ES2297424T3 - Compuestos inhibidores de la hepatitis c. - Google Patents
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Un racemato, diastereoisómero o isómero óptico de un compuesto de fórmula (I): en la que B es alquilo (C1-10), cicloalquilo (C3-7), o alquil(C1-4)-cicloalquilo (C3-7), a) en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C1-3); y b) en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo (C1-4); y c) en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con halógeno; y d) en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, tiene opcionalmente uno (para el de 4, 5, 6 ó 7 miembros) o dos (para el de 5, 6 ó 7 miembros) grupos -CH2- no unidos directamente entre sí, sustituidos por -O- tal que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C; X es O o NH; R3 es alquilo (C2-8), cicloalquilo (C3-7) o alquil(C1-3)-cicloalquilo(C3-7), en el que dichos grupos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C1-4); L0 es H, halógeno, alquilo (C1-4), -OH, -O-alquilo (C1-4), -NH2, -NHalquilo (C1-4) o -N(alquilo (C1-4))2; L1, L2 son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo (C1-4), -O-alquilo (C1-4), -S-alquilo (C1-4), -SO-alquilo (C1-4), o -SO2-alquilo (C1-4), en los que cada uno de dichos grupos alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; y L1 o L2 (pero no ambos al mismo tiempo) pueden ser H; o L0 y L1 o L0 y L2 pueden estar covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, en el que uno o dos grupos -CH2- que no están directamente unidos entre sí, se pueden sustituir cada uno independientemente por -O- o NRa en el que Ra es H o alquilo (C1-4), y en el que dicho anillo carbo o heterocíclico está opcionalmente mono o disustituido con alquilo (C1-4); R2 es R20, -NR22COR20, -NR22COOR20 -NR22R21 y -NR22CONR21R23, en los que R20 se selecciona de alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-7) y alquil(C1-4)-cicloalquilo(C3-7), en el que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C1-3); R21 es H o R20 como se ha definido antes, R22 y R23 se seleccionan independientemente de H y metilo, R1 es etilo o vinilo; RC es hidroxi o NHSO2RS en el que RS es alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C1-4)-fenilo, alquil(C1-4)-naftilo o alquil(C1-4)-piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C1-4), O-alquilo (C1-6), -CO-NH2, -CO-NHalquilo(C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -NH2, -NHalquilo (C1-4) y -N(alquilo (C1-4))2, en los que alquilo (C1-4) y O-alquilo (C1-6) están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; y cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con nitro; oRS es -N(RN2)(RN1), en el que RN1 y RN2 se seleccionan independientemente de H, alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo; en los que dichos alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), alquil(C1-6)-cicloalquilo(C3-7), arilo y alquil(C1-6)-arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo(C1-4), -CO-N(alquil (C1-4))2, -COOH, y -COO-alquilo(C1-6); o RN2 y RN1 están unidos, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico saturado o insaturado de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, S y O, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C1-6), hidroxi, ciano, O-alquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1-4), -N(alquilo (C1-4))2, -CO-NH2, -CO-NHalquilo(C1-4), -CO-N(alquilo (C1-4))2, -COOH, y -COO-alquilo(C1-6); o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos inhibidores de la hepatitis C.
La presente invención se refiere a compuestos,
procedimientos para sus síntesis, composiciones y métodos para
tratar la infección por el virus de la hepatitis C (VHC). En
particular, la presente invención proporciona nuevos análogos
peptídicos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos
análogos y métodos para usar estos análogos en el tratamiento de la
infección por el VHC.
El virus de la hepatitis C (VHC) es el agente
etiológico principal de hepatitis no A, no B después de transfusión
y extrahospitalaria en todo el mundo. Se calcula que alrededor de
200 millones de personas en todo el mundo están infectadas por el
virus. Un alto porcentaje de portadores se convierten en infectados
crónicos y muchos evolucionan a enfermedad hepática crónica,
llamada hepatitis C crónica. Este grupo a su vez tiene un alto
riesgo de graves enfermedades hepáticas tales como cirrosis
hepática, carcinoma hepatocelular y enfermedades hepáticas
terminales que conducen a la muerte.
El mecanismo por el cual el VHC establece la
persistencia vírica y produce una alta tasa de enfermedad hepática
crónica no se ha elucidado completamente. Se sabe como interacciona
el VHC y evita el sistema inmunitario del hospedante. Además,
todavía se tienen que establecer los papeles de las respuestas
inmunitarias celulares y humorales en la protección frente a la
infección por el VHC y la enfermedad. Se han descrito
inmunoglobulinas para la profilaxis de la hepatitis vírica asociada
con transfusiones, sin embargo, el Centro para el Control de la
Enfermedad actualmente no recomienda el tratamiento con
inmunoglobulina para este propósito. La falta de una respuesta
inmunitaria protectora eficaz está dificultando el desarrollo de una
vacuna o medidas de profilaxis adecuadas después de la exposición,
de modo que a corto plazo las esperanzas están firmemente puestas en
intervenciones antivíricas.
Se han llevado a cabo diferentes estudios
clínicos con el objetivo de identificar agentes farmacéuticos
capaces de tratar eficazmente la infección por el VHC en pacientes
aquejados de hepatitis C crónica. Estos estudios han implicado el
uso de interferón alfa solo y combinado con otros agentes
antivíricos. Dichos estudios han mostrado que un número sustancial
de participantes no responden a estas terapias, y de los que
responden favorablemente, se encontró que una gran proporción
recaía después de terminar el tratamiento.
Hasta hace poco, el interferón (IFN) era la
única terapia disponible con beneficio probado, aprobada en clínica
para pacientes con hepatitis C crónica. Sin embargo, la tasa de
respuesta constante es baja, y el tratamiento con interferón
también induce efectos secundarios graves (es decir, retinopatía,
tiroiditis, pancreatitis aguda, depresión) que disminuyen la
calidad de vida de los pacientes tratados. Recientemente, se ha
aprobado el interferón combinado con ribavirina sólo para pacientes
que no son sensibles al IFN solo. Sin embargo, los efectos
secundarios producidos por el IFN no son aliviados por esta terapia
de combinación. Las formas pegiladas de los interferones tales como
PEG-Intron® y Pegasys® según parece pueden abordar
parcialmente estos efectos secundarios perjudiciales, pero los
fármacos antivíricos siguen siendo el camino elegido para el
tratamiento oral del VHC.
Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar
agentes antivíricos eficaces para el tratamiento de la infección por
el VHC que superen las limitaciones de las terapias farmacéuticas
existentes.
El VHC es un virus de cadena de ARN positiva con
envuelta de la familia de Flaviviridae. El genoma del ARN del VHC
monocatenario tiene aproximadamente 9.500 nucleótidos de longitud y
tiene un solo marco de lectura abierto (ORF) que codifica una sola
poliproteína larga de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las
células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples
sitios por las proteasas celulares y víricas para producir
proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC,
la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3,
NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es realizada por dos proteasas víricas. La
primera, todavía poco caracterizada, escinde en la unión
NS2-NS3 (en lo sucesivo denominada proteasa NS2/3);
la segunda es una serina-proteasa contenida dentro
de la región N-terminal de NS3 (proteasa NS3) y
media todas las escisiones posteriores corriente a bajo de NS3,
tanto en cis, en el sitio de escisión
NS3-NS4A, como en trans, para el resto de
los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A,
NS5A-NS5B. Parece que la proteína NS4A sirve para
múltiples funciones, actuando como un cofactor para la proteasa NS3
y posiblemente ayudando en la localización en la membrana de NS3 y
otros componentes de la replicasa vírica. La formación de complejo
de la proteasa NS3 con NS4A parece que es necesaria para los
sucesos de procesamiento, potenciando la eficacia proteolítica en
todos los sitios. La proteína NS3 también presenta actividades de
nucleósido-trifosfatasa y
ARN-helicasa. NS5B es una
ARN-polimerasa dependiente de ARN que está implicada
en la replicación del VHC.
Una estrategia general para desarrollar agentes
antivíricos es inactivar las enzimas codificadas víricamente que son
esenciales para la replicación del virus.
Más recientemente, se ha encontrado que la
proteasa NS3 tiene potencialmente un impacto adicional bloqueando
la actividad antivírica celular mediada por IFN en la célula
infectada (Foy et al., Science, 17 de Abril, 2003).
Esto da crédito a la hipótesis de que la proteasa NS3/NS4A puede
representar un objetivo terapéutico doble, cuya inhibición puede
tanto bloquear la replicación vírica como restablecer la respuesta
del interferón de las células infectadas por el VHC.
En el documento WO 00/09543, se describen
compuestos de fórmula
en la que un significado preferido
de R^{2} es un resto de quinolinilo no sustituido o mono- o
disustituido como se define en el documento, como inhibidores de la
proteasa NS3 vírica de la hepatitis C, una enzima esencial para la
replicación del virus de la hepatitis
C.
La presente invención proporciona compuestos
tripeptídicos que tienen más potencia frente a la proteasa NS3 del
VHC. Además, se proporcionan compuestos que son altamente activos en
cultivo celular.
Una ventaja de un aspecto de la presente
invención reside en el hecho de que los compuestos de acuerdo con
esta invención inhiben específicamente la proteasa NS3 y no muestran
actividad inhibidora significativa frente a otras
serina-proteasas humanas tales como la elastasa
leucocitaria humana (ELH), o cisteína-proteasas
tales como la catepsina B (Cat B) hepática humana.
Comparado con los compuestos descritos en el
documento WO 00/09543, esta invención proporciona compuestos que
presentan ventajas inesperadas. En general, muestran una o más de
las siguientes ventajas:
- -
- valores de CI_{50} menores en un ensayo de proteasa NS3-NS4A;
- -
- valores de CE_{50} menores en un ensayo de replicación del ARN del VHC basado en célula;
- -
- mejor solubilidad; y/o
- -
- niveles en el plasma más altos cuando se administran por vía oral a la rata.
Se incluye en el alcance de la invención un
racemato, diastereoisómero, o isómero óptico de un compuesto de
fórmula (I):
en la
que
- B
- es alquilo (C_{1-10}), cicloalquilo (C_{3-7}), o alquil(C_{1-4})-cicloalquilo (C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo (C_{1-4}); y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con halógeno; y
- d)
- en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, tiene opcionalmente uno (para el de 4, 5, 6 ó 7 miembros) o dos (para el de 5, 6 ó 7 miembros) grupos -CH_{2}- no unidos directamente entre sí, sustituidos por -O- tal que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C;
- X
- es O o NH;
- R^{3}
- es alquilo (C_{2-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) o alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que cada uno de dichos grupos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo puede estar mono, di o trisustituido con alquilo (C_{1-4});
- L^{0}
- es H, halógeno, alquilo (C_{1-4}), -OH, -O-alquilo (C_{1-4}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) o -N(alquilo (C_{1-4}))_{2};
L^{1}, L^{2} son cada uno
independientemente halógeno, ciano, alquilo
(C_{1-4}), -O-alquilo
(C_{1-4}), -S-alquilo
(C_{1-4}), -SO-alquilo
(C_{1-4}), o -SO_{2}-alquilo
(C_{1-4}), en los que cada uno de dichos grupos
alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de
halógeno; y L^{1} o L^{2} (pero no ambos al mismo tiempo) puede
ser H;
o
L^{0} y L^{1}
o
L^{0} y L^{2} pueden estar
covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a
los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, en
el que uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos
entre sí, se pueden sustituir cada uno independientemente por -O- o
NR^{a} en el que R^{a} es H o alquilo
(C_{1-4}), y en el que dicho anillo carbo o
heterocíclico está opcionalmente mono o disustituido con alquilo
(C_{1-4});
- R^{2}
- es R^{20}, -NR^{22}COR^{20}, -NR^{22}COOR^{20} -NR^{22}R^{21} y -NR^{22}CONR^{21}R^{23}, en los que R^{20} se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-4})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3});
- \quad
- R^{21} es H o R^{20} como se ha definido antes,
- \quad
- R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente de H y metilo,
- R^{1}
- es etilo o vinilo;
- R^{C}
- es hidroxi o NHSO_{2}R^{S} en el que R^{S} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C_{1-4})-fenilo, alquil(C_{1-4})-naftilo o alquil(C_{1-4})-piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C_{1-4}), O-alquilo (C_{1-6}), -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) y -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, en los que alquilo (C_{1-4}) y O-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; y cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con nitro;
- \quad
- o R^{S} es -N(R^{N2})R^{N1}), en el que R^{N1} y R^{N2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), arilo y alquil(C_{1-6})-arilo; en los que dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), arilo y alquil(C_{1-6})-arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, ciano, O-alquilo (C_{1-6}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquil (C_{1-4}))_{2}, -COOH, y -COO-alquilo(C_{1-6}); o
- \quad
- R^{N2} y R^{N1} están unidos, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico saturado o insaturado de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, S y O, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, ciano, O-alquilo (C_{1-6}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquilo (C_{1-4}))_{2},-COOH, y -COO-alquilo(C_{1-6});
o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Se incluye dentro del alcance de esta invención
una composición farmacéutica que comprende una cantidad víricamente
eficaz anti-hepatitis C de un compuesto de fórmula
I, o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable,
mezclado con al menos un medio vehículo o agente auxiliar
farmacéuticamente aceptable.
\newpage
De acuerdo con un aspecto adicional de esta
realización, la composición farmacéutica de acuerdo con esta
invención comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de
al menos otro agente antivírico.
Otro aspecto importante de la invención implica
un método para tratar o prevenir una infección por el virus de la
hepatitis C en un mamífero, administrando al mamífero una cantidad
víricamente eficaz anti-hepatitis C de un compuesto
de fórmula I, una de sus sales o ésteres farmacéuticamente
aceptable, o una composición como se ha descrito antes, solo o
combinado con al menos otro agente antivírico, administrados juntos
o por separado.
También está dentro del alcance de esta
invención el uso de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales o
ésteres farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente
memoria, para fabricar un medicamento para tratar o prevenir la
infección vírica de la hepatitis C en un mamífero.
Tal como se usan en la presente memoria, se
aplican las siguientes definiciones salvo que se indique lo
contrario:
Con referencia a los casos en los que se usa
(R) o (S) para designar la configuración absoluta de
un sustituyente o centro asimétrico de un compuesto de fórmula I, la
designación se hace en el contexto del compuesto completo y no en el
contexto del sustituyente o centro asimétrico solo.
La designación "P1, P2 y P3" se usa en la
presente memoria para referirse a la posición de los restos de
aminoácidos desde el extremo C de los análogos peptídicos y
extendiéndose hacia el extremo N (es decir, P1 se refiere a la
posición 1 desde el extremo C, P2: segunda posición desde el extremo
C, etc) (véase Berger A. & Schechter I., Transactions of the
Royal Society London series B257, 249-264
(1970)).
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión
"(1R,2S)-vinil-ACCA"
se refiere a un compuesto de fórmula:
concretamente, el ácido
(1R,2S)
1-amino-2-etenilciclopropanocarboxílico.
La expresión "alquilo
(C_{1-n})" tal como se usa en la presente
memoria, solo o combinado con otro sustituyente, significa
sustituyentes alquilo de cadena acíclica, lineal o ramificada que
contienen de 1 a n átomos de carbono. "Alquilo
(C_{1-6})" incluye, pero no se limita, metilo,
etilo, n-propilo, n-butilo,
1-metiletilo (i-propilo),
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetiletilo (terc-butilo), pentilo y
hexilo. Las abreviaturas Me y Pr indican un grupo metilo y
n-propilo, respectivamente.
La expresión "cicloalquilo
(C_{3-7})" tal como se usa en la presente
memoria, solo o combinado con otro sustituyente, significa un
sustituyente cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, e
incluye, pero no se limita, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión
"alquil(C_{1-n})-cicloalquilo(C_{3-7})"
tal como se usa en la presente memoria, significa un radical
alquileno que contiene de 1 a n átomos de carbono, al que está unido
directamente un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 átomos
de carbono; e incluye, pero no se limita, ciclopropilmetilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
1-ciclopentiletilo,
2-ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo,
1-ciclohexiletilo, 2-ciclohexiletilo
y cicloheptilpropilo.
La expresión arilo o "arilo C_{6} o
C_{10}" tal como se usa en la presente memoria de forma
intercambiable, solo o combinado con otro radical, significa un
grupo monocíclico aromático que contiene 6 átomos de carbono o un
grupo bicíclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Arilo
incluye, pero no se limita, fenilo, 1-naftilo o
2-naftilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión
"alquil(C_{1-n})-arilo"
significa un radical alquilo que contiene de 1 a n átomos de
carbono, al que está unido un arilo. Entre los ejemplos de
alquil(C_{1-3})-arilo se
incluyen, pero no se limita, bencilo (fenilmetilo),
1-feniletilo, 2-feniletilo y
fenilpropilo.
La expresión "O-alquilo
(C_{1-n})" o "alcoxi
(C_{1-n})" tal como se usa en la presente
memoria, solo o combinado con otro radical, significa el radical
-O-alquilo(C_{1-n}) en el
que el alquilo es como se ha definido antes, que contiene de 1 a n
átomos de carbono, e incluye metoxi, etoxi, propoxi,
1-metiletoxi, butoxi y
1,1-dimetiletoxi. El último radical se conoce
normalmente como terc-butoxi.
\newpage
El término "halógeno" tal como se usa en la
presente memoria, significa un sustituyente halógeno seleccionado de
flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "éster farmacéuticamente
aceptable" tal como se usa en la presente memoria, solo o
combinado con otro sustituyente, significa ésteres del compuesto de
fórmula I en los que cualquiera de las funciones carboxilo de la
molécula, pero preferiblemente el extremo carboxi, es sustituido por
una función alcoxicarbonilo:
en la que el resto R del éster se
selecciona de alquilo (incluyendo, pero sin limitar, metilo, etilo,
n-propilo, t-butilo, n-butilo);
alcoxialquilo (incluyendo, pero sin limitar, metoximetilo);
alcoxiacilo (incluyendo, pero sin limitar, acetoximetilo);
alquil-arilo (incluyendo, pero sin limitar,
bencilo); ariloxialquilo (incluyendo, pero sin limitar,
fenoximetilo); arilo (incluyendo, pero sin limitar, fenilo),
opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo
(C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-4}). Se
pueden encontrar otros ésteres profármacos adecuados en Design
of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985). Dichos ésteres
farmacéuticamente aceptables normalmente son hidrolizados in
vivo cuando se inyectan en un mamífero y transformados en la
forma ácida del compuesto de fórmula I. En relación con los ésteres
antes descritos, salvo que se especifique lo contrario, cualquier
resto alquilo presente contiene ventajosamente 1 a 16 átomos de
carbono, particularmente 1 a 6 átomos de carbono. Cualquier resto
arilo presente en dichos ésteres comprende ventajosamente un grupo
fenilo. En particular los ésteres pueden ser un éster de alquilo
C_{1-16}, un éster de bencilo no sustituido o un
éster de bencilo sustituido con al menos un halógeno, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, nitro o
trifluorometilo.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" significa una sal de un compuesto de fórmula (I) que,
dentro del ámbito del criterio médico razonable, es adecuado para
usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales
inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y
similares, en proporción con una relación beneficio/riesgo
razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite, y
eficaz para su uso pretendido. La expresión incluye sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de
base farmacéuticamente aceptables. Se encuentran listas de sales
adecuadas, por ejemplo S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci.,
1977, 66, pp. 1-19.
La expresión "sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable" significa las sales que retienen la
eficacia y propiedades biológicas de las bases libres, y que no son
biológicamente o de otra forma indeseables, formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y
similares, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico,
ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido
canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico,
ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido
glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisulfúrico, ácido
hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido
láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido
mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido
2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico,
ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido
3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico,
ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico,
ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido undecanoico, y
similares.
La expresión "sal de adición de base
farmacéuticamente aceptable" significa las sales que tienen la
eficacia y propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son
biológicamente o de otra forma indeseables, formadas con bases
inorgánicas tales como amoniaco o hidróxido, carbonato, o
bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio,
litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio, y
similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio,
potasio, sodio, calcio y magnesio. Entre las sales derivadas de
bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables se incluyen
sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de
amina cuaternaria, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas
naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas,
tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina,
tributilamina, etanolamina, dietanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina,
arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína,
etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas,
piperazina, piperidina, N-etilpiperidina,
compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio,
piridina, N,N-dimetilanilina,
N-metilpiperidina, N-metilmorfolina,
diciclohexilamina, dibencilamina,
N,N-dibencilfenetilamina,
1-efenamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina, y
similares. Las bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas
son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina,
diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "mamífero" tal como se usa en la
presente memoria significa que abarca seres humanos, así como
mamíferos no humanos que son susceptibles de infección por el virus
de la hepatitis C, incluyendo animales domésticos, tales como vacas,
cerdos, caballos, perros y gatos, y animales no domésticos.
\newpage
La expresión "agente antivírico" tal como
se usa en la presente memoria, significa un agente (compuesto o
producto biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o
replicación de un virus en un mamífero. Estos incluyen agentes que
interfieren con los mecanismos del hospedante o del virus necesarios
para la formación y/o replicación de un virus en un mamífero.
Dichos agentes se pueden seleccionar de: otros agentes
anti-VHC, inhibidor del VIH, inhibidor del VHA e
inhibidor del VHB. Entre los agentes antivíricos se incluyen, por
ejemplo, ribavirina, amantadina, VX-497
(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498
(Vertex Pharmaceuticals), Levovirina, Viramidina, Ceplene
(maxamina), XTL-001 y XTL-002 (XTL
Biopharmaceuticals).
La expresión "otro agente
anti-VHC" tal como se usa en la presente memoria,
significa aquellos agentes que son eficaces para disminuir o
prevenir el avance de los síntomas de la enfermedad relacionados con
la hepatitis C. Dichos agentes se pueden seleccionar de: agentes
inmunomoduladores, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC,
inhibidores de la polimerasa del VHC o inhibidores de otro objetivo
en el ciclo vital del VHC.
La expresión "agente inmunomodulador" tal
como se usa en la presente memoria, significa aquellos agentes
(compuestos o productos biológicos) que son eficaces para mejorar o
potenciar la respuesta del sistema inmunitario en un mamífero.
Entre los agentes inmunomoduladores se incluyen, por ejemplo,
interferones de clase I (tales como interferones \alpha, \beta,
\delta, \omega y \tau, interferones de consenso e interferones
asialo), interferones de clase II (tales como interferones
\gamma) y sus formas pegiladas.
La expresión "inhibidor de la proteasa NS3 del
VHC" tal como se usa en la presente memoria, significa un agente
(compuesto o producto biológico) que es eficaz para inhibir la
función de la proteasa NS3 del VHC en un mamífero. Entre los
inhibidores de la proteasa NS3 del VHC se incluyen, por ejemplo, los
compuestos descritos en los documentos WO 99/07733, WO 99/07734, WO
00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO
03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316 o WO 03/099274,
y el candidato predesarrollado de Vertex identificado como
VX-950.
La expresión "inhibidor de la polimerasa del
VHC" tal como se usa en la presente memoria, significa un agente
(compuesto o producto biológico) que es eficaz para inhibir la
función de una polimerasa del VHC en un mamífero. Esto incluye, por
ejemplo, inhibidores de la polimerasa NS5B del VHC. Entre los
inhibidores de la polimerasa del VHC se incluyen no nucleósidos, por
ejemplo, los compuestos descritos en:
- Solicitud de EE.UU. nº 60/441.674 presentada
el 22 de Enero, 2003, incorporada en la presente memoria en su
totalidad como referencia (Boehringer Ingelheim),
- Solicitud de EE.UU. nº 60/441.871 presentada
el 22 de Enero, 2003, incorporada en la presente memoria en su
totalidad como referencia (Boehringer Ingelheim), documentos WO
04/005286 (Gilead), WO 04/002977 (Pharmacia), WO 04/002944
(Pharmacia), WO 04/002940 (Pharmacia), WO 03/101993 (Neogenesis),
WO 03/099824 (Wyeth), WO 03/099275 (Wyeth), WO 03/099801 (GSK), WO
03/097646 (GSK), WO 03/095441 (Pfizer), WO 03/090674 (Viropharma),
WO 03/084953 (B&C Biopharm), WO 03/082265 (Fujisawa), WO
03/082848 (Pfizer), WO 03/062211 (Merck), WO 03/059356 (GSK), EP
1321463 (Shire), WO 03/040112 (Rigel), WO 03/037893 (GSK), WO
03/037894 (GSK), WO 03/037262 (GSK), WO 03/037895 (GSK), WO
03/026587 (BMS), WO 03/002518 (Dong Wha), WO 03/000254 (Japan
Tobacco), WO 02/100846 A1 (Shire), WO 02/100851 A2 (Shire), WO
02/098424 A1 (GSK), WO 02/079187 (Dong Wha), WO 03/02/20497
(Shionogi), WO 02/06246 (Merck), WO 01/47883 (Japan Tobacco), WO
01/85172 A1 (GSK), WO 01/85720 (GSK), WO 01/77091 (Tularik), WO
00/18231 (Viropharma), WO 00/13708 (Viropharma), WO 01/10573
(Viropharma) WO 00/06529 (Merck), EP 1256628 A2 (Agouron), WO
02/04425 (Boehringer Ingelheim) WO 03/007945 (Boehringer
Ingelheim), WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim) y WO 03/010141
(Boehringer Ingelheim). Además, entre otros inhibidores de la
polimerasa del VHC también se incluyen análogos de nucleósido, por
ejemplo, los compuestos descritos en los documentos: WO 04/007512
(Merck/Isis), WO 04/003000 (Idenix), WO 04/002999 (Idenix), WO
04/0002422 (Idenix), WO 04/003138 (Merck), WO 03/105770 (Merck), WO
03/105770 (Merck), WO 03/093290 (Genelabs), WO 03/087298
(Biocryst), WO 03/062256 (Ribapharm), WO 03/062255 (Ribapharm), WO
03/061385 (Ribapharm), WO 03/026675 (Idenix), WO 03/026589
(Idenix), WO 03/020222 (Merck), WO 03/000713 (Glaxo), WO 02/100415
(Hoffmann-La Roche), WO 02/1094289
(Hoffmann-La Roche), WO 02/051425 (Mitsubishi), WO
02/18404 (Hoffmann-La Roche), WO 02/069903
(Biocryst Pharmaceuticals Inc.), WO 02/057287 (Merck/Isis), WO
02/057425 (Merck/Isis), WO 01/90121 (Idenix), WO 01/60315 (Shire) y
WO 01/32153 (Shire). Entre los ejemplos específicos de inhibidores
de la polimerasa del VHC se incluyen JTK-002,
JTK-003 y JTK-109 (Japan
Tobacco).
La expresión "inhibidor de otro objetivo en el
ciclo vital del VHC" tal como se usa en la presente memoria,
significa un agente (compuesto o producto biológico) que es eficaz
para inhibir la formación y/o replicación del VHC en un mamífero,
de forma distinta a la inhibición de la función de la proteasa NS3
del VHC. Esto incluye agentes que interfieren en los mecanismos del
hospedante o del virus VHC necesarios para la formación y/o
replicación del VHC en un mamífero. Entre los inhibidores de otro
objetivo en el ciclo vital del VHC se incluyen, por ejemplo,
agentes que inhiben un objetivo seleccionado de helicasa, proteasa
NS2/3 y sitio interno de entrada al ribosoma (IRES). Entre los
ejemplos específicos de inhibidores de otro objetivo en el ciclo
vital del VHC se incluye ISIS-14803 (ISIS
Pharmaceuticals).
La expresión "inhibidor del VIH" tal como
se usa en la presente memoria, significa un agente (compuesto o
producto biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o
replicación del VIH en un mamífero. Esto incluye agentes que
interfieren con los mecanismos del hospedante o del virus necesarios
para la formación y/o replicación del VIH en un mamífero. Entre los
inhibidores del VIH se incluyen, por ejemplo, inhibidores
nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de
proteasa, inhibidores de fusión e inhibidores de integrasa.
La expresión "inhibidor del VHA" tal como
se usa en la presente memoria, significa un agente (compuesto o
producto biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o
replicación del VHA en un mamífero. Esto incluye agentes que
interfieren con los mecanismos del hospedante o del virus necesarios
para la formación y/o replicación del VHA en un mamífero. Entre los
inhibidores del VHA se incluyen vacunas para la hepatitis A, por
ejemplo, Havrix® (GlaxoSmithKline), VAQTA® (Merck) y Avaxim®
(Aventis Pasteur).
