 특성화를 수행한다.

반응 블록에서의 용융: 등몰량의 VX-950 및 공-결정 형성제를 용매의 존재 또는 부재하에 혼합한다. 그 후, 혼합물을 반응 블록, 예를 들어 모델 RR98072 (래들리즈 디스커버리 테코놀로지즈(Radleys Discovery Technologies), 영국 에섹스)에 넣고, 뚜껑을 닫고, DSC에 의해 새로운 열 전이가 확인되는 온도까지 가열한다. 그 후, 혼합물을 전이 온도에서 소정 시간 동안 유지시킨 후, 반응 블록을 개방시키고, 생성된 혼합물을 주위 상태하에 냉각시킨다.

용매 증발: VX-950 및 잠재적인 공-결정 형성제를 휘발성 용매 (예를 들어, 디클로로메탄 또는 메틸 tert-부틸 에테르) 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 50:50 톨루엔:아세토니트릴)에 별도로 용해시킨다. 투명한 용액이 수득될 때까지 진탕시키거나 초음파 처리하여 용해를 보조할 수 있다. 그 후, 스크류 캡 섬광 바이알에서 목적하는 몰비로 VX-950 용액과 공-결정 형성제 용액을 혼합한다. 상기 바이알을 감압하에 뚜껑을 연 채 두고, 전형적으로 수일 동안 용매를 증발 건조시킨다. 고체 (결정성) 물질이 수득되고, 이를 분석한다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 공-결정은 고체 또는 결정성 물질을 특성화하는 것에 대해 당업계에 공지된 방법에 의해 분석할 수 있다. 특성화 방법의 예로는 열중량 분석법 (TGA), 시차 주사 열량법 (DSC), X-선 분말 회절 (XRPD), 가용성 분석법, 동적 증기 흡착법, 적외선 배기 가스 분석법, 및 현탁 안정성이 있다. TGA는 공-결정 샘플 중 잔류 용매의 존재를 조사하고, 각 공-결정 샘플의 분해가 일어나는 온도를 확인하는데 이용될 수 있다. DSC는 온도의 함수로서 공-결정 샘플에서 발생하는 열 전이를 조사하여, 각 공-결정 샘플의 융점을 측정하는데 이용될 수 있다. XRPD는 공-결정의 구조를 특성화하는데 이용될 수 있다. 가용성 분석은 각 공-결정 샘플의 물리적 상태의 변화를 반영하기 위해 수행될 수 있다. 현탁 안정성 분석은 용매 중에서 공-결정 샘플의 화학적 안정성을 측정하는데 이용될 수 있다. 이들 방법의 일부에 대해 보다 상세히 기재한다.

X-선 분말 회절 ( XRPD ): XRPD는 물질의 원래 패턴을 기록하고 시간에 따른 상기 패턴의 변화를 모니터함으로써 상기 물질의 물리적 형태를 특성화하는데 이용될 수 있다. XRPD 패턴은 실온에서 반사 방식으로, 예를 들어 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타(Hi-Star) 면적 검출기를 구비한 브루커 디8 디스커버(Bruker D8 Discover) 회절계 (브루커 에이엑스에스(Bruker AXS), 미국 위스콘신주 매디슨)를 이용하여 수득할 수 있다. 구리 표적 X-선 튜브 (지멘스(Siemens))를 예를 들어 40 kV 및 35 mA에서 작동시킬 수 있다. 흑연 단색화 장치 및 0.5 mm 시준기 (브루커로부터 공급됨)를 이용하여 평행한 단색 광선 (CuKα, λ = 1.5418 Å)을 발생시킬 수 있다. 샘플과 검출기 사이의 거리는 대략 30 cm일 수 있다. 샘플을 Si 제로-백그라운드 웨이퍼 (예를 들어, 더 겜 두고트(The Gem Dugout), 펜실베니아주 스테이트 칼리지) 상에 둔 다음, XYZ 플랫폼 상에서 중심에 위치시킬 수 있다. 윈도우즈 NT, 버젼 4.1.16 사양의 GADDS 소프트웨어 (브루커 에이엑스에스, 미국 위스콘신주)를 이용하여 데이타를 수득할 수 있다. 각각 두 가지 상이한 2θ 각도인 8 ˚2-θ 및 26 ˚2-θ에서 프레임 당 120초의 노출 시간을 이용하여 두 개의 프레임을 등록시킬 수 있다. 샘플을 노출시키는 동안 1 mm의 진폭으로 X 및 Y 방향 둘 다에서 진동시킨다. 그 후, 데이타를 3 ˚2-θ 내지 41 ˚2-θ 범위에 걸쳐 0.02 ˚2-θ의 단계적인 크기로 통합하고, 하나의 연속 패턴으로 병합시킬 수 있다. 강옥 플레이트 (NIST 표준 1976)를 이용하여 장비를 보정할 수 있다.

