KR20060013671A - Ｃ형 간염 억제제 화합물 - Google Patents

Ｃ형 간염 억제제 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112005066522112-PCT00234
상기 화학식 I에서,
B, X, R3, L0, L1, L2, R2, R1 및 RC는 본원에 정의한 바와 같다.
당해 화합물은 C형 간염 바이러스 감염 치료용 HCV NS3 프로테아제의 억제제로서 유용하다.
C형 간염 바이러스 감염, HCV NS3 프로테아제의 억제제

Description

Ｃ형 간염 억제제 화합물{Hepatitis C inhibitor compounds}
발명의 분야
본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 이의 합성 방법, 조성물 및 HCV 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규한 펩타이드 동족체, 이러한 동족체를 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 동족체를 HCV 감염의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
C형 간염 바이러스(HCV)는 수혈후 및 세계적으로 군집으로 감염되는 A형 및 B형 간염이 아닌 간염의 주요한 병인학적 요인이다. 전세계적으로 2억명 이상의 사람이 이 바이러스에 감염되는 것으로 추정된다. 보균자의 상당수는 만성적으로 감염되고 대부분 이른바 만성 C형 간염으로 불리우는 만성 간 질환으로 진전된다. 이러한 사람들은 간경변증, 간세포암종 및 사망에 이르는 말기 간 질환과 같은 심각한 간 질환에 걸릴 위험이 높다.
HCV가 바이러스의 존속을 확립하고 높은 비율의 만성 간 질환을 일으키는 기작은 완전하게 밝혀지지 않았다. HCV가 어떻게 숙주와 상호작용하고 숙주의 면역 시스템을 빠져 나가는가에 대해서는 알려지지 않았다. 또한, HCV 감염 및 질환으 로부터 보호하기 위한 세포 및 체액의 면역 반응도 아직 입증되지 않았다. 수혈과 관련된 바이러스 간염의 예방에 대해 면역글로불린이 보고된 바 있으나, 질병 관리 센터(Center for Disease Control)는 현재 이러한 목적을 위한 면역글로불린 치료를 권장하지 않고 있다. 효과적인 보호적 면역 반응의 결여로 백신 또는 노출후 예방 조치의 개발이 제한받고 있어서 머지 않아 항바이러스성 중재가 유일한 희망으로 대두될 것이다.
만성 C형 간염에 걸린 환자에 있어 HCV 감염을 효과적으로 치료할 수 있는 약제학적 시약을 개발하기 위한 목적으로 다양한 임상적 연구가 이루어지고 있다. 이들 연구는 인터페론-알파를 단독 및 기타의 항바이러스제와 배합하여 사용하는 것을 포함한다. 이러한 연구에서는 상당수의 환자가 이들 치료에 반응하지 않았으며 순조롭게 반응한 환자의 대다수가 치료 종료 후 재발한 것으로 밝혀졌다.
현재까지, 인터페론(IFN)은 만성 C형 간염 환자에 대한 임상학에서 입증된 효과를 갖는 유일한 치료 요법이었다. 그러나, 지속 반응률이 낮고, 인터페론 치료는 치료 받은 환자의 삶의 질을 떨어뜨리는 심각한 부작용(즉, 망막증, 갑상선염, 급성 췌장염, 우울증)을 일으키기도 한다. 최근, IFN 단독에 반응하지 않는 환자에 대해 인터페론을 리바비린과 배합하는 방법이 승인되었다. 그러나, IFN에 의한 부작용은 이 병용 요법으로도 경감되지 않는다. PEG-IntronR 및 PegasysR와 같은 페길화된(pegylated) 형태의 인터페론은 분명히 부분적으로 이러한 유해한 부작용에 역점을 두고 있으나, 항바이러스성 약물은 여전히 HCV의 경구 치료를 위한 선택지를 남겨둔다.
따라서, 현존하는 약물학적 치료 요법의 한계를 극복하는 HCV 감염의 치료를 위한 효과적인 항바이러스제의 개발이 요구되고 있다.
HCV는 플라비바이러스(Flaviviridae)과에 속하는 피막성의 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 대략 9500 뉴클레오티드이고 약 3000개 아미노산의 단일 거대 다단백질을 코딩하는 ORF(open reading frame)를 갖는다. 감염된 세포에서, 이 다단백질은 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 복수의 위치에서 절단되어 구조적 및 비-구조적(NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우, 비구조적 숙성 단백질(NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 두 가지의 바이러스성 프로테아제에 의해 이루어진다. 첫번째 것은 아직 불충분하게 특성화되지 않았지만 NS2-NS3 연결부에서 절단하고(이하 NS2/3 프로테아제라 부름); 두번째 것은 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제(NS3 프로테아제)이며 NS3 아래의 모든 연속적 절단을 매개한다(NS3-NS4A 절단 부위에서 시스 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해 트랜스). NS4A 단백질은 NS3 프로테아제를 위한 보조 인자로서 작용하고 NS3 및 기타 바이러스 복제 효소의 막 국재화를 돕는 등 여러 가지 기능을 제공하는 것으로 보인다. NS3 프로테아제 및 NS4A의 착체 형성은 모든 부위에서 단백질 분해 효능을 향상시키는 프로세스에 필요한 것으로 보인다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV의 복제에 포함되는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
항바이러스제의 개발을 위한 일반적 전략은 바이러스의 복제에 필수적인 바이러스 코딩된 효소를 불활성화하는 것이다.
보다 최근, NS3 프로테아제는 감염된 세포에서 IFN-매개된 세포 항바이러스 활성을 차단함에 의해 추가로 잠재적인 효과를 갖는 것으로 발견되었다[참조: Foy et al., Science, 17 April 2003]. 이는 NS3/NS4A 프로테아제가 이중 치료학적 표적을 나타내고, 이의 억제는 바이러스 복제를 차단할 수 있고, HCV 감염된 세포의 인터페론 반응을 회복시킬 수 있다는 가설을 입증한다.
국제 특허공개공보 제00/09543호에서, 화학식
Figure 112005066522112-PCT00001
의 화합물(여기서, R2의 바람직한 의미는 상기 정의된 치환되지 않거나 일치환 또는 이치환된 퀴놀리닐 잔기이다)은 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제제, C형 간염 바이러스의 복제에 필수적인 효소로 기재된다.
본 발명은 NS3 프로테아제에 대해 개선된 효능을 갖는 트리펩타이드 화합물을 제공한다. 추가로, 세포 배양시 매우 활성인 화합물을 제공한다.
본 발명의 한 측면의 추가적 이점은 본 화합물이 NS3 프로테아제를 특이적으로 억제하고 사람 류코사이트 엘라스타제(HLE) 또는 사람 간 카텝신 B(Cat B)와 같은 시스테인 프로테아제에 대해서는 유의적 억제 활성을 나타내지 않는다는 사실이다.
국제 특허공개공보 제00/09543호에 기재된 화합물과 비교하여, 본 발명에 제공된 화합물은 예상치 못한 이점을 나타낸다. 일반적으로, 이들은 하기의 하나 이상의 이점을 나타낸다:
- NS3-NS4A 프로테아제 검정에서 낮은 IC50 값;
- 세포 기재 HCV RNA 복제 검정에서 낮은 EC50 값;
- 우수한 용해성 및/또는
- 래트에서 경구투여한 경우 보다 높은 혈장 수치.
발명의 요약
화학식 I의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체 또는 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 본 발명이 범위 내에 포함한다.
Figure 112005066522112-PCT00002
상기 화학식 I에서,
B는 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
d) 여기서, 4원, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 임의로 서로 직접결합되지 않은 1개(4원, 5원, 6원 또는 7원의 경우) 또는 2개(5원, 6원 또는 7원의 경우)의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합되고;
X는 O 또는 NH이고;
R3은 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 (C1-4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
L0은 H, 할로겐, (C1-4)알킬, OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 -N((C1-4)알킬)2이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -SO-(C1-4)알킬 또는 SO2-(C1-4)알킬이고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되고; L1 및 L2 중 하나는(둘 다 동일한 경우를 제외함) 또한 H일 수 있거나;
L0과 L1 또는 L0과 L2는 이에 결합된 2개의 C-원자와 함께 공유결합하여 5원 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 서로 직접결합되지 않은 1개 또는 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 임의로 (C1-4)알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고;
R2는 R20, -NR22COR20, -NR22COOR20, -NR22R21 또는 -NR22CONR21R23이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H 또는 상기 정의된 R20이고, R22 및 R23은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
R1은 에틸 또는 비닐이고;
RC는 하이드록시 또는 NHSO2RS이고, RS는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 여기서, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시 아노, (C1-4)알킬, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이들 각각은 임의로 니트로에 의해 일치환되고; 여기서, (C1-4)알킬 및 O-(C1-6)알킬은 임의로 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되고; 또는 RS는 N(RN2)RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴로부터 선택되고; 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴은 독립적으로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 또는 RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클 또는 9원 또는 10원 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 선택 된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다
본 발명의 범주에는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제와 함께 포함하는 약제학적 조성물이 포함된다.
또다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 기타 항바이러스제의 치료학적 유효량을 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 중요한 측면은 화학식 I의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 이의 염 또는 에스테르 또는 상술한 바와 같은 조성물의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 단독으로 포유동물에게 투여하거나, 하나 이상의 기타 항바이러스제와 배합하여 함께 또는 따로 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 범주에는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도 및 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방용 약제의 제조방법이 포함된다.
바람직한 양태의 상세한 설명
정의
본원에서는 달리 언급하지 않는 한 다음의 정의가 사용된다:
화학식 I의 화합물의 치환체 또는 비대칭 중심의 절대적 배치를 표시하기 위해 (R) 또는 (S)가 사용되는 경우, 치환체 또는 비대칭 중심 단독에 대해서가 아니 라 전체 화합물에 대해서 표시된다.
본원에 사용된 용어 "P1, P2 또는 P3"는 펩타이드 동족체의 C-말단에서 출발하여 N-말단 쪽으로 연장되는 아미노산 잔기의 위치를 나타낸다(즉, P1은 C-말단으로부터 첫번째 위치를 나타내고, P2는 C-말단으로부터 두번째 위치를 나타냄)[참조: Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series B257, 249-264(1970)].
본원에 사용된 용어 "(1R, 2S) 비닐-ACCA"는 하기 화학식의 화합물,
Figure 112005066522112-PCT00003
즉 (1R, 2S) 1-아미노-2-에테닐사이클로프로판카복실산을 나타낸다.
본원에 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 사용된 용어 "(C1-n)알킬"은 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 비환식 직쇄 또는 분지쇄 알킬 치환체를 의미한다. "(C1-6)알킬"은, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 1-메틸에틸(i-프로필), 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다. 약어 Me 및 Pr은 각각 메틸 그룹 및 n-프로필이다.
본원에 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 사용된 용어 "(C3-7)사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체를 의미하며, 이에 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬-(C3-7)사이클로알킬"은 1 내지 n개의 탄소원 자를 함유하는 알킬렌기에 직접 연결된 3 내지 7개의 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬기를 의미하며, 이에 한정되지 않지만, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로헥실에틸, 2-사이클로헥실에틸 및 사이클로헵틸프로필을 포함한다.