La expresión "inhibidor del VHB" tal como
se usa en la presente memoria, significa un agente (compuesto o
producto biológico) que es eficaz para inhibir la formación y/o
replicación del VHB en un mamífero. Esto incluye agentes que
interfieren con los mecanismos del hospedante o del virus necesarios
para la formación y/o replicación del VHB en un mamífero. Entre los
inhibidores del VHB se incluyen, por ejemplo, agentes que inhiben la
ADN-polimerasa vírica del VHB o vacunas para el
VHB. Entre los ejemplos específicos de inhibidores del VHB se
incluyen Lamivudina (Epivir-HBV®), Adefovir
Dipivoxil, Entecavir, FTC (Coviracil®), DAPD (DXG),
L-FMAU (Clevudine®), AM365 (Amrad), Ldt
(Telbivudine), monoval-LdC (Valtorcitabine),
ACH-126,443 (L-Fd4C) (Achillion),
MCC478 (Eli Lilly), Racivir (RCV), Fluoro-L y
D-nucleósidos, Robustaflavona, ICN
2001-3 (ICN), Bam 205 (Novelos),
XTL-001 (XTL), Imino-azúcares
(Nonyl-DNJ) (Synergy), HepBzyme; y productos
inmunomoduladores tales como: interferón alfa 2b, HE2000
(Hollis-Eden), Theradigm (Epimmune), EHT899 (Enzo
Biochem), Timosina alfa-1 (Zadaxin®), vacuna de ADN
para el VHB (PowderJect), vacuna de ADN para el VHB (Jefferon
Center), antígeno del VHB (OraGen), BayHep B® (Bayer),
Nabi-HB® (Nabi) y Anti-hepatitis B
(Cangene); y productos vacuna para el VHB tales como los siguientes:
Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare,
Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac.
La expresión "interferón de clase I" tal
como se usa en la presente memoria, significa un interferón
seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al
receptor de tipo I. Esto incluye interferones de clase I tanto
naturales como preparados sintéticamente. Entre los ejemplos de
interferones de clase I se incluyen interferones \alpha, \beta,
\delta, \omega y \tau, interferones de consenso, interferones
asialo y sus formas pegiladas.
La expresión "interferón de clase II" tal
como se usa en la presente memoria, significa un interferón
seleccionado de un grupo de interferones que se unen todos al
receptor de tipo II. Entre los ejemplos de interferones de clase II
se incluyen interferones \gamma.
A continuación se listan ejemplos específicos
preferidos de algunos de estos agentes:
- -
- agentes antivíricos: ribavirina o amantadina;
- -
- agentes inmunomoduladores: interferones de clase I, interferones de clase II o sus formas pegiladas;
- -
- inhibidores de la polimerasa del VHC: análogos de nucleósidos o no nucleósidos;
- -
- inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del VHC que inhibe un objetivo seleccionado de: helicasa NS3, proteasa NS2/3 o sitio interno de entrada al ribosoma (IRES);
- -
- inhibidores del VIH: inhibidores nucleosídicos, inhibidores no nucleosídicos, inhibidores de proteasa, inhibidores de fusión o inhibidores de integrasa; o
- -
- inhibidores del VHB: agentes que inhiben la ADN-polimerasa vírica o es una vacuna para el VHB.
Como se ha discutido antes, se contempla la
terapia de combinación en la que se coadministra un compuesto de
fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, con al
menos un agente adicional seleccionado de: un agente antivírico, un
agente inmunomodulador, otro inhibidor de la proteasa NS3 del VHC,
un inhibidor de la polimerasa del VHC, un inhibidor de otro
objetivo en el ciclo vital del VHC, un inhibidor del VIH, un
inhibidor del VHA y un inhibidor del VHB. Se proporcionan ejemplos
de dichos agentes en la sección anterior de Definiciones. Estos
agentes adicionales se pueden combinar con los compuestos de esta
invención para crear una sola forma de dosificación farmacéutica.
Alternativamente, estos agentes adicionales se pueden administrar
por separado al paciente, como parte de una forma de dosificación
múltiple, por ejemplo usando un kit. Dichos agentes adicionales se
pueden administrar al paciente antes, simultáneamente o después de
administrar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "tratamiento" significa la administración de un
compuesto o composición de acuerdo con la presente invención, par
aliviar o eliminar síntomas de la enfermedad de la hepatitis C y/o
reducir la carga vírica en un paciente.
Tal como se usa en la presente memoria, el
término "prevención" significa la administración de un
compuesto o composición de acuerdo con la presente invención
después de la exposición del individuo al virus, pero antes de la
aparición de los síntomas de la enfermedad, y/o antes de la
detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de
síntomas de la enfermedad.
Tal como se usa en la presente memoria, la
designación mediante la cual un enlace a un sustituyente R se dibuja
como saliendo del centro del anillo, tal como, por ejemplo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
significa que el sustituyente R
puede estar unido a cualquier posición libre en el anillo que de lo
contrario estaría sustituida con un átomo de hidrógeno, salvo que se
especifique lo
contrario.
Los siguientes símbolos - - - o
\rightarrow se usan de forma intercambiable en subfórmulas para
indicar el enlace que está conectado al resto de la molécula como se
ha definido.
\vskip1.000000\baselineskip
En las siguientes realizaciones preferidas, se
describen con detalle grupos y sustituyentes de los compuestos de
acuerdo con esta invención.
B se selecciona preferiblemente de alquilo
(C_{2-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo(C_{1-4}); y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y
- d)
- en el que en cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos entre sí se pueden sustituir por -O- de modo que el átomo de O esté unido al grupo X por al menos dos átomos de C.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, B se selecciona de etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo,
- a)
- en el que cada uno de dichos grupos está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de metilo y etilo;
- b)
- en el que cada uno de dichos grupos está opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de hidroxi, metoxi y etoxi; y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con flúor, o monosustituido con cloro o bromo; y
- d)
- en el que en cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos entre sí se pueden sustituir por -O- de modo que el átomo de O esté unido al grupo X por al menos dos átomos de C.
B se selecciona incluso más preferiblemente de
etilo, 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, propilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,1,2-trimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
1-etilpropilo,
1-etil-2-metilpropilo,
1-(1-metiletil)-2-metilpropilo,
1-etil-2,2-dimetilpropilo,
butilo, 1-metilbutilo,
2-metilbutilo, 3-metilbutilo,
1,2-dimetilbutilo,
1,1-dimetilbutilo,
1,3-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
2,3-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo,
1,2,2-trimetilbutilo,
1,2,3-trimetilbutilo,
2,2,3-trimetilbutilo,
2,3,3-trimetilbutilo y
2,2,3-trimetilbutilo, de modo que estos grupos
alquilo pueden estar sustituidos con cloro o bromo, o con 1, 2 ó 3
sustituyentes flúor. Entre los ejemplos de grupos alquilo fluorados
preferidos se incluyen, pero no se limita,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo y
3,3,3-trifluoropropilo.
\newpage
Además, incluso más preferiblemente, B es
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo o se
selecciona de las siguientes fórmulas, en los que uno o dos grupos
CH_{2}- de un grupo cicloalquilo se sustituyen por oxígeno:
De la lista anterior, los grupos cicloalquilo y
alquil-cicloalquilo que comprenden opcionalmente 1 ó
2 átomos de O, están sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos metilo. Se
prefieren especialmente los grupos cicloalquilo que opcionalmente
comprenden 1 ó 2 átomos de O, en los que el átomo de C \alpha está
sustituido con metilo.
Ejemplos adicionales de grupos cíclicos
sustituidos preferidos son
Más preferiblemente B se selecciona de etilo,
n-propilo, terc-butilo,
2-metilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y
1-metilciclohexilo, y un grupo seleccionado de:
Todavía más preferiblemente B se selecciona de
etilo, n-propilo, terc-butilo, ciclopentilo,
1-metilciclopentilo, 2-fluoroetilo o
3-fluoropropilo.
De acuerdo con una realización de esta invención
X es O.
De acuerdo con otra realización de esta
invención X es NH.
R^{3} es preferiblemente alquilo
(C_{2-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}) o
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-4}).
R^{3} se selecciona más preferiblemente de
etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
o ciclohexilmetilo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de metilo, etilo y
propilo.
Incluso más preferiblemente R^{3} se
selecciona de 1-metiletilo,
1,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, 1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
1-metilciclopentilo,
1-metilciclohexilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, (1-metilciclopentil)metilo
y (1-metilciclohexil)metilo.
R^{3} se selecciona más preferiblemente de
1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
1-metilciclohexilo.
Todavía, R^{3} se selecciona más
preferiblemente de 1,1-dimetiletilo y
ciclohexilo.
L^{0} se selecciona preferiblemente de H,
halógeno, CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-OC_{3}H_{7}, -OCH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{3},
-NHC_{2}H_{5}, -NHC_{3}H_{7},
-NHCH(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})C_{2}H_{5},
-N(CH_{3})C_{3}H_{7} y
-N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}.
Más preferiblemente L^{0} se selecciona de H,
-OH, -OCH_{3,} halógeno y -N(CH_{3})_{2}.
Incluso más preferiblemente, L^{0} es H, -OH o
-OCH_{3}.
Todavía más preferiblemente, L^{0} es H o
-OCH_{3}.
L^{1} y L^{2} se seleccionan cada uno
independientemente preferiblemente de: halógeno, -CH_{3},
-C_{2}H_{5}, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OC_{3}H_{7},
-OCH(CH_{3})_{2}, CF_{3}, -SMe, -SOMe, y
SO_{2}Me, de modo que L^{1} o L^{2} puede ser H.
Más preferiblemente uno de L^{1} y L^{2} es
-CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me y el otro de
L^{1} y L^{2} es H.
Lo más preferiblemente L^{1} es CH_{3}, -F,
-Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me, y L^{2} es H.
Por lo tanto, preferiblemente L^{0} se
selecciona de: H, -OH y -OCH_{3}; y uno cualquiera de L^{1} y
L^{2} es CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me, y el
otro de L^{1} y L^{2} es H.
Más preferiblemente L^{0} se selecciona de H,
-OH y -OCH_{3}; L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o
-SO_{2}Me; y L^{2} es H.
Lo más preferiblemente L^{0} es H o
-OCH_{3}; L^{1} es -CH_{3}, Cl o Br; y L^{2} es H.
En el caso de que L^{0} y L^{1} estén
covalentemente unidos para formar, junto con el resto de quinolina
al que están unidos, un sistema de anillo, este sistema de anillo se
selecciona preferiblemente de:
en los
que
X^{a}, X^{b} se seleccionan
independientemente de CH_{2}, O y NR^{a}; más preferiblemente
O;
- R^{a}
- es cada uno independientemente H o alquilo (C_{1-4});
- R^{b}
- es cada uno independientemente alquilo (C_{1-4});
- L^{2}
- es como se ha definido; preferiblemente H o metilo, particularmente H.
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso de que L^{0} y L^{2} estén
covalentemente unidos para formar, junto con el resto de quinolina
al que están unidos, un sistema de anillo, este sistema de anillo se
selecciona preferiblemente de:
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que
X^{a}, X^{b} se seleccionan
independientemente de CH_{2}, O y NR^{a}; más preferiblemente
O;
- R^{a}
- es cada uno independientemente H o alquilo (C_{1-4});
- R^{b}
- es cada uno independientemente alquilo (C_{1-4});
- L^{1}
- es como se ha definido; preferiblemente H o metilo, particularmente H.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, L^{0} y L^{1} están
covalentemente unidos para formar, junto con el resto de quinolina
al que están unidos, un sistema de anillo que se selecciona de:
en los que cada R^{b} es
independientemente alquilo (C_{1-4}) y L^{2} es
como se ha definido; preferiblemente H o metilo, particularmente
H.
Más preferiblemente, L^{0} y L^{1} están
covalentemente unidos para formar, junto con el resto de quinolina
al que están unidos, un sistema de anillo seleccionado de
en los que L^{2} es H o
-CH_{3}, preferiblemente
H.
R^{2} es preferiblemente R^{20},
-NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20}, -NHR^{21} y
-NHCONR^{21}R^{23},
en los que
R^{20} se selecciona de alquilo
(C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}),
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo
(C_{3-7}), en el que dichos cicloalquilo y
alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o
trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
R^{21} es H o R^{20} como se ha definido
antes;
R^{23} es H o metilo; más preferiblemente
H.
Más preferiblemente, R^{2} es R^{20},
NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20}, -NHR^{21} -y -NHCONR^{21}R^{23},
en los que
R^{20} se selecciona de metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
terc-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropil-metilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, y ciclohexilmetilo, estando
cada uno de dichos grupos cicloalquilo y
alquil-cicloalquilo opcionalmente sustituido con 1 a
3 sustituyentes seleccionados de metilo y etilo, en particular
metilo; y
R^{21} es H o R^{20} como se ha definido
antes; y
R^{23} es H o metilo; más preferiblemente
H.
\newpage
Preferiblemente, R^{2} se selecciona de:
- a)
- amino, N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino, N-(1-metiletil)amino, N-(1,1-dimetiletil)amino, N-(2-metilpropil)amino, N-(1-metilpropil)amino, N-(2,2-dimetilpropil)amino, N-(1,2-dimetilpropil)amino, N-(1,1-dimetilpropil)amino, N-ciclopropilamino, N-ciclobutilamino, N-ciclopentilamino, N-ciclohexilamino, N-(ciclopropilmetil)amino, N-(ciclobutilmetil)amino, N-(ciclopentilmetil)amino, y N-(ciclohexilmetil)amino;
- b)
- metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, 1-metiletilcarbonilamino, propilcarbonilamino, 2-metilpropilcarbonilamino, 1-metilpropilcarbonilamino, 2,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,1-dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, ciclohexilmetilcarbonilamino; y
- c)
- metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, 1-metiletoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, terc-butoxi-carbonilamino, ciclopropiloxicarbonilamino, ciclobutiloxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino, ciclohexiloxicarbonilamino, ciclopropilmetoxicarbonilamino, ciclobutilmetoxicarbonilamino, ciclopentilmetoxicarbonilamino, ciclohexilmetoxicarbonilamino;
en el que todos dichos grupos cicloalquilo o
alquil-cicloalquilo pueden estar mono o
disustituidos con metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente R^{2} es -NHCOR^{20},
-NHCOOR^{20}, o -NHR^{21}, en los que R^{20} y R^{21} son
como se definen en la presente memoria.
Preferiblemente, R^{20} y R^{21} se
seleccionan independientemente de: metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, estando cada uno de dichos
grupos cicloalquilo o alquil-cicloalquilo
opcionalmente mono o disustituido con metilo o etilo.
Más preferiblemente, R^{20} y R^{21} se
seleccionan independientemente de: metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo y
ciclopentilmetilo.
En el resto P1 el sustituyente R^{1} y el
carbonilo tienen orientación sin. Por lo tanto, en el caso
en el que R^{1} es etilo, los átomos de carbono asimétricos en el
grupo ciclopropilo tienen la configuración R,R de acuerdo con
la subfórmula:
En el caso en el que R^{1} es vinilo, los
átomos de carbono asimétricos en el grupo ciclopropilo tienen la
configuración R,S de acuerdo con la subfórmula:
R^{1} preferiblemente es vinilo.
R^{C} se selecciona preferiblemente de hidroxi
o NHSO_{2}R^{S}
en el que R^{S} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
1-metilpropilo, 2-metilpropilo,
terc-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, naftilo, piridinilo,
fenilmetilo (bencilo), naftilmetilo o piridinilmetilo;
- a)
- cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados de flúor y metilo; y
- b)
- cada uno de los cuales está opcionalmente mono o disustituido con sustituyentes seleccionados de hidroxi, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi; y
- c)
- cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con sustituyentes seleccionados de cloro, bromo, ciano, nitro, -CO-NH_{2}, -CO-NHCH_{3}, -CO-N(CH_{3})_{2}, -NH_{2}, -NH(CH_{3}) y -N(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, preferiblemente R^{C} es
NHSO_{2}R^{S}, en el que R^{S} es
-N(R^{N2})(R^{N1}), en el que R^{N1} y R^{N2} se
seleccionan independientemente de H, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-7}),
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
fenilo, y
alquil(C_{1-3})-fenilo; en
los que dichos alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-7}),
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
fenilo, y
alquil(C_{1-3})-fenilo
están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
(C_{1-6}), hidroxi, ciano,
O-alquilo(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}),
-N(alquilo (C_{1-4}))_{2},
-CO-NH_{2},
-CO-NHalquilo(C_{1-4}),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH, y
-COO-alquilo(C_{1-6});
o
R^{N2} y R^{N1} están unidos, junto con el
nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo
monocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o
insaturado, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos
adicionales independientemente seleccionados de N, S y O, y
opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
(C_{1-6}), hidroxi, ciano,
O-alquilo(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2},
-CO-NHalquilo(C_{1-4}),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH, y
-COO-alquilo(C_{1-6}).
Preferiblemente, el grupo R^{C} es hidroxi,
NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo,
NHSO_{2}-(1-metil)etilo,
NHSO_{2}-propilo,
NHSO_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-CH_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-ciclobutilo,
NHSO_{2}-ciclopentilo, o
NHSO_{2}-fenilo.
Más preferiblemente, R^{C} es hidroxi, o
NHSO_{2}-ciclopropilo.
De acuerdo con una realización más preferida, el
grupo R^{C} es hidroxi. De acuerdo con una realización
alternativa más preferida, el grupo R^{C} es
NHSO_{2}-ciclopropilo. De acuerdo con otra
realización alternativa más preferida, el grupo R^{C} es
NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
También están englobados dentro del alcance de
la presente invención, compuestos de fórmula (I) en la que:
- B
- es alquilo (C_{1-10}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-4})-cicloalquilo(C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo(C_{1-4}); y
- c)
- en el que todos dichos grupos alquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con halógeno; y
- d)
- en el que todos dichos grupos cicloalquilo, que tienen 4, 5, 6 ó 7 miembros, opcionalmente tienen uno (para los de 4, 5, 6 ó 7 miembros) o dos (para los de 5, 6 ó 7 miembros) grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos entre sí, sustituidos por -O- de modo que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C;
- X
- es O o NH;
- R^{3}
- es alquilo (C_{2-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) o alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que dichos grupos cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituido con alquilo (C_{1-4});
- L^{0}
- es H, -OH, -O-alquilo (C_{1-4}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) o -N(alquilo (C_{1-4}))_{2};
L^{1}, L^{2} son cada uno
independientemente halógeno, alquilo (C_{1-4}),
-O-alquilo (C_{1-4}),
-S-alquilo (C_{1-4}) (en cualquier
estado oxidado tal como SO o SO_{2});
y
L^{1} o L^{2} (pero no ambos al
mismo tiempo) puede ser H;
o
L^{0} y L^{1}
o
L^{0} y L^{2} pueden estar
covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a
los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, en
el que uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos
entre sí, se pueden sustituir cada uno independientemente por -O- o
NR^{a} en el que R^{a} es H o alquilo
(C_{1-4}), y en el que dicho anillo carbo o
heterocíclico está opcionalmente mono o disustituido con alquilo
(C_{1-4});
- R^{2}
- es R^{20}, -NR^{22}COR^{20}, -NR^{22}COOR^{20} -NR^{22}R^{21} y -NR^{22}CONR^{21}R^{23}, en los que
- R^{20}
- se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-4})-cicloalquilo (C_{3-7}), en el que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3});
- R^{21}
- es H o tiene uno de los significados de R^{20} como se ha definido antes,
R^{22} y R^{23} se seleccionan
independientemente de H y
metilo,
- R^{1}
- es etilo o vinilo;
- R^{C}
- es hidroxi o NHSO_{2}R^{S} en el que R^{S} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C_{1-4})-fenilo, alquil(C_{1-4})-naftilo o alquil(C_{1-4})-piridinilo; estando todos ellos opcionalmente mono, di o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C_{1-4}), O-alquilo (C_{1-6}), -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) y -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}; y estando todos ellos opcionalmente monosustituidos con nitro;
- \quad
- o R^{s} se puede seleccionar además de: -NHalquilo (C_{1-6}), -N(alquilo (C_{1-6}))_{2}, -Het, o;
- \quad
- o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente,
- B
- es alquilo (C_{2-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo(C_{1-4}); y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y
- d)
- en el que en cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos entre sí, se pueden sustituir por -O- de modo que el átomo de O esté unido al grupo X por al menos dos átomos de C;
- X
- es O o NH;
- R^{3}
- es alquilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), estando ambos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4});
- L^{0}
- es H, -OH, -OCH_{3}, -halógeno o -N(CH_{3})_{2};
L^{1} y L^{2} se selecciona
cada uno independientemente de: halógeno, -CH_{3},
-C_{2}H_{5}, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OC_{3}H_{7},
-OCH(CH_{3})_{2}, CF_{3}, -SMe, -SOMe, y
SO_{2}Me, de modo que L^{1} o L^{2} pueden ser
H;
- R^{2}
- es R^{20}, -NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20}, -NHR^{21} y -NHCONR^{21}R^{23},
en los que
- R^{20}
- se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-3})-cicloalquilo (C_{3-7}), en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo puede estar mono, di o trisustituido con alquilo (C_{1-3}); y
- R^{21}
- es H o R^{20} como se ha definido antes; y
- R^{23}
- es H o metilo;
- R^{1}
- es etilo o vinilo; y
- R^{C}
- es hidroxi, NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo, NHSO_{2}-(1-metil)etilo, NHSO_{2}-propilo, NHSO_{2}-ciclopropilo, NHSO_{2}-CH_{2}-ciclopropilo, NHSO_{2}-ciclobutilo, NHSO_{2}-ciclopentilo o NHSO_{2}-fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, B se selecciona de: etilo,
n-propilo, terc-butilo,
2-metilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y
1-metilciclohexilo, y un grupo seleccionado de:
R^{3} se selecciona de
1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
1-metilciclohexilo; L^{0} es H, -OH o -OCH_{3};
L^{1} es CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me;
L^{2} es H;
R^{2} es -NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20} o
-NHR^{21}, en los que R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente de metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo y
ciclopentilmetilo;
R^{1} es vinilo; y R^{C} es hidroxi o
NHSO_{2}-ciclopropilo.
Lo más preferiblemente, B se selecciona de
etilo, n-propilo, terc-butilo, ciclopentilo,
1-metilciclopentilo, 2-fluoroetilo
y 3-fluoropropilo; R^{3} se selecciona de
1,1-dimetiletilo y ciclohexilo; L^{0} es H o
-OCH_{3}; L^{1} es -CH_{3}, -Cl, o -Br; L^{2} es H; y
R^{C} es hidroxi.
Ejemplos de realizaciones preferidas de acuerdo
con esta invención son cada uno de los compuestos listados en las
siguientes Tablas 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7.
De acuerdo con una realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos otro agente anti-VHC. Entre
los ejemplos de agentes anti-VHC se incluyen
interferón \alpha- (alfa), \beta- (beta), \delta- (delta),
\gamma- (gamma), \omega- (omega) o \tau- (tau), interferón
\alpha pegilado, ribavirina y amantadina.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos otro inhibidor de la proteasa NS3 del
VHC.
De acuerdo con otra realización alternativa, la
composición farmacéutica de esta invención puede comprender
adicionalmente al menos un inhibidor de la polimerasa del VHC.
De acuerdo todavía con otra realización
alternativa, la composición farmacéutica de esta invención puede
comprender adicionalmente al menos un inhibidor de otros objetivos
en el ciclo vital del VHC, incluyendo, pero sin limitar, helicasa,
proteasa NS2/3 o sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
La composición farmacéutica de esta invención se
puede administrar por vía oral, parenteral o mediante un depósito
implantado. Se prefiere la administración por vía oral o
administración por inyección. La composición farmacéutica de esta
invención puede contener cualesquiera excipientes, adyuvantes o
vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. En algunos
caso, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o
tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad
del compuesto formulado o su forma de distribución. El término
parenteral, tal como se usa en la presente memoria, incluye técnicas
de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa,
intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal,
intratecal, e intralesional.
La composición farmacéutica puede estar en forma
de una preparación estéril inyectable, por ejemplo, en forma de una
suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión
se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica
usando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como,
por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión.
La composición farmacéutica de esta invención se
puede administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación
aceptable por vía oral incluyendo, pero sin limitar, cápsulas,
comprimidos, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de
comprimidos para uso oral, entre los vehículos que se usan
normalmente se incluyen lactosa y almidón de maíz. También se
añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato
magnésico. Para administración oral en una forma de cápsula, entre
los diluyentes útiles se incluyen lactosa y almidón de maíz seco.
Cuando se administran suspensiones acuosas por vía oral, el
ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de
suspensión. Si se desea, se pueden añadir algunos edulcorantes y/o
agentes de sabor y/o colorantes.
Se pueden encontrar otros vehículos o
excipientes adecuados para las formulaciones y composiciones antes
indicadas en textos farmacéuticos patrón, por ejemplo, en
"Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science y Practice
of Pharmacy, 19^{t} Ed. Mack Publishing Company, Easton, Penn.,
(1995).
Son útiles niveles de dosificación entre
aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
por día, preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente
50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto inhibidor de
proteasa descrito en la presente memoria, en una monoterapia para
prevenir y tratar la enfermedad mediada por el VHC. Típicamente, la
composición farmacéutica de esta invención se administrará de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o
alternativamente, en forma de una infusión continua. Dicha
administración se puede usar como una terapia crónica o aguda. La
cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los
materiales vehículo para producir una sola forma de dosificación,
variará dependiendo del hospedante tratado y el modo de
administración particular. Una preparación típica contendrá de
aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo
(peso/peso). Preferiblemente, dichas preparaciones contienen de
aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo.
Como comprenderá el experto en la técnica,
pueden ser necesarias dosis menores o mayores que las citadas antes.
La dosificación y regímenes de tratamiento específicos para
cualquier paciente particular dependerán de una variedad de
factores, incluyendo la actividad del compuesto específico usado, la
edad, peso corporal, estado general de salud, sexo, alimentación,
tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármaco,
la gravedad y curso de la infección, la predisposición del paciente
a la infección y el criterio del médico que lo trata. Generalmente,
el tratamiento se empieza con pequeñas dosificaciones
sustancialmente menores que la dosis óptima del péptido. Después,
la dosificación se aumenta con pequeños incrementos hasta que se
alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas. En general, el
compuesto se administra más convenientemente con un nivel de
concentración que en general dará resultados eficaces antivíricos
sin producir ningún efecto secundario dañino o perjudicial.
Cuando la composición de esta invención
comprende una combinación de un compuesto de fórmula I y uno o más
agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto
como el agente adicional deben estar presentes con niveles de
dosificación entre aproximadamente 10 y 100%, y más preferiblemente
entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación administrada
normalmente en un régimen de monoterapia.
Cuando estos compuestos, incluyendo sus sales y
ésteres farmacéuticamente aceptables, se formulan junto con un
vehículo farmacéuticamente aceptable, la composición resultante se
puede administrar in vivo a mamíferos, tales como el hombre,
para inhibir la proteasa NS3 del VHC o tratar o prevenir la
infección por el virus VHC. Dicho tratamiento también se puede
lograr usando un compuesto de esta invención combinado con otro
agente antivírico. Se describen otros agentes antivíricos
preferidos en la sección de Definiciones y la sección de las
composiciones farmacéuticas preferidas de acuerdo con esta
invención, e incluyen, pero no se limita: interferón, \alpha,
\beta, \delta, \omega, \gamma o \tau, ribavirina,
amantadina; otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC;
inhibidores de la polimerasa del VHC; inhibidores de otros objetivos
en el ciclo vital del VHC, que incluyen, pero no se limita,
helicasa, proteasa NS2/3, o el sitio interno de entrada al ribosoma
(IRES); o sus combinaciones. Los agentes adicionales se pueden
combinar con compuestos de esta invención para crear una sola forma
de dosificación. Alternativamente, estos agentes adicionales se
pueden administrar por separado a un mamífero como parte de una
forma de dosificación
múltiple.
múltiple.
De acuerdo con esto, otra realización de esta
invención proporciona un método para inhibir la actividad de la
proteasa NS3 del VHC en un mamífero por administración de un
compuesto de fórmula I, incluyendo una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptable.
En una realización preferida, este método es
útil para disminuir la actividad de la proteasa NS3 del virus de la
hepatitis C que infecta a un mamífero.