시차 주사 열량법 ( DSC ): DSC는 온도의 함수로서 샘플에서 발생하는 열 전이를 검출하고, 결정성 물질의 융점을 측정하는데 이용될 수 있다. 이는 예를 들어 인듐으로 보정된 MDSC Q100 시차 주사 열량계 (티에이 인스트루먼츠(티에이 인스트루먼츠), 델라웨어주 뉴 캐슬)를 이용하여 수행한다. 샘플은 대략 2 mg의 샘플 크기를 갖는 단일 핀홀로 크림핑된 알루미늄 팬에서 제조할 수 있다. 초기에는 25℃로 평형화시키고, 그 후 10℃/분씩 300℃로 램핑시킴으로써 매 작업을 수행한다. VX-950은 용융시 분해되며, 분해는 약 240℃에서 시작된다. 데이타를 써멀 어드밴티지 큐 시리즈(Thermal Advantage Q Series^TM) 소프트웨어에 의해 수집하고, 유니버셜 어낼러시스(Universal Analysis) 소프트웨어 (티에이 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴 캐슬)를 이용하여 분석할 수 있다.

열중량 분석법 ( TGA ): TGA는 샘플 중 잔류 용매의 존재를 조사하고, 샘플 분해가 일어나는 온도를 확인하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, TGA 측정을 위해 모델 Q500 열중량 분석기 (티에이 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴 캐슬)를 사용할 수 있다. 샘플의 무게는 약 3 내지 8 mg일 수 있고, 이를 약 10℃/분의 속도로 예를 들어 최종 온도 300℃까지 가열할 수 있다. 데이타를 써멀 어드밴티지 큐 시리즈^TM 소프트웨어에 의해 수집하고, 유니버셜 어낼러시스 소프트웨어 (티에이 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴 캐슬)를 이용하여 분석할 수 있다.

푸리에 변환 적외선 ( FT - IR ) 분광법: FT-IR은 여러 몰비의 VX-950과 공-결정 형성제의 블렌드에서 수소 결합을 조사하는데 이용될 수 있다. 적외선 전송 스펙트럼은 예를 들어 4000 내지 625 cm^-1에서 넥서스(Nexus) 670 분광계 (써모 일렉트론 코포레이션(Thermo Electron Corp.); 위스콘슨주 매디슨)를 사용하여 KBr 펠렛으로부터 수득할 수 있다.

가용성 측정: 가용성은 VX-950 당량으로 표현될 수 있다. 이는 상기 물질의 물리적 상태의 변화를 반영하고, VX-950 가용성 개선이라는 목표를 향한 진행을 모니터하기 위해 측정할 수 있다. 구체적으로, 분취량의 상기 물질을 10 mg/mL의 목표 가용성으로 수성 매질에 넣을 수 있다. 설정 시점에서, 분취량의 상청액을 제거하고, 0.45 마이크로미터 필터 (예를 들어, 밀렉스(Millex); 밀리포어(Millipore), 메사추세츠주 빌러리카)를 통해 여과하고, HPLC (예를 들어, 아길렌트(Agilent) 1100; 캘리포니아주 팔로 알토)를 이용하여 분석한다. 샘플을 엑스테라(XTerra^®) 페닐 컬럼 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 ㎛ 입도 (P/N 186001144), 워터스 코포레이션(Waters Corp.), 메사추세츠주 밀포드) 상에서 예를 들어 270 nm 및 1 mL/분 유속으로 설정된 검출기를 이용하여 등용리적으로 작동시킨다. 이동상은 인산칼륨 완충액 (10 mM, pH = 7.0) 및 메탄올을 60:40 (v/v) 비로 함유한다. VX-950의 농도는 기지 농도의 표준을 이용하여 얻은 보정 곡선을 크로마토그래피 피크와 비교함으로써 측정될 수 있다.

가열판 현미경법: 현미경 화상은 예를 들어 편광 필름, SLMPlan 50x 무한 보정 대물 렌즈, C-5050 디지털 카메라, 및 다양한 온도 제어기를 가진 인스텍(Instec) 가열판을 구비한 올림푸스(Olympus) BX51 공초점 현미경을 이용하여 수득할 수 있다. 실험 절차는 샘플을 수분 동안 평형화시키는 상이한 온도 단계들 사이의 선형 가열 램프로 이루어진다. 디지털 화상은 발생한 임의의 전이를 캡쳐하기 위해 상기 램프를 통해 수동으로 수집한다.

VX-950 및 공-결정 형성제 (예를 들어, 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산 (아세토니트릴과 함께), 페닐알라닌, 트레오닌, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, d-바이오틴, 또는 타르타르산)을 포함하는 유효량의 본 발명의 공-결정 또는 조성물을 사용하여, HCV와 관련 있거나 그에 연관된 질환을 치료할 수 있다. 유효량은 치료되는 대상체, 예를 들어 환자에게 치료 효과를 부여하는데 필요한 양이다. VX-950 및 공-결정 형성제의 공-결정의 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 150 mg/kg (예를 들어, 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg)이다. 유효 투여량은 또한 당업자에게 인식되는 바와 같이 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 치료적 처치와의 병용 가능성 (예컨대, 다른 치료제 및/또는 요법의 사용)에 따라 달라질 것이다.