본원에 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용된 용어 "C6 또는 C10 아릴"은 6개의 탄소원자를 함유하는 방향족 모노사이클릭 그룹 또는 10개의 탄소원자를 함유하는 방향족 비사이클릭 그룹을 의미한다. 아릴은, 이에 제한되지 않지만, 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-n)알킬-아릴"은 아릴이 결합된 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 의미한다. (C1-3)알킬-아릴의 예는, 이에 한정되지 않지만, 벤질(페닐메틸), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본원에 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 사용된 용어 "O-(C1-n)알킬" 또는 "(C1-n)알콕시"는 탄소원자 1 내지 n개를 포함하는 라디칼 -O-(C1-n)알킬(여기서, 알킬은 상기된 바와 같다)을 의미하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시 및 1,1-디메틸에톡시를 포함한다. 후자의 라디칼은 통상적으로 3급-부톡시로 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 치환체를 의미한다.
본원에 단독으로 또는 다른 치환체와 함께 사용된 용어 "약제학적으로 허용 되는 에스테르"는 바람직하게는 카복실 말단을 제외한 분자의 카복실 작용기가
Figure 112005066522112-PCT00004
의 알콕시카보닐 작용기[여기서, 에스테르의 R 잔기는 알킬(이에 한정되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, t-부틸, n-부틸을 포함함); 알콕시알킬(이에 한정되지 않지만, 메톡시메틸을 포함함); 알콕시아실(이에 한정되지 않지만, 아세톡시메틸을 포함함); 알킬-아릴(이에 한정되지 않지만, 벤질을 포함함); 아릴옥시알킬(이에 한정되지 않지만, 페녹시메틸을 포함함); 아릴(이에 한정되지 않지만, 페닐을 포함함)로부터 선택되고, 이는 임의로 할로겐, (C1-4)알킬 또는 (C1-4)알콕시에 의해 치환된다]에 의해 치환된 화학식 I의 화합물의 에스테르를 의미한다. 기타 적합한 전구약물 에스테르는 문헌[참조: Design of prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에서 발견할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 보통 포유동물에 주입되는 경우 생체내에서 가수분해되고, 화학식 I의 화합물의 산 형태로 변형된다. 상기한 에스테르에 대해서, 달리 언급하지 않는 한, 임의의 알킬 잔기는 유리하게는 1개 내지 16개의 탄소원자, 특히 1개 내지 6의 탄소원자를 포함한다. 에스테르에 존재하는 임의의 아릴 잔기는 유리하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히 에스테르는 C1-16 알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는, 하나 이상의 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 확실한 의학적 판단의 범주 내에서 과도 한 독성, 염증, 알레르기 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 적당한 유익/유해 비율을 가지며, 일반적으로 물 또는 오일에 가용성 또는 분산성을 띠고, 그의 의도된 용도에 효과적인 화학식 I의 화합물의 염을 의미한다.
이 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 적합한 염의 목록은 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가염"은 생물학적 효능 및 유리 염기의 특성을 유지하며, 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않고, 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로포스포르산, 헤미설프산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데카노산 등과 같은 유기산과 함께 형성된 염을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가염"은 생물학적 효능 및 유리 산의 특성을 유지하며, 생물학적으로 또는 달리 유해하지 않고, 암모니아 또는 하이드록사이드, 카보네이트, 또는 암모늄 또는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등과 같은 금속 양이온의 비카보네이트와 같은 무기 염기와 함께 형성된 염을 의미한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 약제학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 라이신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등과 같은 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연의 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본원에 사용된 용어 "포유동물"은 사람 뿐만 아니라, 가축 동물, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 개 및 고양이 및 비가축 동물을 포함하는 C형 간염 바이러스에 의해 감염되는 사람이 아닌 포유동물을 포함함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 다른 항-HIV 시약, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제이다. 항바이러스제로는, 예를 들면, 리바비린, 아만타딘, VX-497(merimepodib, Vertex Pharmaceuticals), VX-498(Vertex Pharmaceuticals), 레보비린, 비라미딘, 세프렌(맥사민), XTL-001 및 XTL-002(XTL Biopharmaceuticals)가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "다른 항-HCV 시약"은 C형 간염 관련된 질환의 증상의 진행을 경감 또는 예방하는 데에 효과적인 시약을 의미한다. 이러한 시약은 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제 또는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "면역조절제"는 포유동물에서 면역계 반응을 향상 또는 강화하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 면역조절제는, 예를 들면, 부류 Ⅰ 인터페론[α-, β-, ω- 및 τ-인터페론, 콘센서스(consensus) 인퍼테론 및 아시알로(asialo)-인터페론 등], 부류 Ⅱ 인터페론(γ-인터페론) 및 페길화된 인터페론을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HCV NS3 프로테아제의 억제제"는 포유동물에서 HCV NS3 프로테아제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. HCV NS3 프로테아제의 억제제는, 예를 들면, 국제 특허공개공보 제99/07733 호, 국제 특허공개공보 제99/07734호, 국제 특허공개공보 제00/09558호, 국제 특허공개공보 제00/09543호, 국제 특허공개공보 제00/59929호, 국제 특허공개공보 제03/064416호, 국제 특허공개공보 제03/064455호, 국제 특허공개공보 제03/064456호, 국제 특허공개공보 제02/060926호, 국제 특허공개공보 제03/053349호, 국제 특허공개공보 제03/099316 또는 국제 특허공개공보 제03/099274호에 기재된 화합물들, VX-950로 식별된 Vertex 개발전 후보 물질을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HCV 폴리머라제의 억제제"는 포유동물에서 HCV 폴리머라제의 기능을 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는, 예를 들면, HCV NS5B 폴리머라제의 억제제를 포함한다. HCV 폴리머라제의 억제제는 비-뉴클레오시드, 예를 들면, 다음에 기재된 화합물들을 포함한다:
본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허원 제60/441,674호(2003년 1월 22일에 허여됨)(Boehringer Ingelheim),
본원에 전문이 참조로서 인용된 미국 특허원 제60/441,871호(2003년 1월 22일에 허여됨)(Boehringer Ingelheim),
국제 특허공개공보 제04/005286호(Gilead), 국제 특허공개공보 제04/002977호(Pharmacia), 국제 특허공개공보 제04/002944호(Pharmacia), 국제 특허공개공보 제04/002940호(Pharmacia), 국제 특허공개공보 제03/101993호(Neogenesis), 국제 특허공개공보 제03/099824호(Wyeth), 국제 특허공개공보 제03/099275호(Wyeth), 국제 특허공개공보 제03/099801호(GSK), 국제 특허공개공보 제03/097646호(GSK), 국제 특허공개공보 제03/095441호(Pfizer), 국제 특허공개공보 제03/090674호 (Viropharma), 국제 특허공개공보 제03/084953호(B&C Biopharm), 국제 특허공개공보 제03/082265호(Fujisawa), 국제 특허공개공보 제03/082848호(Pfizer), 국제 특허공개공보 제03/062211호(Merck), 국제 특허공개공보 제03/059356호(GSK), 유럽 공개특허공보 제1321463호(Shire), 국제 특허공개공보 제03/040112호(Rigel), 국제 특허공개공보 제03/037893호(GSK), 국제 특허공개공보 제03/037894호(GSK), 국제 특허공개공보 제03/037262호(GSK), 국제 특허공개공보 제03/037895호(GSK), 국제 특허공개공보 제03/026587호(BMS), 국제 특허공개공보 제03/002518호(Dong Wha), 국제 특허공개공보 제03/000254호(Japan Tobacco), 국제 특허공개공보 제02/100846 A1호(Shire), 국제 특허공개공보 제02/100851 A2호(Shire), 국제 특허공개공보 제02/098424 A1호(GSK), 국제 특허공개공보 제02/079187호(Dong Wha), 국제 특허공개공보 제03/02/20497호(Shionogi), 국제 특허공개공보 제02/06246호(Merck), 국제 특허공개공보 제01/47883호(Japan Tobacco), 국제 특허공개공보 제01/85172 A1호(GSK), 국제 특허공개공보 제01/85720호(GSK), 국제 특허공개공보 제01/77091호(Tularik), 국제 특허공개공보 제00/18231호(Viropharma), 국제 특허공개공보 제00/13708호(Viropharma), 국제 특허공개공보 제01/10573호(Viropharma) 국제 특허공개공보 제00/06529호(Merck), 유럽 공개특허공보 제1 256 628 A2호(Agouron), 국제 특허공개공보 제02/04425호(Boehringer Ingelheim), 국제 특허공개공보 제03/007945호(Boehringer Ingelheim), 국제 특허공개공보 제03/010140호(Boehringer Ingelheim) 및 국제 특허공개공보 제03/010141호(Boehringer Ingelheim).
추가로 HCV 폴리머라제의 기타의 억제제로는 뉴클레오시드 동족체, 예를 들 면, 다음에 기재된 화합물들이 포함된다:
국제 특허공개공보 제04/007512호(Merck/Isis), 국제 특허공개공보 제04/003000호(Idenix), 국제 특허공개공보 제04/002999호(Idenix), 국제 특허공개공보 제04/0002422호(Idenix), 국제 특허공개공보 제04/003138호(Merck), 국제 특허공개공보 제03/105770호(Merck), 국제 특허공개공보 제03/105770호(Merck), 국제 특허공개공보 제03/093290호(Genelabs), 국제 특허공개공보 제03/087298호(Biocryst), 국제 특허공개공보 제03/062256호(Ribapharm), 국제 특허공개공보 제03/062255호(Ribapharm), 국제 특허공개공보 제03/061385호(Ribapharm), 국제 특허공개공보 제03/026675호(Idenix), 국제 특허공개공보 제03/026589호(Idenix), 국제 특허공개공보 제03/020222호(Merck), 국제 특허공개공보 제03/000713호(Glaxo), 국제 특허공개공보 제02/100415호(Hoffmann-La Roche), 국제 특허공개공보 제02/1094289호(Hoffmann-La Roche), 국제 특허공개공보 제02/051425호(Mitsubishi), 국제 특허공개공보 제02/18404호(Hoffmann-La Roche), 국제 특허공개공보 제02/069903호(Biocryst Pharmaceuticals Inc.), 국제 특허공개공보 제02/057287호(Merck/Isis), 국제 특허공개공보 제02/057425호(Merck/Isis), 국제 특허공개공보 제01/90121호(Idenix), 국제 특허공개공보 제01/60315호(Shire) 및 국제 특허공개공보 제01/32153호(Shire).
HCV 폴리머라제의 억제제의 특정 예로는 JTK-002, JTK-003 및 JTK-109(Japan Tobacco)가 포함된다.