Como se ha discutido antes, se contempla la
terapia de combinación en la que un compuesto de fórmula (I), o una
de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable, se coadministra
con al menos un agente antivírico adicional. En lo sucesivo se
describen agentes antivíricos preferidos y se proporcionan ejemplos
de dichos agentes en la sección de Definiciones. Estos agentes
adicionales se pueden combinar con los compuestos de esta invención
para crear una sola forma de dosificación farmacéutica.
Alternativamente, estos agentes adicionales se puede administrar
por separado al paciente como parte de una forma de dosificación
múltiple, por ejemplo, usando un kit. Dichos agentes adicionales se
pueden administrar al paciente antes, simultáneamente, o después de
administrar un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales o
ésteres farmacéuticamente aceptable.
También se puede usar un compuesto de fórmula
(I), o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable,
expuesto en la presente invención, como un reactivo de laboratorio.
Además, también se puede usar un compuesto de esta invención,
incluyendo una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable
para tratar o prevenir la contaminación vírica de materiales y por
lo tanto reducir el riesgo de infección vírica del personal de
laboratorio o médico, o de pacientes que entran en contacto con
dichos materiales (por ejemplo, sangre, tejidos, instrumentos y
ropa quirúrgicos, instrumentos y ropa de laboratorio, y aparatos y
materiales de recolección de sangre).
También se puede usar un compuesto de fórmula
(I), incluyendo una de sus sales o ésteres farmacéuticamente
aceptable, expuesto en la presente invención, como un reactivo de
investigación. También se puede usar un compuesto de fórmula (I),
incluyendo una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptable,
como testigo positivo para validar ensayos basados en células
sustitutas, o ensayos de replicación in vitro o in
vivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen varias formas de llevar a cabo la
síntesis de los compuestos de fórmula I con diferentes derivados de
quinolina en el documento WO 00/09558. El producto intermedio
dipéptido 15 (Esquema 2) y la
2-carbometoxi-4-hidroxi-7-metoxiquinolina
9 (Esquema 1) se sintetizaron de acuerdo con métodos generales
descritos en el documento WO 00/09543.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{c} es
NHSO_{2}R^{S} como se define en la presente memoria, se
preparan por acoplamiento del correspondiente ácido de fórmula I (es
decir, R^{c} es hidroxi) con una sulfonamida adecuada de fórmula
R^{S}SO_{2}NH_{2} en presencia de un agente de acoplamiento,
en condiciones patrón. Aunque se pueden usar varios agentes de
acoplamiento usados normalmente, se ha encontrado que TBTU y HATU
son prácticos. Las sulfonamidas están disponibles en el comercio o
se pueden preparar por métodos conocidos.
Los siguientes esquemas ilustran dos
procedimientos convenientes usando métodos conocidos para preparar
los compuestos de fórmula 1 cuando R^{1} es vinilo y R^{C} es
OH.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Brevemente, la síntesis del dipéptido 3 se lleva
a cabo por acoplamiento del resto P1 con la
trans-hidroxi-prolina adecuadamente
protegida en condiciones patrón. La estereoquímica del grupo
hidroxilo se invierte por la conocida reacción de Mitsunobu usando
ácido para-nitrobenzoico. El acoplamiento del dipéptido con
el resto P3 (preparado usando metodología patrón y ejemplificado en
la sección de ejemplos) dio el tripéptido 6. La introducción del
resto quinolina en el grupo hidroxilo del tripéptido 7 con inversión
de la estereoquímica se puede llevar a cabo usando una reacción de
Mitsunobu o convirtiendo el grupo hidroxilo libre en un buen grupo
lábil (tal como un brosilato) y desplazándolo con el derivado de
hidroxil-quinolina 9. Para la síntesis de los
derivados de
2-(2-amino-4-tiazolilo),
la quinolina usada contiene un grupo 2-carbometoxi
como se muestra en 9. La conversión del grupo carboxilato en el
derivado de aminotiazol se lleva a cabo por metodología sintética
conocida, y se describe y ejemplifica en los documentos WO 00/09543
y WO 00/09598. Finalmente, se hidroliza el éster
C-terminal en condiciones acuosas básicas.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 describe otra secuencia de
reacciones para preparar compuestos de Fórmula I. En este caso el
resto quinolina se introduce en el dipéptido de una forma similar a
la descrita en el Esquema 1. Finalmente, el resto P3 se acopla en
condiciones patrón con el dipéptido 21. La conversión del tripéptido
resultante en el compuesto final se lleva a cabo como se describe en
el Esquema 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los restos P1 de los compuestos de Fórmula (I)
se prepararon usando los protocolos resumidos en los documentos WO
00/59929, publicado el 12 de Octubre, 2000, y WO 00/09543, publicado
el 24 de Febrero, 2000. En particular, se hace referencia a las
páginas 33-35, Ejemplo 1 del documento WO00/59929 y
páginas 56-69, Ejemplos 9-20 del
documento WO00/09543 para preparar los restos P1 ácido
1-aminociclopropanocarboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de formula 9 se pueden sintetizar
a partir de materiales disponibles en el comercio usando las
técnicas descritas en las solicitudes de patente internacional WO
00/59929, WO 00/09543, WO 00/09558 y patente de EE.UU. 6.323.180
B1.
Los ejemplos de síntesis de diferentes derivados
de
2-carbometoxi-4-hidroxiquinolina
se llevaron a cabo como sigue:
La síntesis de los derivados de
2-carbometoxi-4-hidroxiquinolina
se llevaron a cabo a partir de las correspondientes anilinas de
acuerdo con el procedimiento de: Unangst, P.C.; Connor, D.T. J.
Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992,
1097-1100. El procedimiento se muestra en el
siguientes esquema 3:
\newpage
Esquema
3
Brevemente, anilinas adecuadamente sustituidas
en las posiciones 2, 3 y/o 4 se dejan reaccionar con
acetileno-dicarboxilato de dimetilo, y la enamina
resultante se calienta a altas temperaturas para efectuar la
ciclación.
Las correspondientes anilinas están disponibles
en el comercio o pueden requerir alguna transformación química
conocida. Por ejemplo, puede ser que el compuesto con nitro esté
disponible en el comercio, y después se convierte en la
correspondiente amina usando un agente de reducción. También cuando
el ácido carboxílico está disponible en el comercio, se puede
transformar en la correspondiente amina por una transposición de
Curtius.
Se ilustran detalles adicionales de la invención
en los siguientes ejemplos que se debe entender que no son
limitantes con respecto a las reivindicaciones adjuntas. Se pueden
encontrar otros modos de síntesis o resolución específicos de los
compuestos de esta invención en los documentos WO 00/09543; WO
00/09558 y WO 00/59929 y en la solicitud en tramitación junto con
la presente 09/368.670, todos los cuales se incorporan aquí como
referencia.
Las temperaturas se dan en grados Celsiuis. Los
porcentajes de las soluciones expresan una relación de peso a
volumen, y las proporciones de las soluciones expresan una relación
de volumen a volumen, salvo que se exponga lo contrario. Los
espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron en un
espectrómetro Brucker de 400 MHz; los desplazamientos químicos
(\delta) se dan en partes por millón. La cromatografía
ultrarrápida se llevó a cabo en gel de sílice (SiO_{2}) de
acuerdo con la técnica de cromatografía ultrarrápida de Still (W.C.
Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923).
Las abreviaturas usadas en los ejemplos
incluyen:
BOC o Boc: terc-butiloxicarbonilo; DBU:
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno;
DCM: diclorometano; DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo; DIEA:
diisopropiletilamina; DIPEA: diisopropiletilamina; DMF:
N,N-dimetilformami-
da; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DMSO: dimetilsulfóxido; EtOAc: acetato de etilo; HATU: [hexafluorofosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; EM: espectrometría de masas (MALDI-TOF: Ionización por desorción láser asistida por matriz-Tiempo de vuelo, FAB: Bombardeo de átomos rápidos); Me: metilo; MeOH: metanol; Ph: fenilo; T.a. temperatura ambiente (18 a 22º); terc-butilo o t-butilo: 1,1-dimetiletilo; Tbg: terc-butil-glicina: terc-leucina; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; y THF: tetrahidrofurano.
da; DMAP: 4-(dimetilamino)piridina; DMSO: dimetilsulfóxido; EtOAc: acetato de etilo; HATU: [hexafluorofosfato de O-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio]; HPLC: cromatografía líquida de alta resolución; EM: espectrometría de masas (MALDI-TOF: Ionización por desorción láser asistida por matriz-Tiempo de vuelo, FAB: Bombardeo de átomos rápidos); Me: metilo; MeOH: metanol; Ph: fenilo; T.a. temperatura ambiente (18 a 22º); terc-butilo o t-butilo: 1,1-dimetiletilo; Tbg: terc-butil-glicina: terc-leucina; TBTU: tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-uronio; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; y THF: tetrahidrofurano.
Se añadió THF (350 ml) a un matraz que contenía
éster de ciclopentilo y éster de
2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilo
del ácido carbónico (9,00 g; 39,6 mmoles) y
terc-butil-glicina (6,24 g; 47,5 mmoles),
dando como resultado una suspensión. Se añadió agua destilada (100
ml) con agitación vigorosa. Quedó una pequeña cantidad de sólido
sin disolver. Después se añadió trietilamina (16,6 ml, 119 mmoles)
dando como resultado una solución homogénea que se agitó a T.a.
Después de 2,5 h, se evaporó el THF y el residuo acuoso se diluyó
con agua (100 ml). La reacción se hizo básica por adición de NaOH 1
N (25 ml - pH final > 10). La solución se lavó con EtOAc (2 x
200 ml) y la fase acuosa se acidificó con HCl 1 N (aproximadamente
70 ml, pH final < 2). La solución turbia se extrajo con EtOAc
(200 + 150 ml). El extracto se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para
dar el carbamato 4a en forma de un sólido blanco (8,68 g).
Una solución de la sal de hidrocloruro del éster
de bencilo de la terc-butil-glicina (2,55 g;
9,89 mmoles) en THF (20 ml) y piridina (2,0 ml; 24,73 mmoles) se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (1,30
ml; 10,19 mmoles) a la solución enfriada. La suspensión resultante
se agitó durante 5 min a 0ºC, y después a T.a. durante 1,5 h. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con ácido cítrico al
10% (2X), agua (2X), solución saturada de NaHCO_{3} (2X), agua
(2X) y salmuera (1X), se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó
para obtener el compuesto bruto en forma de un aceite casi incoloro
(3,73 g; >100%; se supone 9,89 mmoles). El producto bruto (1,01
g; 2,97 mmoles) se disolvió en DMSO (6,5 ml) y se añadió gota a gota
ciclopentilamina. La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 45
min y después se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se lavó con
ácido cítrico al 10% (2X), agua (2X), solución saturada de
NaHCO_{3} (2X), agua (2X) y salmuera (1X), se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó para dar el producto
ciclopentil-urea-Tbg-OBn
en forma de un aceite casi incoloro. El material bruto se purificó
por cromatografía en columna ultrarrápida con sílice usando
hexano:EtOAc 9:1 para eliminar las impurezas menos polares y 7:3
para eluir el producto purificado en forma de un aceite espeso
incoloro (936 mg; 95%). El producto éster bencílico (936 mg; 2,82
mmoles) se desprotegió con un balón cargado de hidrógeno a T.a. en
solución de etanol absoluto (15 ml) agitando la solución con Pd/C
al 10% (93,6 mg) durante 5,5 h. La mezcla de reacción se filtró por
un filtro de 0,45 micrómetros y se evaporó a sequedad para
proporcionar la urea 5a en forma de un sólido blanco (669 mg;
98%).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,39 (s, 1H), 6,09 (d, J =
7,4 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H),
3,87-3,77 (m, 1H), 1,84-1,72 (m,
2H), 1,63-1,42 (m, 4H), 1,30-1,19
(m, 2H), 0,89 (s, 9H). EM (electropulverización): 241,0
(M-H)^{-} 243,0 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
A una solución de isotiocianato de
terc-butilo (5,0 ml; 39,4 mmoles) en DCM (200 ml) se añadió
ciclopentilamina (4,67 ml; 47,3 mmoles) seguido de DIPEA y la
mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 2 h. La mezcla se diluyó
con EtOAc, y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%
(2X), solución saturada de NaHCO_{3} (2X), H_{2}O (2X) y
salmuera (1X). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro, se
filtró y se evaporó para dar la
N-terc-butil-N'-ciclopentiltiourea en
forma de un sólido blanco (3,70 g; 47% de rendimiento). La
N-terc-butil-N'-ciclopentiltiourea
(3,70 g) se disolvió en HCl concentrado (46 ml). La solución
amarillo oscuro se calentó a reflujo suave. Después de 40 min la
mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a., y después se enfrió con
hielo y se hizo básica a pH 9,5 con NaHCO_{3} sólido y en solución
acuosa saturada. El producto se extrajo en EtOAc (3X). Los
extractos de EtOAc combinados se lavaron con H_{2}O (2X) y
salmuera (1X). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se concentró para dar un sólido de color beige (2,46 g bruto). La
trituración del material bruto en hexano/EtOAc 95/5 proporcionó,
después de filtrar, la N-ciclopentiltiourea 8a en
forma de un sólido blanco (2,38 g; 90% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,58 (s ancho, 1H), 7,19 (s
ancho, 1H), 6,76 (s ancho, 1H), 4,34 (s ancho, 1H),
1,92-1,79 (m, 2H), 1,66-1,55 (m,
2H), 1,55-1,30 (m, 4H). EM; es^{+} 144,9 (M +
H)^{+}, es^{-}: 142,8 (M - H)^{-}.
Se disolvió tiourea (5,0 g, 66 mmoles) en
tolueno (50 ml) y se añadió cloruro de terc-butilacetilo
(8,88 g, 66 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 14 h
para dar una solución amarilla. La mezcla se concentró a sequedad,
y el residuo se repartió entre EtOAc y solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica amarilla se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró para dar un sólido amarillo. El sólido se
disolvió en una cantidad mínima de EtOAc y se trituró con hexano
para dar 8b en forma de un sólido blanco (8,52 g; 75%). EM
(electropulverización): 173 (M-H)^{-}, 175
(M+H)^{+}. Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 99%.
El uso del procedimiento descrito antes, pero
usando el cloruro de ciclopentilacetilo disponible en el comercio en
lugar del cloruro de terc-butilacetilo, dio la tiourea
8c.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de
2-metil-3-nitro-anisol
A1 (5,1 g; 30,33 mmoles; requiere \sim30 min para disolverse) en
etanol absoluto (85 ml) se añadió catalizador de Pd/C al 10% (500
mg). La solución se hidrogenó con un balón cargado de hidrógeno a
presión atmosférica a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla
de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita, se
aclaró y se evaporó a sequedad para obtener la
2-metil-3-metoxianilina
A2 en forma de un aceite malva oscuro (4,1 g; 29,81 mmoles; 98% de
rendimiento).
EM 137 (MH)^{+}. Homogeneidad por HPLC
de fase inversa a 220 nm (TFA al 0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O):
99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (3,6 ml,
29,28 mmoles) a una solución de
2-metil-3-metoxianilina
A2 (3,95 g, 28,79 mmoles) en MeOH (100 ml) (la reacción es
exotérmica). La mezcla se calentó a reflujo suave durante 5 horas,
se enfrió y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice con
hexano:EtOAc (95:5) para proporcionar, después de evaporar las
fracciones puras, el producto A4 (6,5 g; 23,27 mmoles; 81% de
rendimiento).
Homogeneidad por HPLC de fase inversa a 220 nm
(TFA al 0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el diéster A4 (6,5 g, 23,27 mmoles)
en éter difenílico (12 ml) y la mezcla de reacción se puso en un
baño de arena previamente calentado, a una temperatura del baño de
350-400ºC. Cuando la mezcla de reacción alcanzó una
temperatura interna de 240ºC (se observa la evolución de MeOH a
230-240ºC) se inició una cuenta de seis minutos
antes de quitar el baño (punto final de temperatura; 262ºC) y la
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Al enfriar se
formó un sólido que se diluyó con éter, se filtró y secó para dar un
sólido marrón de color canela (3,48 g bruto). El material bruto se
cromatografió en columna de gel de sílice con hexano:EtOAc 5:5 para
eliminar las impurezas, después 2:8 y después EtOAc al 100% para
completar la elución del producto para proporcionar A5, después de
evaporación, en forma de un sólido amarillo pálido (2,1 g, 37% de
rendimiento).
EM (M + H)^{+}; 246, y (M -
H)^{-}; 248,1. Homogeneidad por HPLC de fase inversa a 220
nm (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió
2-amino-3-nitrofenol
B1 (5 g; 32,4 mmoles) en H_{2}O (29,5 ml) y
1,4-dioxano (14,7 ml). La mezcla se calentó a
reflujo y se añadió gota a gota ácido bromhídrico (48%; 16,7 ml; 147
mmoles) en un periodo de 20 min. Cuando se completó la adición, el
reflujo se mantuvo 15 min adicionales. La reacción se enfrió a 0ºC
(baño de hielo), y se añadió nitrito sódico (2,23 g; 32,3 mmoles) en
H_{2}O (20 ml) en un periodo de 30 min. La agitación se continuó
durante 15 min a 0ºC, después la mezcla se transfirió a un embudo de
adición con camisa exterior (0ºC) y se añadió gota a gota a una
mezcla agitada de CuBr (I) (5,34 g; 37,2 mmoles) en H_{2}O (29,5
ml) y HBr (al 48%; 16,7 ml; 147 mmoles) a 0ºC. La reacción se agitó
durante 15 min a 0ºC, se calentó a 60ºC, se agitó durante 15 min
adicionales, se enfrió a temperatura ambiente, y se dejó agitar toda
la noche. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de
separación y se extrajo con éter (3 x 150 ml). Las capas orgánicas
se combinaron, se lavaron con salmuera (1X), se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron para dar el
producto bruto (7,99 g) en forma de un aceite
rojo-marrón. El material bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice ultrapura 1:25,
nº de malla 230-240, 40-60 mm, 60
Angstroms; CH_{2}Cl_{2} como disolvente) para dar
2-bromo-3-nitrofenol
B2 puro (45%; 3,16 g) en forma de un sólido
naranja-marrón.
EM 217,8 (MH)^{-}. Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El material de partida nitrofenol B2 (3,1 g;
14,2 mmoles) se disolvió en DMF (20 ml) y se añadió a la solución
carbonato de cesio triturado (5,58 g; 17,1 mmoles) seguido de MeI
(2,6 ml; 42,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. La DMF se evaporó, el residuo se recogió en éter (1X
200 ml), se lavó con agua (1X 200 ml), salmuera (4X 100 ml), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para dar el
2-bromo-3-nitroanisol
B3 (94%; 3,1 g) en forma de un sólido naranja.
EM 234 (M+2H)^{+}; Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disolvió el
2-bromo-3-nitroanisol
B3 (1,00 g; 4,31 mmoles) en ácido acético glacial (11,0 ml) y etanol
(11,0 ml). A esta solución se añadió polvo de hierro (0,98 g; 17,5
mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 3,5 h y se trató. La
mezcla de reacción se diluyó con agua (35 ml), se neutralizó con
Na_{2}CO_{3} sólido y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3X 50 ml). Los extractos se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío para dar el
producto bruto, la 2-bromo-3
metoxianilina B4 (91%; 0,79 g) en forma de un aceite amarillo
pálido.
EM 201,8 (MH)^{+}; Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de
2-bromo-3-metoxianilina
B4 (0,79 g; 3,9 mmoles) en MeOH (7,6 ml) se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (0,53 ml;
4,3 mmoles) a 0ºC (precaución: ¡la reacción es exotérmica!). La
solución se calentó toda la noche a reflujo y se trató. El MeOH se
evaporó y el producto bruto se secó con alto vacío para dar una
goma roja, se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
(gel de sílice ultrapura 1:30, nº de malla 230-400,
40-60 mm, 60 Angstroms; hexano/EtOAc 4:1) para dar
el aducto B5 (86%; 1,16 g) en forma de un sólido amarillo
pálido.
EM 344,0 (MH)^{+}; Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 72%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
En un baño de arena previamente calentado a
aproximadamente 440ºC (temperatura externa) se puso el aducto
diéster B5 (1,1 g; 3,16 mmoles) en éter difenílico (3,6 ml). La
reacción se agitó entre 230-245ºC (temperatura
interna; el MeOH empezó a evaporarse a aproximadamente 215ºC)
durante 7 min, y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente.
Cuando la solución se enfrió, el producto cristalizó de la mezcla de
reacción. El sólido marrón resultante se filtró, se lavó con éter y
se secó con alto vacío para dar el producto bromoquinolina B6 bruto
(74%; 0,74 g) en forma de un sólido marrón. La RMN puso de
manifiesto que este producto era una mezcla de tautómeros
aproximadamente 1:1.
RMN (DMSO; 400 MHz) bien (mezcla de tautómeros);
EM 311,9 (MH)^{+}; Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm:
96%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió
2-amino-3-nitrofenol
B1 (5 g; 32,4 mmoles) en HCl concentrado (75 ml) y
1,4-dioxano (14,7 ml). La mezcla se calentó a 70ºC
hasta que la mayor parte del sólido se había disuelto. La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC (baño de hielo), y se añadió nitrito
sódico (2,23 g; 32,3 mmoles) en H_{2}O (5,4 ml) a la solución
marrón en un periodo de 3 horas. La temperatura se mantuvo por
debajo de 10ºC durante la adición y se continuó agitando durante 15
min adicionales a 0ºC. Este producto intermedio de diazonio se
vertió en una solución de CuCl(I) (3,8 g; 38,9 mmoles) en
H_{2}O (18,5 ml) y HCl conc. (18,5 ml) a 0ºC. La reacción se agitó
durante 15 min a 0ºC, se calentó a 60ºC, y se agitó durante 15 min
adicionales. Después, la mezcla de reacción se llevó a temperatura
ambiente, y se dejó agitar toda la noche. La mezcla de reacción se
transfirió a un embudo de separación y se extrajo con éter (3X 150
ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera
(1X), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron
para dar el producto bruto (5,83 g) en forma de un aceite
rojo-marrón. El material bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice ultrapura
1:25, nº de malla 230-400, 40-60 mm,
60 Angstroms; hexano/EtOAc 3:1 como disolvente) para dar
2-cloro-3-nitrofenol
C2 puro (48%; 2,7 g) en forma de un sólido naranja.
EM 171,8 (MH)^{-}: Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 96%.
Bibliografía relacionada con la reacción de
Sandmeyer: J. Med. Chem. 1982, 25(4),
446-451.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El material de partida nitrofenol C2 (1,3 g;
7,49 mmoles) se disolvió en DMF (10 ml) y a esta solución se añadió
carbonato de cesio triturado (2,92 g; 8,96 mmoles), seguido de MeI
(1,4 ml; 22,5 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. La DMF se evaporó a vacío y el residuo se recogió en
éter (150 ml), se lavó con agua (150 ml), salmuera (4 x 100 ml), y
después se secó sobre (MgSO_{4}). La fase orgánica se filtró y
evaporó para dar el
2-cloro-3-nitroanisol
C3 (98%; 1,38 g) en forma de un sólido naranja.
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 93%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disolvió
2-cloro-3-nitroanisol
C3 (1,38 g; 7,36 mmoles) en una mezcla de ácido acético glacial (19
ml)/etanol (19 ml). A esta solución se añadió polvo de hierro (1,64
g; 29,4 mmoles). La mezcla se agitó a reflujo durante 3,5 h y se
trató. La mezcla de reacción se diluyó con agua (70 ml), se
neutralizó con Na_{2}CO_{3} sólido y el producto se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 X 150 ml). Los extractos se combinaron y se
lavaron con salmuera saturada y después se secaron sobre
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar
el producto bruto, la
2-cloro-3-metoxianilina
C4 (100%; 1,2 g), en forma de un aceite amarillo. Este material se
usó como tal en las siguientes etapas.
EM 157,9 (MH)^{+}; Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 86%.
\newpage
Etapa
D
A una solución de
2-cloro-3-metoxianilina
C4 (1,2 g; 7,61 mmoles) en MeOH (15 ml) se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (1,0 ml; 8,4
mmoles) a 0ºC (precaución: ¡la reacción es exotérmica!). La solución
se calentó toda la noche a reflujo y se trató. El MeOH se evaporó y
el producto bruto se secó con alto vacío para dar una goma roja que
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice
ultrapura 1:30, nº de malla 230-400,
40-60 mm, 60 Angstroms; hexano/EtOAc 4:1) para dar
el aducto C5 (74%; 1,68 g) en forma de un sólido amarillo.
EM 300 (MH)^{+}; Homogeneidad por HPLC
(TFA) a 220 nm: 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
En un baño de arena previamente calentado a
aproximadamente 440ºC (temperatura externa) se puso el aducto
diéster C5 (1,68 g; 5,6 mmoles) en éter difenílico (6,3 ml). La
reacción se agitó entre 230-245ºC (temperatura
interna; el MeOH empezó a evaporarse a aproximadamente 215ºC)
durante 7 min, y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente.
Cuando la solución se enfrió, el producto cristalizó de la mezcla de
reacción. El sólido parduzco resultante se filtró, se lavó con éter
y se secó con alto vacío para dar el producto quinolina C6 (83%;
1,25 g) en forma de un sólido de color beige. La RMN puso de
manifiesto que este producto era una mezcla de tautómeros
aproximadamente 1:1 (formas ceto/fenol).
EM 267,9 (MH)^{+}; Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de ácido
2-fluoro-3-metoxi-benzoico
D1 (1,68 g, 9,87 mmoles) y DIPEA (2,07 ml, 11,85 mmoles, 1,2
equiv.) en una mezcla de tolueno (8 ml) y t-BuOH (8
ml) se agitó sobre tamices moleculares de 4A durante 1 h, seguido
de la adición de
difenil-fosforil-azida (DPPA, 2,55
ml, 11,85 mmoles), y esta mezcla se calentó a reflujo toda la
noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a
vacío, el residuo se recogió en EtOAc (50 ml), se lavó con H_{2}O
(2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y concentró a presión reducida. El producto
bruto D2 (2,38 g, 96%) se usó como estaba en la siguiente etapa. El
análisis por EM mostró la pérdida del grupo Boc: 141,9
((M+H)-Boc)^{+}, 139,9
((M-H)-Boc)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto D2 (2,28 g, 9,45 mmoles) se trató
con solución de HCl 4 N/dioxano (de Aldrich) (10 ml, 40 mmoles)
durante 60 min, y el análisis por HPLC mostró que el material de
partida se había consumido totalmente. La mezcla de reacción se
concentró a vacío, se volvió a disolver en EtOAc y se lavó con agua,
solución saturada (ac.) de NaHCO_{3}, y salmuera saturada. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para
dar 1,18 g (88%) de D3 en forma de un aceite marrón, que se usó como
estaba en la siguiente etapa. EM: 141,9 (M + H)^{+}, 139,9
(M - H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
La anilina D3 (1,18 g, 8,36 mmoles) se combinó
con acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (1,45 ml,
10,0 mmoles) en metanol (25 ml). La reacción se refluyó durante 2
horas antes de concentrarla a sequedad. El material bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con (hexano/EtOAc)
9/1 para dar el aducto de Michael D4 en forma de un aceite amarillo,
(1,27 g, 54%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
El aducto de Michael D4 se disolvió en éter
difenílico caliente (6 ml) y se puso en un baño de arena previamente
calentado a \sim350ºC. La temperatura interna de la reacción se
controló y se mantuvo a \sim245ºC durante aproximadamente 5
minutos (la solución se vuelve marrón). Después de enfriar a T.a.,
la 4-hidroxiquinolina precipitó de la solución. El
sólido marrón se filtró, se lavó varias veces con éter dietílico
para dar, después de secar, la quinolina D5 en forma de un sólido
marrón (0,51 g, 45%). EM: 252 (M + H)^{+}, 249,9 (M -
H)^{-}. Mezcla de tautómeros 1:1, RMN ^{1}H
(DMSO-d6, 400 MHz) 12,04 (s, 1H), 11,02 (s, 1H), 8,0
(d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 6,5
(s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
La amida E1 (5,0 g, 30,63 mmoles) se disolvió en
una mezcla de ácido acético (5 ml) y ácido sulfúrico (10 ml) y se
enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota una mezcla de ácido nítrico (al
70%, 3 ml) y ácido sulfúrico (2 ml), después de lo cual la solución
se calentó a T.a. y se agitó durante 1 h. Después la mezcla de
reacción se vertió sobre hielo triturado y se filtró (después de
que el hielo se fundiera pero la solución todavía estaba caliente)
para dar el compuesto deseado E2 (5,8 g, 91%) que se llevó a la
siguiente reacción sin purificación adicional. MS ES^{+} = 209,0,
ES^{-} = 206,9, (Ref: Giumanini, A.G.; Verardo, G.; Polana, M.,
J. Prak. Chem. 1988, 181).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto E2 (5,8 g, 27,86 mmoles) se trató
con solución de HCl 6 M (5 ml) en MeOH (10 ml) y se calentó a
reflujo durante 48 h para dar el producto deseado E3 (4,6 g, 99%).