본 발명의 공-결정 또는 제약 조성물은 화합물 VX-950의 전달을 허용하는 임의의 방법에 의해, 예를 들어 경구, 정맥내 또는 비경구로 대상체 (예를 들어, 세포, 조직 또는 환자, 예를 들어 동물 또는 인간)에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 환약, 정제, 캡슐, 에어로졸, 좌약, 섭취 또는 주사를 위한 또는 안약 또는 귀약으로 사용하기 위한 액체 제제, 식이 보조제, 및 국소 제제를 통해 투여될 수 있다.

제약 조성물은 희석제, 용매, 부형제 및 담체, 예컨대 물, 링거액, 등장성 염수, 5％ 글루코스, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 제약 조성물은 가용화제, 예컨대 시클로덱스트린을 더 포함할 수 있다. 적합한 희석제, 용매, 부형제, 담체, 및 가용화제에 대한 추가의 예는 예를 들어 문헌 [U.S. Pharmacopeia 23/National Formulary 18, Rockville, MD, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., (1995)]; [Ansel HC, Popovich NG, Allen Jr LV. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Baltimore MD, Williams & Wilkins, (1995)]; [Gennaro AR., Remingtons: The Science and Practice of Pharmacy, Easton PA, Mack Publishing Co., (1995)]; [Wade A, Weller PJ. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed, Washington DC, American Pharmaceutical Association, (1994)]; [Baner GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics, 3rd Ed., New York, Marcel Dekker, Inc., (1995)]; [Ranade W, Hollinger MA. Drug Delivery Systems. Boca Raton, CRC Press, (1996)]에서 확인할 수 있다.

제약 조성물은 또한 등장성 염수, 5％ 글루코스 또는 널리 공지된 다른 제약상 허용되는 부형제(들) 중 공-결정의 수용액을 포함할 수 있다. 시클로덱스트린과 같은 가용화제, 또는 당업자에게 널리 공지된 다른 가용화제가 치료 화합물 VX-950의 전달을 위한 제약 부형제로 사용될 수 있다. 투여 경로와 관련하여, 공-결정 또는 제약 조성물은 경구, 비강내, 경피, 피내, 질, 귀안, 협측, 직장, 경점막으로, 또는 흡입을 통해, 또는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 벌룬 카테터를 통해 정맥내로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 동물 (예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간, 인간이 아닌 영장류, 말, 개, 소, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 래트, 기니피그, 토끼, 햄스터, 게르빌루스쥐, 흰족제비, 도마뱀, 파충류, 또는 조류)에게 투여될 수 있다.

본 발명의 공-결정 또는 제약 조성물은 또한 이식가능한 장치를 (예를 들어, 수술에 의해) 이식함으로써 전달될 수 있다. 이식가능한 장치의 예로는 스텐트, 전달 펌프, 혈관 필터, 및 이식가능한 조절 방출 조성물이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 임의의 이식가능한 장치를 사용하여, 본 발명의 공-결정 또는 제약 조성물 중의 활성 성분으로서 화합물 VX-950을 전달할 수 있으나, 단, 1) 상기 장치, 화합물 VX-950, 및 상기 화합물을 포함하는 임의의 제약 조성물은 생체적합성이고, 2) 상기 장치는 치료되는 환자에게 치료 효과를 부여하기 위해 유효량의 화합물을 전달 또는 방출시킬 수 있다.

스텐트, 전달 펌프 (예를 들어, 미니-삼투압 펌프), 및 다른 이식가능한 장치들을 통한 치료제의 전달은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 ["Recent Developments in Coated Stents" by Hofina et al., published in Current Interventional Cardiology Reports, 2001, 3: 28-36]을 참조하며, 이는 그에 인용된 참고문헌들을 비롯하여 그의 전문이 본원에 포함된다. 스텐트와 같은 이식가능한 장치에 대한 다른 기재들은 미국 특허 제6,569,195호 및 제6,322,847호, 및 PCT 국제 공보 WO 04/0044405, WO 04/0018228, WO 03/0229390, WO 03/0228346, WO 03/0225450, WO 03/0216699, 및 WO 03/0204168에서 확인할 수 있으며, 이들 각각은 그에 인용된 다른 참고문헌들을 비롯하여 그의 전문이 본원에 포함된다.

하기에 본 발명의 공-결정을 제조 및 특성화하는 예가 기재되지만, 이는 단지 설명을 위한 것이며 어떠한 방식으로도 제한하려고 한 것이 아니다.

실시예 1. 볼-분쇄 방법에 의한 제조

VX-950 및 등몰 당량의 공-결정 형성제 (예를 들어, 4-히드록시벤조산)을 용매 (예를 들어, 메틸 에틸 케톤 또는 에틸 아세테이트)과 혼합할 수 있다. 그 후, 성분들을 위그-엘-부그(Wig-L-Bug) 장비, 예를 들어 레취 MM200 (글렌밀스 인크., 뉴저지주 클리프톤)을 사용하여 15 Hz 주파수에서 10분 동안 분쇄할 수 있다. 분쇄 후, 배치를 예를 들어 75℃의 진공 오븐에서 2시간 동안 건조시켜, 본 발명의 공-결정을 수득하였다.