본원에 사용된 용어 "HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제"는 HCV NS3 프로 테아제의 기능을 억제하는 이외에 포유동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HCV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 HCV 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제는, 예를 들면, 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제로부터 선택된 표적을 억제하는 시약 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)의 억제제를 포함한다. HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제의 특정 예는 ISIS-14803(ISIS Pharmaceuticals)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HIV 억제제"는 포유동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HIV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HIV 억제제는, 예를 들면, 뉴클레오시드 억제제, 비뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HAV 억제제"는 포유동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동물에서 HAV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HAV 억제제는, 예를 들면, A형 간염 백신, 예를 들면, HavrixR(GlaxoSmithKline), VAQTAR(Merck) 및 AvaximR(Aventis Pasteur)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "HBV 억제제"는 포유동물에서 HBV의 형성 및/또는 복제를 억제하는 데에 효과적인 시약(화합물 또는 생물학제)을 의미한다. 이는 포유동 물에서 HBV의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기작을 방해하는 시약을 포함한다. HBV 억제제는, 예를 들면, HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 시약 또는 HBV 백신을 포함한다. HBV 억제제의 특정 예는 라미부딘(Epivir-HBVR), 아데포비어 디피복실, 엔테카비르, FTC(CoviracilR), DAPD(DXG), L-FMAU(ClevudineR), AM365(Amrad), Ldt(Telbivudine), monoval-LdC(Valtorcitabine), ACH-126,443(L-Fd4C)(Achillion), MCC478(Eli Lilly), Racivir(RCV), 플루오로-L 및 D 뉴클레오시드, Robustaflavone, ICN 2001-3(ICN), Bam 205(Novelos), XTL-001(XTL), Imino-Sugars(Nonyl-DNJ)(Synergy), HepBzyme; 및 인터페론 알파 2b, HE2000(Hollis-Eden), Theradigm(Epimmune), EHT899(Enzo Biochem), 티모신 알파-1(ZadaxinR), HBV DNA 백신(Powder Ject), HBV DNA 백신(Jefferon Center), HBV 항원(OraGen), BayHep BR(Bayer), Nabi-HBR(Nabi) 및 Anti-hepatitis B(Cangene)와 같은 면역조절제; 및 Engerix B, Recombivax HB, GenHevac B, Hepacare, Bio-Hep B, TwinRix, Comvax, Hexavac와 같은 HBV 백신 생성물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "부류 Ⅰ 인터페론"은 형태 Ⅰ의 수용체에 결합된 인터페론의 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. 이는 천연 및 합성 제조된 부류 Ⅰ 인터페론을 모두 포함한다. 부류 Ⅰ 인터페론의 예는 α-, β-, ω- 및 τ-인터페론, 콘센서스 인터페론, 아시알로-인터페론을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "부류 Ⅱ 인터페론"은 형태 Ⅱ의 수용체에 결합된 인터 페론의 그룹으로부터 선택된 인터페론을 의미한다. 부류 Ⅱ 인터페론의 예는 γ-인터페론을 포함한다.
이들 시약의 일부 바람직한 특정 예를 다음에 열거한다:
ㆍ 항바이러스제: 리바비린 및 아만타딘;
ㆍ 면역조절제: 부류 Ⅰ 인터페론, 부류 Ⅱ 인터페론 및 페길화된 인터페론;
ㆍ HCV 폴리머라제 억제제: 뉴클레오시드 동족체 또는 비-뉴클레오시드
ㆍ NS3 헬리카제, HCV NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)로부터 선택된 표적을 억제하는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제;
ㆍ HIV 억제제: 뉴클레오시드 억제제, 비-뉴클레오시드 억제제, 프로테아제 억제제, 융합 억제제 및 인테그라제 억제제; 또는
ㆍ HBV 억제제: HBV 바이러스 DNA 폴리머라제를 억제하는 시약 또는 HBV 백신.
상기 논의된 바와 같이, 병용 요법은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 항바이러스제, 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제, 또는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택된 적어도 1종의 추가의 시약과 함께 투여되는 경우에 고려된다. 이러한 시약의 예는 상기 정의 부분에 제시되어 있다. 이들 추가의 시약은 본 발명의 화합물과 조합되어 단일의 약제학적 투여 형태로 제조될 수 있다. 또한, 이들 추가의 시약은 예컨대 키트를 사용하여 복수개의 투여 형태로서 환자에 개별 투여될 수도 있다. 이러한 추가의 시약은 화학식 I의 화합물 또는 약 제학적으로 허용되는 이의 염을 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"란 C형 간염 질환의 증상을 경감 또는 제거하고/하거나 바이러스 개수를 감소시키기 위하여 환자에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "예방"이란 개체가 바이러스에 노출된 후 질환의 증상을 나타내기 전, 및/또는 혈액 내에서 바이러스가 검출되기 전에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하여 질병의 증상을 나타내는 것을 방지한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 치환체 R에 대한 결합이, 예를 들면,
Figure 112005066522112-PCT00005
,
Figure 112005066522112-PCT00006
또는
Figure 112005066522112-PCT00007
와 같은 환의 중심으로부터 나오는 것으로 도시되는 것은 치환체 R이, 달리 언급하지 않는 한, 수소원자에 의해 치환될 수 있는 환의 임의의 유리 위치에 부착될 수 있다는 의미이다.
하기 --- 또는 ->와 같은 표시는 정의된 분자의 나머지에 연결된 결합을 나타내기 위해 서브화합물에서 교환되어 사용된다.
바람직한 양태
하기 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화합물의 그룹 및 치환체를 상세하게 기재한다.
B는 바람직하게는 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로부터 선택되고,
a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
d) 여기서, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 1개 또는 또는 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합될 수 있다.
보다 바람직하게는, B는 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고,
a) 여기서, 각각의 그룹은 메틸 및 에틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
b) 여기서, 각각의 그룹은 하이드록시, 메톡시 및 에톡시로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
d) 여기서, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 1개 또는 또는 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합될 수 있다.
B는 보다 더 바람직하게는 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1-(1-메틸에틸)-2-메틸프로필, 1-에틸-2,2-디메틸프로필, 부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸부틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 2,2,3-트리메틸부틸, 2,3,3-트리메틸부틸 및 2,2,3-트리메틸부틸로부터 선택되고, 이에 따라 이들 알킬-그룹은 염소 또는 브롬에 의해 또는 1개, 2개 또는 3개 불소 치환체에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 불소화된 알킬 그룹의 예는, 이에 한정되지 않지만, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필 및 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다.
또한, 보다 더 바람직하게는, B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이거나, 사이클로알킬 그룹의 1개 또는 2개의 CH2-그룹은 산소에 의해 치환된 화학식
Figure 112005066522112-PCT00008
,
Figure 112005066522112-PCT00009
,
Figure 112005066522112-PCT00010
,
Figure 112005066522112-PCT00011
,
Figure 112005066522112-PCT00012
.
Figure 112005066522112-PCT00013
,
Figure 112005066522112-PCT00014
,
Figure 112005066522112-PCT00015
로부터 선택된다.
상기로부터, 임의로 1개 또는 2개의 O-원자를 포함하는 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 임의로 1개, 2개 또는 3개의 메틸-그룹에 의해 치환된다. 특히, 임의로 1개 또는 2개의 O-원자를 포함하는 이들 사이클로알킬 그룹이 바람직하고, 여기서, α-C-원자는 메틸에 의해 치환된다.
바람직하게 치환된 사이클릭 그룹의 추가의 예는
Figure 112005066522112-PCT00016
,
Figure 112005066522112-PCT00017
,
Figure 112005066522112-PCT00018
및
Figure 112005066522112-PCT00019
이다.
가장 바람직하게는, B는 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 2-메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실 및
Figure 112005066522112-PCT00020
,
Figure 112005066522112-PCT00021
,
Figure 112005066522112-PCT00022
및
Figure 112005066522112-PCT00023
로부터 선택된다.
또한, 가장 바람직하게는 B는 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 1-메틸사이클로펜틸, 2-플루오로에틸 또는 3-플루오로프로필로부터 선택된다.
본 발명의 하나의 양태에 따라서, X는 O이다.
본 발명의 다른 양태에 따라서, X는 NH이다.
R3은 바람직하게는 (C2-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, 이들 각각은 임의로 (C1-4)알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
R3은 보다 바람직하게는 에틸, 프로필, 부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 또는 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 이들 각각은 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
보다 더 바람직하게는, R3은 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, (1-메틸사이클로펜틸)메틸 및 (1-메틸사이클로헥실)메틸로부터 선택된다.
R3은 가장 바람직하게는 1,1-디메틸에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1-메틸사이클로헥실로부터 선택된다.
또한, R3은 가장 바람직하게는 1,1-디메틸에틸 및 사이클로헥실로부터 선택된다.
L0은 바람직하게는 H, 할로겐, CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 및 -N(CH3)CH(CH3)2로부터 선택된다.
가장 바람직하게는, L0은 H, -OH, -OCH3, 할로겐 및 -N(CH3)2로부터 선택된다.
보다 가장 바람직하게는, L0은 H, -OH 또는 -OCH3이다.
또한, 가장 바람직하게는, L0은 H 또는 -OCH3이다.
L1 및 L2는 바람직하게는 각각 독립적으로 할로겐, -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, CF3, -SMe, -SOMe 및 SO2Me로부터 선택되고, 이에 따라 L1 및 L2 중 하나는 H일 수 있다.
보다 바람직하게는, L1 및 L2 중 하나는 -CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L1 및 L2 중 다른 하나는 H이다.
가장 바람직하게는, L1은 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L2는 H이다.
따라서, 바람직하게는 L0은 H, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고; L1 및 L2 중 하나는 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L1 및 L2 중 다른 하나는 H이다.
보다 바람직하게는, L0은 H, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고, L1은 -CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고; L2는 H이다.
가장 바람직하게는, L0은 H 또는 -OCH3이고, L1은 -CH3, Cl 또는 Br이고, L2는 H이다.
L0 및 L1가 이들이 결합된 퀴놀린 잔기와 함께 공유결합되어 환 시스템을 형성하는 경우, 이 환 시스템은 바람직하게는
Figure 112005066522112-PCT00024
,
Figure 112005066522112-PCT00025
,
Figure 112005066522112-PCT00026
,
Figure 112005066522112-PCT00027
로부터 선택되고,
여기서,
Xa 및 Xb는 독립적으로 CH2, O 및 NRa로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 O이고;
Ra는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 (C1-4)알킬이고;
L2는 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸, 특히 H이다.
L0 및 L2가 이들이 결합된 퀴놀린 잔기와 함께 공유결합되어 환 시스템을 형성하는 경우, 환 시스템은 바람직하게는
Figure 112005066522112-PCT00028
,
Figure 112005066522112-PCT00029
,
Figure 112005066522112-PCT00030
및
Figure 112005066522112-PCT00031
로부터 선택되고,
여기서,
Xa 및 Xb는 독립적으로 CH2, O 및 NRa로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 O이고;
Ra는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-4)알킬이고;
Rb는 각각 독립적으로 (C1-4)알킬이고;
L1은 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸, 특히 H이다.
보다 바람직하게는, L0 및 L1은 이들이 결합된 퀴놀린 잔기와 함께 공유결합되어
Figure 112005066522112-PCT00032
,
Figure 112005066522112-PCT00033
및
Figure 112005066522112-PCT00034
로부터 선택된 환 시스템을 형성하고,
여기서,
각각의 Rb는 독립적으로 (C1-4)알킬이고,
L2는 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸, 특히 H이다.