La RP-HPLC indica el consumo completo del material
de partida (R_{t} (E2) = 2,6 min; R_{t} (E3) = 3,9 min). La
mezcla se concentró y se usó en la siguiente reacción sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se añadió ácido sulfúrico (18 ml) a la solución
de la anilina E3 (4,20 g, 25,27 mmoles) en agua (36 ml) a 0ºC,
seguido de la adición de nitrito sódico (2,3 g, 33,33 mmoles) en
agua (6 ml). En un matraz separado se puso una mezcla de agua (14
ml) y ácido sulfúrico (1,5 ml). Esta solución se llevó a reflujo y
después se añadió gota a gota la solución inicial mientras se
mantenía hirviendo. Después de completar la adición, se continuó
hirviendo durante 5 min y después la mezcla se vertió en una mezcla
de hielo/carbonato sódico mientras se enfriaba en un baño de hielo.
El producto se extrajo con EtOAc acuoso, y se concentró para dar un
líquido viscoso marrón oscuro E4 (2,00 g, 47%) que se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. MS ES^{-} = 210,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añadió MeI (1,42 ml, 22,74 mmoles) a una
solución del fenol de partida E4 (1,9 g, 11,37 mmoles) y carbonato
potásico (2 g) en DMF (25 ml) a T.a. La mezcla se calentó a 50ºC
durante 2 h, y después se enfrió a T.a. Se añadió EtOAc y la
solución se lavó con agua (3x) y después la capa acuosa se extrajo
con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron
y se concentraron para dar el éster metílico deseado E5 (2,0 g,
97%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz) 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,36 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió Pd/C al diez por ciento (10%) (200 mg)
a una solución del material de partida nitro E5 (2,0 g, 11,04
mmoles) en EtOH, y se puso en un agitador Parr a 2,8 kg/cm^{2} de
atmósfera de H_{2} durante 2 h. La solución se filtró a través de
una almohadilla de sílice/celita, se aclaró con MeOH y se concentró
para dar la anilina deseada E6 (1,5 g, 90%) que se usó sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
La anilina E6 (1,9 g, 12,65 mmoles) se combinó
con acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (2,32 ml,
18,85 mmoles) en metanol (3 ml). La reacción se calentó a reflujo
durante 2 h antes de concentrarla a sequedad. El material bruto se
purificó por cromatografía ultrarrápida (hexano/EtOAc 9:1) para dar
el aducto de Michael E7 en forma de un aceite amarillo (2,8 g,
76%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) 9,48, (s
ancho, 1H), 6,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
5,35 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (s, 3H) 2,27 (s, 3H),
2,24 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El aducto de Michael E7 se disolvió en éter
difenílico caliente (10 ml) y se puso en un baño de arena
previamente calentado a \sim350ºC. La temperatura interna de la
reacción se controló y se mantuvo a \sim245ºC durante
aproximadamente 5 minutos (la solución se vuelve marrón) y se
enfrió a T.a, momento en el que precipitó en la solución la
4-hidroxiquinolina deseada. El sólido marrón se
filtró y se lavó varias veces con éter dietílico para dar la
quinolina E8 en forma de un sólido amarillo-marrón,
después de secar (1,10 g, 88%). RMN ^{1}H (CHCl_{3}, 400 MHz)
8,80, (s ancho, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,04
(s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H) 2,39 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una suspensión de
2-metil-5-nitroanisol
F1 (1,54 g; 9,21 mmoles) en etanol absoluto (15 ml) se añadió
catalizador de Pd/C al 10% (249 mg). La suspensión se hidrogenó con
un balón cargado de hidrógeno a presión atmosférica y temperatura
ambiente, durante 6,5 h. La mezcla de reacción se filtró por un
filtro de 0,45 micrómetros Millex y se evaporó a sequedad para
proporcionar
4-metil-m-anisidina
F2 (1,22 g; 8,89 mmoles; 97% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (1,1 ml, 8,95
mmoles) a una solución de 4-metil-m-anisidina
F2 (1,22 g, 8,89 mmoles) en MeOH (20 ml). Precaución, la reacción
es exotérmica. La mezcla se calentó a reflujo suave durante 4
horas, se enfrió y se concentró a vacío. El material bruto se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice
con hexano:EtOAc (92,5:7,5) para proporcionar, después de
evaporación de las fracciones puras, el aducto diéster F3 (1,8 g;
6,44 mmoles; 73% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
El diéster F3 (1,8 g, 6,44 mmoles) se disolvió
en éter difenílico (5 ml) y la mezcla de reacción se puso en un
baño de arena previamente calentado a una temperatura del baño de
350-400ºC. Cuando la mezcla de reacción alcanzó una
temperatura interna de 240ºC, se inició una cuenta de cinco minutos
antes de quitar el baño y la reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente toda la noche. Cuando se enfrió se formó un sólido que se
diluyó con éter, se filtró y secó para dar un sólido marrón (0,97 g
bruto) que contenía ambos regioisómeros en proporciones casi
iguales. El material bruto se trituró con MeOH y EtOAc, se filtró y
secó para proporcionar el regioisómero correcto del producto
metilquinolina F4 en forma de un sólido amarillo (245 mg, 15% de
rendimiento).
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 90%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución calentada a reflujo de ácido
2,3-metilendioxibenzoico G1 disponible en el
comercio (485 mg; 2,92 mmoles) en 1,4-dioxano (8,0
ml) y t-butanol (2,5 ml), se añadió TEA (430 \mul;
3,08 mmoles) y difenilfosforil-azida (DPPA,
630\beta\mul; 2,92 mmoles) y se calentó a reflujo durante 10 h.
La mezcla se evaporó, se diluyó con cloroformo, se lavó con ácido
cítrico al 5% (3x), agua, solución saturada de bicarbonato sódico y
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para
proporcionar el producto bruto. La purificación en columna
ultrarrápida de gel de sílice con hexano:EtOAc (75:25) proporcionó
el compuesto Boc-amino G2 puro (257 mg; 37%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida con Boc G2 (257 mg; 1,08
mmoles) se disolvió en HCl/dioxano 4 M (5,0 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se diluyó con solución saturada de bicarbonato sódico (unos
ml) y NaOH 1 M (1 ml), se extrajo con EtOAc (2x), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad para proporcionar
la 2,3-metilen-dioxianilina G3 (158
mg; 106%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (130 \mul,
1,06 mmoles) a una solución de
2,3-metilen-dioxianilina bruta G3
(148 mg, 1,08 mmoles) en MeOH (2,5 ml). Precaución, la reacción es
exotérmica. La mezcla se calentó a reflujo suave durante 3 horas,
se enfrió y concentró a vacío. El material bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, con hexano:EtOAc (9:1)
para proporcionar, después de evaporar las fracciones puras, el
aducto diéster G4 (185 mg; 0,662 mmoles; 61% de rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió el diéster G4 (180 mg, 0,645 mmoles)
en éter difenílico (2,5 ml) y la mezcla de reacción se puso en un
baño de arena previamente calentado a una temperatura del baño de
350-400ºC. Cuando la mezcla de reacción alcanzó una
temperatura interna de 250ºC (se observa evolución de MeOH a
220-230ºC) se inició una cuenta de seis minutos
antes de quitar el baño (punto final de temperatura: 262ºC) y la
reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Al enfriar se
formó un sólido que se diluyó con éter, se filtró y se secó para dar
la dihidroxiquinolina bruta G5 (125 mg; 78%). No se requirió
purificación y el material se usó de esta forma en las siguientes
reacciones.
EM (M + H)^{+}; 246, y (M -
H)^{-}; 248,1.
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 88%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió trietilamina (5,0 ml, 35,6 mmoles) a
un matraz que contenía la amina H1 (2,0 ml, 17,8 mmoles) y
diclorometano (100 ml) en atmósfera de nitrógeno. El contenido se
enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota cloruro de
trimetilacetilo (3,3 ml, 26,7 mmoles). La reacción se dejó calentar
lentamente a T.a. y se agitó durante 14 h a esta temperatura. La
reacción se hidrolizó con solución saturada de NaHCO_{3} y se
extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron,
filtraron y concentraron, seguido de cromatografía en columna
ultrarrápida (hexano:EtOAc 4:1 a 1:1) para dar el producto H2
deseado en forma de un sólido de color hueso (3,7 g, 97% de
rendimiento).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota n-BuLi
(15,9 ml, 1,6M, 25,5 mmoles) a un matraz secado con llama que
contenía una solución de la amida de partida H2 (1,6 g, 7,72
mmoles) en THF a 0ºC en atmósfera de argón. La solución se volvió de
color amarillo/naranja claro cuando se añadió el
n-BuLi. La solución se dejó calentar lentamente a
T.a. y se agitó durante 24 h. La solución se volvió a enfriar a 0ºC
y se añadió gota a gota óxido de etileno (0,46 ml, 9,26 mmoles). La
solución se dejó calentar lentamente a 23ºC, se hidrolizó con
solución saturada de NaHCO_{3}, se extrajo con EtOAc, se secó, se
filtró y concentró, seguido de cromatografía en columna ultrarrápida
(hexano:EtOAc 4:1 a 1:1) para obtener el producto deseado H3 (1,94
g, 5,01 mmoles, 65% de rendimiento) Homogeneidad por HPLC (TFA) a
220 nm: 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota una solución de BBr_{3}
(26 ml, 1,0 M, 26,0 mmoles) al éter metílico H3 en CH_{2}Cl_{2}
a 0ºC. La solución se calentó lentamente a 23ºC y se agitó durante
14 h a T.a. La reacción se inactivó con solución de NaOH 1 M y se
extrajo con EtOAc y CH_{2}Cl_{2} para obtener una mezcla del
producto deseado H4 y algo de diol sin ciclar.
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 99%.
\newpage
Etapa
D
Se añadió HCl (4,0 ml, 6,0 M) a una solución de
la amida H4 (0,27 g, 1,22 mmoles) en MeOH (4,0 ml) a 23ºC. Después
la reacción se calentó a reflujo durante 48 h, se añadió NaHCO_{3}
(solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron para
obtener la anilina deseada H5 que tenía suficiente pureza para
usarla en las transformaciones adicionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (0,16 ml,
1,33 mmoles) a una solución de la anilina H5 (0,18 g, 1,33 mmoles)
en MeOH (3,0 ml) a T.a. La solución se calentó a reflujo durante 3
h, se enfrió a T.a. y se añadió una solución saturada de NaCl. La
mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y después las capas orgánicas
combinadas se secaron, filtraron y concentraron, seguido de
purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (hex:EtOAc
9:1 a 1:1) para dar la olefina deseada H6 (0,29 g, 78%).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Un matraz que contenía la olefina de partida H6
(0,29 g, 1,04 mmoles) en éter difenílico (2,0 ml) se puso en un
baño de arena previamente calentado (350ºC). Cuando la temperatura
interna de la reacción alcanzó 225ºC, el matraz se calentó durante
6-7 minutos, y durante este tiempo la temperatura
interna subió a 240ºC. Después la mezcla de reacción se quitó del
baño de arena y se dejó enfriar lentamente a T.a. Al reposar se
formó un precipitado. Se añadió éter dietílico y la solución se
filtró y aclaró con éter dietílico adicional para dar un sólido
marrón claro H7 (0,20 g, 77%). EM 246,0 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (5,21 ml,
35,91 mmoles) a una solución de
2-metilmercaptoanilina J1 (5,0 g, 35,91 mmoles) en
MeOH (100 ml). Precaución, la reacción es exotérmica. La mezcla se
calentó a reflujo suave durante 2 horas, se enfrió y concentró a
vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida con hexano:EtOAc (90:10) para proporcionar, después de
evaporar las fracciones puras, el aducto diéster J2 (10,53 g; 37,43
mmoles; 99% de rendimiento).
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
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Se disolvió el diéster J2 (10,53 g, 37,43
mmoles) en éter difenílico (35 ml) y la mezcla de reacción se puso
en un baño de arena previamente calentado a una temperatura del baño
de 350-400ºC. Cuando la mezcla de reacción alcanzó
una temperatura interna de 245ºC, se inició una cuenta de seis
minutos antes de quitar el baño, y la reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Se formó un precipitado que se suspendió en
éter, se filtró y se lavó otra vez con éter para proporcionar el
producto de quinolina C8-SMe J3 (6,15 g; 66%). EM (M
+ H)^{+} 250. Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm:
99%.
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Etapa
1
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A una solución de
2-metil-3-nitrofenol
K1 (1,1 g; 7,18 mmoles) en THF (13 ml) se añadió ciclohexano (27 ml;
se mantuvo una solución). Se añadió tricloroacetimidato de
terc-butilo K2 (5,36 ml; 28,73 mmoles) seguido de una
cantidad catalítica de eterato de trifluoruro de boro (143,8 \mul;
1,14 mmoles), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
15 h. La reacción no se había completado (por HPLC analítica) y se
añadió una cantidad adicional de tricloroacetimidato de
terc-butilo (1,4 ml; 7,51 mmoles) (la reacción permanece en
solución). La reacción se había completado después de agitar a
temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió bicarbonato sódico
sólido, y la mezcla se filtró, se aclaró con diclorometano y se
evaporó a sequedad para proporcionar un sólido blanco. El sólido se
trituró con diclorometano, el sólido blanco se filtró y se descartó
(= tricloroacetimida). El filtrado se concentró y se cargó en una
columna ultrarrápida para purificar (hexano:EtOAc 9:1) para
proporcionar el
2-metil-3-terc-butoxinitrobenceno
K3 (1,17 g ; 78%). Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220nm: 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del
2-metil-3-terc-butoxinitrobenceno
K3 (1,31 g; 6,26 mmoles) en etanol absoluto (30 ml) se añadió
catalizador de Pd/C al 10% (130 mg). La solución se hidrogenó con un
balón cargado de hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura
ambiente durante 63 h. La mezcla de reacción se filtró por una
almohadilla de celita, se aclaró con EtOH absoluto y se evaporó a
sequedad para proporcionar la
2-metil-3-terc-butoxianilina
K4 (1,1 g; 6,14 mmoles; 98% de rendimiento). EM 180
(M+H)^{+}. Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (749 \mul,
5,97 mmoles) a una solución de
2-metil-3-terc-butoxianilina
K4 (1,07, 5,97 mmoles) en MeOH (14 ml). La mezcla se calentó a un
reflujo suave durante 2 horas, se enfrió y concentró a vacío. El
material bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
con hexano:EtOAc (95:5) para proporcionar, después de evaporación
de las fracciones puras, el aducto diéster (1,13 g; 3,52 mmoles;
59% de rendimiento). EM 320,0 (M-H)^{-}
322,1 (M+H)^{+}. Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm:
92%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disolvió el diéster K5 (1,13 g, 3,52 mmoles)
en éter difenílico (3,0 ml) y la mezcla de reacción se puso en un
baño de arena previamente calentado a una temperatura del baño de
400-440ºC. Cuando la mezcla de reacción alcanzó una
temperatura interna de 230ºC (se observa evolución de MeOH a 220ºC)
se inició una cuenta de seis minutos antes de quitar el baño (punto
final de temperatura: 242ºC) y la reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente. Al enfriar no se formó sólido, por lo tanto
la mezcla bruta se purificó por columna ultrarrápida con
hexano:EtOAc (8:2 para eliminar el éter difenílico, y después 4:6
para completar la elución del producto) para proporcionar la
C7-O-terc-Bu,C8-Me-quinolina
K6 en forma de un sólido de color beige (838 mg ; 82%). EM 288,0
(M-H)^{-}, 290,0 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 99%.
Este resto quinolina se usó para sintetizar los
compuestos 1032 a 1033 de la tabla 1. Para sintetizar los
compuestos 1034, 1035, 1057 y 1058, también de la tabla 1, se usó la
quinolina K6. La conversión del grupo C7-terc-butil-éter en
un grupo hidroxilo se hizo por tratamiento del compuesto final con
TFA en diclorometano al 50% durante 30 min a 0ºC, y después durante
30 min a T.a., se evaporó a sequedad, se diluyó con agua y se
liofilizó.
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Etapa
A
Se añadió gota a gota
acetileno-dicarboxilato de dimetilo A3 (5,5 ml,
44,74 mmoles) a una solución de o-anisidina L1 (5,0 ml,
44,33 mmoles) en MeOH (100 ml). Precaución, la reacción es
exotérmica. La mezcla se calentó a reflujo suave durante 5 horas,
se enfrió y se concentró a vacío. El material bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida con hexano:EtOAc (95:5 a
90:10) para proporcionar, después de evaporar las fracciones puras,
el aducto diéster L2 (10 g; 37,70 mmoles; 85% de rendimiento).
Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 82%.
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Etapa
B
Se disolvió el diéster L2 (10 g, 37,70 mmoles)
en éter difenílico (15 ml) y la mezcla de reacción se puso en un
baño de arena previamente calentado a una temperatura del baño de
350-400ºC. Cuando la reacción alcanzó una
temperatura interna de 240ºC, se inició una cuenta de seis minutos
antes de quitar el baño y la reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente. Al enfriar no se formó sólido, y por lo tanto la mezcla
bruta se purificó por columna ultrarrápida con hexano:EtOAc (6:4 a
5:5 para eliminar las impurezas, después 2:8 para completar la
elución) para proporcionar el producto
C8-OMe-quinolina L3 (4,56 g; 52%).
EM (M - H)^{-} 231,9. Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm:
99%.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de la
Boc-hidroxiprolina P2 (50,0 g, 216 mmoles), éster
metílico del vinil-ACCA P1 (42,25 g, 238 mmoles,
1,1 equiv.), TBTU (76,36 g, 238 mmoles, 1,1 equiv.) y DIPEA (113 ml,
649 mmoles, 3 equiv.) en DMF (800 ml) se agitó a T.a. en atmósfera
de nitrógeno. Después de 3,5 h, el disolvente se evaporó y el
residuo se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con ácido
clorhídrico (10%), solución saturada de bicarbonato sódico y
salmuera. Después la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico,
se filtró y evaporó para dar un aceite. Después de secar con alto
vacío toda la noche, el dipéptido 1 se obtuvo en forma de una espuma
amarilla (72,0 g, 94%, pureza por HPLC >95%).
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El dipéptido 1 (72,0 g, 203 mmoles),
trifenilfosfina (63,94 g, 243,8 mmoles, 1,2 equiv.) y ácido
4-nitrobenzoico (41,08 g, 245,8 mmoles, 1,2 equiv.)
se disolvieron en THF seco (1,4 litros). La solución agitada se
enfrió a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió gota a
gota azodicarboxilato de dietilo (38,4 ml, 244 mmoles, 1,2 equiv.)
en 45 min y la reacción se dejó calentar a T.a. Después de 4 h, se
evaporó el disolvente. El residuo se dividió en cuatro porciones.
Cada una de estas se purificó por cromatografía en gel de sílice
fina (malla de 10-40 \mum, diámetro de la columna
12 cm, longitud de la columna 16 cm) usando un gradiente de
hexano/EtOAc 2:1 a hexano/EtOAc 1:1 a EtOAc puro. De esta forma, el
éster del Boc-dipéptido 2 se obtuvo en forma de un
sólido blanco amorfo después de evaporar los disolventes y secar los
residuos con alto vacío a 70ºC durante 1 h (108,1 g, cuantitativo).
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano al
éster del Boc-dipéptido 2 (108 g, 243 mmoles) dando
como resultado una solución incolora. La solución se agitó a T.a.
durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se puso con alto
vacío durante 3 h dando la sal de hidrocloruro del compuesto 3 en
forma de un sólido amorfo. El sólido se usó de esta forma.
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El carbamato 4b (6,15 g, 22,5 mmoles) y TBTU
(7,72 g, 24,7 mmoles) se suspendieron en DCM y la suspensión se
agitó rápidamente. Se añadió DIPEA (3,92 ml, 22,5 mmoles) a T.a. y
después de 10 min, la reacción era casi homogénea. Después se
vertió en la reacción una solución del dipéptido 3 (10,39 g, 23,6
mmoles) en DCM anhidro (100 ml) que contenía DIPEA (4,11 ml, 23,62
mmoles). La solución amarilla resultante se dejó agitar durante 14
h. Después se evaporó el disolvente dando un jarabe amarillo que se
extrajo con EtOAc (300 + 150 ml) y se lavó con HCl 0,05 N (2X 200
ml), solución saturada de Na_{2}CO_{3} (300 ml) y salmuera (150
ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron para dar el tripéptido 6a en forma de una espuma amarillo
pálido (15,68 g, cuantitativo).
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El tripéptido 6a (15,68 g) se disolvió en THF
(200 ml) y se añadió agua (30 ml). La solución resultante se enfrió
a 0ºC y se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio
(1,18 g, 28,12 mmoles) en 3 min con agitación vigorosa. Después de
3 h a 0ºC, el exceso de base se neutralizó con HCl 1 N (pH final
aproximadamente 6) y el THF se evaporó, dando como resultado una
suspensión acuosa (goma amarilla). La mezcla se extrajo con EtOAc
(2 x 200 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2X 300
ml). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron para dar una espuma amarillo pálido. La cromatografía
ultrarrápida de la espuma en gel de sílice usando EtOAc como
eluyente dio 7a en forma de un sólido blanco amorfo (9,77 g,
91%).
La ciclopentilurea-Tbg 5 (2,21
g, 9,10 mmoles) y TBTU (3,12 g, 10,0 mmoles) se
disolvieron/suspendieron en diclorometano anhidro (40 ml) y se
añadió DIPEA (1 eq.). La reacción se agitó a temperatura ambiente en
atmósfera de nitrógeno hasta que la solución se volvió casi
homogénea (aproximadamente 10 min). Después se añadió a la reacción
una solución del dipéptido P1-P2 (4,20 g, 9,56
mmoles) en diclorometano anhidro (35 ml que contenían 1 equiv. de
DIPEA) y la solución amarilla resultante se dejó agitar durante 14 h
después de hacer la reacción básica por adición de DIPEA
(aproximadamente 1,5 ml). El disolvente se evaporó dando un jarabe
amarillo que se extrajo con acetato de etilo (150 + 50 ml) y se
lavó con HCl 0,1 N (150 ml), agua (100 ml, emulsión rota con
salmuera), solución saturada de Na_{2}CO_{3} (150 ml) y salmuera
(100 ml). Después los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron hasta un sólido amarillo pálido 6b (6,21
g, pureza por HPLC 95%).
El éster de pNBz 6b bruto preparado antes se
disolvió en THF (90 ml) y se añadió metanol (40 ml). Después se
añadió solución de hidróxido sódico 1,0 N (12,0 ml; 12,0 mmoles) con
agitación vigorosa en 10 min (embudo de adición), y se dejó avanzar
la hidrólisis a temperatura ambiente. Después de 2 h, el exceso de
base se neutralizó por adición cuidadosa de HCl 1 N
(aproximadamente 1,5 ml, añadidos gota a gota hasta que se
desvaneció el color amarillo; pH final aproximadamente 6). Los
disolventes orgánicos se evaporaron y el residuo acuoso se extrajo
con acetato de etilo (150 + 50 ml) y se lavó con solución saturada
de bicarbonato sódico (3X 150 ml) y salmuera (100 ml). Los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron
hasta un sólido amarillo pálido amorfo que se secó con alto vacío,
7b (4,11 g, 87% a partir de la P3-urea, pureza por
HPLC 93%).
A una solución enfriada (0ºC) del tripéptido (10
g; 20,85 mmoles), cloruro de brosilo (11,19 g; 43,79 mmoles) y
dimetilaminopiridina (254 mg; 2,09 mmoles) disuelta en diclorometano
(75 ml), se añadió gota a gota trietilamina (10,2 ml; 72,98
mmoles). La solución amarilla se agitó 1 hora a 0ºC, después se dejó
calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó 60 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a
sequedad, se diluyó con EtOAc, se lavó con solución saturada de
bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y evaporó a sequedad para obtener el producto bruto. El
material bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida con hexano:EtOAc; de 60:40 a 50:50 para proporcionar el
producto puro 7aBrs en forma de una espuma blanca (11,66 g;
80%).
EM 698 (M+H)^{+}; 700,2
(MH+2)^{+}. Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm: 99%.
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El brosilato 7aBrs (0,5 g; 0,71 mmoles),
bromoquinolina B6 (234 mg; 0,75 mmoles) y carbonato de cesio
triturado (56 mg; 0,78 mmoles) se disolvieron todos en
1-metil-2-pirrolidinona
(7,6 ml), y la solución se calentó a 70ºC y se agitó durante 7 h.
Posteriormente la solución se enfrió a temperatura ambiente y se
trató. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc, se lavó con
H_{2}O (1X), NaHCO_{3} (saturado; 2X), salmuera (5X), se secó,
se filtró y se concentró para dar el producto bruto (0,565 g) en
forma de un sólido de color hueso. La purificación por
cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 1:30;
EtOAc/hexano 7:3) dio el producto puro 10a (77%; 0,429 g) en forma
de un sólido blanco.
EM 775,2 (M+2H)^{+}. Homogeneidad por
HPLC (TFA) a 220 nm: 96%.
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Se añadió al tripéptido 7a (1,55 g; 3,23 mmoles)
disuelto en THF (30 ml), la hidroxiquinolina A5 (1,08 g; 4,37
mmoles), seguido del éster de sililo de trifenilfosfina en THF 0,5 M
(13 ml; 6,46 mmoles). A la suspensión amarilla se añadió gota a
gota el reactivo DIAD (1,27 ml; 6,46 mmoles) y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, se trató por adición gota a
gota de solución de TBAF/THF 1 M (11,3 ml; 11,31 mmoles) y se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. Por HPLC analítica es
evidente que la escisión del subproducto óxido de fosfina formado
(en un resto soluble en agua) es completa. La reacción se diluyó con
EtOAc, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico (2X),
agua (2X), NaOH 1 N frío (2X; elimina el exceso de quinolina), agua
(2X) y salmuera (1X), se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó para
obtener un sólido de color beige. El material bruto se purificó por
columna ultrarrápida con hexano:EtOAc (8:2) para obtener el producto
10b en forma de un sólido de color marfil (1,92 g; 84%).
EM 707,4 (M-H)^{-},
709,4 (M+H)^{+}. Homogeneidad por HPLC (TFA) a 220 nm:
94%.
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Etapa
1
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El tripéptido 10b (149 mg, 0,210 mmoles), en 5
ml de una mezcla de THF-MeOH 1:1 se enfrió a 0ºC
para la adición de una solución acuosa de NaOH 1 N (0,24 ml, 0,240
mmoles). La solución resultante se agitó 15 min a 0ºC, 1,5 h a
T.a., y se encontró que no se había completado por HPLC analítica.
Se añadió NaOH adicional (0,05 ml, 0,05 mmoles) y la reacción se
agitó durante una hora adicional. La mezcla se inactivó con HCl 1 M,
se evaporó casi hasta sequedad, se diluyó con agua, se congeló y
liofilizó para proporcionar el ácido 11b (el material bruto se usó
para la siguiente etapa; se supone 0,210 mmoles).
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 89%.
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Etapa
2
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Se disolvió la sal sódica 11b (se supone 0,210
mmoles) en THF (5 ml), se añadió trietilamina (75 \mul; 0,538
mmoles) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota
cloroformiato de isobutilo (45 \mul; 0,346 mmoles) y la
suspensión blanca se agitó a 0ºC durante 1 hora, seguido de la
adición de una solución de diazometano (1 M en éter dietílico; 1
ml; 0,999 mmoles). La mezcla de reacción se agitó 15 min a 0ºC, 1
hora a T.a., y se evaporó para proporcionar una suspensión espesa.
Esta suspensión se disolvió en EtOAc, se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3} (2x), salmuera (1x), se secó (MgSO_{4}), se filtró
y se evaporó para dar el producto diazocetona bruto 12b (145 mg,
95%).