실시예 2. 용융 방법에 의한 제조

VX-950 및 등몰 당량의 공-결정 형성제 (예를 들어, 4-히드록시벤조산)를 용매의 존재 또는 부재하에 예를 들어 와동을 이용하여 5분 동안 혼합할 수 있다. 그 후, 혼합물을 반응 블록 (예를 들어, RR 98072, 래들리 디스커버리 테코놀로지즈)에 넣고, 뚜껑을 닫고, 발열이 일어날 때까지 가열하였다. 혼합물을 발열 온도에서 30분 동안 유지시킨 다음, 생성된 혼합물을 주위 상태하에 뚜껑을 연 채로 냉각시키고, 사용된 경우 용매를 제거하여, 본 발명의 공-결정을 수득하였다.

실시예 3. 용매-증발 방법에 의한 제조

4- 히드록시벤조산: VX-950 160 mg 및 4-히드록시벤조산 (시그마 케미컬즈 코.(Sigma Chemicals Co.), 미국 미주리주 세인트 루이스) 80 mg을 에틸 아세테이트 50 mL 중에서 둘 다 용해될 때까지 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 개방된 비커에 충전시키고, 감압하에 실온에서 약 12시간 동안 용매를 증발시켰다. 상기 비커에서 결정성 물질이 관찰되었고, 이를 제거하여, VX-950 및 4- 히드록시벤조산의 공-결정 180 mg을 수득하였다.

4- 히드록시벤조산과 아세토니트릴: VX-950 160 mg 및 4-히드록시벤조산 (시그마 케미컬즈 코., 미국 미주리주 세인트 루이스) 80 mg을 아세토니트릴 50 mL 중에서 둘 다 용해될 때까지 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 개방된 비커에 충전시키고, 감압하에 실온에서 약 12시간 동안 용매를 증발시켰다. 상기 비커에서 결정성 물질이 관찰되었고, 이를 제거하여, 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정 190 mg을 수득하였다.

4-아미노살리실산과 아세토니트릴: VX-950 180 mg 및 4-아미노살리실산 (시그마 케미컬즈 코., 미국 미주리주 세인트 루이스) 80 mg을 아세토니트릴 50 mL 중에서 둘 다 용해될 때까지 가열하여, 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 개방된 비커에 충전시키고, 감압하에 실온에서 약 12시간 동안 용매를 증발시켰다. 상기 비커에서 결정성 물질이 관찰되었고, 이를 제거하여, 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정 200 mg을 수득하였다..

실시예 4. 결정화에 의한 제조

또한, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정을 먼저 1 M의 VX-950을 3 부피의 디클로로메탄에 용해시킴으로써 제조하였다. 그 후, VX-950 용액에 1.4 몰 당량의 4-히드록시벤조산을 함유하는 5 부피의 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) 용액을 교반하면서 첨가하였다. 이렇게 수득한 혼합물을 대략 1 내지 3시간 동안 정치시킨 후, 결정화가 일어나기 시작하였다. 결정화 과정은 5 내지 6시간 동안 진행시켰고, 고체 물질이 관찰되었다. 고체 물질을 여과하고, 새로운 모액 (즉, MTBE 및 디클로로메탄의 5:3 부피비의 혼합물)으로 세척하였다. 그 후, 상기 물질을 15 내지 75℃의 진공 오븐에서 6시간 내지 3일 동안 질소를 스윕핑하거나 하지 않고 건조시켜, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정을 수득하였다.

대안적으로, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정을 하기 조건하에 제조하였다. 질소 분위기하에, 제1 반응기에 VX-950 (1.00 당량)을 첨가한 후, 동일한 반응기에 디클로로메탄 (3 부피)을 첨가하였다. 상기 제1 반응기를 위한 배치 온도를 20 내지 25℃로 조정하였고, 디클로로메탄에 용해된 VX-950이 관찰되었다. 4-히드록시벤조산 (1.30 당량)을 제2 반응기에 첨가한 후, 메틸 tert-부틸 에테르 (5 부피)를 첨가하였다. 상기 제2 반응기를 위한 배치 온도 또한 20 내지 25℃로 조정하였고, 메틸 tert-부틸 에테르에 용해된 4-히드록시벤조산이 관찰되었다. 그 후, 90 내지 120분에 걸쳐 메틸 tert-부틸 에테르 중 4-히드록시벤조산의 용액을 제2 반응기로부터 제1 반응기의 디클로로메탄 중 VX-950의 용액으로 옮겼고, 이 동안 제1 반응기를 위한 배치 온도는 20 내지 25℃로 유지하였다. 이로써 수득한 용액을 20 내지 25℃에서 진탕시키고, 이를 샘플링하여, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정 형성 반응이 완료될 때까지 2시간마다 HPLC로 분석하였다. 아직 용액 중에 있는 4-히드록시벤조산 및 VX-950에 대한 피크를 나타내는 대표적인 HPLC 스펙트럼을 도 A에 도시하였으며, 그 후 잔류 농도 또는 양으로 전환시켰다. 반응 완료시, 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 2 부피의 디클로로메탄 및 메틸 tert-부틸 에테르 혼합물 (3:5 비)로 세척하였다. 2 부피의 디클로로메탄 및 메틸 tert-부틸 에테르 (3:5 비)를 이용하여 세척을 반복하였다. 이로써 수득한 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정을 진공하에 15 내지 75℃에서 6시간 내지 3일 동안 질소를 스윕핑하거나 하지 않고 건조시켰다.