가장 바람직하게는, L0 및 L1은 이들이 결합된 퀴놀린 잔기와 함께 공유결합되어
Figure 112005066522112-PCT00035
및
Figure 112005066522112-PCT00036
로부터 선택된 환 시스템을 형성하고,
여기서,
L2는 H 또는 -CH3, 바람직하게는 H이다.
R2는 바람직하게는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 및 NHCONR21R23이고,
여기서,
R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
R21은 H 또는 상기 정의된 R20이고;
R23은 H 또는 메틸이고; 가장 바람직하게는 H이다.
보다 바람직하게는, R2는 R20, NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21- 및 -NHCONR21R23이고,
여기서,
R20은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필-메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 각각의 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 메틸 및 에틸, 특히 메틸로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R21은 H 또는 상기 정의된 R20이고;
R23은 H 또는 메틸이고; 가장 바람직하게는 H이다.
바람직하게는, R2는 다음으로부터 선택된다:
a) 아미노, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노, N-(1-메틸에틸)아미노, N-(1,1-디메틸에틸)아미노, N-(2-메틸프로필)아미노, N-(1-메틸프로필)아미노, N-(2,2-디메틸프로필)아미노, N-(1,2-디메틸프로필)아미노, N-(1,1-디메틸프로필)아미노, N-사이클로프로필아미노, N-사이클로부틸아미노-, N-사이클로펜틸아미노-, N-사이클로헥실아미노-, N-(사이클로프로필메틸)아미노, N-(사이클로부틸메틸)아미노, N-(사이클로펜틸메틸)아미노 및 N-(사이클로헥실메틸)아미노;
b) 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 1-메틸에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 2-메틸프로필카보닐아미노, 1-메틸프로필카보닐아미노, 2,2-디메틸프로필카보닐아미노, 1,2-디메틸프로필카보닐아미노, 1,1-디메틸프로필카보닐아미노, 사이클로프로필카보닐아미노, 사이클로부틸카보닐아미노, 사이클로펜틸카보닐아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로프로필메틸카보닐아미노, 사이클로부틸메틸카보닐아미노, 사이클로펜틸메틸카보닐아미노, 사이클로헥실메틸카보닐아미노; 및
c) 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 1-메틸에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노, 사이클로프로필옥시카보닐아미노, 사이클로부틸옥시카보닐아미노, 사이클로펜틸옥시카보닐아미노, 사이클로헥실옥시카보닐아미노, 사이클로프로필메톡시카보닐아미노, 사이클로부틸메톡시카보닐아미노, 사이클로펜틸메톡시카보닐아미노, 사이클로헥실메톡시카보닐아미노;
여기서, 모든 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬 그룹은 메틸에 의해 일 치환 또는 이치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, R2는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 본원에 정의한 바와 같다.
바람직하게는, R20 및 R21은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 각각의 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬 그룹은 메틸 또는 에틸에 의해 임의로 일치환 또는 이치환된다.
보다 바람직하게는, R20 및 R21은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로펜틸메틸에 의해 선택된다.
잔기 P1에서, 치환체 R1 및 카보닐은 syn 배향이다.
따라서, R1이 에틸인 경우, 사이클로프로필 그룹 중 비대칭 탄소원자는 다음 서브화합물에 따른 R,R 배위이다:
Figure 112005066522112-PCT00037
R1이 비닐인 경우, 사이클로프로필 그룹 중 비대칭 탄소원자는 다음 서브화 합물에 따른 R,S 배위이다:
Figure 112005066522112-PCT00038
R1은 바람직하게는 비닐이다.
RC는 바람직하게는 하이드록시 또는 NHSO2RS로부터 선택되고,
여기서, RS는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 나프틸, 피리디닐, 페닐메틸(벤질), 나프틸메틸 또는 피리디닐메틸이고;
a) 이들 각각은 불소 및 메틸로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
b) 이들 각각은 임의로 하이드록시, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환되고;
c) 이들 각각은 임의로 염소, 브롬, 시아노, 니트로, -CO-NH2, -CO-NHCH3, -CO-N(CH3)2, -NH2, -NH(CH3) 및 -N(CH3)2로부터 선택된 치환체에 의해 일치환된다.
대안적으로 바람직하게는, RC는 NHSO2RS이고, 여기서, RS는 N(RN2)RN1)이고, 여 기서, RN1 및 RN2는 독립적으로 H, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐로부터 선택되고; 여기서, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐은 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
또는 RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 포화 또는 불포화될 수 있고, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되는 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고,
바람직하게는, 그룹 RC는 하이드록시, NHSO2-메틸, NHSO2-에틸, NHSO2-(1-메틸)에틸, NHSO2-프로필, NHSO2-사이클로프로필, NHSO2-CH2-사이클로프로필, NHSO2-사이클로부틸, NHSO2-사이클로펜틸 또는 NHSO2-페닐이다.
보다 바람직하게는, RC는 하이드록시 또는 NHSO2-사이클로프로필이다.
가장 바람직한 양태에 따라서, 그룹 RC는 하이드록시이다. 대안적으로 가장 바람직한 양태에 따라서, 그룹 RC는 NHSO2-사이클로프로필이다. 다른 대안적인 가장 바람직한 양태에 따라서, 그룹 RC는 NHSO2N(CH3)2이다.
B가 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
a) 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 모든 알킬-그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
d) 여기서, 4원, 5원, 6원 또는 7원인 모든 사이클로알킬-그룹에서, 임의로 서로 직접결합되지 않은 1개(4원, 5원, 6원 또는 7원의 경우) 또는 2개(5원, 6원 또는 7원의 경우)의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합되고;
X가 O 또는 NH이고;
R3이 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 (C1-4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
L0이 H, OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 N((C1-4)알킬)2이고;
L1 및 L2가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬 또는 -S-(C1-4)알킬이고(SO 또는 SO2와 같은 산화된 상태에서); L1 및 L2 중 하나가(둘 다 동일한 경우를 제외함) 또한 H일 수 있거나;
L0과 L1 또는 L0과 L2가 이에 결합된 2개의 C-원자와 함께 공유결합하여 5원 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 서로 직접결합되지 않은 1개 또는 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 임의로 (C1-4)알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고;
R2가 R20, -NR22COR20, -NR22COOR20-NR22R21 및 NR22CONR21R23이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여 기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H이거나, 상기한 바와 같은 R20의 의미 중 하나이고, R22 및 R23은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
R1이 에틸 또는 비닐이고;
RC가 하이드록시 또는 NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 전부는 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-4)알킬, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 이들 전부는 임의로 니트로에 의해 일치환되고; 또는 Rs가 -NH(C1-6)알킬, N((C1-6)알킬)2, -Het,
Figure 112005066522112-PCT00039
및
Figure 112005066522112-PCT00040
로부터 추가로 선택될 수 있는 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르가 본 발명의 범위에 포함된다.
바람직하게는,
B는 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
d) 여기서, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 1개 또는 또는 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합될 수 있고,
X는 O 또는 NH이고;
R3은 (C2-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, 이들 둘 다가 (C1-4)알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
L0은 H, -OH, -OCH3, 할로겐 또는 -N(CH3)2이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, CF3, -SMe, -SOMe 및 SO2Me로부터 선택되고, 이에 따라, L1 및 L2 중 하나는 H일 수 있고;
R2는 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 및 NHCONR21R23이고,
여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H 또는 상기 정의된 R20이고, R23은 H 또는 메틸이고; R1은 에틸 또는 비닐이고;
RC는 하이드록시, NHSO2-메틸, NHSO2-에틸, NHSO2-(1-메틸)에틸, NHSO2-프로필, NHSO2-사이클로프로필, NHSO2-CH2-사이클로프로필, NHSO2-사이클로부틸, NHSO2-사이클로펜틸 또는 NHSO2-페닐이다.
보다 바람직하게는, B는 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 2-메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸 및 1-메틸사이클로헥실, 및
Figure 112005066522112-PCT00041
,
Figure 112005066522112-PCT00042
,
Figure 112005066522112-PCT00043
및
Figure 112005066522112-PCT00044
로부터 선택된 그룹로부터 선택되고;
R3은 1,1-디메틸에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1-메틸사이클로헥실로 부터 선택되고;
L0은 H, -OH 또는 -OCH3이고;
L1은 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고;
L2는 H이고;
R2는 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;
R1은 비닐이고;
RC는 하이드록시 또는 NHSO2-사이클로프로필이다.
가장 바람직하게는, B는 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 1-메틸사이클로펜틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필로부터 선택되고; R3은 1,1-디메틸에틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고; L0은 H 또는 -OCH3이고; L1은 -CH3, -Cl 또는 -Br이고; L2는 H이고; RC는 하이드록시이다.
본 발명에 따른 바람직한 양태의 예는 하기 표 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 기재된 각각의 단일 화합물이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 기타의 항-HCV 시약을 추가로 포함할 수 있다. 항-HCV 시약의 예로는 α-(알파), β-(베타), δ-(델타), γ-(감마), ω-(오메가) 또는 τ(타우)-인터페론, 페길화된 α-인터페론, 리바비린 및 아만타딘이 포함된다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 HCV 폴리머라제의 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은, 이에 한정되지 않지만, 헬리카제, NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES)를 포함하는 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 이식된 저장기를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 임의의 통상적 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우, 조제된 화합물 또는 그의 운반 형태의 안정성을 향상시키기 위하여 약제학적으로 허용되는 산, 염기 또는 완충제로 제형물의 pH를 조절할 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하, 피부내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내, 포막내 및 병변내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 주사가능한 무균 제제, 예를 들면, 수성 또는 유성의 주사가능한 무균 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제( 예를 들면, Tween 80 등) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 이에 한정되지 않지만, 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함한 경구적으로 허용되는 임의의 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제도 전형적으로 첨가된다. 경구 투여를 위한 캡슐 형태에서, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 배합한다. 필요에 따라 특정 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
상기 언급한 제형물 및 조성물에 적합한 다른 부형제 또는 담체는 표준 약제학 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", The Science and Practice of Pharmacy, 제19판, Mack Publishing Company, Easton, Penn., (1995)]에서 찾을 수 있다.
HCV 매개된 질환의 예방 및 치료를 위한 단일 요법에서 본원에 설명된 프로테아제 억제제 화합물의 투여량은 1일 체중 1㎏당 약 0.01 내지 약 100㎎, 바람직하게는 1일 체중 1㎏당 약 0.1 내지 약 50㎎이 유용하다. 전형적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 약 1 내지 약 5회 투여되거나 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로서 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 형태에 따라 달라질 것이다. 전형적 제제는 약 5 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
당업자가 인식하는 바와 같이, 상기 인용된 범위보다 적거나 많은 투여량이 요구될 수 있다. 임의의 특정 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식이, 투여 회수, 분비 속도, 약물 조합, 감염의 정도 및 과정, 감염에 대한 환자의 성향 및 주치의의 판단을 포함한 여러 가지 인자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 치료는 펩타이드의 최적 투여량보다 실질적으로 더 적은 소량의 투여량으로 개시한다. 이후, 환경내 최적의 효능이 얻어질 때까지 투여량을 조금씩 늘려간다. 일반적으로, 화합물은 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 일반적으로 항바이러스 효과를 제공하는 농도 수준에서 투여되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료 또는 예방적 시약의 조합을 포함하며, 화합물 및 추가의 시약은 둘 모두 단일 치료 요법에 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 농도로 존재해야 한다.