EM (electropulverización): 717,4
(M-H)^{-}, 719,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 85%.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
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A 0ºC, a una solución de la diazocetona 12b (145
mg, 0,201 mmoles) en THF (4 ml) se añadió gota a gota una solución
de HBr (al 48% ac., 0,1 ml), y la mezcla se agitó durante 1,25 h. La
mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO_{3}, y
después se evaporó el THF. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó
con solución saturada de NaHCO_{3} (2X), salmuera (1X), se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar la
bromocetona bruta 13b (139 mg, 89%).
EM (electropulverización): 773,3
(MH+2)^{+}, 771,3 (M+H)^{+}, 769
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron la
\alpha-bromocetona 13b (49 mg, 0,0635 mmoles) y
N-neopentiltiourea 8a (12 mg; 0,0688 mmoles) en isopropanol
(3 ml), y la solución amarilla se calentó a 75ºC durante 1 hora. La
solución se dejó enfriar a T.a. y se evaporó a sequedad. El
material bruto 14b se usó para la siguiente etapa (se supone 0,0635
mmoles).
EM (electropulverización): 845,5
(M-H)^{-}, 847,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 69% (contiene 16% de tiourea de
partida).
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del éster metílico 14b (53 mg,
0,0626 mmoles), en una mezcla de 3,5 ml de THF:H_{2}O (2,5:1), se
añadió monohidrato de LiOH sólido (27 mg, 0,643 mmoles). Se
necesitaron 0,5 ml de MeOH para obtener una solución homogénea. La
reacción resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
La solución orgánica se inactivó con ácido acético y se concentró
para proporcionar una suspensión de color hueso. El material bruto
se purificó por HPLC preparatoria (YMC Combiscreen
ODS-AQ, 50 x 20 mm ID S-5
micrómetros,120 A; \lambda = 220 nm) usando un gradiente lineal
de CH_{3}CN/H_{2}O y TFA al 0,06%. Las fracciones puras se
combinaron, se concentraron y liofilizaron para proporcionar el
producto 1007 en forma de la sal de TF (21 mg; 40% de
rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,31
(s ancho, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,20-8,08 (m, 1H), 8,05
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,46 (s ancho, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,79-5,66 (m, 1H),
5,50-5,40 (m, 1H), 5,23-5,14 (m,
1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,70-4,61
(m, 1H), 4,48-4,33 (m, 2H),
4,16-4,08 (m, 1H), 4,04-3,93 (m,
1H), 3,95 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,58-2,49 (m, 1H),
2,40 (s ancho, 2H), 2,32-2,21 (m, 1H),
2,08-1,98 (m, 1H), 1,80-1,22 (m,
10H), 1,04 (m, 9H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 831,5
(M-H)^{-}, 833,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
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\newpage
Etapa
1
A una solución del brosilato 7b Brs (1,89 g,
2,71 mmoles) y quinolina F4 (670 mg, 2,71 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(26 ml), se añadió carbonato de cesio (971 mg, 2,98 mmoles) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
durante 12 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con
EtOAc (100 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} que contenía NaOH 1 M (1/5 del volumen) (50 ml) y
salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró para dar el producto bruto en forma de un
aceite amarillo, que se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (malla nº 250-400),
eluyendo con EtOAc/hexanos (13:7), para dar 1,27 g de un sólido
amarillo pálido (contaminado con 20% de quinolina de partida). El
sólido se disolvió en THF (15 ml) y la suspensión se trató con
CH_{2}N_{2} (5 ml) a T.a. durante 12 horas, y después se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna de gel de sílice (malla nº 250-400) eluyendo
con EtOAc/CHCl_{3} (12:6) para dar 0,9 g de 10c puro en forma de
una espuma amarillo pálido (48%).
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Etapa
2
La conversión del grupo
2-carbometoxi de 10c en el grupo
2-(1-oxo-2-bromo)etilo
de 13c se hizo usando la secuencia de reacciones descrita en el
ejemplo 7, etapas 1, 2 y 3.
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Etapa
3
A la solución de 13c (50 mg, 0,065 mmoles) en
isopropanol (3 ml) se añadió isopropiltiourea 8g (10 mg, 0,085
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante 45 minutos.
La HPLC puso de manifiesto el consumo completo del material de
partida. Se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con THF (2 ml)
y solución de hidróxido sódico 1,0 N (0,325 ml). Se agitó a
temperatura ambiente durante 12 horas, y la mezcla de reacción se
concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO (2 ml) y la
solución se inyectó en una columna de HPLC
Combi-Prep. Las fracciones puras se juntaron y
liofilizaron para dar 26,1 mg del Compuesto 5005 en forma de un
sólido amarillo amorfo (sal de trifluoroacetato) (50% de
rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,60 y 8,82 (dos s, 1H),
8,01-8,11 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,72
y 7,75 (dos s, 1H), 5,90-6,03 (m, 1H),
5,80-5,90 (d, J = 16 Hz, 1H),
5,62-5,79 (m, 2H), 5,15-5,26 (m,
1H), 4,96-5,13 (m, 1H), 4,44-4,61
(m, 2H), 4,16-4,23 (m, 2H),
4,08-4,13 (m, 2H), 3,98-4,01 (dos s,
6H), 3,27 -3,38 (m, 1H), 2,53-2,70 (m, 1H), 2,32 y
2,36 (dos s, 3H), 1,96-2,09 (c, J = 9 Hz, 17 Hz,
1H), 1,31-1,67 (m, 7H), 1,23-1,30
(m, 7H), 1,02-1,13 (m, 1H), 0,87 y 0,94 (dos s,
9H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución del brosilato 7a Brs (0,14 g,
0,20 mmoles) y F4 (0,06 g, 0,24 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(4 ml) se añadió carbonato de cesio (0,08 g, 0,26 mmoles). La
mezcla se calentó a 70ºC y se agitó durante 7 h. La mezcla de
reacción se enfrió, se vertió en EtOAc (30 ml), se lavó con H_{2}O
(2X 50 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (2X 50 ml), y salmuera
(3X 50 ml). La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró
hasta un aceite amarillo. Este material se purificó por
cromatografía ultrarrápida en una columna de gel de sílice (malla
nº 250-400) eluyendo con EtOAc/hexano (2:8), para
dar 56 mg (40% de rendimiento) del producto 10d en forma de un
semisólido amarillo pálido.
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Etapa
2
La conversión del grupo
2-carbometoxi de 10d en el grupo
2-(1-oxo-2-bromo)etilo
de 13d se hizo usando la secuencia de reacciones descrita en el
Ejemplo 7, etapas 1, 2 y 3.
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Etapa
3
A una solución de la bromocetona 13d (34 mg,
0,045 mmoles) en isopropanol (2 ml) se añadió ciclopentiltiourea 8d
(8,4 mg, 0,06 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante
45 min, después se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en
una mezcla de THF (1,5 ml) y metanol (0,3 ml). Se añadió lentamente
agua (0,45 ml) a esta solución con agitación, seguido de LiOH (10,3
mg, 0,24 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a T.a. durante 16
h. La HPLC puso de manifiesto que la reacción había avanzado hasta
completarse. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se
disolvió en DMSO y la solución se inyectó en una columna de HPLC
Combi-prep. Las fracciones puras se juntaron y
liofilizaron para dar 16,5 mg (42% de rendimiento) del compuesto
4004 en forma de un sólido blanco amorfo (sal de ácido
trifluoroacético).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) (mezcla de rotámeros; 8:2): \delta
8,59 y 8,71 (2s, 1H), 8,13 (m, 2H), 7,83-7,69 (m,
2H), 7,1 (d, J = 8,2 Hz, 0,8H), 6,46 (d, J = 8,2Hz, 0,2H),
5,76-5,67 (m, 2H), 5,21 y 5,17 (2s,1H), 5,05 (d, J
= 11Hz, 1H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,25 (s ancho, 1H),
4,04-3,99 (m, 5H), 2,66-2,53 (m,
1H), 2,34 (s, 4H), 2,07-1,98 (m, 3H),
1,76-1,25 (m, 16H), 0,95 y 0,87 (2s, 9H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de brosilato 3 Brs (4,2 g, 7,32
mmoles) y la quinolina A5 (1,45 g, 5,86 mmoles) en
1-metil-2-pirrolidinona
(25 ml) se añadió carbonato de cesio (3,1 g, 9,5 mmoles). La mezcla
se calentó a 70ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en
EtOAc (150 ml), se lavó con H_{2}O (2X 150 ml), solución saturada
de NaHCO_{3} (2X 150 ml) y salmuera (2X 150 ml). La fase orgánica
se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró
para dar el producto bruto en forma de un aceite amarillo. Este
material se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna de
gel de sílice (malla nº 250-400) eluyendo con EtOAc
en hexano al 65% para dar 15a (1,8 g, 42%) en forma de un sólido
blanco.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con la
siguiente secuencia:
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E11-1: Se
añadió cianuro potásico (1,43 g, 22,0 mmoles) a una solución agitada
de metilciclopentanol (2,00 g, 20,0 mmoles) en ácido acético
glacial (1,00 ml) dando como resultado una suspensión espesa. A ésta
se añadió gota a gota ácido sulfúrico (3 ml, precaución:
exotérmica) a una velocidad a la que la temperatura se mantuvo a
aproximadamente 30-35ºC. Se añadió ácido acético
adicional (1 ml) para facilitar la agitación de la pasta espesa.
Después la mezcla se calentó a 55-60ºC durante 30
min, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 h.
Después se añadió agua helada (35 ml), la mezcla se extrajo éter
etílico (2X 40 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
NaHCO_{3} al 5% (5X 30 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y el
disolvente se evaporó para dar un aceite marrón pálido (1,16 g).
Después, el pH de los lavados acuosos combinados se elevó a pH 11
por adición de K_{2}CO_{3} sólido y los sólidos resultantes se
filtraron y lavaron con éter etílico (3X 40 ml). El filtrado se
extrajo con éter etílico (2X 40 ml), los extractos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó para dar
producto adicional (0,355 g) que se combinó con el aceite anterior
obtenido (1,52 g,
60%).
E11-2: Se añadió ácido
clorhídrico 5 N (8 ml) a una solución de E11-1 (1,50
g, 11,8 mmoles) en dioxano (8,0 ml) dando como resultado algo de
precipitación. Después se añadió etanol (4 ml) y la solución se
calentó a reflujo durante 4 h. Después la reacción se enfrió, los
disolventes orgánicos se evaporaron y el residuo acuoso se lavó con
hexano (40 ml). Después la capa acuosa se evaporó a sequedad (se usó
etanol para separar las últimas trazas de agua mediante el
azeótropo) y el sólido resultante se secó con alto vacío para dar el
hidrocloruro de metilciclopentilamina en forma de un sólido de color
beige (1,38 g, 86%).
E11-3: A una solución
agitada y helada de Boc-Tbg-OH (5,00
g, 21,6 mmoles) en acetonitrilo (75 ml) se añadió bromuro de
bencilo (2,83 ml, 23,8 mmoles) en atmósfera de argón. Después se
añadió DBU (3,88 ml, 25,9 mmoles) en pequeñas porciones en
aproximadamente 5 min. La suspensión resultante se agitó a 0ºC
durante 30 min adicionales y después se dejó calentar a temperatura
ambiente. Después de 3 h, el disolvente se evaporó y el residuo se
extrajo con acetato de etilo (50 ml), se lavó con HCl 1 N (2 x 25
ml), solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (3X 25 ml) y salmuera (25
ml), y después se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó
para dar el éster bencílico en forma de un aceite incoloro (6,83 g,
98%).
\newpage
E11-4: El producto
E11-3 (6,80 g, 21,2 mmoles) se disolvió en dioxano
(4 ml) y se añadió una solución de HCl en dioxano 4 N (30 ml, 120
mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, el
disolvente se evaporó y el residuo se dejó reposar en una corriente
de nitrógeno que dio como resultado una lenta solidificación.
Después este material se trituró con hexano (2X 50 ml), se filtró,
se secó al aire durante 30 min y después se puso con alto vacío
durante 5 días para dar la sal de hidrocloruro en forma de un sólido
blanco (4,86 g, 89%).
E11-5: A una solución
helada y agitada de E11-4 (4,85 g, 18,8 mmoles) en
tetrahidrofurano (75 ml) se añadió diisopropiletilamina (8,20 ml,
47,0 mmoles) seguido de la adición gota a gota de cloroformiato de
fenilo (2,60 ml, 20,7 mmoles) en una atmósfera de argón. Se formó
un precipitado espeso el cual, con agitación vigorosa, se convirtió
en una suspensión final. Después de 4,5 h, la mezcla se concentró a
una tercera parte de su volumen original, y después se extrajo con
acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (40 ml), KHSO_{4} 0,5
M (40 ml), NaHCO_{3} al 5% (2X 40 ml) y salmuera (50 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar el
carbamato de fenilo en forma de un aceite incoloro, el cual
cristalizó lentamente durante un periodo de días (6,63 g,
cuantitativo).
E11-6: A una solución de
E11-5 (1,00 g, 2,93 mmoles) en DMSO (2,00 ml) que
contenía acetonitrilo (1,00 ml), se añadió diisopropiletilamina
(817 \mul) seguido de la amina E11-2 (477 mg, 3,52
mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y
después se calentó a 70ºC durante 45 min. Después la solución se
diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución acuosa de
K_{2}CO_{3} al 5% (4X 50 ml) y salmuera (50 ml). La fase
orgánica se secó sobre MgSO_{4}, el disolvente se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice
de calidad para TLC usando hexano/acetato de etilo (gradiente) de
10:1 a 5:1 como eluyente, que dio la urea E11-6 en
forma de un sólido blanco cristalino (798 mg, 79%).
E11-7: A una solución de
la urea E11-6 (780 mg, 2,25 mmoles) en etanol
absoluto (10 ml) en atmósfera de argón, se añadió catalizador de
Pd-C al 10% (100 mg). El sistema se purgó tres veces
con H_{2} y después se agitó vigorosamente bajo un balón de
hidrógeno. Después de 3 h, el catalizador se filtró sobre celita y
el filtrado se evaporó. Después el residuo se disolvió en metanol
(aproximadamente 10 ml), se filtró por un filtro Millipore Millex
0,45 \muM y después se evaporó para dar el ácido
E11-7 en forma de un sólido blanco (539 mg,
93%).
15b: Se disolvió el
Boc-dipéptido 15a (1,23 g, 2,11 mmoles) en dioxano
seco (2 ml) y se añadió una solución de HCl en dioxano 4 N (10 ml,
40 mmoles), dando como resultado una solución amarillo brillante que
se dejó reposar a temperatura ambiente. Después de 3 h, el
disolvente se evaporó dando como resultado un sólido amarillo
gomoso que se trituró con diclorometano (aproximadamente 10 ml) y se
evaporó hasta un polvo amarillo canario que se secó con alto vacío
(1,23 g, cuantitativo).
E11-8: La urea
E11-7 (239 mg, 0,932 mmoles) y TBTU (3,06 mg, 0,979
mmoles) se disolvieron/suspendieron en diclorometano anhidro (4 ml)
y se añadió diisopropiletilamina (157 \mul, 0,900 mmoles). La
reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno
hasta que la solución se volvió casi homogénea (aproximadamente 5
min). Después se añadió una solución del dipéptido 15b (494 mg,
0,888 mmoles) en diclorometano que contenía diisopropiletilamina
(314 \mul, 1,8 mmoles), y la solución resultante se dejó agitar
durante 3 h después de hacer la reacción básica por adición de
diisopropiletilamina adicional (aproximadamente 0,15 ml). El
disolvente se evaporó dando un jarabe amarillo que se extrajo con
acetato de etilo (2x 50 ml) y se lavó con solución saturada de
NaHCO_{3} (2x 50 ml) y salmuera (30 ml). Después, los extractos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron para dar el
tripéptido E11-8 en forma de un sólido blanco
fibroso (650 mg, 97%).
E11-9: El éster
E11-8 (645 mg, 0,894 mmoles) se disolvió en
tetrahidrofurano (16 ml) que contenía metanol (8 ml), y después se
añadió gota a gota solución acuosa de hidróxido sódico 1,0 N (900
ml, 0,900 mmoles) con agitación vigorosa a temperatura ambiente.
Después de 5 h, la solución se evaporó (manteniendo la temperatura
del baño por debajo de 30ºC) y después se puso con alto vacío toda
la noche para dar la sal de carboxilato en forma de un sólido
amarillo pálido (725 mg, cuantitativo) que se usó sin purificación
adicional (aproximadamente 10% del diácido presente).
E11-10: A una suspensión
helada y agitada de la sal sódica de E11-9 (0,894
mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de argón, se
añadió trietilamina (240 \mul, 1,72 mmoles) seguido de la adición
gota a gota de cloroformiato de isobutilo (174 \mul, 1,34
mmoles). La suspensión resultante se agitó a 0ºC durante 3 h, y
después se añadió una solución de diazometano en éter etílico (0,7
M, 10 ml, 7 mmoles). La suspensión amarilla se agitó durante 30 min
a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de
1 h, se burbujeó nitrógeno a través de la suspensión durante 15 min
para eliminar el exceso de diazometano y se evaporó el disolvente.
El residuo se extrajo con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con
solución acuosa de NaHCO_{3} al 5% (20 ml) y salmuera (20 ml). La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar la
diazocetona E11-10 en forma de un sólido amarillo
(626 mg (96%)).
E11-11: A una solución
helada y agitada de la diazocetona E11-10 (620 mg,
0,850 mmoles) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a gota
ácido bromhídrico acuoso al 48% (144 \mul, 0,850 mmoles), y la
reacción se agitó durante 30 min. Después la solución se diluyó y
extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución acuosa
de NaHCO_{3} al 5% (2x 20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar la bromocetona
E11-11 en forma de un sólido amarillo (611 mg,
92%).
\newpage
E11-12: A una solución de
la bromocetona E11-11 (75 mg, 0,10 mmoles) en
isopropanol (0,30 ml) se añadió diisopropiletilamina (87 \mul,
0,50 mmoles) y N-acetiltiourea (18 mg, 0,15 mmoles).
La mezcla agitada se calentó a 70ºC durante 1 h, y después se
extrajo con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con NaHCO_{3}
acuoso al 5% (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó para dar el aminotiazol bruto en forma
de un sólido amarillo que se usó sin purificación adicional.
Compuesto 2015: El éster
E11-12 (0,10 mmoles) se disolvió en tetrahidrofurano
(0,80 ml) y metanol (0,25 ml) y se añadió hidróxido de litio 1,0 N
(800 \mul, 0,80 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 2,5, los disolventes orgánicos se evaporaron y el residuo
acuoso resultante se diluyó con DMSO (1 ml) y ácido acético (0,7
ml), y la solución se inyectó en una columna de HPLC
Combi-Prep. Las fracciones puras se juntaron y
liofilizaron para dar el inhibidor final 2015 en forma de un sólido
amarillo amorfo (sal de trifluoroacetato, 16 mg, 20%): RMN ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 0,87 y 0,96 (dos
s, 9H), 1,19 y 1,28 (dos s, 3H), 1,24-1,90 (m, 9H),
2,03 (c^{4} ap, J_{ap} = 8,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,2-2,28 (m, 1H), 2,60 (s, 3H),
3,83-4,05 (m, 2H), 3,93 (s, 3H),
4,19-4,23 (m, 2H), 4,36-4,46 (m,
3H), 4,81 (t ap, J_{ap} = 7 Hz, 0,2H), 5,03-5,07
(dos grupos de dd que se superponen, 1H), 5,16-5,24
(dos grupos de dd que se superponen, 1H), 5,38 y 5,42 (dos s
anchos, 1H), 5,67-5,83 (m, 1H),
5,95-6,04 (m, 2H), 7,26 (d, J = 9,4 Hz, 0,8H), 7,40
(d, J = 9,4 Hz, 0,2H), 7,43-7,55 (m ancho, 1H),
7,89 (d, J = 9,2 Hz, 0,2 H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 0,8H), 8,08 (s
ancho, 1H), 8,54 (s, 0,8H), 8,87 (s, 0,2H), 12,37 y 12,42 (dos s
anchos, 1H).
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Usando una secuencia de reacciones similar a la
descrita en los últimos seis pasos del Ejemplo 11, pero usando el
carbamato 4c (Ejemplo 15) en lugar de la urea 11-7,
se preparó la siguiente carbamato-bromocetona
E12-1:
La conversión de la bromocetona en el compuesto
final se hizo como sigue:
A una solución de la bromocetona
E12-1 (60 mg, 0,076 mmoles) en isopropanol (3 ml) se
añadió isopropiltiourea 8g (11,7 mg, 0,99 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó a 70ºC durante 45 minutos. La HPLC puso de
manifiesto el consumo completo del material de partida. La mezcla
de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con THF (3
ml) y se añadió solución de hidróxido sódico 1,0 N (1 ml). Después
de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, la mezcla de
reacción se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO (2
ml) y la solución se inyectó en una columna de HPLC
Combi-Prep. Las fracciones puras se juntaron y se
liofilizaron para dar 9 mg del Compuesto 1038 en forma de un sólido
amarillo amorfo (sal de trifluoroacetato) (15% de rendimiento).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,35 (s ancho, 1H), 8,56 y
8,76 (dos s, 1H), 7,72-8,27 (m, 2H),
7,23-7,68 (m, 2H), 6,68-6,95 (d, J =
9Hz, 0,8H), 6,18-6,34 (d, J = 9Hz, 0,2H),
5,61-5,81 (m, 1H), 5,52 (s ancho, 1H),
5,13-5,27 (m, 1H), 4,96-5,13 (m,
1H), 4,31-4,50 (m, 3H), 3,74-4,17
(m, 8H), 2,53-2,60 (m, 3H),
2,20-2,36 (m, 1H), 1,95-2,09 (m,
1H), 1,70-1,91 (m, 2H), 1,95-2,09
(m, 1H), 1,37-1,61, (m, 6H),
1,18-1,32 (m, 9H), 0,87 y 0,96 (dos s, 9H).
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Urea-ácido E13-1: Se
preparó el ácido de la urea-P3 a partir de
terc-butilamina y E11-5 por la misma
secuencia de reacciones como se ha descrito en el Ejemplo 11.
Éster del tripéptido
E13-2: El ácido de la urea-P3 se
acopló con el fragmento en P1-P2 15b como se ha
descrito en el Ejemplo 11.
Compuesto 2013: El inhibidor final se
preparó a partir de E13-2 por una secuencia de pasos
idénticos a los descritos en el Ejemplo 11. El producto de
saponificación final se aisló en forma de un polvo amarillo amorfo
(sal de trifluoroacetato, 21 mg, 28%). RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,91 y 0,96 (dos s, 9H),
1,15 y 1,21 (dos s, 9H), 1,26 (dd, J = 5,0, 9,4 Hz, 0,8H), 1,53 (dd,
J = 5,0, 7,8 Hz, 0,8H), 1,58 (dd, J = 4,3, 9,2 Hz, 0,2H), 2,03
(c^{4} ap, J_{ap} = 8,8 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,2-2,28 (m, 1H), 2,58 (s, 3H),
3,80-4,04 (m, 2H), 3,93 y 3,96 (dos s, 3H),
4,18-4,20 (m, 2H), 4,35-4,45 (m,
3H), 4,83 (t ap, J_{ap} = 7 Hz, 0,2H), 5,03-5,07
(dos grupos de dd que se superponen, 1H), 5,17-5,24
(dos grupos de dd que se superponen, 1H), 5,36 y 5,42 (dos s
anchos, 1H), 5,66-5,80 (m, 1H),
5,86-6,04 (m ancho, 2H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 0,8H),
7,40 (d, J = 9,2 Hz, 0,2H), 7,4-7,50 (m ancho, 1H),
7,88 (d, J = 9,0 Hz, 0,2 H), 8,03-8,15 (m ancho,
1,8H), 8,54 (s, 0,8H), 8,89 (s, 0,2H), 12,38 y 12,42 (dos s anchos,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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E14-2: El ácido de la
urea-P3 E14-2 se preparó a partir de
E11-5 y la amina E14-1 por la misma
secuencia de reacciones como se ha descrito en el Ejemplo 11.
E14-3: El ácido de la
urea-P3 se acopló con el fragmento de
P1-P2 15b como se ha descrito en el Ejemplo 11.
El inhibidor final se preparó a partir de
E14-3 por una secuencia de etapas idénticas a las
descritas en el Ejemplo 11. El producto de la saponificación final
se aisló en forma de un sólido amarillo amorfo (sal de
trifluoroacetato, 10 mg, 21%).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,74-0,97
(m, 21H), 1,25 (dd, J = 5, 9Hz, 1H), 1,47 (dd, J = 8, 4Hz, 0,2H),
1,53 (dd, J = 8, 5Hz, 0,8H), 2,02 (c^{4} ap, J_{ap} = 8Hz,
0,8H), 2,19 (s, 3H), 2,2-2,27 (m, 1H), 2,59 (s,
3H), 3,31-3,43 (m, 1H), 3,93 y 3,95 (dos s, 3H),
3,98-4,02* (m), 4,22-4,26* (m),
4,35-4,39* (m), 4,82 (t ap, J_{ap} = 7Hz, 0,2H),
5,01-5,06 (dos grupos de dd que se superponen, 1H),
5,16-5,23 (dos grupos de dd que se superponen, 1H),
5,35 y 5,41 (dos s anchos, 1H), 5,67-5,79 (m, 1H),
5,87 (d, J = 9,4Hz, 0,8H), 5,91 (d, J = 9,4Hz, 0,2H), 6,07 (d, J =
8,6Hz, 0,8H), 6,14 (d, J = 9,2Hz, 0,2H), 7,24-7,5
(m, 2H), 7,89 (d, J = 9,2Hz, 0,2H), 8,04-8,12 (m,
1,8H), 8,54 (s, 0,8H), 8,87 (s, 0,2H), 12,37 y 12,41 (dos s, 1H). *
oculto por la señal de HOD.
\newpage
Se usó tanto la bromocetona 18a como la 18b en
una biblioteca de permutación para la síntesis paralela de
compuestos como se muestra en el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se dispuso una serie de viales de 8 ml en un
bloque de reacción de un sintetizador ACT496 (de Advanced Chemtech).
En cada vial se añadió el tioderivado (8) de interés (0,0688
mmoles), la bromocetona (0,0625 mmoles) e isopropanol (500 \mul).
Los viales cerrados se calentaron a 70ºC durante 1 h. Después el
disolvente se evaporó usando una centrífuga a vacío (SpeedVac) y se
coevaporó con 1,2-dicloroetano. Los productos brutos
se secaron con alto vacío toda la noche.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Todos los viales se trataron con TFA en DCM al
30% (500 \mul) durante 1 h. Todos los viales se transfirieron a
una centrífuga de vacío para separar el material volátil.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
En cada vial se añadió el carbamato
correspondiente (21c a 21g) y el carbamato-ácido (4b a 4k) (0,0875
mmoles), HATU (0,0875 mmoles, 33,27 mg) y DIPEA (0,313 mmoles, 55
\mul) en 500 \mul de DMSO y la mezcla de reacción se dejó
avanzar toda la noche.
Etapa
4
Todas las reacciones se diluyeron con 400 \mul
de DMSO y 200 \mul de THF. Se añadió a cada vial una solución de
500 \mul de LiOH ac. 2 N (1 mmol), y se dejó avanzar toda la
noche, y después de este tiempo la mezcla se neutralizó por adición
de 400 \mul de AcOH. Todos los compuestos se purificaron por HPLC
de fase inversa semipreparativa (columna Symmetry 5 cm x 19 cm,
gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O con TFA al 0,06%).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los siguientes compuestos usando
secuencias de reacciones y metodologías como se han descrito en los
ejemplos anteriores:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1006:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,31
(s ancho, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,14 (s ancho 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,47 (s ancho 7,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
5,79-5,66 (m, 1H), 5,51-5,41 (m,
1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 5,11-5,03
(m, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H),
4,40-4,32 (m, 1H), 4,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,04-3,92 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,61 (s, 3H),
2,58-2,50 (m, 1H), 2,40 (s ancho
2,31-2,17 (m, 1H), 2,12-1,95 (m,
3H), 1,91-1,76 (m, 2H), 1,71-1,39
(m, 3H), 1,31-1,23 (m, 1H), 1,04 (m, 9H), 0,97 (s,
9H).