실시예 5: 단결정 회절

단결정 회절은, 모액으로부터 골라내어 유리 섬유 상에 탑재된 단결정을 이용하여 100K의 브루커 APEX II CCD 회절계에서 CuKα 방사선 조사에 의해 수행하였다. 상기 결정을 질소 유동 시스템하에 100K로 냉각시키고, 4 φ 각도에서 ω 축 주변에서 진동 사진을 찍었다. APEX 소프트웨어를 이용하여 데이타를 취득, 통합 및 기준화하였다. SHELX-TL 팩키지를 이용하여 구조를 해석 및 정련하였다.

아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정은 공간 군 P2₁2₁2₁ 1을 갖는 사방정계 셀을 나타내었다. 단위 셀 치수는 a = 9.4143 Å, b = 11.9529 Å, c = 39.474 Å, α = 90˚, β = 90˚, γ = 90˚이었다. 상기 셀 치수는 +/- 0.1 Å의 편차가 있을 수 있다. R 인자는 R1 = 0.0273, wR2 = 0.0688이었다. 상기 데이타는, 상기 공-결정이 비대칭 단위 중에 1의 VX-950, 1의 4-히드록시벤조산, 및 0.143의 아세토니트릴을 함유함을 나타낸다.

아세토니트릴로서 VX-950 및 4-아미노살리실산의 공-결정은 공간 군 P2₁2₁2₁ 1을 갖는 사방정계 셀을 나타내었다. 단위 셀 치수는 a = 9.3889 Å, b = 12.2292 Å, c = 39.7436 Å, α = 90˚, β = 90˚, γ = 90˚이었다. 상기 셀 치수는 +/- 0.1 Å의 편차가 있을 수 있다. R 인자는 R1 = 0.0574, wR2 = 0.1445이었다. 상기 데이타는, 상기 공-결정이 비대칭 단위 중에 1의 VX-950, 1의 4-아미노살리실 산, 및 0.337의 아세토니트릴을 함유함을 나타낸다.

실시예 6. 열중량 분석법 ( TGA )

각 샘플에 대한 TGA는 모델 Q500 열중량 분석기 (티에이 인스트루먼츠, 델라웨어주 뉴 캐슬, USA)를 사용하여 수행하였고, 상기 분석기는 하기 요소를 갖는 그의 제어 써멀 어드밴티지 큐 시리즈^TM 소프트웨어, 버젼 2.2.0.248, 써멀 어드밴티지 릴리즈(써멀 어드밴티지 릴리즈) 4.2.1 (티에이 인스트루먼츠-웨터 엘엘씨(Water LLC))을 이용한다: QAdv.exe 버젼 2.2 build 248.0; RhDII.dII 버젼 2.2 build 248.0; RhBase.dII 버젼 2.2 build 248.0; RhComm.dII 버젼 2.2 build 248.0; TaLicense.dII 버젼 2.2 build 248.0; 및 TGA.dII 버젼 2.2 build 248.0. 또한, 사용된 분석 소프트웨어는 윈도우즈 2000/XP, 버젼 4.1 D build 4.1.0.16 사양의 유니버셜 어낼러시즈 2000 소프트웨어 (티에이 인스트루먼츠)이었다.

모든 실험에서, TGA를 수행하기 위한 기본 절차는 분취량 (약 3-8 mg)의 샘플을 백금 샘플 팬 (팬(Pan): 제품 번호 952018.906, 티에이 인스트루먼츠)으로 옮기는 것을 포함하였다. 상기 팬을 로딩 플랫폼에 둔 다음, 상기 제어 소프트웨어를 이용하여 Q500 열중량 분석기 상에 자동 로딩시켰다. 건조 질소 흐름하에 (압축 질소, 등급 4.8, 복 가시즈(BOC Gases), 미국 뉴저지주 머레이 힐) 소정 온도 범위에 걸쳐 (일반적으로 실온에서부터 400℃까지) 10℃/분으로 샘플을 개별적으로 가열하여 (샘플 퍼지 유속 90 L/분 및 균형 퍼지 유속 10 L/분) 온도기록도를 수득하였다. 열 전이 (예를 들어, 중량 변화)가 보였고, 상기 장비를 구비한 분석 소 프트웨어를 이용하여 분석하였다.

도 5에서, 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-아미노살리실산의 (몰비 1) 공-결정의 TGA 스펙트럼은 220℃까지 대략 10.4％ 중량 손실을 나타내었다.

도 6에서, VX-950 및 4-히드록시벤조산 (몰비 또한 1)의 공-결정의 TGA 스펙트럼은 대략 160℃에서부터 계속해서 중량 손실을 나타내었다.

도 11에서, 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산의 공-결정의 TGA 스펙트럼은 대략 140℃에서부터 계속해서 중량 손실을 나타내었다.