이들 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화될 때, 생성된 조성물은 HCV NS3 프로테아제를 억제하거나 또는 HCV 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위하여 사람과 같은 포유동물에 생체내 투여될 수 있다. 이러한 치료는 본 발명의 화합물을 다른 항바이러스제와 배합하 여 사용함으로서 성취될 수 있다. 바람직한 기타 항바이러스제는 정의 및 본 발명에 따른 바람직한 약제학적 조성물 부분에 기재되어 있고, 이에 한정되지 않지만, α-, β-, δ-, ω-, τ 또는 γ-인터페론, 리바비린, 아만타딘, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제, HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제[이에 한정되지 않지만, 헬라카제, NS2/3 프로테아제 또는 내부 리보솜 진입 부위(IRES) 포함]을 포함한다. 추가의 시약은 본 발명의 화합물과 조합되어 단일 투여 형태로 제조될 수 있다. 또한, 이들 추가의 시약은 복수개의 투여 형태의 부분으로서 포유동물에 별개로 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명의 기타의 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 투여함으로써 포유동물에서 HCV NS3 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 이 방법은 포유동물을 감염시킨 C형 간염 바이러스의 NS3 프로테아제 활성을 감소시키는 데에 유용하다.
상기 논의한 바와 같이, 병용 요법은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 고려한다. 바람직한 항바이러스제는 상기되어 있고, 이러한 시약의 예는 정의 부분에 제공된다. 이러한 추가의 시약을 본 발명의 화합물과 배합하여 단일 약제학적 투여형을 제조할 수 있다. 대안적으로, 이들 추가의 시약을 환자에게 다중 투여형의 일부로서, 예를 들면, 키트를 사용하여 개별적으로 투여할 수 있다. 이러한 추가의 시약은 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이 의 염 또는 에스테르를 투여하기 전 또는 후 또는 동시에 투여될 수 있다.
본원에 설명된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 실험실용 시약으로도 사용가능하다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 물체(예: 혈액, 조직, 수술 장비 및 옷, 실험실 장비 및 옷, 및 수혈 장치 및 물체)의 바이러스 오염을 처치 또는 예방함으로써 이러한 물체에 접촉한 실험자 또는 의사 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 줄이는 데에 사용될 수도 있다.
본원에 설명된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 연구용 시약으로도 사용가능하다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 대리의 세포-기재 분석 또는 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 분석을 입증하는 데에 양성 대조군으로서 사용될 수도 있다.
방법
화학식 I의 화합물와 상이한 퀴놀린 유도체와의 합성을 수행하는 수개의 방법은 국제 특허공개공보 제00/09558호에 기재되어 있다. 펩타이드 중간체 15(반응식 2) 및 2-카보메톡시-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린 9(반응식 1)를 국제 특허공개공보 제00/09543에 기재된 일반적인 방법에 따라 합성한다.
화학식 I의 화합물(여기서, RC는 본원에 정의된 바와 같이 NHSO2RS이다)을 커플링제의 존재하에 표준 조건하에 상응하는 화학식 I의 산(즉, RC는 하이드록시이 다)을 적합한 화학식 RSSO2NH2의 설폰아미드로 커플링하여 제조한다. 통상적으로 사용되는 일부의 결합제를 사용할 수 있지만, TBTU 및 HATU가 실용적인 것으로 밝혀졌다. 설폰아미드는 시판 중이거나 공지 방법에 의해 제조가능하다.
하기 반응식은 화학식 I의 화합물(여기서,R1은 비닐이고, RC는 OH이다)의 공지된 제조방법을 사용하는 2개의 편리한 공정을 나타낸다. .
반응식 1
Figure 112005066522112-PCT00045
간단히, 디펩타이드 3의 합성을 표준 조건하에서 P1 잔기를 적합하게 보호된 트랜스-하이드록시 프롤린에 커플링시켜 수행한다. 하이드록실 그룹의 입체 화학은 파라-니트로벤조산을 사용하는 널리 공지된 미쓰노부 반응에 의해 전화된다. 디펩타이드와 P3 잔기(표준 방법으로 사용하여 제조되고 실시예 부분에서 예시됨) 의 커플링하여 트리펩타이드 6을 수득한다. 입체 화학이 전화된 트리펩타이드 7의 하이드록실 그룹으로 퀴놀린 잔기를 도입하는 것은 미쓰노부 반응을 사용하거나 유리 하이드록실 그룹을 우수한 이탈 그룹(예를 들면, 브로실레이트)으로 변환시키고, 이를 하이드록실 퀴놀린 유도체 9로 치환하여 수행할 수 있다. 2-(2-아미노-4-티아졸릴) 유도체의 합성을 위해, 사용된 퀴놀린은 9에서 볼 수 있는 바와 같이 2-카보메톡시 그룹을 포함한다. 카복실레이트 그룹에서 아미노티아졸 유도체로의 변환은 널리 공지된 합성 방법에 의해 수행되고, 국제 특허공개공보 제00/09543호 및 국제 특허공개공보 제00/09598호에 기술되고, 예시된다. 최종적으로, C-말단 에스테르를 염기성 수성 조건하에서 가수분해한다.
반응식 2
Figure 112005066522112-PCT00046
반응식 2는 화학식 I의 화합물을 제조하는 다른 반응 순서를 나타낸다. 이러한 경우, 퀴놀린 잔기는 디펩타이드에 반응식 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 도입된다. 최종적으로, P3 잔기를 표준 조건하에서 디펩타이드 21에 커플링시킨 다. 수득한 트리펩타이드에서 최종 화합물로의 변환은 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행한다.
P1 단편의 합성
화학식 I의 화합물의 P1 잔기를 2000년 10월 12일에 공개된 국제 특허공개공보 제00/59929호 및 2000년 2월 24일에 공개된 국제 특허공개공보 제00/09543호에 개요된 프로토콜을 사용하여 제조된다. 특히, 1-아미노사이클로프로판카복실산 P1 잔기를 제조하기 위해 국제 특허공개공보 제00/59929호의 실시예 1, 33 내지 35쪽 및 국제 특허공개공보 제00/09543호의 실시예 9 내지 20, 56 내지 69쪽을 참조한다.
P2 치환체의 합성
화학식 9의 화합물을 국제 특허공개공보 제00/59929, 국제 특허공개공보 제00/09543, 국제 특허공개공보 제00/09558 및 미국 특허 제6,323,180 B1호에 기재된 기술을 사용하여 시판되는 제품으로부터 합성할 수 있다.
상이한 2-카보메톡시-4-하이드록시퀴놀린 유도체의 예를 다음과 같이 나타낸다:
2-카보메톡시-4-하이드록시-퀴놀린 유도체의 합성을 문헌[참조: Unangst, P.C.; Connor, D.T. J. Heterocyc. Chem. 29, 5, 1992, 1097-1100]에 따라서 상응하는 아닐린으로부터 수행한다. 당해 방법을 하기 반응식 3에 나타낸다:
반응식 3
Figure 112005066522112-PCT00047
간단히, 2, 3 및/또는 4 위치에 적합하게 치환된 아닐린을 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트와 반응시키고, 수득한 엔아민을 고온에서 가열하여 환화시킨다.
상응하는 아닐린은 시판되거나, 널리 공지된 화학적 변형이 필요할 수 있다. 예를 들면, 니트로는 시판되고, 이후에 환원제를 사용하여 상응하는 아민으로 전환시킨다. 또한, 카복실산이 시판되는 경우, 쿠르티우스 재배열(Curtius rearrangement)을 통해 상응하는 아민으로 변형시킬 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 추가로 상세하게 설명하고, 이는 첨부된 청구의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물의 합성 또는 분석의 다른 특정한 방법이 국제 특허공개공보 제00/09543호; 국제 특허공개공보 제00/09558호 및 국제 특허공개공보 제00/59929호 및 공계류중인 출원 제09/368,670호에서 발견할 수 있고, 이의 전문이 본원의 참조로서 인용된다.
실시예
온도는 섭씨 온도이다. 달리 언급하지 않는 한, 용액 백분율은 중량 대 부피 관계를 나타내고, 용액 비율은 부피 대 부피 관계를 나타낸다. 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400MHz 분광계 상에서 기록하고, 화학적 이동(δ)은 백만분의 일 단위로 기록한다. 플래쉬 크로마토그래피는 스틸(Still)의 플래쉬 크로마토그래피 기술에 따라 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행한다[참조: W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923].
실시예에 사용된 약자는 다음과 같다:
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카보닐; DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM: 디클로로메탄; DIAD: 디이소프로필아조디카복실레이트; DIEA: 디이소프로필에틸아민; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘; EtOAc: 에틸 아세테이트; HATU: [O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트]; HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피; MS: 질량 분광계(MALDI-TOF: Matrix Assisted Laser Disorption Ionization-Time of Flight); FAB: 고속 원자 충돌; Me: 메틸; MeOH: 메탄올; Ph: 페닐; R.T.: 실온(18 내지 22℃); 3급-부틸 또는 t-부틸: 1,1-디메틸에틸; Tbg: 3급-부틸 글리신: 3급-루이신: TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; 및 THF: 테트라하이드로푸란.
실시예 1
P3 유도체의 합성:
카바메이트 4a의 합성
Figure 112005066522112-PCT00048
THF(350ml)를 카본산 사이클로펜틸 에스테르 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르(9.00g; 39.6mmol) 및 3급-부틸 글리신(6.24g; 47.5mmol)을 포함하는 플라스크에 가하여 현탁액을 수득한다. 증류수(100ml)를 격렬하게 교반하면서 가한다. 소량의 고체가 용해되지 않고 남아 있다. 이어서, 트리에틸아민(16.6ml; 119mmol)을 가하여 균질한 용액을 수득하고, 실온에서 교반한다. 2.5시간 후, THF를 증발시키고, 수성 잔사를 물(100ml)로 희석한다. 반응을 1N NaOH(25ml - 최종 pH >10)를 가하여 염기성이 되게 한다. 당해 용액을 EtOAc(2x 200ml)로 세척하고, 수성 상을 1N HCl(약 70ml - 최종 pH <2)로 산성화시킨다. 흐린 용액을 EtOAc(200 + 150ml)로 추출한다. 추출물을 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 카바메이트 4a를 백색 고체로서 수득한다(8.68g).