EM (electropulverización): 817,4
(M-H)^{-}, 819,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1030:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,56
(s, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00-7,78 (m,
1H), 7,73-7,56 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,78-5,65 (m,
1H), 5,52-5,45 (m, 1H), 5,23-5,15
(m, 1H), 5,13-5,03 (m, 1H),
4,58-4,50 (m, 1H), 4,50-4,42 (m,
1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,10-4,03
(m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,70 (m, bajo el H2O,
2H), 2,34-2,23 (m, 1H), 2,07-1,98
(m, 1H), 1,70-1,37 (m, 9H),
1,34-1,23 (m, 2H), 1,26 (d ancho, J = 6,4 Hz, 6H),
0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 839
(M-H)^{-}, 841,3
(M-H+2)^{-}, 841,3 (M+H)^{+},
843,3 (MH+2)^{+}. Homogeneidad por HPLC de fase inversa
(TFA al 0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1015:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,32
(s ancho, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,15-8,03 (m, 1H), 8,04
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47-7,37 (m, 1H), 7,29 (d, J
= 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,78-5,65
(m, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H),
5,23-5,14 (m, 1H), 5,09-5,02 (m,
1H), 4,72-4,62 (m, 1H), 4,46-4,32
(m, 2H), 4,16-4,08 (m, 1H),
4,03-3,90 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,60 (s, 3H),
2,30-2,19 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,06-1,97 (m, 1H), 1,81-1,21 (m,
11H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 775,4
(M-H)^{-} 777,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1024:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,31
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,20-8,05 (m, 1H), 8,03 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,6
Hz, 1H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,79-5,66 (m,
1H), 5,49-5,41 (m, 1H), 5,23-5,15
(m, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H),
4,77-3,85 (m, 8H), 3,95 (s, 3H), 2,60 (s, 3H),
2,58-2,47 (m, 1H), 2,43-2,36 (m,
2H), 2,31-2,20 (m, 1H), 2,07-1,98
(m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H),
1,31-1,23 (m, 1H), 1,04 (s, 9H), 1,00 (s, 9H).
EM (electropulverización): 809,4
(M-H)^{-} 811,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1001:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
7:3, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,01 (s
ancho, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90-7,77 (m, 2H), 7,70 (s
ancho, 1H), 7,31 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,28-6,10 (m, 1H), 5,53-5,33 (m,
1H), 5,03-5,92 (m, 1H), 4,85-4,71
(m, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H),
4,19-4,02 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),
2,82-2,45 (m, 3H), 2,36-2,23 (m,
1H), 1,90-1,79 (m, 1H), 1,34 (m, 9H),
1,37-1,14 (m, 2H), 1,03 (s, 9H), 0,98 (s, 9H).
EM (electropulverización): 835,4
(M-H)^{-}, 837,3 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1011:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,53
(s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,46
(s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 5,79-5,64 (m, 1H),
5,44-5,33 (m, 1H), 5,23-5,13 (m,
1H), 5,10-5,00 (m, 1H), 4,81-4,70
(m, 1H), 4,45-4,27 (m, 2H),
4,19-4,11 (m, 1H), 4,04-3,91 (m,
1H), 3,87-3,72 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,66 (s, 3H),
2,56-2,42 (m, 1H), 2,29-2,17 (m,
1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,80-1,21
(m, 10H), 1,25 (d ancho, J = 6,5 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 788,4
(M-H)^{-} 790,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1023:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,36
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09-7,97 (m, 2H), 7,42 (s
ancho, 1H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
5,79-5,66 (m, 1H), 5,45-5,38 (m,
1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 5,09-5,02
(m, 1H), 4,75-4,66 (m, 1H),
4,47-4,31 (m, 2H), 4,16-4,09 (m,
1H), 4,03-3,91 (m, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,29-3,18 (m, 2H), 2,60-2,43 (m,
1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,07-1,97 (m, 1H), 1,81-1,33 (m,
9H), 1,31-1,23 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,3 Hz, 3H),
0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 789,3
(M-H)^{-}, 791,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1033:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,36
(s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46
(s, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
5,80-5,65 (m, 1H), 5,44-5,37 (m,
1H), 5,24-5,14 (m, 1H), 5,10-5,01
(m, 1H), 4,85-4,76 (m, 1H),
4,45-4,34 (m, 2H), 4,21-4,10 (m,
1H), 4,04-3,89 (m, 1H), 2,62 (s, 3H),
2,58-2,47 (m, 1H), 2,28-2,18 (m,
1H), 2,20 (s, 3H), 2,06-1,96 (m, 1H),
1,81-1,38 (m, 9H), 1,39 (s, 9H),
1,29-1,22 (m, 1H), 0,99 (s, 9H).
EM (electropulverización): 817,4
(M-H)^{-} 819,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1037:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,29
(s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,19-8,01 (m, 1H), 8,04 (d, J
= 9,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 5,78-5,65 (m, 1H),
5,47-5,37 (m, 1H), 5,22-5,13 (m,
1H), 5,08-5,02 (m, 1H), 4,45-4,33
(m, 2H), 4,13-4,06 (m, 1H),
3,98-3,90 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H),
2,56-2,46 (m, 1H), 2,41-2,36 (m,
2H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,05-1,96
(m, 1H), 1,93-1,43 (m, 9H), 1,33 (s ancho, 3H),
1,29-1,22 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 845,5
(M-H),^{-} 847,5 (M+H)^{+}. Homogeneidad
por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O):
96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1051:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,35
(s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,47
(s, 1H), 7,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H),
5,78-5,65 (m, 1H), 5,47-5,38 (m,
1H), 5,23-5,13 (m, 1H), 5,09-5,00
(m, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H),
4,48-4,30 (m, 2H), 4,14-3,90 (m,
2H), 3,98 (s, 3H), 2,60-2,39 (m, 3H),
2,30-2,20 (m, 1H), 2,06-1,97 (m,
1H), 1,80-1,37 (m, 8H), 1,37-1,20
(m, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 793,3
(M-H)^{-}, 795,3 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1053:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,06
(s ancho, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H),
7,46 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
5,78-5,66 (m, 1H), 5,44-5,38 (m,
1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 5,09-5,02
(m, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H),
4,49-4,32 (m, 2H), 4,12-4,05 (m,
1H), 4,01 (s, 3H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,78 (s, 3H),
2,60-2,45 (m, 1H), 2,31-2,20 (m,
1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,81-1,37
(m, 8H), 1,37-1,22 (m, 2H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 811,1
(M-H)^{-}, 813,2 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1027:
RMN ^{1}H (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (s, 1H), 8,06 (d, J =
9Hz, 1H), 7,91, 7,89 (2s, 1H), 7,57 (s ancho, 1H), 7,40,7,38 (2s,
1H), 7,25 (d, J = 9Hz, 1H), 5,57-5,68 (m, 1H), 5,55
(s ancho, 1H), 5,20 (d, J = 16Hz, 1H), 5,06 (d, J = 11Hz, 1H), 4,69
(s ancho, 1H), 4,47 (t, J = 9Hz, 1H), 4,30-4,35 (m,
1H), 4,08 (d, J = 9Hz, 2H), 4,05-3,96 (m, 2H), 3,97
(s,3H), 3,66-3,40 (m, 8H), 2,56 (s, 3H),
2,35-2,25 (m, 1H), 2,08-1,98 (m,
1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,28,1,26 (2s, 6H), 0,97 (s,
9H).
EIMS: (M+H) = 779,3, (M-H) =
777,3
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1041:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,33
(s ancho, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,15-8,02 (m, 1H), 8,04
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49-7,38 (m, 1H), 7,29 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,78-5,66
(m, 1H), 5,46-5,39 (m, 1H),
5,23-5,14 (m, 1H), 5,09-5,02 (m,
1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,47-4,32
(m, 2H), 4,15-4,09 (m, 1H),
4,03-3,92 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,60 (s, 3H),
2,58-2,40 (m, 2H), 2,30-2,20 (m,
1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,80-1,21
(m, 11H), 1,13 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 789,4
(M-H)^{-}, 791,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1026:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,30
(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 8,02 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,44 (s ancho, 1H), 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 5,78-5,66 (m, 1H), 5,47-5,39
(m, 1H), 5,23-5,15 (m, 1H),
5,10-5,03 (m, 1H), 4,80-4,72 (m,
1H), 4,49-4,41 (m, 1H), 4,37-4,29
(m, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H),
4,05-3,95 (m, 1H), 3,95 (s, 3H),
3,80-3,51 (m, debajo de H2O, 4H), 2,60 (s, 3H),
2,57-2,48 (m, 1H), 2,41-2,37 (m,
2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 2,07-1,98
(m, 1H), 1,95-1,83 (m, 1H),
1,62-1,46 (m, 2H), 1,31-1,22 (m,
1H), 1,04 (s, 9H), 0,97 (s, 9H). EM (electropulverización): 833,3
(M-H)^{-}, 835,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1022:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,32
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,08-7,97 (m, 2H), 7,42 (s
ancho, 1H), 7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
5,79-5,66 (m, 1H), 5,44-5,37 (m,
1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 5,09-5,02
(m, 1H), 4,75-4,67 (m, 1H),
4,43-4,32 (m, 2H), 4,16-3,95 (m,
2H), 3,94 (s, 3H), 3,29-3,18 (m, 2H),
2,59-2,48 (m, 1H), 2,34-2,20 (m,
3H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,81-1,16
(m, 19H), 1,18 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 857,4
(M-H)^{-}, 859,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1046:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 11,91
(s ancho, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,08 (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 9,2
Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8
Hz, 1H), 5,78-5,66 (m, 1H),
5,46-5,38 (m, 1H), 5,23-5,15 (m,
1H), 5,09-5,03 (m, 1H), 5,03-4,93
(m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H),
4,47-4,32 (m, 2H), 4,15-4,08 (m,
1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,59 (s, 3H),
2,58-2,47 (m, 1H), 2,31-2,20 (m,
1H), 2,07-1,97 (m, 1H), 1,81-1,22
(m, 10H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 819,4
(M-H)^{-}, 821,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1036:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,35
(s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,12-7,98 (m, 2H), 7,41 (s,
1H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
5,78-5,64 (m, 1H), 5,44-5,34 (m,
1H), 5,22-5,13 (m, 1H), 5,08-5,01
(m, 1H), 4,46-4,33 (m, 2H),
4,15-4,06 (m, 1H), 4,04-3,95 (m,
1H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,57-2,47 (m, 1H),
2,28-2,17 (m, 1H), 2,19 (s, 3H),
2,06-1,96 (m, 1H), 1,94-1,77 (m,
2H), 1,72-1,43 (m, 7H), 1,34 (s, 3H),
1,29-1,21 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 789,4
(M-H)^{-}, 791,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1056:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,35
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,47
(s, 1H), 7,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
5,78-5,66 (m, 1H), 5,46-5,40 (m,
1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 5,09-5,03
(m, 1H), 4,63-4,56 (m, 1H),
4,49-4,34 (m, 2H), 4,13-3,90 (m,
debajo de H2O, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,60-2,51 (m,
1H), 2,49-2,43 (m, 2H), 2,32-2,21
(m, 1H), 2,07-1,98 (m, 1H),
1,81-1,37 (m, 9H), 1,36-1,16 (m,
3H), 0,96 (s, 9H), 0,93 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
EM (electropulverización): 869,1
(M-H)^{-}, 871,1 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1181:
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, 1H),
8,2-7,96 (m, 1H), 7,88-7,70 (m, 2H),
7,62-7,35 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
5,78-5,65 (m, 1H), 5,65-5,55 (m,
1H), 5,19 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,065 (d, J = 11,9
Hz, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H),
4,50-4,40 (m, 1H), 4,13-4,08 (m,
2H), 4,06 (s, 3H), 3,98 (d ancho, J = 10 Hz, 1H),
3,92-3,80 (m, 1H), 2,62-2,53 (m,
1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 2,02 (dd, J = 8,6,
8,6 Hz, 1H), 1,69-1,52 (m, 6H),
1,51-1,41 (m, 3H), 1,40-1,31 (m,
1H), 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): (M+H)^{+};
763,4 y (M-H)^{-} 761,3.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2010:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
8:2, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,56 (s,
1H), 8,41 (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H),
7,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H),
5,97-5,88 (m, 1H), 5,78-5,65 (m,
1H), 5,54-5,48 (m, 1H), 5,23-5,15
(m, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H),
4,47-4,33 (m, 2H), 4,27-4,20 (m,
1H), 4,19-3,85 (m, debajo de H2O, 2H), 3,94 (s, 3H),
3,13 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,55-2,42
(m, 1H), 2,34-2,23 (m, 1H),
2,09-2,00 (m, 1H), 1,80-1,37 (m,
7H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,31-1,05 (m, 3H),
0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 745,4
(M-H)^{-}, 747,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2012:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
8:2, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,29
(s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,08 (s ancho, 1H), 8,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,44 (s ancho, 1H), 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
6,08-5,90 (m, 2H), 5,80-5,65 (m,
1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 5,22-5,13
(m, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H),
4,48-4,34 (m, 2H), 4,26-4,19 (m,
1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,60 (s, 3H),
2,68-2,57 (m, 1H), 2,42-2,35 (m,
2H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,08-1,98
(m, 1H), 1,81-1,21 (m, 10H), 1,19 (s, 3H), 1,04 (s,
9H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 844,5
(M-H)^{-}, 846,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2002:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
8:2, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,57 (s,
1H), 8,28-7,77 (m, 3H), 7,66-7,30
(m, 2H), 6,09-5,98 (m, 1H),
5,96-5,86 (m, 1H), 5,78-5,66 (m,
1H), 5,61-5,48 (m, 1H), 5,26-5,15
(m, 1H), 5,11-5,03 (m, 1H),
4,53-4,39 (m, 2H), 4,25-4,15 (m,
1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,97 (s, 3H),
3,92-3,50 (m, debajo de H2O, 2H), 2,55 (s, 3H),
2,59-2,42 (m, 1H), 2,36-2,26 (m,
1H), 2,18-1,99 (m, 1H), 1,80-1,36
(m, 7H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,31-1,05 (m,
3H), 0,95 (s, 9H).
EM (electropulverización): 774,4
(M-H)^{-}, 776,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2007:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
8:2, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,38
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (s ancho, 1H), 8,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
7,44 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,12-6,01
(m, 1H), 5,98-5,89 (m, 1H),
5,78-5,66 (m, 1H), 5,46-5,38 (m,
1H), 5,23-5,15 (m, 1H), 5,10-5,01
(m, 1H), 4,47-4,36 (m, 2H),
4,28-4,20 (m, 1H), 4,04-3,92 (m,
1H), 3,94 (s, 3H), 3,90-3,50 (m, debajo de H2O,
1H), 2,60 (s, 3H), 2,55-2,47 (m, 1H),
2,31-2,22 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),
2,08-1,99 (m, 1H), 1,81-1,38 (m,
7H), 1,31-1,09 (m, 3H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 774,4
(M-H)^{-}, 776,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 94%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2008:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
8:2, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,34 (s
ancho, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,17-8,05 (m, 1H), 8,07
(d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50-7,42 (m, 1H), 7,28 (d, J
= 9,2 Hz, 1H), 6,11-6,01 (m, 1H),
5,98-5,88 (m, 1H), 5,78-5,66 (m,
1H), 5,46-5,38 (m, 1H), 5,24-5,14
(m, 1H), 5,10-5,01 (m, 1H),
4,48-4,36 (m, 2H), 4,28-4,20 (m,
1H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,94 (s, 3H),
3,80-3,65 (m, debajo de H2O, 1H), 2,60 (s, 3H),
2,60-2,50 (m, 1H), 2,31-2,20 (m,
2H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,82-1,37
(m, 15H), 1,31-1,07 (m, 5H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 842,5
(M-H)^{-}, 844,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 97%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3002:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,33
(s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40
(s, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,26
(s, 2H), 5,79-5,66 (m, 1H),
5,46-5,38 (m, 1H), 5,23-5,14 (m,
1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,76-4,67
(m, 1H), 4,47-4,30 (m, 2H), 4,11 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 2,41-2,36
(m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H),
2,08-1,97 (m, 1H), 1,82-1,22 (m,
11H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 831,5
(M-H)^{-}, 833,6 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3007:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,56
(s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,94-7,64 (m,
3H), 7,49-7,37 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,80-5,66 (m, 1H),
5,58-5,46 (m, 1H), 5,24-5,14 (m,
1H), 5,11-5,01 (m, 1H), 4,85-4,70
(m, 2H), 4,69-4,58 (m, 1H),
4,49-4,81 (m, 2H), 4,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
4,00-3,88 (m, 1H), 3,75-3,30 (m,
debajo de H2O, 2H), 2,35-2,22 (m, 1H),
2,07-1,97 (m, 1H), 1,81-1,20 (m,
11H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 731,3
(M-H)^{-}, 733,3 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 94%.
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Compuesto
3010:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,37
(s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,13-7,96 (m, 2H), 7,43 (s,
1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
5,80-5,64 (m, 1H), 5,50-5,37 (m,
1H), 5,24-5,11 (m, 1H), 5,10-4,98
(m, 1H), 4,83-4,63 (m, 3H),
4,47-4,30 (m, 2H), 4,19-4,05 (m,
1H), 4,04-3,86 (m, 1H), 3,75-3,30
(m, debajo de H2O, 2H), 2,34-2,19 (m, 3H),
2,07-1,97 (m, 1H), 1,82-1,13 (m,
20H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 841,3
(M-H)^{-}, 843,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3001:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,55
(s, 1H), 7,95-7,76 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 7,49 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 5,80-5,65 (m, 1H),
5,52-5,46 (m, 1H), 5,24-5,14 (m,
1H), 5,10-5,01 (m, 1H), 4,75-4,66
(m, 1H), 4,48-4,39 (m, 1H),
4,37-4,27 (m, 1H), 4,17-4,07 (m,
1H), 4,01-3,92 (m, 1H), 3,90-3,75
(m, 1H), 2,62-2,44 (m, 1H),
2,31-2,20 (m, 1H), 2,09-1,97 (m,
1H), 1,81-1,20 (m, 10H), 1,25 (d ancho, J = 6,4 Hz,
6H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 775,5
(M-H)^{-}, 777,6 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3004:
Mezcla de rotámeros (aproximadamente 85:15), RMN
^{1}H del rotámero mayoritario dado (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, 1H);
8,10-8,13 (m, 1H); 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H)
7,86-7,88 (m, 2H); 7,53 (s, 1H); 7,14 (d, J = 8,5
Hz, 1H); 7,00 (d, J = 8,5, 1H); 5,68-5,78 (m, 1H);
5,57 (s, 1H); 5,19 (d, J = 17,0 Hz, 1H); 5,07 (d, J = 11,9 Hz, 1H);
4,78-4,82 (m , 2H); 4,58-4,63 (m,
1H); 4,35-4,47 (m, 2H); 3,87-4,08
(m, 8H); 3,58-3,62 (m, 2H);
2,53-2,56 (m, 1H); 2,27-2,33 (m,
1H); 1,99-2,04 (m, 1H); 1,43-1,65
(m, 4H); 1,28-1,30 (m, 1H); 1,26 (d, J = 6,2 Hz,
6H); 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 775,4
(M+H)^{+}, 773,4 (M-H)^{-}.
Homogeneidad (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98,8%.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4005:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,36
(s ancho, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,60-8,20 (m, 1H), 7,90
(s, 1H), 7,68-7,45 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 5,78-5,66 (m, 1H), 5,66-5,83
(m, 1H), 5,80-5,50 (m, 1H),
5,23-5,14 (m, 1H), 5,10-5,01 (m,
1H), 4,62-4,36 (m, 3H), 4,11-3,92
(m, 1H), 2,88 (s, 6H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,47 (s,
3H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,36-2,19
(m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H),
1,81-1,20 (m, 10H), 1,03 (s, 9H), 0,96 (s, 9H).
EM (electropulverización): 844,4
(M-H)^{-}, 846,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4007:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,59
(s, 1H), 8,27-8,12 (m, 1H),
8,06-7,97 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64
(s, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,79-5,64 (m,
2H), 5,24-5,14 (m, 1H), 5,10-5,01
(m, 1H), 4,54-4,38 (m, 2H),
4,23-4,08 (m, 1H), 4,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
4,00-3,91 (m, 1H), 3,70-3,30 (m,
debajo de H2O, 1H), 2,90 (s, 6H), 2,64-2,52 (m,
1H), 2,46 (s, 3H), 2,38-2,26 (m, 1H),
2,07-1,96 (m, 1H), 1,81-1,20 (m,
10H), 1,24 (d ancho, J = 6,5 Hz, 6H), 0,95 (s, 9H).
EM (electropulverización): 788,4
(M-H)^{-}, 790,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 98%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4014:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,61
(s, 1H), 8,33-7,60 (m, 4H), 7,33 (s, 1H), 6,95 (d, J
= 8,4 Hz, 1H), 5,79-5,67 (m, 2H),
5,24-5,16 (m, 1H), 5,10-5,03 (m,
1H), 4,57-4,32 (m, 2H), 4,20-3,88
(m, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,65-3,30 (m,
debajo de H2O, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H),
2,40-2,28 (m, 1H), 2,08-1,98 (m,
1H), 1,81-1,21 (m, 10H), 1,25 (d ancho, J = 6,5 Hz,
6H), 0,95 (s, 9H).
EM (electropulverización): 791,3
(M-H)^{-}, 793,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 86%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4001:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,40
(s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,50-8,20 (m, 1H), 7,95 (s
ancho, 1H), 7,72-7,44 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 5,80-5,67 (m, 1H), 5,67-5,51
(m, 1H), 5,24-5,14 (m, 1H),
5,12-5,02 (m, 1H), 4,63-4,45 (m,
2H), 4,45-4,36 (m, 1H), 4,14-3,93
(m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,64-2,46 (m, 1H),
2,45-2,39 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),
2,39-2,28 (m, 1H), 2,08-1,98 (m,
1H), 1,82-1,23 (m, 10H), 1,04 (s, 9H), 0,97 (s,
9H).
EM (electropulverización): 831,4
(M-H)^{-}, 833,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4013:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,36
(s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,36-7,96 (m, 1H),
7,70-7,42 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 5,79-5,66 (m, 1H),
5,63-5,50 (m, 1H), 5,23-5,15 (m,
1H), 5,10-5,02 (m, 1H), 4,58-4,45
(m, 2H), 4,38-4,28 (m, 1H),
4,12-3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
2,62-2,52 (m, 1H), 2,37-2,21 (m,
3H), 2,08-1,98 (m, 1H), 1,77-1,14
(m, 19H), 0,97 (s, 9H).
EM (electropulverización): 859,4
(M-H)^{-}, 861,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 92%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5001:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,60
(s, 1H), 8,34-8,19 (m, 1H),
8,04-7,98 (m, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,91-7,81 (m, 1H), 7,73 (s, 1H),
5,99-5,91 (m, 1H), 5,90-5,83 (m,
1H), 5,78-5,66 (m, 2H), 5,25-5,15
(m, 1H), 5,11-5,04 (m, 1H),
4,58-4,46 (m, 2H), 4,15-4,07 (m,
1H), 4,00 (s, 3H), 4,03-3,94 (m, 1H),
3,60-3,15 (m, debajo de H2O, 1H), 3,05 (d, J = 4,3
Hz, 3H), 2,63-2,55 (m, 1H),
2,42-2,30 (m, 1H), 2,35 (m, 3H),
2,08-1,99 (m, 1H), 1,80-1,22 (m,
9H), 1,13-1,03 (m, 1H), 0,94 (s, 9H). EM
(electropulverización): 746,3 (M-H)^{-},
748,4 (M+H)^{+}. Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA
al 0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5002:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
8:2, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,44
(s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,52-8,25 (m, 1H), 7,97 (s,
1H), 7,70-7,46 (m, 2H), 6,03-5,96
(m, 1H), 5,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,79-5,66 (m,
1H), 5,64-5,54 (m, 1H), 5,24-5,16
(m, 1H), 5,11-5,04 (m, 1H),
4,55-4,43 (m, 2H), 4,19-4,12 (m,
1H), 4,05-3,94 (m, 1H), 3,99 (s, 3H),
3,80-3,30 (m, debajo de H2O, 1H),
2,68-2,54 (m, 1H), 2,39-2,28 (m,
1H), 2,35 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H),
1,80-1,21 (m, 8H), 1,17-1,07 (m,
1H), 1,06-0,95 (m, 1H), 0,95 (s, 9H).
EM (electropulverización): 774,4
(M-H)^{-}, 776,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 99%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5004:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 8,60
(s, 1H), 8,31-8,16 (m, 1H),
8,11-8,02 (m, 1H), 7,97 (s, 1H),
7,89-7,78 (m, 1H), 7,75-7,67 (m,
1H), 6,00-5,92 (m, 1H), 5,90-5,83
(m, 1H), 5,80-5,65 (m, 2H),
5,26-5,16 (m, 1H), 5,11-5,04 (m,
1H), 4,58-4,46 (m, 2H), 4,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
4,05-3,94 (m, 1H), 4,00 (s, 3H),
3,65-3,15 (m, debajo de H2O, 3H),
2,69-2,54 (m, 1H), 2,42-2,30 (m,
1H), 2,35 (s, 3H), 2,08-1,99 (m, 1H),
1,80-1,21 (m, 8H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,14-1,02 (m, 1H), 1,00-0,87 (m,
1H), 0,94 (s, 9H).
EM (electropulverización): 760,4
(M-H)^{-}, 762,4 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6016:
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): mezcla de rotámeros aproximadamente
85:15, descripción del rotámero mayoritario; \delta 12,28
(s, 2H); 8,56 (s, 1H); 8,04 (s, 1H) 7,79 (s, 1H); 7,46 (s, 1H);
6,96-7,00 (m, 1H); 5,68-5,75 (m,
1H); 5,40 (s ancho, 1H); 5,19 (d, J = 17,0 Hz, 1H); 5,06 (d, J =
10,1 Hz, 1H); 4,71-4,76 (m , 2H); 4,43 (t, J = 8,3,
1H); 4,32-4,34 (m, 1H); 4,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
3,96-4,03 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 2,67 (s, 3H); 2,40
(d, J = 4,1 Hz, 3H); 2,24-2,36 (m, 3H); 2,03 (c, J =
8,6 Hz, 1H); 1,17-1,75 (m, 10H); 1,04 (s, 9H); 0,98
(s, 9H).
EM (electropulverización): 845,4
(M-H)^{-}, 847,5 (M+H)^{+}.
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al 0,06%; CH_{3}CN:
H_{2}O): 96,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HATU (20 mg, 0,05 mmoles) a una
solución del compuesto 17A1 (Compuesto 3004, Tabla 3; 20 mg, 0,03
mmoles) y DIPEA (0,03 ml, 0,16 mmoles) en DMF (1,5 ml) a T.a. La
solución se agitó durante 1 h, seguido de adición de DMAP (16 mg,
0,13 mmoles) y ciclopropanosulfinamida (7,0 mg, 0,06 mmoles).
Después de completar la adición, la mezcla se dejó agitar durante
15 min y se añadió gota a gota DBU (0,02 ml, 0,14 mmoles). La
solución resultante se agitó durante 16 h a 23ºC, después se diluyó
con DMSO a un volumen total de 2,5 ml, y se purificó por HPLC
preparativa (H_{2}O/CH_{3}CN + TFA al 0,06%). Las fracciones que
contenían el producto puro se combinaron y los disolventes se
separaron por liofilización para dar el producto 17A2 en forma de un
sólido amarillo (Compuesto 7001, tabla 7, 5,4 mg, 23%).
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 98,9% (220 nm). EM: 878,8
(M+H)^{+}, 876,4 (M-H)^{-}. RMN
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,47 (s,
1H); 8,82 (s, 1H); 8,06 (s ancho, 1H); 7,52 (s ancho, 1H); 7,15 (m,
1H); 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 5,58 (m, 2H); 5,20 (d, J = 17,0 Hz,
1H); 5,09 (d, J = 11,5, 1H); 4,79 (m, 2H); 4,64 (m, 1H);
4,36-4,52 (m, 2H); 4,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
4,00-4,03 (m, 1H); 2,88-2,96 (m,
1H); 2,54-2,57 (m, 1H); 2,10-2,20
(m, 2H); 1,32-1,71 (m, 11H); 1,24 (dd, J = 6,3, 1,2
Hz, 6H); 1,00-1,08 (m, 8 H); 0,97 (s, 9H).
Usando el procedimiento del Ejemplo 17A pero
partiendo del compuesto 17B1 (Compuesto 6016, Tabla 6), se preparó
el compuesto 17B2 (Compuesto 7002, Tabla 7) en forma de un sólido
amarillo claro (5,4 mg, 16% de rendimiento).
Homogeneidad por HPLC de fase inversa (TFA al
0,06%; CH_{3}CN: H_{2}O): 93,1% (220 nm).