실시예 7. 시차 주사 열량법 ( DSC )

DSC 분석은 MDSC Q100 시차 주사 열량계 (티에이 인스트루먼츠)를 사용하여 수행하였고, 상기 장치는 하기 요소를 갖는 그의 제어 써멀 어드밴티지 큐 시리즈^TM 소프트웨어, 버젼 2.2.0.248, 써멀 어드밴티지 릴리즈 4.2.1을 이용한다: QAdv.exe 버젼 2.2 build 248.0; RhDII.dII 버젼 2.2 build 248.0; RhBase.dII 버젼 2.2 build 248.0; RhComm.dII 버젼 2.2 build 248.0; TaLicense.dII 버젼 2.2 build 248.0; 및 DSC.dII 버젼 2.2 build 248.0. 또한, 사용된 분석 소프트웨어는 윈도우즈 2000/XP, 버젼 4.1 D build 4.1.0.16 사양의 유니버셜 어낼러시즈 2000 소프트웨어 (티에이 인스트루먼츠)이었다.

모든 DSC 분석에서, 분취량 (대략 2 mg)의 샘플을 알루미늄 샘플 팬 (팬: 제품 번호 900786.901; 및 뚜껑: 제품 번호 900779.901, 티에이 인스트루먼츠)으로 옮기는 것을 포함하였다. 상기 샘플 팬을 단일 핀홀로 크림핑하여 밀폐시키고, 30 ℃에서 평형화시킨 다음, 자동 샘플러를 구비한 Q100 시차 주사 열량계에 로딩하였다. 건조 질소 흐름하에 (압축 질소, 등급 4.8, 복 가시즈, 미국 뉴저지주 머레이 힐) 소정 온도 범위에 걸쳐 (일반적으로 실온에서부터 400℃까지) 50℃/분으로 샘플을 개별적으로 가열하여 (샘플 퍼지 유속 60 L/분 및 균형 퍼지 유속 40 L/분) 온도기록도를 수득하였다. 빈 알루미늄 팬을 샘플이 있는 팬과 동일한 방식으로 제조하여, 참조로 사용하였다. 열 전이가 보였고, 상기 장비를 구비한 분석 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.

도 4에서, DSC 온도기록도는 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-아미노살리실산 (몰비 1:1)의 공-결정이 대략 184.71℃에서 용융됨을 나타내었다.

도 7에서, DSC 온도기록도는 VX-950 및 4-히드록시벤조산 (몰비 1:1)의 공-결정이 대략 191.19℃에서 용융됨을 나타내었다.

도 10에서, DSC 온도기록도는 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산 (몰비 1:1)의 공-결정이 약 190.78℃에서 용융됨을 나타내었다.

실시예 8. X-선 분말 회절 ( XRPD )

XRPD 패턴은 실온에서 반사 방식으로, 예를 들어 밀봉된 튜브 공급원 및 하이-스타 면적 검출기를 구비한 브루커 디8 디스커버 회절계 (브루커 에이엑스에스, 미국 위스콘신주 매디슨)를 이용하여 수득하였다. 구리 표적 X-선 튜브 (지멘스)를 예를 들어 40 kV 및 35 mA에서 작동시켰다. 흑연 단색화 장치 및 0.5 mm 시준기 (브루커로부터 공급됨)를 이용하여 평행한 단색 광선 (CuKα, λ = 1.5418 Å)을 발생시켰다. 샘플과 검출기 사이의 거리는 대략 30 cm이었다. 샘플을 Si 제로 -백그라운드 웨이퍼 (예를 들어, 더 겜 두고트, 펜실베니아주 스테이트 칼리지) 상에 둔 다음, XYZ 플랫폼 상에서 중심에 위치시켰다. 윈도우즈 NT, 버젼 4.1.16 사양의 GADDS 소프트웨어 (브루커 에이엑스에스, 미국 위스콘신주)를 이용하여 데이타를 수득하였다. 각각 두 가지 상이한 2θ 각도인 8 ˚2-θ 및 26 ˚2-θ에서 프레임 당 120초의 노출 시간을 이용하여 두 개의 프레임을 등록시켰다. 샘플을 노출시키는 동안 1 mm의 진폭으로 X 및 Y 방향 둘 다에서 진동시켰다. 그 후, 데이타를 3 ˚2-θ 내지 41 ˚2-θ 범위에 걸쳐 0.02 ˚2-θ의 단계적인 크기로 통합하고, 하나의 연속 패턴으로 병합시켰다. 강옥 플레이트 (NIST 표준 1976)를 이용하여 장비를 보정하였다.

도 3에서, 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-아미노살리실산 (몰비 1:1)의 공-결정의 XRPD 패턴은 약 7.711, 8.631, 8.949, 9.723, 9.959, 11.564, 11.968, 12.984, 13.354, 13.717, 14.615, 14.910, 16.342, 17.235, 17.584, 18.004, 19.040, 19.274, 19.631, 20.173, 20.715, 21.406, 22.013, 23.018, 24.245, 24.855, 26.552, 28.445, 30.020, 32.768, 및 34.392 ˚2-θ에서 피크를 나타내었다.