우레아 5a의 제조
Figure 112005066522112-PCT00049
THF(20ml) 및 피리딘(2.0ml; 24.73mmol) 중의 3급-부틸 글리신 벤질 에스테 르 하이드로클로라이드 염(2.55g; 9.89mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨다. 페닐 클로로포르메이트(1.30ml; 10.19mmol)를 냉각된 용액에 적가한다. 수득한 현탁액을 5분 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 10% 시트르산(2x), 물(2x), 포화 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 거의 무색 오일로서 수득한다(3.73g; >100%; 추정치 9.89mmol). 조 생성물(1.01g; 2.97mmol)을 DMSO(6.5ml)에 용해시키고, 사이클로펜틸아민을 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 10% 시트르산(2x), 물(2x), 포화 NaHCO3(2x), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 사이클로펜틸 우레아-Tbg-OBn 생성물을 거의 무색 오일로서 수득한다. 조 물질을 실리카 상 헥산:EtOAc 9:1을 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 덜 극성인 불순물을 제거하고 헥산:EtOAc 7:3을 사용하여 정제된 생성물을 농후한 무색 오일로 용리한다(936mg; 95%). 벤질 에스테르 생성물(936mg; 2.82mmol)을 수소 충전된 벌룬하에서 실온에서 순수한 에탄올(15ml) 용액 중에 당해 용액을 10% Pd/C(93.6mg) 5.5시간 동안 교반하면서 탈보호시킨다. 당해 반응 혼합물을 0.45㎛ 필터를 통해 여과하고 증발건조시켜 우레아 5a를 백색 고체로서 수득한다(669mg; 98%).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.39 (s, 1H), 6.09 (d, J=7.4Hz, 1H), 5.93 (d, J=9.4Hz, 1H), 3.90 (d, J=9.4Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 4H), 1.30-1.19 (m, 2H), 0.89 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 241.0(M-H)- 243.0(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
실시예 2
티오우레아 8의 합성
티오우레아 8a의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00050
DCM(200ml) 중 3급-부틸 이소티오시아네이트(5.0ml; 39.4mmol)의 용액에 사이클로펜틸아민(4.67ml; 47.3mmol)을 가하고, DIPEA을 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 시트르산의 10% 수용액(2x), 포화 NaHCO3(2x), H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척한다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 N-3급-부틸-N'-사이클로펜틸티오우레아를 백색 고체로서 수득한다(3.70g; 47% 수율). N-3급-부틸-N'-사이클로펜틸티오우레아(3.70g)를 진한 HCl(46ml)에 용해시킨다. 암황색 용액을 온화한 환류에서 가열한다. 40분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이후에 얼음에서 냉각시 키고, 고체 및 NaHCO3의 포화 수용액으로 pH 9.5으로 염기성이 되게 한다. 생성물을 EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 EtOAc 추출물을 H2O(2x) 및 염수(1x)로 세척한다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 베이지색 고체를 수득한다(2.46g 조 물질). 헥산/EtOAc 95/5 중 분쇄하여 조 물질을 수득하고, 여과한 후, N-사이클로펜틸티오우레아 8a를 백색 고체로서 수득한다(2.38g; 90% 수율).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ7.58 (bs, 1H), 7.19 (bs, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.34(bs, 1H), 1.92-1.79 (m,2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.55-1.30 (m,4H). MS; es+ 144.9(M+H)+, es-: 142.8(M-H)-.
티오우레아 8b의 제조
Figure 112005066522112-PCT00051
티오우레아(5.0g, 66mmol)를 톨루엔(50ml)에 용해시키고, 3급-부틸아세틸 클로라이드(8.88g, 66mmol)를 가한다. 당해 혼합물을 14시간 동안 환류하에 가열하여 황색 용액을 수득한다. 당해 혼합물을 농축하여 건조시키고, 잔사를 EtOAc와 포화 NaHCO3 사이에 분배한다. 황색 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 고체를 수득한다. 당해 고체를 최소량의 EtOAc로 용해시키고, 헥산으로 분쇄하여 8b를 백색 고체로서 수득한다(8.52g; 75%). M.S. (전기분무): 173(M-H)- 175(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
티오우레아 8c의 제조
3급-부틸아세틸 클로라이드 대신에 시판되는 사이클로펜틸 아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 상기한 방법을 사용하여 티오우레아 8c를 수득한다.
2-카보메톡시-4-하이드록시 퀴놀린 유도체의 합성
실시예 3A
2-카보메톡시-4-하이드록시-7-메톡시-8-메틸퀴놀린(A5)의 합성
단계 A
Figure 112005066522112-PCT00053
순수한 에탄올(85ml) 중 2-메틸-3-니트로 아니솔 A1(5.1g; 30.33mmol; 용해하는데 약 30분이 필요함)의 용액을 10% Pd/C 촉매(500mg)에 가한다. 당해 용액을 수소 충전된 벌룬하에서 대기압 및 실온에서 19시간 동안 수소화시킨다. 당해 반 응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 세정하고, 증발건조시켜 2-메틸-3-메톡시아닐린 A2를 자주색(deep mauve) 오일로서 수득한다(4.1g; 29.81mmol; 98% 수율).
MS 137 (MH)+. 역상 HPLC 균질도 @ 220nm (0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
단계 B
Figure 112005066522112-PCT00054
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(3.6ml, 29.28mmol)을 MeOH(100ml) 중 2-메틸-3-메톡시아닐린 A2(3.95g, 28.79mmol)의 용액에 적가한다(반응은 발열반응이다). 당해 혼합물을 5시간 동안 온화한 환류하에 가열하고, 냉각하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 상 헥산:EtOAc(95:5)을 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하고, 순수한 분획을 증발한 후 생성물 A4를 수득한다(6.5g; 23.27mmol; 81% 수율).
역상 HPLC 균질도 @ 220nm (0.06% TFA; CH3CN : H2O): 95%.
단계 C
Figure 112005066522112-PCT00055
디에스테르 A4(6.5g, 23.27mmol)를 디페닐 에테르(12ml)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 욕 온도가 350-400℃인 미리 가열된 모래 욕(sand bath)에 위치시킨다. 당해 반응 혼합물을 240℃의 내부 온도를 유지하고(230 내지 240℃에서(MeOH 생성을 관찰한다), 욕(최종 온도 지점: 262℃)을 제거하기 전에 6분을 재고, 반응물을 실온으로 냉각한다. 냉각시 고체가 형성되고, 이를 에테르로 희석하고, 여과하고, 건조하여 황갈색 고체를 수득한다(3.48g 조 물질). 조 물질을 실리카 겔 칼럼 상에서 헥산:EtOAc; 5:5, 2:8 및 이어서 100% EtOAc로 크로마토그래피 하여 불순물을 제거하고, 생성물의 생성이 종료되어 A5를 수득하고, 증발시킨 후, 엷은 황색 고체로서 수득한다(2.1g, 37% 수율).
MS(M+H)+; 246, 및(M-H)-; 248.1. 역상 HPLC 균질도 @ 220nm (0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
실시예 3B
2-카보메톡시-8-브로모-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(B6)의 합성
Figure 112005066522112-PCT00056
단계 A
2-아미노-3-니트로페놀 B1(5g; 32.4mmol)을 H2O(29.5ml) 및 1,4-디옥산(14.7ml)에 용해시킨다. 당해 혼합물을 환류하에 가열하고, 브롬화수소산(48%; 16.7ml; 147mmol)을 20분의 기간 동안 적가한다. 부가를 완료한 경우, 환류를 추가로 15분 동안 유지하고, 반응물을 0℃로 냉각하고(빙 욕), H2O(20ml) 중 질산나트륨(2.23g; 32.3mmol)을 30분 동안 가한다. 교반을 15분 동안 0℃에서 계속한 다음, 당해 혼합물을 재킷이 있는 적가 깔대기로 옮기고(0℃), H2O(29.5ml) 중 Cu(I)Br(5.34g; 37.2mmol) 및 HBr(48%; 16.7ml; 147mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가한다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 60℃로 가온하고, 추가로 15분 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 밤새 교반한다. 당해 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 에테르(3x 150ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1X)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 생성물(7.99g)을 적갈색 오일로서 수득한다. 조 물질을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:25 극도로 순수한 실리 카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60 Å; 당해 용매로서 CH2Cl2)로 정제하여 순수한 2-브로모-3-니트로페놀 B2(45%; 3.16g)를 오렌지색-갈색 고체로서 수득한다.
MS 217.8 (MH)-. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 97%.
단계 B
니트로페놀 출발 물질 B2(3.1g; 14.2mmol)을 DMF(20ml)에 용해시키고, 당해 용액에 분말 탄산세슘(5.58g; 17.1mmol)을 가한 다음, MeI(2.6ml; 42.5mmol)를 가한다. 당해 혼합물 실온에서 밤새 교반한다. DMF를 증발시키고, 잔사를 에테르(1x 200ml)에 수집하고, 물(1x 200ml) 및 염수(4x 100ml)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 2-브로모-3-니트로아니솔 B3(94%; 3.1g)을 오렌지색 고체로서 수득한다.
MS 234(M+2H)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 98%.
단계 C
2-브로모-3-니트로아니솔 B3(1.00g; 4.31mmol)을 빙초산(11.0ml) 및 에탄올(11.0ml)에 용해시킨다. 이 용액에 철 분말(0.98g; 17.5mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반하고, 후처리한다. 당해 반응 혼합물을 물(35ml)로 희석하고, 고체 Na2CO3으로 중성화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3X 50ml)로 추 출한다. 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물, 2-브로모-3 메톡시아닐린 B4(91%; 0.79g)를 엷은 황색 오일로서 수득한다.
MS 201.8 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 95%.
단계 D
MeOH(7.6ml) 중 2-브로모-3-메톡시아닐린 B4(0.79g; 3.9mmol)의 용액에 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(0.53ml; 4.3mmol)을 0℃에서 적가한다(주의: 반응은 발열반응이다). 당해 용액을 밤새 환류하에 가열하고, 후처리한다. MeOH를 증발시키고, 조 생성물 고진공하에서 건조시켜 적색 검을 수득하고, 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:30 극도로 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60 Å; 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 부가물 B5(86%; 1.16g)를 엷은 황색 고체로서 수득한다.
MS 344.0 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 72%.
단계 E
약 440℃(외부 온도)로 미리 가열된 모래 욕에 디페닐 에테르(3.6ml) 중 디에스테르 부가물 B5(1.1g; 3.16mmol)를 위치시킨다. 반응물을 230 내지 245℃(내부 온도; MeOH는 약 215℃에서 증발제거되기 시작한다)에서 7분 동안 교반하고, 후속적으로 실온으로 냉각한다. 당해 용액이 냉각됨에 따라, 생성물이 반응 혼합물로부터 결정화된다. 수득한 갈색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 고진공하 에서 건조시켜 조 브로모퀴놀린 B6 생성물(74%; 0.74g)을 갈색 고체로서 수득한다. NMR은 이 생성물이 약 1:1 호변체의 혼합물임을 나타낸다.
NMR(DMSO; 400 MHz) ok(1:1 호변체의 혼합물); MS 311.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 96%.