EM: 950,4 (M+H)^{+}, 948,4
(M-H)^{-}. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 12,26 (s, 1H); 10,48 (s,
1H); 8,83 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,45 (s, 1H);
6,94-7,00 (m, 1H); 5,56-5,65 (m,
1H); 5,40 (s, 1H); 5,19 (d, J = 16,9, 1H); 5,07 (d, J = 11,4, 1H);
4,77 (s, 1H); 4,33-4,42 (m, 2H); 4,11 (d, J = 8,0
Hz, 1H); 3,97 (d, J = 9,6, 1H); 3,76 (s, 3H); 3,76 (s, 3H);
2,88-2,96 (m, 1H); 2,66 (s, 3H);
2,53-2,60 (m, 1H); 2,31-2,33 (m,
1H); 2,11-2,19 (m, 2H); 1,33-1,70
(m, 12H); 1,22 (s ancho, 1H); 1,05-1,08 (m, 2H);
1,02 (s, 9H); 0,98 (s, 9H).
Se disolvieron el Compuesto 17C1 (Compuesto
1027, Tabla 1; 35 mg, 0,045 mmoles),
N,N-dimetilsulfamida 17C2 (22,3 mg, 0,180 mmoles),
DIPEA (39,3 \mul, 0,225 mmoles) y DMAP (22 mg, 0,180 mmoles) en
DMF (2,5 ml), y a la mezcla se añadió DBU (28,5 \mul, 0,203
mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, y después se
añadió HATU (18,8 mg, 0,05 mmoles). Se continuó agitando durante 12
h, y el residuo se filtró por un filtro Millex y se purificó por
HPLC Prep. (Combiscreen ODS-AQ, 20 x 50 mm). Las
fracciones puras se juntaron y liofilizaron para dar 14 mg
(rendimiento, 35%) de compuesto 17C3 (Compuesto 7003, Tabla 7) en
forma de un sólido amarillo.
RMN ^{1}H (400MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,23 (s, 1H), 8,74 (s, 1H),
8,07 ( d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,45-7,30
(m, 1H), 7,27 (d, J = 8Hz, 1H), 5,53-5,49 (m, 2H),
5,20 (d, J = 17Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12Hz, 1H), 4,70 (s ancho, 1H),
4,50-4,30 (m, 3H), 4,15-4,05 (m,
2H), 3,97 (s, 3H), 2,76 (s, 6H), 2,55 (s, 3H),
2,38-2,32 (m, 1H), 2,23-2,08 (m,
2H), 1,97-1,81 (m, 1H), 1,75-1,45
(m, 4H), 1,32-1,14 (m, 9H),
1,04-0,86 (m, 11H).
EIMS: (M+H) = 885,4, (M-H) =
883,4.
El ensayo enzimático usado para evaluar el
presente compuesto se describe en el documento WO 00/09543 y WO
00/59929.
\vskip1.000000\baselineskip
Se establecieron células Huh7 que mantienen
establemente un replicón del VHC subgenómico como se ha descrito
previamente (Lohman et al., 1999, Science 285:
110-113) y se denominó la línea celular S22.3. Las
células S22.3 se mantienen en Medio Eagle modificado por Dulbecco
(DMEM) complementado con FBS al 10% y neomicina 1 mg/ml (medio
patrón). Durante el ensayo, se usó medio DMEM complementado con FBS
al 10%, que contenía DMSO al 0,5% y que carecía de neomicina (medio
de ensayo). 16 horas antes de la adición del compuesto, las células
S22.3 se tratan con tripsina y se diluyen a 50.000 células/ml en
medio patrón. Se distribuyen 200 \mul (10.000 células) en cada
pocillo de una placa de 96 pocillos. Después la placa se incubó a
37ºC con CO_{2} al 5% hasta el día siguiente.
Se añadieron 10 \mul del compuesto de ensayo
(en DMSO al 100%) a 2 ml de medio de ensayo para una concentración
de DMSO final de 0,5%, y la solución se trató con ultrasonidos
durante 15 min y se filtró por una unidad de filtración de
Millipore de 0,22 \muM. Se transfirieron 900 \mul a la fila A de
la placa de valoración de pocillos profundos de polipropileno. Las
filas B a H contienen partes alícuotas de 400 \mul de medio de
ensayo (que contiene DMSO al 0,5%), y se usan para preparar
diluciones seriadas (1/2) por transferencia de 400 \mul de fila a
fila (no se incluye compuesto en la fila H).
Se aspiró el medio de cultivo celular de la
placa de 96 pocillos que contenía las células S22.3. Se
transfirieron 175 \mul de medio de ensayo con la dilución
adecuada del compuesto de ensayo de cada pocillo de la placa de
compuestos al correspondiente pocillo de la placa de cultivo celular
(la fila H se usó como el "testigo sin inhibición"). La placa
de cultivo celular se incubó a 37ºC con CO_{2} al 5% durante 72
h.
Después del periodo de incubación de 72 h, se
extrajo el ARN celular total de las células S22.3 de la placa de 96
pocillo usando el kit RNeasy 96 (Qiagen®, RNeasy Handbook. 1999).
Brevemente, se quitó completamente el medio de ensayo de las
células y se añadieron 100 \mul de tampón RLT (Qiagen®) que
contenía \beta-mercaptoetanol 143 mM a cada
pocillo de la placa de cultivo celular de 96 pocillos. La microplaca
se agitó suavemente durante 20 s. Después se añadieron 100 \mul
de etanol al 70% a cada pocillo de la microplaca, y se agitó
mediante pipeteo. El lisato se separó y se aplicó a los pocillos de
una placa RNeasy 96 (Qiagen®) que se puso en la parte superior de
un Bloque de pocillos cuadrados de Qiagen®. La paca RNeasy 96 se
selló con cinta adhesiva y el bloque de pocillos cuadrados con la
placa RNeasy 96 se selló en el soporte y se puso en la cubeta del
rotor de una centrífuga 4K15C. La muestra se centrifugó a 6000 rpm
(\sim5600 x g) durante 4 min a temperatura ambiente. Se quitó la
cinta adhesiva de la placa y se añadieron 0,8 ml de tampón RW1 (kit
RNeasy 96 de Qiagen®) a cada pocillo de la placa RNeasy 96. La
placa RNeasy 96 se cerró con un trozo nuevo de cinta adhesiva y se
centrifugó a 6000 rpm durante 4 min a temperatura ambiente. La placa
RNeasy 96 se puso en la parte superior de otro bloque de pocillos
cuadrados limpio, se quitó la cinta adhesiva y se añadieron 0,8 ml
de tampón RPE (kit RNeasy 96 de Qiagen®) a cada pocillo de la placa
RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se selló con un nuevo trozo de cinta
adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 4 min a temperatura
ambiente. Se quitó la cinta adhesiva y se añadieron otros 0,8 ml de
tampón RPE (kit RNeasy 96 de Qiagen®) a cada pocillo de la placa
RNeasy 96. La placa RNeasy 96 se selló con un nuevo trozo de cinta
adhesiva y se centrifugó a 6000 rpm durante 10 min a temperatura
ambiente. Se quitó la cinta adhesiva, la placa RNeasy 96 se puso en
la parte superior de una rejilla que contenía microtubos de
recolección de 1,2 ml. El ARN se eluyó por adición de 50 \mul de
agua sin ARNasa a cada pocillo, sellado de la placa con un nuevo
trozo de cinta adhesiva, y se incubó durante 1 min a temperatura
ambiente. Después la placa se centrifugó a 6000 rpm durante 4 min a
temperatura ambiente. La etapa de elución se repitió con un segundo
volumen de 50 \mul de agua sin ARNasa. Los microtubos con el ARN
celular total se almacenaron a -70ºC.
El ARN se cuantificó en el sistema STORM®
(Molecular Dynamics®) usando el kit de cuantificación de ARN
RiboGreen® (Molecular Probes®). Brevemente, el reactivo RiboGreen
se diluyó 200 veces en TE (Tris-HCl 10 mM, pH = 7,5,
EDTA 1 mM). En general, se diluyeron 50 \mul de reactivo en 10 ml
de TE. Se diluyó una curva patrón de ARN ribosómico en TE a 2
\mug/ml, y después se transfirieron cantidades predeterminadas
(100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 y 0 \mul) de la solución de ARN
ribosómico a una nueva placa de 96 pocillos (COSTAR # 3997) y el
volumen se completó hasta 100 \mul con TE. En general, la columna
1 de la placa de 96 pocillos se usó para la curva patrón y los
otros pocillos se usaron para las muestras de ARN que se iban a
cuantificar. Se transfirieron 10 \mul de cada muestra de ARN que
se iba a cuantificar al correspondiente pocillo de la placa de 96
pocillos y se añadieron 90 \mul de TE. Se añadió un volumen (100
\mul) de reactivo RiboGreen diluido a cada pocillo de la placa de
96 pocillos y se incubaron durante 2 a 5 minutos a temperatura
ambiente, protegidos de la luz (una muestra de ARN de 10 \mul en
un volumen final de 200 \mul genera una dilución 20X). La
intensidad de la fluorescencia de cada pocillo se midió en el
sistema STORM® (Molecular Dynamics®). Se creó una curva patrón
basándose en las cantidades conocidas de ARN ribosómico y las
intensidades de fluorescencia resultantes. La concentración de ARN
en las muestras experimentales se determinó a partir de la curva
patrón y se corrigió para la dilución 20X.
Se llevó a cabo la RT-PCR en
tiempo real en el sistema de detección de secuencia ABI Prism 7700
usando el kit de RT-PCR TaqMan EZ
(Perkin-Elmer Applied Biosystems®). La
RT-PCR se optimizó para cuantificar los IRES 5' del
ARN del VHC usando la tecnología de Taqman (Roche Molecular
Diagnostics Systems) similar a la técnica previamente descrita
(Martell et al., 1999., J. Clin. Microbiol. 37:
327-332). El sistema explota la actividad
nucleolítica 5'-3' de la
ADN-polimerasa AmpliTaq. Brevemente, el método usa
una sonda de hibridación fluorogénica doblemente marcada (sonda
PUTR) que se fija específicamente al molde entre los cebadores de la
PCR (cebadores 8125 y 7028). El extremo 5' de la sonda contiene un
indicador fluorescente (6-carboxifluoresceína [FAM])
y el extremo 3' contiene un atenuador de la fluorescencia
(6-carboxitetrametilrodamina [TMRA]). El espectro
de emisión del indicador FAM era suprimido por el atenuador en la
sonda de hibridación intacta. La degradación por nucleasa de la
sonda de hibridación libera el indicador, dando como resultado un
aumento de la emisión de fluorescencia. El detector de secuencias
ABI Prism 7700 mide el aumento de la emisión de fluorescencia
continuamente durante la amplificación por la PCR, de modo que el
producto amplificado es directamente proporcional a la señal. La
gráfica de amplificación se analizó pronto en la reacción en un
punto que representa la fase logarítmica de acumulación de
producto. Se definió un punto que representa un umbral de detección
definido del aumento de la señal de fluorescencia asociada con el
crecimiento exponencial del producto de la PCR para el detector de
secuencia, como el umbral del ciclo (C_{T}). Los valores del
C_{T} son inversamente proporcionales a la cantidad de ARN del
VHC que entra; de modo que en condiciones de la PCR idénticas,
cuando mayor es la concentración inicial de ARN del VHC, menor es
el C_{T}. El sistema de detección ABI Prism 7700 creó una curva
patrón automáticamente representando gráficamente el C_{T} frente
a cada dilución patrón de la concentración de ARN del VHC
conocida.
Las muestras de referencia para la curva patrón
están incluidas en cada placa de RT-PCR. El ARN
replicón del VHC se sintetizó (por transcripción en T7) in
vitro, se purificó y se cuantificó por la DO_{260}. Teniendo
en cuenta que 1 \mug de este ARN = 2,15 x 10^{11} copias de ARN,
se hacen diluciones con el fin de tener 10^{8}, 10^{7},
10^{6}, 10^{5}, 10^{4}, 10^{3} o 10^{2} copias de ARN
genómico/5 \mul. También se incorporó ARN de
Huh-7 celular con cada dilución (50 ng/5 \mul). Se
combinaron 5 \mul de cada referencia patrón (replicón de VHC +
ARN de Huh-7) con 45 \mul de Mezcla de reactivos,
y se usó en la reacción de RT-PCR en tiempo
real.
La reacción de RT-PCR en tiempo
real se dispuso para muestras experimentales que se purificaron en
placas RNeasy de 96 pocillos, combinando 5 \mul de cada muestra de
ARN celular total con 45 \mul de mezcla de reactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Secuencia del cebador directo (SEQ ID.
1): 5'-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT
AGT-3'
Secuencia del cebador inverso (SEQ ID NO.
2): 5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC
AGG-3'
Nota: Estos cebadores amplifican una
región de 256 nt presente en la región no traducida 5' del VHC.
Testigos sin molde (TSM): En cada placa
se usaron 4 pocillos como "TSM". Para estos testigos se
añadieron 5 \mul de agua al pocillo en lugar de ARN.
Condiciones térmicas del ciclo:
Después de terminar la reacción de
RT-PCT, el análisis de datos requiere el ajuste de
la señal de fluorescencia umbral para la placa de la PCR, y se
construyó una curva patrón representando gráficamente el valor de
C_{T} frente al número de copias de ARN usado en cada reacción de
referencia. Los valores de C_{T} obtenidos para las muestras de
ensayo se usan para interpolar un número de copias de ARN basado en
la curva patrón. Finalmente, el número de copias de ARN se
normalizó (basándose en la cuantificación de ARN con RiboGreen del
ARN total extraído del pocillo de cultivo celular) y se expresó
como equivalentes de genoma/\mug de ARN total [e.g./\mug].
El número de copias de ARN [e.g./\mug] de cada
pocillo de la placa de cultivo celular era una medida de la
cantidad de ARN del VHC que se replica en presencia de diferentes
concentraciones de inhibidor. El % de inhibición se calculó con la
siguiente ecuación:
100 -
[(e.g./\mug inh)/(e.g./\mug ctl)x
100].
Se aplicó una curva no lineal ajustada con el
modelo de Hill a los datos de
inhibición-concentración, y se calculó la
concentración eficaz al 50% (CE_{50}) usando el software SAS
(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).
Cuando los compuestos de esta invención se
evalúan en los ensayos enzimático y basado en células precedentes,
se encuentra que los compuestos son altamente activos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de especificidad usados para evaluar
la selectividad de este compuesto se describen en el documento WO
00/09543.
Cuando los compuestos se evaluaron en los
ensayos de especificidad, se encontró que los compuestos de fórmula
1 eran selectivos en cuanto que no muestran inhibición significativa
(actividad no mensurable con concentraciones de hasta 30 \muM) en
los ensayos con elastasa leucocitaria humana y catepsina B.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención comprende compuestos que
muestran propiedades farmacocinéticas tales como niveles en el
plasma detectables en la rata 1 h y 2 h después de una dosis oral de
5 mg/kg.
Más explícitamente, se usa el siguiente ensayo,
un cribado de absorción por vía oral in vivo, para determinar
los niveles en el plasma de los compuestos de ensayo en una rata
después de administración oral:
\vskip1.000000\baselineskip
La selección de compuestos que se tienen que
agrupar en una "caja" se basó en su similitud estructural y
propiedades fisicoquímicas. Se estableció un método de extracción en
fase sólida aplicable a todos los compuestos seleccionados.
Basándose en el ensayo inicial donde cada compuesto se añadió a
plasma de rata y se pasó por HPLC o HPLC/EM con una concentración
0,5 \muM, se usaron el tiempo de retención, masa iónica, y la
posible separación entre compuestos por HPLC y/o HPLC/EM, como base
para agrupar 3-4 compuestos en una "caja".
\vskip1.000000\baselineskip
Cada "caja" contiene 3-4
compuestos con 5 ó 4 mg/kg de cada compuesto. Las cajas se
prepararon en forma de una suspensión oral en metilcelulosa acuosa
al 0,5% y monooleato de
polioxietilen(20)-sorbitán
(Tween-80) al 0,3%. El volumen de dosificación era
10 ml/kg para alimentación por vía oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Ratas Sprague Dawley macho se dejaron en ayunas
toda la noche en jaulas individuales con acceso a dextrosa acuosa al
10%. Se dio una dosificación con cada "caja" a dos ratas. Se
recogieron muestras de plasma (\sim1 ml) de las dos ratas 1 y 2 h
después de dosificación y se agruparon para la extracción y
análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
De cada caja, las muestras de plasma después de
1 y 2 h, plasma blanco, plasma blanco con todos los compuestos
añadidos 0,5 \muM, se extraen por el método de extracción en fase
sólida. Las muestras se analizaron por HPLC y HPLC/EM con el
propósito de comparar. Las concentraciones en el plasma se calculan
basándose en la concentración sola del patrón 0,5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se ensayan en el cribado precedente,
algunos compuestos de esta invención se encuentran en el plasma en
los intervalos de 1 hora y 2 horas después de administración oral,
con niveles en el plasma sanguíneo de hasta
1,5 \muM.
1,5 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación en las Tablas 1 a 7 se listan
ejemplos de compuestos de acuerdo con esta invención, en las que Me
define metilo, Et define etilo, tBu define terc-butilo. Los
compuestos de acuerdo con esta invención normalmente muestran
valores de CI_{50} menores que aproximadamente 200 nM y valores de
CE_{50} menores que aproximadamente 300 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL
GmbH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTOS INHIBIDORES DE LA
HEPATITIS C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 13/119 WO
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 60/472709 <141>
2003-05-21
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Version 4.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador delantero
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipacgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 30
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Cebador inverso
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg
\hfill30
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> sonda PUTR
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskiptggtctgcgg aaccggtgag tacacc
\hfill36
Claims (55)
1. Un racemato, diastereoisómero o isómero
óptico de un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- B
- es alquilo (C_{1-10}), cicloalquilo (C_{3-7}), o alquil(C_{1-4})-cicloalquilo (C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo (C_{1-4}); y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con halógeno; y
- d)
- en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 4, 5, 6 ó 7 miembros, tiene opcionalmente uno (para el de 4, 5, 6 ó 7 miembros) o dos (para el de 5, 6 ó 7 miembros) grupos -CH_{2}- no unidos directamente entre sí, sustituidos por -O- tal que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C;
- X
- es O o NH;
- R^{3}
- es alquilo (C_{2-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) o alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que dichos grupos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-4});
- L^{0}
- es H, halógeno, alquilo (C_{1-4}), -OH, -O-alquilo (C_{1-4}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) o -N(alquilo (C_{1-4}))_{2};
L^{1}, L^{2} son cada uno
independientemente halógeno, ciano, alquilo
(C_{1-4}), -O-alquilo
(C_{1-4}), -S-alquilo
(C_{1-4}), -SO-alquilo
(C_{1-4}), o -SO_{2}-alquilo
(C_{1-4}), en los que cada uno de dichos grupos
alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de
halógeno; y L^{1} o L^{2} (pero no ambos al mismo tiempo) pueden
ser H;
o
L^{0} y L^{1}
o
L^{0} y L^{2} pueden estar
covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a
los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, en
el que uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos
entre sí, se pueden sustituir cada uno independientemente por -O- o
NR^{a} en el que R^{a} es H o alquilo
(C_{1-4}), y en el que dicho anillo carbo o
heterocíclico está opcionalmente mono o disustituido con alquilo
(C_{1-4});
- R^{2}
- es R^{20}, -NR^{22}COR^{20}, -NR^{22}COOR^{20} -NR^{22}R^{21} y -NR^{22}CONR^{21}R^{23}, en los que
- \quad
- R^{20} se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-4})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3});
- \quad
- R^{21} es H o R^{20} como se ha definido antes,
- \quad
- R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente de H y metilo,
- R^{1}
- es etilo o vinilo;
- R^{C}
- es hidroxi o NHSO_{2}R^{S} en el que R^{S} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C_{1-4})-fenilo, alquil(C_{1-4})-naftilo o alquil(C_{1-4})-piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente mono, di o trisustituido con sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C_{1-4}), O-alquilo (C_{1-6}), -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) y -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, en los que alquilo (C_{1-4}) y O-alquilo (C_{1-6}) están opcionalmente sustituidos con uno a tres átomos de halógeno; y cada uno de los cuales está opcionalmente monosustituido con nitro;
- \quad
- o R^{S} es -N(R^{N2})(R^{N1}), en el que R^{N1} y R^{N2} se seleccionan independientemente de H, alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), arilo y alquil(C_{1-6})-arilo; en los que dichos alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), arilo y alquil(C_{1-6})-arilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, ciano, O-alquilo (C_{1-6}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquil (C_{1-4}))_{2}, -COOH, y -COO-alquilo(C_{1-6}); o
- \quad
- R^{N2} y R^{N1} están unidos, junto con el nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo monocíclico saturado o insaturado de 3 a 7 miembros, o un heterociclo bicíclico saturado o insaturado de 9 ó 10 miembros, cada uno de los cuales opcionalmente contiene de uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, S y O, y cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}), hidroxi, ciano, O-alquilo (C_{1-6}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -COOH, y -COO-alquilo(C_{1-6});
o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que
- B
- es alquilo (C_{1-10}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-4})-cicloalquilo(C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo(C_{1-4}); y
- c)
- en el que todos dichos grupos alquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con halógeno y
- d)
- en el que todos dichos grupos cicloalquilo, que tienen 4, 5, 6 ó 7 miembros, tienen opcionalmente uno (para el de 4, 5, 6 ó 7 miembros) o dos (para el de 5, 6 ó 7 miembros) grupos -CH_{2}- no unidos directamente entre sí, sustituidos por -O- tal que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C;
- X
- es O o NH;
- R^{3}
- es alquilo (C_{2-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) o alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que dichos grupos cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-4});
- L^{0}
- es H, -OH, -O-alquilo (C_{1-4}), -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) o -N(alquilo (C_{1-4}))_{2};
L^{1}, L^{2} son cada uno
independientemente halógeno, alquilo (C_{1-4}),
-O-alquilo (C_{1-4}),
-S-alquilo (C_{1-4}) (en cualquier
estado oxidado tal como SO o SO_{2});
y
L^{1} o L^{2} (pero no ambos al
mismo tiempo) también puede ser H;
o
L^{0} y L^{1}
o
L^{0} y L^{2} pueden estar
covalentemente unidos para formar, junto con los dos átomos de C a
los que están unidos, un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, en
el que uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos
entre sí, se pueden sustituir cada uno independientemente por -O- o
NR^{a} en el que R^{a} es H o alquilo
(C_{1-4}), y en el que dicho anillo carbo o
heterocíclico está opcionalmente mono o disustituido con alquilo
(C_{1-4});
- R^{2}
- es R^{20}, -NR^{22}COR^{20}, -NR^{22}COOR^{20} -NR^{22}R^{21} y -NR^{22}CONR^{21}R^{23}, en los que
- \quad
- R^{20} se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-4})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3});
- \quad
- R^{21} es H o tiene uno de los significados de R^{20} como se ha definido antes,
- \quad
- R^{22} y R^{23} se seleccionan independientemente de H y metilo,
- R^{1}
- es etilo o vinilo;
- R^{C}
- es hidroxi o NHSO_{2}R^{S} en el que R^{S} es alquilo (C_{1-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-6})-cicloalquilo(C_{3-7}), fenilo, naftilo, piridinilo, alquil(C_{1-4})-fenilo, alquil(C_{1-4})-naftilo o alquil(C_{1-4})-piridinilo; estando todos ellos opcionalmente mono, di o trisustituidos con sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, ciano, alquilo (C_{1-4}), O-alquilo (C_{1-6}), -CO-NH_{2}, -CO-NHalquilo(C_{1-4}), -CO-N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, -NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}) y -N(alquilo (C_{1-4}))_{2}, y estando todos ellos opcionalmente monosustituido con nitro;
- \quad
- o R^{s} se puede seleccionar además de: -NHalquilo (C_{1-6}), -N(alquilo (C_{1-6}))_{2},
o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que B se selecciona de alquilo
(C_{2-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}) y
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo(C_{1-4}); y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y
- d)
- en el que en cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos entre sí, se pueden sustituir por -O- de modo que el átomo de O esté unido al grupo X por al menos dos átomos de C.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que B se selecciona de etilo, n-propilo,
terc-butilo, 2-metilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y
1-metilciclohexilo, y un grupo seleccionado de:
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que B se selecciona de etilo, n-propilo,
terc-butilo, ciclopentilo,
1-metilciclopentilo, 2-fluoroetilo y
3-fluoropropilo.
6. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que X es O.
7. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que X es NH.
8. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{3} es alquilo
(C_{2-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}) o
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 a 3
sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-4}).
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en el que R^{3} se selecciona de
1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
1-metilciclohexilo.
\newpage
10. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que L^{0} se selecciona de H,
halógeno, CH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5},
-OC_{3}H_{7}, -OCH(CH_{3})_{2}, -NHCH_{3},
-NHC_{2}H_{5}, -NHC_{3}H_{7},
-NHCH(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})C_{2}H_{5},
-N(CH_{3})C_{3}H_{7} y
-N(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que L^{0} se selecciona de H, -OH,
-OCH_{3,} halógeno y -N(CH_{3})_{2}.
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que L^{0} se selecciona de H, -OH o
-OCH_{3}.
13. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que L^{1} y L^{2} se
selecciona cada uno independientemente de: halógeno, -CH_{3},
-C_{2}H_{5}, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OC_{3}H_{7},
-OCH(CH_{3})_{2}, CF_{3}, -SMe, -SOMe, y
SO_{2}Me, de modo que L^{1} o L^{2} puede ser H.
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que uno cualquiera de L^{1} y L^{2} es
-CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me y el otro de
L^{1} y L^{2} es H.
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que L^{1} es CH_{3}, -F, -Cl, -Br,
-OMe, -SMe, o -SO_{2}Me, y L^{2} es H.
16. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que L^{0} se selecciona de: H,
-OH y -OCH_{3}; y uno cualquiera de L^{1} y L^{2} es CH_{3},
-F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me, y el otro de L^{1} y
L^{2} es H.
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 16, en el que L^{0} se selecciona de H, -OH y
-OCH_{3}; L^{1} es -CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o
-SO_{2}Me; y L^{2} es H.
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que L^{0} se selecciona de H y
-OCH_{3}; L^{1} es -CH_{3}, Cl o Br; y L^{2} es H.
19. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que L^{0} y L^{1} están
covalentemente unidos para formar, junto con el resto de quinolina
al que están unidos, un sistema de anillo que se selecciona
preferiblemente de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que cada R^{b} es
independientemente alquilo (C_{1-4}) y L^{2} se
define como en la reivindicación
1.
20. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 19, en el que L^{2} es H o metilo.
21. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{2} es R^{20},
-NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20}, -NHR^{21} y -NHCONR^{21}R^{23},
en los que
- R^{20}
- se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que cada uno de dichos grupos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo puede estar mono, di o trisustituido con alquilo (C_{1-3}); y
- R^{21}
- es H o R^{20} como se ha definido antes; y
- R^{23}
- es H o metilo.
22. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 21, en el que R^{2} es NHCOR^{20},
-NHCOOR^{20}, o -NHR^{21}.
23. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente de: metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo,
2-metilpropilo, terc-butilo,
2,2-dimetilpropilo,
1,1-dimetilpropilo,
1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, estando cada uno de dichos
grupos cicloalquilo o alquil-cicloalquilo
opcionalmente mono o disustituido con metilo o etilo.
24. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 23, en el que R^{20} y R^{21} se seleccionan
independientemente de metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo y
ciclopentilmetilo.
25. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes en el que R^{1} es vinilo.
26. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{C} es hidroxi,
NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo,
NHSO_{2}-(1-metil)etilo,
NHSO_{2}-propilo,
NHSO_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-CH_{2}-ciclopropilo,
NHSO_{2}-ciclobutilo, NHSO_{2}-ciclopentilo o NHSO_{2}-fenilo.
NHSO_{2}-ciclobutilo, NHSO_{2}-ciclopentilo o NHSO_{2}-fenilo.
27. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que R^{c} es hidroxi.
28. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que R^{c} es
NHSO_{2}-ciclopropilo.