도 8에서, VX-950 및 4-히드록시벤조산 (몰비 1:1)의 공-결정의 XRPD 패턴은 약 17.33, 17.61, 18.07, 18.87, 19.34, 19.68, 20.75, 및 26.76 ˚2-θ에서 피크를 나타내었고, 각각 상대 강도는 0.74, 0.93, 1.00, 0.96, 0.67, 0.77, 0.79, 및 0.65이었다.

도 9에서, 아세토니트릴 용매화물로서 VX-950 및 4-히드록시벤조산 (몰비 1:1)의 공-결정의 XRPD 패턴은 약 7.684, 8.599, 9.605, 9.938, 11.502, 11.895, 12.892, 13.317, 14.864, 16.282, 17.199, 17.581, 18.051, 18.868, 19.252, 19.616, 20.074, 20.712, 21.435, 23.090, 24.417, 26.752, 및 28.643 ˚2-θ에서 피크를 나타내었다.

실시예 9. 가용성 분석

분취량의 본 발명의 공-결정을 튜브에 넣은 다음, 수성 매질을 첨가하였다. 설정 시점에서, 분취량의 상청액을 제거하고, 0.45 마이크로미터 필터 (예를 들어, 밀렉스; 밀리포어, 메사추세츠주 빌러리카)를 통해 여과하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC, 예를 들어 아길렌트 1100; 캘리포니아주 팔로 알토)를 이용하여 분석하였다. 상기 시스템은 25℃로 설정된 자동 샘플러를 구비하였다. 샘플 취급을 위해, 분취량의 공-결정을 아세토니트릴을 이용하여 1:1 (v/v) 비로 희석할 수 있다. 샘플을 엑스테라^® 페닐 컬럼 (150 mm x 4.6 mm, 3.5 ㎛ 입도 (P/N 186001144), 워터스 코포레이션, 메사추세츠주 밀포드) 상에서 270 nm로 설정된 검출기를 이용하여 등용리적으로 작동시킬 수 있다. 이동상은 인산칼륨 완충액 (10 mM, pH = 7.0) 및 메탄올 (60:40 (v/v) 비)일 수 있다. 1 mL/분의 유속으로 작동시켜 15분 내에 완료할 수 있다.

수용성 데이타는, 주위 조건하에 진탕 층 상에서 물을 이용하여 24시간 동안 공-결정을 평형화시킨 후, 원심분리하고, 포화 용액을 분리함으로써 측정하였다. 모의 위액 및 장액 (식사시 및 금식시 둘 다) 중에서의 가용성은 실온에서 24시간 동안 계속 교반하면서 공-결정을 상기 모의 액에 첨가함으로써 측정하였다. 선택된 시점에서, 샘플을 여과하고, 여액을 HPLC에 의해 분석하였다.

VX-950 및 4-히드록시벤조산 (몰비 1:1)의 공-결정의 가용성은 다음과 같다: 물 중에서 0.0148 mg/mL, 모의 위액 (식사시) 중에서 0.109 mg/ml, 모의 위액 (금식시) 중에서 0.145 mg/mL, 모의 장액 (식사시) 중에서 0.0227 mg/mL, 및 모의 장액 (금식시) 중에서 0.133 mg/mL.

실시예 10. 현탁 안정성

수성 매질에 현탁시 본 발명의 공-결정의 물리적 안정성 또한 평가할 수 있다. 구체적으로, 공-결정 분말을 예를 들어 (1) 완충되지 않은 탈이온수 및 (2) HPMC (저점도 등급)의 1％ (w/w) 용액 중에 25℃에서 대략 6 mg/mL의 정상 농도에서 슬러리화할 수 있다. 그 후, 자석 교반 막대 및 플레이트를 이용하여 슬러리를 혼합할 수 있다. 고체 샘플을 예를 들어 1, 2, 6 및 24시간 간격으로 여과에 의해 단리할 수 있다.

다른 실시양태

본 발명이 상세한 설명과 관련하여 기재되었지만, 상기 기재는 설명을 위한 것이며, 첨부된 청구항의 범위로 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없음을 이해해야 한다. 하기 청구항의 범위 내에서 다른 측면, 이점 및 변형이 가능하다.