실시예 3C
2-카보메톡시-8-클로로-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(C6)의 합성
Figure 112005066522112-PCT00057
단계 A
2-아미노-3-니트로페놀 B1(5g; 32.4mmol)을 진한 HCl(75ml) 및 1,4-디옥산(14.7ml)에 용해시킨다. 당해 혼합물을 70℃로 대부분으 고체가 용액 중에 용해될 때까지 가열한다. 당해 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고(빙 욕), H2O(5.4ml) 중 질산나트륨(2.23g; 32.3mmol)을 3시간 동안 갈색 용액에 가한다. 적가하는 동안 온도를 10℃ 미만으로 유지하고, 교반을 추가로 15분 동안 0℃에서 계속한다. 이 디아조늄 중간체를 H2O(18.5ml) 및 진한 HCl(18.5ml) 중 Cu(I)Cl(3.8g; 38.9mmol)의 용 액으로 0℃에서 붓는다. 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 60℃로 가온하고, 추가로 15분 동안 교반한 다음, 당해 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 밤새 교반한다. 당해 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 에테르(3X 150ml)로 추출한다. 유기 층을 합하고, 염수(1X)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 생성물(5.83g)을 적갈색 오일로서 수득한다. 조 물질을 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:25 극도로 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60 Å; 용매로서 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 2-클로로-3-니트로페놀 C2(48%; 2.7g)를 오렌지색 고체로서 수득한다.
MS 171.8 (MH)-: HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 96%.
샌드마이어 반응(Sandmeyer reaction)에 대한 관련 문헌: J. Med. Chem, 1982, 25(4), 446-451.
단계 B
니트로페놀 출발 물질 C2(1.3g; 7.49mmol)를 DMF(10ml)에 용해시키고, 이 용액을 분말 탄산세슘(2.92g; 8.96mmol)에 가하고, MeI(1.4ml; 22.5mmol)를 가한다. 당해 혼합물 실온에서 밤새 교반한다. DMF를 진공하에 증발시키고, 잔사를 에테르(150ml) 중에 수집하고, 물(150ml) 및 염수(4x 100ml)로 세척한 다음, (MgSO4)상에서 건조시킨다. 유기 상을 여과하고, 증발시켜 조 2-클로로-3-니트로아니솔 C3(98%; 1.38g)을 오렌지색 고체로서 수득한다.
HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 93%.
단계 C
2-클로로-3-니트로아니솔 C3(1.38g; 7.36mmol)을 빙초산(19ml)/에탄올(19ml)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액에 철 분말(1.64g; 29.4mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반하고, 후처리한다. 당해 반응 혼합물을 물(70ml)로 희석하고, 고체 Na2CO3으로 중성화시키고, 생성물을 CH2Cl2(3X 150ml)로 추출한다. 추출물을 합하고, 포화 염수로 세척한 다음, (Na2SO4)상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 생성물, 2-클로로-3-메톡시아닐린 C4(100%; 1.2g)를 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용한다.
MS 157.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 86%.
단계 D
MeOH(15ml) 중 2-클로로-3-메톡시아닐린 C4(1.2g; 7.61mmol)의 용액에 디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(1.0ml; 8.4mmol)를 0℃에서 적가한다(주의: 반응은 반열반응이다). 당해 용액을 밤새 환류하에 가열하고, 후처리한다. MeOH를 증발시키고, 조 생성물을 고진공하에서 건조시켜 적색 검을 수득하고, 이를 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:30 극도로 순수한 실리카 겔, 230-400메쉬, 40-60mm, 60 Å; 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 부가물 C5(74%; 1.68g)를 황색 고체로서 수득한다.
MS 300 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 90%.
단계 E
약 440℃(외부 온도)로 미리 가열된 모래 욕에 디페닐 에테르(6.3ml) 중 디에스테르 부가물 C5(1.68g; 5.6mmol)을 위치시킨다. 반응물을 230 내지 245℃(내부 온도; MeOH는 약 215℃에서 증류를 시작한다)에서 7분 동안 교반하고, 후속적으로 실온으로 냉각한다. 당해 용액을 냉각함에 따라, 생성물이 당해 반응 혼합물로부터 결정화된다. 수득한 갈색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 고진공하에서 건조시켜 퀴놀린 C6(83%; 1.25g)을 베이지색 고체로서 수득한다. NMR은 이 생성물이 약 1:1 호변체(케토/페놀 형태)의 혼합물임을 나타낸다.
MS 267.9 (MH)+; HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 92%.
실시예 3D
2-카보메톡시-8-플루오로-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(D5)의 합성
Figure 112005066522112-PCT00058
단계 A
톨루엔(8ml) 및 t-BuOH(8ml)의 혼합물 중 2-플루오로-3-메톡시 벤조산 D1(1.68g, 9.87mmol) 및 DIPEA(2.07ml, 11.85mmol, 1.2당량)의 용액을 활성화된 4A 분자체 상에서 1시간 동안 교반한 다음, 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA, 2.55ml, 11.85mmol)를 가하고, 이 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 당해 여액을 진공하에 농축시켜, 잔사를 EtOAc(50ml) 중에 수집하고, H2O(2x 30ml) 및 염수(1x 30ml)로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축시킨다. 조 생성물 D2(2.38g, 96%)를 다음 단계에서 그대로 사용한다. MS 분석은 Boc 그룹의 손실을 나타낸다: 141.9 ((M+H)-Boc)+, 139.9 ((M-H)-Boc)-.
단계 B
화합물 D2(2.28g, 9.45mmol)를 4N HCl/디옥산 용액(제조원: Aldrich)(10ml, 40mmol)으로 60분 동안 처리하고, HPLC 분석하면 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다. 당해 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜, EtOAc 중에 재용해시키고, 물, 포화 NaHCO3(aq) 및 포화 염수로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 D3 1.18g(88%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다. MS: 141.9(M+H)+, 139.9(M-H)-.
단계 C
아닐린 D3(1.18g, 8.36mmol)을 메탄올(25ml) 중 디메틸아세틸렌 디카복실레이트 A3(1.45ml, 10.0mmol)과 합한다. 반응물을 2시간 동안 환류시키고, 농축하여 건조시킨다. 조 물질을 9/1(헥산/EtOAc)로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 미카엘(Michael) 부가물 D4를 황색 오일로서 수득한다(1.27g, 54%).
단계 D
미카엘 부가물 D4를 가온한 디페닐 에테르(6ml)에 용해시키고, 미리 약 350℃로 가열한 모래 욕에 위치시킨다. 반응물의 내부 온도를 관찰하고, 약 245℃에서 약 5분 동안 유지시킨다(용액은 갈색으로 변한다). 실온으로 냉각한 후, 목적하는 4-하이드록시퀴놀린을 용액으로부터 분리한다. 갈색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세척하고, 건조한 후, 퀴놀린 D5를 갈색 고체로서 수득한다(0.51g, 45%). MS: 252(M+H)+, 249.9(M-H)-. 1:1 호변체의 혼합물, 1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) 12.04(s, 1H), 11.02 (s. 1H), 8.0 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91(s, 3H).
실시예 3E
2-카보메톡시-6,8-디메틸-4-하이드록시-7-메톡시퀴놀린(E8)의 합성
Figure 112005066522112-PCT00059
단계 A
아미드 E1(5.0g, 30.63mmol)을 아세트산(5ml) 및 황산(10ml)의 혼합물에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 질산(70%, 3ml) 및 황산(2ml)의 혼합물을 적가하고, 당해 용액을 실온으로 가온한 후, 1시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 분쇄된 얼음으로 붓고, 여과하여(얼음이 녹은 후에도 당해 용액은 여전지 냉각되어 있다) 목적하는 화합물 E2(5.8g, 91%)을 수득하고, 이를 다음 반응에 추가의 정제 없이 사용한다. MS es+ = 209.0, ES- = 206.9. (참조: Giumanini, A.G.; Verardo, G.; Polana, M. J. Prak. Chem. 1988, 181).
단계 B
화합물 E2(5.8g, 27.86mmol)를 MeOH(10ml) 중 6M HCl 용액(5ml)을 처리하고, 48시간 동안 환류하에 가열하고, 목적하는 생성물 E3을 수득한다(4.6g, 99%). RP-HPLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다(Rt (E2) = 2.6분; Rt (E3)= 3.9분). 당해 혼합물을 농축하고, 추가의 정제 없이 후속적인 반응에 사용한다.
단계 C
황산(18ml)을 물(36ml) 중 아닐린 E3(4.20g, 25.27mmol)의 용액에 0℃에서 가한 다음, 물(6ml) 중 질산나트륨(2.3g, 33.33mmol)을 가한다. 분리된 플라스크에 물(14ml) 및 황산(1.5ml)의 혼합물을 채운다. 이 용액을 환류시킨 다음, 초기 용액을 적가하면서, 비등을 유지한다. 첨가를 완료한 후, 5분 동안 계속 비등시킨 다음, 당해 혼합물을 얼음/탄산나트륨 혼합물에 붓는 동안, 냉 욕에서 냉각시킨다. 생성물을 수성 EtOAc로 추출하고, 농축하여 암갈색 점성 액체 E4(2.00g, 47%)를 수득하고, 추가의 정제없이 후속적인 반응에 사용한다. MS ES- = 210.9.
단계 D
MeI(1.42ml, 22.74mmol)를 DMF(25ml) 중 출발 페놀 E4(1.9g, 11.37mmol) 및 탄산칼륨(2g)의 용액에 실온에서 가한다. 당해 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각한다. EtOAc를 가하고, 당해 용액을 물(3x)로 세척한 다음, 수성 층을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 메틸 에테르 E5(2.0g, 97%)를 수득한다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 7.62 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4Hz, 1H), 3.74(s. 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계 E
(10%) Pd/C(200mg)를 EtOH 중 니트로 출발 물질 E5(2.0g, 11.04mmol)의 용액에 가하고, 파르 진탕기(Parr shaker)에서 40psi H2 분위기하에 2시간 동안 정치시킨다. 당해 용액을 실리카/셀라이트의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세정하고, 농축하여 목적하는 아닐린 E6(1.5g, 90%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용한다.
단계 F
아닐린 E6(1.9g, 12.65mmol)을 메탄올(3ml) 중 디메틸아세틸렌 디카복실레이트 A3(2.32ml, 18.85mmol)와 합한다. 반응물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후, 농축하여 건조한다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제(9:1 헥산/EtOAc)하여 미카엘 부가물 E7을 황색 오일로서 수득한다(2.8g, 76%). 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) 9.48, (s, br, 1H), 6.89 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.47 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74(s. 3H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.24(s, 3H).
단계 G
미카엘 부가물 E7을 가온한 디페닐 에테르(10ml)에 용해시키고, 미리 약 350℃로 가열한 모래 욕에 위치시킨다. 반응물의 내부 온도를 관찰하고, 약 245℃에서 약 5분 동안 유지하고(용액이 갈색으로 변한다), 실온으로 냉각하고, 이 때 목적하는 4-하이드록시퀴놀린이 용액으로부터 침전된다. 갈색 고체를 여과하고, 디에틸 에테르로 수회 세척하고 건조한 후 퀴놀린 E8을 황갈색 고체로서 수득한다(1.10g, 88%). 1H-NMR(CHCl3, 400 MHz) 8.80, (s, br, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04(s. 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H).