29. El compuesto de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones precedentes, en el que R^{C} es
NHSO_{2}N(R^{N2})(R^{N1}), en el que R^{N1} y
R^{N2} se seleccionan independientemente de H, alquilo
(C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-7}),
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
fenilo, y
alquil(C_{1-3})-fenilo; en
los que dichos alquilo (C_{1-4}), cicloalquilo
(C_{3-7}),
alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
fenilo, y
alquil(C_{1-3})-fenilo
están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
(C_{1-6}), hidroxi, ciano,
O-alquilo(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2},
-CO-NHalquilo(C_{1-4}),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH, y
-COO-alquilo(C_{1-6});
o
R^{N2} y R^{N1} están unidos, junto con el
nitrógeno al que están unidos, para formar un heterociclo
monocíclico de 5 ó 6 miembros que puede estar saturado o insaturado,
que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales
independientemente seleccionados de N, S y O, y opcionalmente
sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente
seleccionados de halógeno, alquilo (C_{1-6}),
hidroxi, ciano,
O-alquilo(C_{1-6}),
-NH_{2}, -NHalquilo (C_{1-4}), -N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -CO-NH_{2},
-CO-NHalquilo(C_{1-4}),
-CO-N(alquilo
(C_{1-4}))_{2}, -COOH, y
-COO-alquilo(C_{1-6}).
30. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que
- B
- es alquilo (C_{2-8}), cicloalquilo (C_{3-7}) y alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}),
- a)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo, y alquil-cicloalquilo pueden estar mono, di o trisustituidos con alquilo (C_{1-3}); y
- b)
- en el que dichos alquilo, cicloalquilo y alquil-cicloalquilo pueden estar mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados de hidroxi y O-alquilo(C_{1-4}); y
- c)
- en el que cada uno de dichos grupos alquilo puede estar mono, di o trisustituido con flúor o monosustituido con cloro o bromo; y
- d)
- en el que en cada uno de dichos grupos cicloalquilo, que tiene 5, 6 ó 7 miembros, uno o dos grupos -CH_{2}- que no están directamente unidos entre sí, se pueden sustituir por -O- de modo que el átomo de O está unido al grupo X por al menos dos átomos de C;
- X
- es O o NH;
- R^{3}
- es alquilo (C_{2-6}), cicloalquilo (C_{3-7}), estando ambos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4});
- L^{0}
- es H, -OH, -OCH_{3}, -halógeno o -N(CH_{3})_{2};
L^{1} y L^{2} se selecciona
cada uno independientemente de: halógeno, -CH_{3},
-C_{2}H_{5}, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -OC_{3}H_{7},
-OCH(CH_{3})_{2}, CF_{3}, -SMe, -SOMe, y
SO_{2}Me, de modo que L^{1} o L^{2} pueden ser
H;
- R^{2}
- es R^{20}, -NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20}, -NHR^{21} y -NHCONR^{21}R^{23}, en los que
- R^{20}
- se selecciona de alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo (C_{3-7}), alquil(C_{1-3})-cicloalquilo(C_{3-7}), en el que cada uno de dichos cicloalquilo y alquil-cicloalquilo puede estar mono, di o trisustituido con alquilo (C_{1-3}); y
- R^{21}
- es H o R^{20} como se ha definido antes; y
- R^{23}
- es H o metilo;
- R^{1}
- es etilo o vinilo; y
- R^{C}
- es hidroxi, NHSO_{2}-metilo, NHSO_{2}-etilo, NHSO_{2}-(1-metil)etilo, NHSO_{2}-propilo, NHSO_{2}-ciclopropilo, NHSO_{2}-CH_{2}-ciclopropilo, NHSO_{2}-ciclobutilo, NHSO_{2}-ciclopentilo o NHSO_{2}-fenilo.
31. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 30, en el que B se selecciona de etilo,
n-propilo, terc-butilo,
2-metilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,
1,2,2-trimetilpropilo,
2-fluoroetilo, 3-fluoropropilo,
3,3,3-trifluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metilciclopentilo y
1-metilciclohexilo, y un grupo seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{3}
- se selecciona de 1,1-dimetiletilo, ciclopentilo, ciclohexilo y 1-metilciclohexilo; L^{0} es H, -OH o -OCH_{3}; L^{1} es CH_{3}, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe, o -SO_{2}Me; L^{2} es H;
- R^{2}
- es -NHCOR^{20}, -NHCOOR^{20} o -NHR^{21}, en los que R^{20} y R^{21} se seleccionan independientemente de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclopentilo y ciclopentilmetilo;
- R^{1}
- es vinilo; y R^{C} es hidroxi o NHSO_{2}-ciclopropilo.
32. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 31, en el que B se selecciona de etilo,
n-propilo, terc-butilo, ciclopentilo,
1-metilciclopentilo, 2-fluoroetilo y
3-fluoropropilo; R^{3} se selecciona de
1,1-dimetiletilo y ciclohexilo; L^{0} es H o
-OCH_{3}; L^{1} es -CH_{3}, -Cl, o -Br; L^{2} es H; y
R^{C} es hidroxi.
33. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que B, L^{0}, L^{1} y R^{2} se
definen como en la siguiente tabla.
34. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
en la que B, L^{0}, L^{1} y
R^{2} se definen como en la siguiente
tabla
35. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
en la que B, W^{1}, W^{2} y
R^{2} se definen como en la siguiente
tabla
36. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
en la que B, L^{0}, L^{2} y
R^{2} se definen como en la siguiente
tabla
37. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
en la que B, L^{0}, L^{2} y
R^{2} se definen como en la siguiente
tabla
38. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
en las que B, L^{0}, L^{1},
L^{2} y R^{2} se definen como en la siguiente
tabla
\newpage
39. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, de fórmula
en la que B, R^{Q} y R^{S} se
definen como en la siguiente
tabla
40. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad víricamente eficaz anti-hepatitis C de
un compuesto de fórmula I de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 39, o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptable, mezclado con un medio vehículo o agente
auxiliar farmacéuticamente aceptable.
41. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 40, que además comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos otro agente antivírico.
42. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 41, en la que dicho agente antivírico es
ribavirina.
43. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 41, en la que dicho agente antivírico se
selecciona de otro agente anti-VHC, inhibidor del
VIH, inhibidor del VHA e inhibidor del VHB.
44. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 43, en la que dicho otro agente
anti-VHC se selecciona de agentes inmunomoduladores,
otros inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la
polimerasa del VHC e inhibidores de otro objetivo en el ciclo vital
del VHC.
45. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 44, en la que dicho agente inmunomodulador se
selecciona de interferón \alpha e interferón \alpha
pegilado.
\newpage
46. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 44, en la que dicho inhibidor de otro objetivo en
el ciclo vital del VHC se selecciona de inhibidores de: helicasa,
proteasa NS2/3 y sitio interno de entrada al ribosoma (IRES).
47. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 39, o una de sus sales o
ésteres farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un
medicamento para tratar o prevenir una infección por el virus de la
hepatitis C en un mamífero.
48. Uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 39, o una de sus sales o
ésteres farmacéuticamente aceptable, combinado con al menos otro
agente antivírico, para la fabricación de un medicamento para tratar
o prevenir una infección por el virus de la hepatitis C en un
mamífero.
49. El uso de acuerdo con la reivindicación 48,
en el que dicho agente antivírico es ribavirina.
50. El uso de acuerdo con la reivindicación 48,
en el que dicho otro agente antivírico se selecciona de otro agente
anti-VHC, inhibidor del VIH, inhibidor del VHA e
inhibidor del VHB.
51. El uso de acuerdo con la reivindicación 50,
en el que dicho otro agente anti-VHC se selecciona
de agentes inmunomoduladores, otros inhibidores de la proteasa NS3
del VHC, inhibidores de la polimerasa del VHC e inhibidores de otro
objetivo en el ciclo vital del VHC.
52. El uso de acuerdo con la reivindicación 51,
en el que dicho agente inmunomodulador se selecciona de interferón
\alpha e interferón \alpha pegilado.
53. El uso de acuerdo con la reivindicación 51,
en el que dicho inhibidor de otro objetivo en el ciclo vital del VHC
se selecciona de inhibidores de: helicasa, proteasa NS2/3 y sitio
interno de entrada al ribosoma (IRES).
54. Uso del compuesto de fórmula I de acuerdo
con una o más de las reivindicaciones 1 a 39, o una de sus sales o
ésteres farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento
para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C.
55. Un artículo de fabricación que comprende
material de envasado, el cual contiene una composición eficaz para
tratar una infección por el VHC o para inhibir la proteasa NS3 del
VHC, y el material de envasado comprende una etiqueta que indica que
la composición se puede usar para tratar la infección por el virus
de la hepatitis C, y en el que dicha composición comprende un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 39, o una de sus sales o ésteres
farmacéuticamente aceptable.
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| SV2003000617A (es) * | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US7119072B2 (en) * | 2002-01-30 | 2006-10-10 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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| US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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| CN101242816B (zh) * | 2005-06-30 | 2012-10-31 | 维罗贝股份有限公司 | Hcv抑制剂 |
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| TWI389908B (zh) | 2005-07-14 | 2013-03-21 | Gilead Sciences Inc | 抗病毒化合物類 |
| TWI387603B (zh) * | 2005-07-20 | 2013-03-01 | Merck Sharp & Dohme | Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑 |
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| EP1915378A4 (en) | 2005-08-12 | 2009-07-22 | Boehringer Ingelheim Int | VIRUS POLYMERASE INHIBITORS |
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| US7964624B1 (en) * | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
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| JP5700910B2 (ja) * | 2005-11-03 | 2015-04-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換アニシジンの調製方法 |
| WO2007130704A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-11-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A two step process for preparing substituted anisidines |
| US7816348B2 (en) | 2006-02-03 | 2010-10-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| CN101489557B (zh) | 2006-02-27 | 2013-12-18 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
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| KR101512477B1 (ko) | 2006-07-13 | 2015-04-15 | 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 | 바이러스 복제 억제제로서 사용되는 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드 |
| US7718612B2 (en) * | 2007-08-02 | 2010-05-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
| KR20090042973A (ko) | 2006-08-17 | 2009-05-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 바이러스 폴리머라제 억제제 |
| JP5345541B2 (ja) | 2006-10-24 | 2013-11-20 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
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| AU2007309488B2 (en) * | 2006-10-24 | 2012-10-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
| JP5268927B2 (ja) * | 2006-10-27 | 2013-08-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤 |
| CN101568346B (zh) | 2006-10-27 | 2015-11-25 | 默沙东公司 | Hcv ns3蛋白酶抑制剂 |
| US8343477B2 (en) | 2006-11-01 | 2013-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
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| US7888464B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US7763584B2 (en) | 2006-11-16 | 2010-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| WO2008070358A2 (en) * | 2006-11-16 | 2008-06-12 | Phenomix Corporation | N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain |
| US8003604B2 (en) | 2006-11-16 | 2011-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| CA2672250C (en) | 2006-12-20 | 2013-04-30 | Ian Stansfield | Antiviral indoles |
| GB0625345D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| GB0625349D0 (en) | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| WO2008106130A2 (en) | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication |
| AR065498A1 (es) * | 2007-02-27 | 2009-06-10 | Vertex Pharma | Co- critales de vx-950 (un inhibidor del virus de la hepatitis c) y composiciones farmaceuticas que los comprenden |
| JP2010519329A (ja) * | 2007-02-27 | 2010-06-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ阻害剤 |
| EP2162432A2 (en) | 2007-06-29 | 2010-03-17 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral compounds |
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| CA2699891C (en) | 2007-07-19 | 2013-10-22 | Nigel Liverton | Macrocyclic compounds as antiviral agents |
| EP2188274A4 (en) | 2007-08-03 | 2011-05-25 | Boehringer Ingelheim Int | VIRAL POLYMERASE HEMMER |
| CA2704284A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| JP2010540549A (ja) | 2007-09-24 | 2010-12-24 | アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | ウイルス複製阻害剤としての尿素含有ペプチド |
| MX2010006210A (es) | 2007-12-05 | 2010-08-10 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado. |
| MX2010006209A (es) * | 2007-12-05 | 2010-08-10 | Enanta Pharm Inc | Derivados de quinoxalinilo. |
| AU2008338273B2 (en) | 2007-12-19 | 2014-10-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Viral polymerase inhibitors |
| NZ586232A (en) | 2007-12-21 | 2012-12-21 | Avila Therapeutics Inc | HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative |
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| US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
| US8309685B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-13 | Celgene Avilomics Research, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
| US8293705B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-10-23 | Avila Therapeutics, Inc. | HCV protease inhibitors and uses thereof |
| BRPI0908021A2 (pt) * | 2008-02-04 | 2015-07-21 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Composto, composição farmacêutica, e, usos do composto ou da composição farmacêutica |
| EP2268285B1 (en) | 2008-02-25 | 2018-06-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Therapeutic compounds |
| US8163921B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-04-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| AU2009241445A1 (en) | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | HCV NS3 protease inhibitors |
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| JP5529120B2 (ja) | 2008-05-29 | 2014-06-25 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤 |
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| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| PL2331538T3 (pl) * | 2008-09-16 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim Int | Krystaliczne postacie 2-tiazolylo-4chinolinyl-oksy-pochodnej, silnego inhibitora HCV |
| AU2014201788B2 (en) * | 2008-09-16 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline forms of a 2-thiazolyl- 4-quinolinyl-oxy derivative, a potent HCV inhibitor |
| PE20110343A1 (es) * | 2008-09-17 | 2011-06-25 | Boehringer Ingelheim Int | Combinacion de inhibidor de la proteasa ns3 de hcv con interferon y ribavirina |
| CA2737958A1 (en) * | 2008-09-23 | 2010-04-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis c inhibitor compounds |
| US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
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| SG171771A1 (en) * | 2008-11-21 | 2011-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration |
| WO2010068760A2 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-17 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication |
| US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| KR20110114582A (ko) | 2008-12-19 | 2011-10-19 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ｈｃｖ ｎｓ３ 프로테아제 억제제 |
| RU2011127080A (ru) | 2009-01-07 | 2013-02-20 | Сайнексис, Инк. | Производное циклоспорина для применения в лечении заражения вирусом гепатита с и вич |
| JP2012517478A (ja) | 2009-02-12 | 2012-08-02 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ペグ化インターフェロン、リバビリンおよびテラプレビルを含む、ｈｃｖ組合せ治療剤 |
| CA2753657A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing sulfonyl quinolines |
| EP2411392B1 (en) * | 2009-03-26 | 2014-02-26 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same |
| EP2417134B1 (en) | 2009-04-08 | 2017-05-17 | Idenix Pharmaceuticals LLC. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
| EP2427434B1 (en) | 2009-05-05 | 2017-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for preparing bromo-substituted quinolines |
| US8936781B2 (en) | 2009-05-13 | 2015-01-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
| US8232246B2 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-31 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| CN102470103B (zh) | 2009-07-07 | 2016-09-07 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物 |
| WO2011014487A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors |
| WO2011017389A1 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv |
| US8324417B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
| TW201119667A (en) * | 2009-10-19 | 2011-06-16 | Enanta Pharm Inc | Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors |
| JP2013508425A (ja) | 2009-10-30 | 2013-03-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｂｉ２０１３３５、インターフェロンアルファおよびリバビリンを含むｈｃｖの併用療法のための投薬処置計画 |
| MX2012007076A (es) * | 2009-12-18 | 2012-07-20 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia combinada de hcv. |
| SG182589A1 (en) | 2010-01-29 | 2012-08-30 | Vertex Pharma | Therapies for treating hepatitis c virus infection |
| US8530497B2 (en) * | 2010-03-11 | 2013-09-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline salts of a potent HCV inhibitor |
| WO2011156545A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Viral dynamic model for hcv combination therapy |
| TW201208704A (en) | 2010-07-14 | 2012-03-01 | Vertex Pharma | Palatable pharmaceutical composition |
| AU2011305695B2 (en) | 2010-09-21 | 2016-05-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic proline derived HCV serine protease inhibitors |
| KR20130116245A (ko) * | 2010-09-30 | 2013-10-23 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｈｃｖ 감염 치료용 병용 요법 |
| AU2011311880B2 (en) * | 2010-10-08 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Vitamin E formulations of sulfamide NS3 inhibitors |
| US10873190B2 (en) | 2010-11-19 | 2020-12-22 | Tseng-Lu Chien | Desktop or floor LED lighting device has USB-port(s) |
| US10873191B2 (en) | 2010-11-19 | 2020-12-22 | Tseng-Lu Chien | Desk top alarm or time or LED lighting device has USB-port(s) |
| WO2012092409A2 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Phararmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| WO2012109398A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections |
| WO2012107589A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections |
| WO2012109646A1 (en) | 2011-02-11 | 2012-08-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of hcv in hiv infection patients |
| US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US8912141B2 (en) | 2011-06-23 | 2014-12-16 | Panmed Ltd. | Treatment of hepatitis C virus |
| PT107924A (pt) | 2011-10-21 | 2014-12-03 | Abbvie Inc | Tratamento de combinação de daa (eg. com abt-072 ou abt-333) para utilização no tratamento de hcv |
| US8492386B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-07-23 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| US8466159B2 (en) | 2011-10-21 | 2013-06-18 | Abbvie Inc. | Methods for treating HCV |
| WO2013059630A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Abbvie Inc. | Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon. |
| EP2780026B1 (en) | 2011-11-15 | 2019-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hcv ns3 protease inhibitors |
| CN104244926A (zh) | 2012-01-12 | 2014-12-24 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂 |
| WO2013116339A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | High potency formulations of vx-950 |
| JP2015509980A (ja) | 2012-03-14 | 2015-04-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｈｃｖ−ｈｉｖ同時感染患者集団のｈｃｖ感染症を治療するための併用療法 |
| WO2013147749A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype populations |
| WO2013147750A1 (en) | 2012-03-27 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
| WO2013143581A1 (en) | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for treating hcv infection in specific patient subgenotype sub-population |
| UA119315C2 (uk) | 2012-07-03 | 2019-06-10 | Гіліад Фармассет Елелсі | Інгібітори вірусу гепатиту с |
| JP5870001B2 (ja) * | 2012-09-28 | 2016-02-24 | 株式会社吉野工業所 | ブロー成形装置及び容器の製造方法 |
| KR20150074051A (ko) | 2012-10-19 | 2015-07-01 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | C형 간염 바이러스 억제제 |
| WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9334279B2 (en) | 2012-11-02 | 2016-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| US9409943B2 (en) | 2012-11-05 | 2016-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
| UY35212A (es) * | 2012-12-21 | 2014-06-30 | Gilead Sciences Inc | Inhibidores de la quinasa que regula la señal de la apoptosis |
| WO2014137869A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
| WO2014138374A1 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oral combination therapy for treating hcv infection in specific patient sub-population |
| AU2014236502A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-10-01 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Processes for producing Sovaprevir |
| AU2014227849A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Sovaprevir polymorphs and methods of manufacture thereof |
| WO2014145507A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | A process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof |
| JP6130585B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2017-05-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 無定形状態のｈｃｖ阻害薬の固体経口投薬製剤 |
| US9085607B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-07-21 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | ACH-0142684 sodium salt polymorph, composition including the same, and method of manufacture thereof |
| JP6511432B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-05-15 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | Ｃ型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤 |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| US10202367B2 (en) | 2014-06-12 | 2019-02-12 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| WO2017189978A1 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Emory University | Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto |
| CN108610301B (zh) * | 2016-12-12 | 2021-08-31 | 中山大学 | 一类手性芳杂胺类衍生物及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (91)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US684806A (en) * | 1900-03-08 | 1901-10-22 | Filter & Brautechnische Maschinen Fabrik Akt Ges Vorm L A Enzinger | Pressure-regulator for pumps. |
| AR205953A1 (es) * | 1975-01-22 | 1976-06-15 | Diamond Shamrock Corp | Produccion de carbonatos de metales a calinos en una celula de membrana |
| EP0124317B1 (en) * | 1983-04-27 | 1990-04-11 | Ici Americas Inc. | Proline derivatives |
| JPH01103993A (ja) | 1987-10-16 | 1989-04-21 | Sumitomo Electric Ind Ltd | ダイヤモンド単結晶成長方法 |
| JPH01135478A (ja) | 1987-11-19 | 1989-05-29 | Brother Ind Ltd | 研削工具 |
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| US5290405A (en) * | 1991-05-24 | 1994-03-01 | Ceramatec, Inc. | NaOH production from ceramic electrolytic cell |
| JPH05155827A (ja) | 1991-12-09 | 1993-06-22 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ｃｉｓ−２−アミノシクロプロパンカルボン酸誘導体の製造法 |
| ATE246708T1 (de) | 1994-06-02 | 2003-08-15 | Aventis Pharma Inc | Elatase-inhibitoren |
| DE4430601A1 (de) * | 1994-08-22 | 1996-02-29 | Beiersdorf Ag | Zelladhäsions-Peptide zur Modifikation des Haftungsverhaltens eukaryontischer Zellen untereinander |
| US6159938A (en) * | 1994-11-21 | 2000-12-12 | Cortech, Inc. | Serine protease inhibitors comprising α-keto heterocycles |
| DE4444893A1 (de) * | 1994-12-16 | 1996-06-20 | Merck Patent Gmbh | Peptide und synthetische Zellmembranen |
| GB9517022D0 (en) | 1995-08-19 | 1995-10-25 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| DE19600034C2 (de) | 1996-01-02 | 2003-12-24 | Degussa | 1,1,2-Trisubstituierte Cyclopropanverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Dihydroxyethyl-substituierte 1-Amino-cyclopropan-1-carbonsäure |
| US5633388A (en) * | 1996-03-29 | 1997-05-27 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C |
| EP0907659A1 (en) | 1996-05-10 | 1999-04-14 | Schering Corporation | Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| SK286105B6 (sk) | 1996-10-18 | 2008-03-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibítory serínových proteáz, najmä NS3 proteázyvírusu hepatitídy C, farmaceutická kompozícia a použitie |
| GB9623908D0 (en) * | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| AU7127298A (en) | 1997-04-14 | 1998-11-11 | Emory University | Serine protease inhibitors |
| GB9707659D0 (en) | 1997-04-16 | 1997-06-04 | Peptide Therapeutics Ltd | Hepatitis C NS3 Protease inhibitors |
| JPH10298151A (ja) | 1997-04-30 | 1998-11-10 | Japan Energy Corp | Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤 |
| EP1001764A4 (en) | 1997-05-29 | 2005-08-24 | Merck & Co Inc | Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors |
| JPH1135478A (ja) | 1997-07-17 | 1999-02-09 | Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | キク科植物の有機抽出物を含有する抗ｃ型肝炎ウイルス剤及びプロテアーゼｎｓ３の特異的阻害剤 |
| IL134232A0 (en) | 1997-08-11 | 2001-04-30 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Hepatitis c inhibitor peptides |
| US6767991B1 (en) * | 1997-08-11 | 2004-07-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis C inhibitor peptides |
| EP1012180B1 (en) * | 1997-08-11 | 2004-12-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor peptide analogues |
| JPH11127861A (ja) | 1997-10-29 | 1999-05-18 | Japan Energy Corp | Ｃ型肝炎ウイルス由来のセリンプロテアーゼに対する中和抗体部分ペプチド |
| JP3612551B2 (ja) | 1997-11-07 | 2005-01-19 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３プロテアーゼを阻害するｒｎａ分子 |
| SE9704543D0 (sv) * | 1997-12-05 | 1997-12-05 | Astra Ab | New compounds |
| IT1299134B1 (it) | 1998-02-02 | 2000-02-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi |
| GB9806815D0 (en) | 1998-03-30 | 1998-05-27 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| EP1066247B1 (en) | 1998-03-31 | 2006-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| JPH11292840A (ja) | 1998-04-06 | 1999-10-26 | Soyaku Gijutsu Kenkyusho:Kk | ノルスタチン誘導体又はその塩 |
| US6455571B1 (en) * | 1998-04-23 | 2002-09-24 | Abbott Laboratories | Inhibitors of neuraminidases |
| GB9809664D0 (en) * | 1998-05-06 | 1998-07-01 | Hoffmann La Roche | a-Ketoamide derivatives |
| GB9812523D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| AR022061A1 (es) | 1998-08-10 | 2002-09-04 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos. |
| US6323180B1 (en) | 1998-08-10 | 2001-11-27 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| AU1099000A (en) | 1998-10-05 | 2000-04-26 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions for treating hepatitis c infections |
| US6277830B1 (en) * | 1998-10-16 | 2001-08-21 | Schering Corporation | 5′-amino acid esters of ribavirin and the use of same to treat hepatitis C with interferon |
| GB9825946D0 (en) | 1998-11-26 | 1999-01-20 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Pharmaceutical compounds for the inhibition of hepatitis C virus NS3 protease |
| UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6608027B1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
| WO2001002601A2 (en) | 1999-07-07 | 2001-01-11 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Cell-based assay systems for examining hcv ns3 protease activity |
| CA2376961A1 (en) | 1999-07-26 | 2001-02-01 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Lactam inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| EP1206568A2 (en) | 1999-08-30 | 2002-05-22 | K.U. Leuven Research & Development | Target for antiparasitic agents and inhibitors thereof |
| JP2001103993A (ja) | 1999-10-05 | 2001-04-17 | Japan Energy Corp | 環状ペプチド及びセリンプロテアーゼ阻害剤 |
| US6222241B1 (en) * | 1999-10-29 | 2001-04-24 | Advanced Micro Devices, Inc. | Method and system for reducing ARC layer removal by providing a capping layer for the ARC layer |
| GB9925955D0 (en) | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Hcv n33 protease inhibitors |
| CA2390349A1 (en) | 1999-12-03 | 2001-06-07 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Alpha-ketoamide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| WO2001058929A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-16 | Schering Corporation | Azapeptides useful in the treatment of hepatitis c |
| CA2396504A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| EP1268519B1 (en) | 2000-04-03 | 2005-06-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
| CA2405521C (en) | 2000-04-05 | 2010-06-29 | Schering Corporation | Macrocyclic ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus comprising n-cyclic p2 moieties |
| BR0110104A (pt) | 2000-04-19 | 2003-01-07 | Schering Corp | Inibidores de ns-3 serina rotease macrocìclica do vìrus da hepatite c compreendendo porções de alquil e aril alanina p2 |
| JP2004504407A (ja) | 2000-07-21 | 2004-02-12 | コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
| JP4298289B2 (ja) | 2000-07-21 | 2009-07-15 | シェーリング コーポレイション | Ｃ型肝炎ウイルスのｎｓ３−セリンプロテアーゼ阻害剤としての新規ペプチド |
| PL365695A1 (en) | 2000-07-21 | 2005-01-10 | Novel peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus | |
| AR034127A1 (es) | 2000-07-21 | 2004-02-04 | Schering Corp | Imidazolidinonas como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c, composicion farmaceutica, un metodo para su preparacion, y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| AR029851A1 (es) | 2000-07-21 | 2003-07-16 | Dendreon Corp | Nuevos peptidos como inhibidores de ns3-serina proteasa del virus de hepatitis c |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| US6846806B2 (en) * | 2000-10-23 | 2005-01-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein |
| JP3889708B2 (ja) | 2000-11-20 | 2007-03-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｃ型肝炎トリペプチド阻害剤 |
| GB0107924D0 (en) | 2001-03-29 | 2001-05-23 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease |
| US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
| CA2369711A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-07-30 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus |
| US6642204B2 (en) * | 2002-02-01 | 2003-11-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| US7091184B2 (en) * | 2002-02-01 | 2006-08-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hepatitis C inhibitor tri-peptides |
| CA2369970A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
| CA2474156C (en) | 2002-02-01 | 2011-09-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tripeptides having a hydroxyproline ether of a substituted quinoline for the inhibition of ns3 (hepatitis c) |
| CA2370396A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-01 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Hepatitis c inhibitor tri-peptides |
| US6878722B2 (en) * | 2002-05-20 | 2005-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted cycloalkyl P1′ hepatitis C virus inhibitors |
| WO2003099316A1 (en) | 2002-05-20 | 2003-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclicsulfonamide hepatitis c virus inhibitors |
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| US20040033959A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors |
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| JP5314246B2 (ja) * | 2003-12-11 | 2013-10-16 | アメリカン パシフィック コーポレイション | イオン伝導性セラミックの固体膜を用いたアルカリアルコラートを生成するための電気分解による方法 |
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| JP4914355B2 (ja) * | 2004-07-20 | 2012-04-11 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類似体 |
| UY29016A1 (es) * | 2004-07-20 | 2006-02-24 | Boehringer Ingelheim Int | Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c |
| JP2010523821A (ja) * | 2007-04-03 | 2010-07-15 | セラマテック・インク | イオン伝導固体セラミック膜を使用した水性アルカリ化学品のリサイクルのための電気化学的プロセス |
| US20090090638A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Kelly Michael T | Processes and reactors for alkali metal production |
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