Claims

VX-950 및 4-히드록시벤조산을 포함하는 공-결정.
제1항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 공-결정.
제2항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비가 약 1:1인 공-결정.
제3항에 있어서, 약 17.61, 18.07, 18.87, 19.68, 및 20.75 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는 공-결정.
제3항에 있어서, 그의 DSC 온도기록도에서 약 191.19℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 피크를 갖는 공-결정.
VX-950; 4-아미노 살리실산 및 4-히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제; 및 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 공-결정.
제6항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴인 공-결정.
제7항에 있어서, 상기 공-결정 형성제가 4-아미노 살리실산인 공-결정.
제8항에 있어서, VX-950 및 4-아미노 살리실산의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 공-결정.
제9항에 있어서, VX-950 및 4-아미노 살리실산의 몰비가 약 1:1인 공-결정.
제10항에 있어서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.05 내지 약 1:1인 공-결정.
제11항에 있어서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.34인 공-결정.
제12항에 있어서, 약 7.711, 8.631, 9.723, 및 9.959 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는 공-결정.
제12항에 있어서, 그의 DSC 온도기록도에서 약 184.71℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 DSC 피크를 갖는 공-결정.
제7항에 있어서, 공-결정 형성제가 4-히드록시벤조산인 공-결정.
제15항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 공-결정.
제16항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비가 약 1:1인 공-결정.
제17항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴인 공-결정.
제18항에 있어서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.05 내지 약 1:0.5인 공-결정.
제19항에 있어서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.14인 공-결정.
제20항에 있어서, 약 7.684, 8.599, 9.605, 9.938 ˚2-θ (각각 약 +/- 0.3 ˚2-θ의 표준 편차)에서의 4개의 X-선 분말 회절 피크 중 2개 이상을 갖는 공-결정.
제20항에 있어서, 그의 DSC 온도기록도에서 약 190.78℃ (약 +/- 5℃의 표준 편차)에서 DSC 피크를 갖는 공-결정.
VX-950, 및 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 공-결정.
제23항에 있어서, VX-950 및 공-결정 형성제의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 공-결정.
제24항에 있어서, VX-950 및 공-결정 형성제의 몰비가 약 1:1인 공-결정.
VX-950, 및 숙신산 아세테이트 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-형성제를 포함하는 공-형태.
제26항에 있어서, VX-950 및 공-형성제의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 공-형태.
제27항에 있어서, VX-950 및 공-형성제의 몰비가 약 1:1인 공-형태.
VX-950, 및 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, d-바이오틴, 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-형성제를 포함하는 공-형태.
제29항에 있어서, VX-950 및 공-형성제의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:40인 공-형태.
VX-950 및 4-히드록시벤조산을 포함하는 제약 조성물.
제31항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산이 함께 결정 형태를 갖는 것인 제약 조성물.
제32항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 제약 조성물.
제33항에 있어서, VX-950 및 4-히드록시벤조산의 몰비가 약 1:1인 제약 조성물.
제31항에 있어서, 희석제, 용매, 부형제, 담체, 또는 가용화제를 더 포함하는 제약 조성물.
VX-950; 4-아미노 살리실산 및 4-히드록시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제; 및 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아세톤, 디클 로로메탄, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 제약 조성물.
제36항에 있어서, VX-950, 공-결정 형성제, 및 용매가 함께 결정 형태를 갖는 것인 제약 조성물.
제37항에 있어서, 상기 용매가 아세토니트릴인 제약 조성물.
제38항에 있어서, VX-950 및 공-결정 형성제의 몰비가 약 5:1 내지 약 1:5인 제약 조성물.
제39항에 있어서, VX-950 및 공-결정 형성제의 몰비가 약 1:1인 제약 조성물.
제40항에 있어서, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.01 내지 약 1:1인 제약 조성물.
제41항에 있어서, 상기 공-결정 형성제가 4-히드록시벤조산이고, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.14인 제약 조성물.
제41항에 있어서, 상기 공-결정 형성제가 4-아미노 살리실산이고, VX-950 및 아세토니트릴의 몰비가 약 1:0.34인 제약 조성물.
제36항에 있어서, 제2 용매, 희석제, 부형제, 담체, 또는 가용화제를 더 포함하는 제약 조성물.
VX-950, 및 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 및 아디프산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 제약 조성물.
제45항에 있어서, 용매, 희석제, 부형제, 담체, 또는 가용화제를 더 포함하는 제약 조성물.
VX-950, 및 숙신산 아세테이트 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 제약 조성물.
제47항에 있어서, 용매, 희석제, 부형제, 담체, 또는 가용화제를 더 포함하는 제약 조성물.
VX-950, 및 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, d-바이오틴, 및 타르타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 포함하는 제약 조성물.
제49항에 있어서, 용매, 희석제, 부형제, 담체, 또는 가용화제를 더 포함하는 제약 조성물.
a. VX-950을 제공하는 단계,

b. 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산, 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, 및 d-바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제를 제공하는 단계,

c. 결정화 조건하에 VX-950과 상기 공-결정 형성제를 용액으로서 분쇄, 가열, 공-승화, 공-용융, 또는 접촉시켜, 고체상의 공-결정을 형성하는 단계, 및

d. 임의로 단계 (c)에서 형성된 공-결정을 단리하는 단계

를 포함하는, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 공-결정을 제조하는 방법.
a. VX-950, 및 4-히드록시벤조산, 4-아미노 살리실산, 페닐알라닌, 트레오닌, 타르타르산, 아디프산, 숙신산 아세테이트, 프롤린, 메틸 4-히드록시벤조에이트, 안트라닐산, 및 d-바이오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 공-결정 형성제에 대해 관심있는 화학적 또는 물리적 특성을 측정하는 단계,

b. 관심있는 화학적 또는 물리적 특성의 목적하는 조절을 달성하는 VX-950 및 공-결정 형성제의 몰 분율을 결정하는 단계, 및

c. 단계 (b)에서 결정된 몰 분율을 이용하여 공-결정을 제조하는 단계

를 포함하는, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 공-결정의 관심있는 화학적 또는 물리적 특성을 조절하는 방법.