실시예 3F
2-카보메톡시-4-하이드록시-7-메톡시-6-메틸 퀴놀린(F4)의 합성:
단계 A
Figure 112005066522112-PCT00060
순수한 에탄올(15ml) 중 2-메틸-5-니트로아니솔 F1(1.54g; 9.21mmol)의 현탁액에 10% Pd/C 촉매(249mg)를 가한다. 현탁액을 수소 충전된 벌룬하에서 대기압 및 실온에서 6.5시간 동안 수소화시킨다. 당해 반응 혼합물을 밀렉스(Millex) 0.45㎛ 필터를 통해 여과하고, 증발건조시켜 4-메틸-m-아니시딘 F2를 수득한다(1.22g; 8.89mmol; 97% 수율)
단계 B
Figure 112005066522112-PCT00061
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(1.1ml, 8.95mmol)을 MeOH(20ml) 중 4-메틸-m-아니시딘 F2(1.22g, 8.89mmol)의 용액에 적가한다. 주의: 반응은 발열반응이다. 당해 혼합물을 온화한 환류하에 가열 4시간 동안 냉각하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 상 헥산:EtOAc(92.5:7.5)을 사용하는 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하고, 순수한 분획을 증발시킨 후, 디에스테르 부가물 F3을 수득한다(1.8g; 6.44mmol; 73% 수율).
단계 C
Figure 112005066522112-PCT00062
디에스테르 F3(1.8g, 6.44mmol)을 디페닐 에테르(5ml)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 욕 온도가 350 내지 400℃인 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 당해 반응 혼합물의 내부 온도를 240℃로 유지하고, 욕(최종 온도 지점: 262℃)을 제거하기 전에 6분을 재고, 반응물을 실온으로 밤새 냉각한다. 냉각시 고체가 형성되고, 이를 에테르로 희석하고, 여과하고, 건조하여 둘 다의 위치이성체를 거의 동일한 비율로 포함하는 갈색 고체를 수득한다(0.97g 조 물질). 조 물질을 MeOH 및 EtOAc로 분쇄하고, 여과하고, 건조하여 메틸퀴놀린 생성물 F4의 수정된 위치이성체를 황색 고체로서 수득한다(245mg, 15% 수율).
HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 90%.
실시예 3G
2-카보메톡시-4-하이드록시-[1,3]디옥솔로[4,5-h]퀴놀린(G5)의 합성:
단계 A
Figure 112005066522112-PCT00063
1,4-디옥산(8.0ml) 및 t-부탄올(2.5ml) 중 시판되는 2,3-메틸렌디옥시벤조산 G1(485mg; 2.92mmol)의 환류시킨 용액에 TEA(430㎕; 3.08mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA, 630㎕; 2.92mmol)를 가하고, 10시간 동안 환류시킨다. 당해 혼합물을 증발시키고, 클로로포름으로 희석하고, 5% 시트르산(3x), 물, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득한다. 실리카 겔 상에서 헥산:EtOAc(75:25)으로 섬광 칼럼으로 정제하여 순수한 Boc-아미노 화합물 G2을 수득한다(257mg; 37%).
단계 B
Figure 112005066522112-PCT00064
Boc 출발 물질 G2(257mg; 1.08mmol)을 4M HCl/디옥산(5.0ml)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨(약간의 양(ml)) 및 1M NaOH(1ml)로 희석하고, EtOAc(2x)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발건조시켜 조 2,3-메틸렌 디옥시아닐린 G3(158mg; 106%)을 수득한다.
단계 C
Figure 112005066522112-PCT00065
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(130㎕, 1.06mmol)을 MeOH(2.5ml) 중 조 2,3-메틸렌 디옥시아닐린 G3(148mg, 1.08mmol)의 용액에 적가한다. 반응이 발열반응인 것에 주의한다. 당해 혼합물을 온화한 환류하에 3시간 동안 가열하고, 냉각하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 실리카 겔 상 헥산:EtOAc(9:1)으로 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하고, 순수한 분획을 증발시킨 후, 디에스테르 첨가물 G4을 수득한다(185mg; 0.662mmol; 61% 수율).
단계 D
Figure 112005066522112-PCT00066
디에스테르 G4(180mg, 0.645mmol)를 디페닐 에테르(2.5ml)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 욕 온도가 350 내지 400℃인 미리 가열한 모래 욕에 위치시킨다. 당해 반응 혼합물이 250℃의 내부 온도에 이르게 되면(MeOH 생성이 220 내지 230℃에서 관찰된다), 욕(최종 온도 지점: 262℃)을 제거하기 전에 6분을 재고, 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 냉각시 고체를 에테르로 희석하고, 여과하고, 건조하여 조 디옥시퀴놀린 G5를 수득한다(125mg; 78%). 정제가 필요하지 않고, 당해 물질을 다음 반응에 사용한다.
MS(M+H)+; 246, 및 (M-H)-; 248.1.
HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도:88%.
실시예 3H
2-카보메톡시-4-하이드록시-8,9-디하이드로-푸로[2,3-h]퀴놀린(H7)의 합성:
단계 A
Figure 112005066522112-PCT00067
트리에틸아민(5.0ml, 35.6mmol)을 아민 H1(2.0ml, 17.8mmol) 및 디클로로메탄(100ml)을 포함하는 플라스크에 질소 분위기하에서 가한다. 당해 내용물을 냉 욕에서 냉각시키고, 트리메틸아세틸클로라이드(3.3ml, 26.7mmol)를 적가한다. 반응물을 서서히 실온으로 가온하고, 14시간 동안 이 온도에서 교반한다. 반응물을 NaHCO3 포화 용액로 급냉하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축한 다음, 섬광 칼럼 크로마토그래피(4:1 내지 1:1 헥산:EtOAc)하여 목적하는 생성물 H2를 미백색 고체로서 수득한다(3.7g, 97% 수율).
단계 B
Figure 112005066522112-PCT00068
n-BuLi(15.9ml, 1.6M, 25.5mmol)를 THF 중 출발 아미드 H2(1.6g, 7.72mmol)의 용액을 포함하는 화염 건조된 플라스크에 0℃에서 아르곤하에서 적가한다. 당해 용액은 n-BuLi를 가하는 경우 연한 황색/오렌지색으로 된다. 당해 용액을 실온으로 서서히 가온하고, 24시간 동안 교반한다. 당해 용액을 다시 0℃로 냉각시키고, 산화에틸렌(0.46ml, 9.26mmol)을 적가한다. 당해 용액을 23℃로 서서히 가온하고, NaHCO3 포화 용액으로 급냉하고, EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음 섬광 칼럼 크로마토그래피(4:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트)하여 목적하는 생성물 H3을 수득한다(1.94g, 5.01mmol, 65% 수율). HPLC(TFA) @ 220nm 에 의한 균질도: 99%.
단계 C
Figure 112005066522112-PCT00069
BBr3 용액(26ml, 1.0M, 26.0mmol)을 CH2Cl2 중 메틸-에테르 H3에 0℃에서 적가한다. 당해 용액을 23℃로 서서히 가온하고, 14시간 동안 실온에서 교반한다. 반응물을 1M NaOH 용액으로 급냉하고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하여 목적하는 생성물 H4 및 약간의 비환 디올의 혼합물을 수득한다. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 99%.
단계 D
Figure 112005066522112-PCT00070
HCl(4.0ml, 6.0M)을 MeOH(4.0ml) 중 아미드 H4(0.27g, 1.22mmol)의 용액에 23℃에서 가한다. 이어서, 반응물을 환류하에 48시간 동안 가열하고, NaHCO3(포화, 수성)을 가하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 아닐린 H5를 수득하고, 이는 추가로 변형하여 사용하기에 충분한 순 도이다.
단계 E
Figure 112005066522112-PCT00071
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(0.16ml, 1.33mmol)을 MeOH(3.0ml) 중 아닐린 H5(0.18g, 1.33mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 당해 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 포화 NaCl 용액을 가한다. 당해 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 이어서 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음 섬광 칼럼 크로마토그래피(9:1 내지 1:1 hex:EtOAc)로 정제하여 목적하는 올레핀 H6을 수득한다(0.29g, 78%).
단계 F
Figure 112005066522112-PCT00072
디페닐 에테르(2.0ml) 중 출발 올레핀 H6(0.29g, 1.04mmol)을 포함하는 플라스크를 미리 가열된 모래 욕(350℃)으로 위치시킨다. 반응의 내부 온도가 225℃가 되면, 플라스크를 6 내지 7분 동안 내부 온도가 240℃로 상승하는 기간 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 모래 욕으로부터 제거하고, 실온으로 서서히 냉각시킨 다. 정치시 침전물이 형성된다. 디에틸 에테르를 가하고, 당해 용액을 여과하고, 추가의 디에틸 에테르로 세정하여 담갈색 고체 H7을 수득한다(0.20g, 77%). MS 246.0 (MH)+.
실시예 3J
2-카보메톡시-4-하이드록시-8-메틸티오퀴놀린(J3)의 합성:
단계 A
Figure 112005066522112-PCT00073
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(5.21ml, 35.91mmol)을 MeOH(100ml) 중 2-메틸머캅토아닐린 J1(5.0g, 35.91mmol)의 용액에 적가한다. 주의: 반응은 발열반응이다. 당해 혼합물을 온화한 환류하에 가열 2시간 동안 냉각하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 헥산:EtOAc(90:10)로 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하고, 순수한 분획을 증발시킨 후, 디에스테르 부가물 J2를 수득한다(10.53g; 37.43mmol; 99% 수율).
HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 85%.
단계 B
Figure 112005066522112-PCT00074
디에스테르 J2(10.53g, 37.43mmol)를 디페닐 에테르(35ml)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 욕 온도가 350 내지 400℃인 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 당해 반응 혼합물의 내부 온도를 245℃로 유지하고, 욕(최종 온도 지점: 262℃)을 제거하기 전에 6분을 재고, 반응 실온으로 냉각한다. 침전물이 형성되고, 이를 에테르에 현탁시키고, 여과하고, 에테르로 다시 세척하여 C8-SMe 퀴놀린 생성물 J3을 수득한다(6.15g; 66%). MS (M+H)+; 250 HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 99%.
실시예 3K
7-3급-부틸옥시-2-카보메톡시-4-하이드록시-8-메틸퀴놀린(K6)의 합성
단계 1:
Figure 112005066522112-PCT00075
THF(13ml) 중 2-메틸-3-니트로페놀 K1(1.1g ; 7.18mmol)의 용액에 사이클로헥산(27ml; 용액을 유지시킴)을 가한다. 3급-부틸 트리클로로아세트이미데이트 K2(5.36ml ; 28.73mmol)를 에테르산 삼불화 붕소(143.8㎕; 1.14mmol)의 촉매적 양 을 가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응을 완료하고(분석 HPLC에 의해), 3급-부틸 트리클로로아세트이미데이트의 추가 양(1.4ml ; 7.51mmol)을 가한다(반응물은 용액에 잔류한다). 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응을 완료한다. 고체 중탄산나트륨을 가하고, 당해 혼합물을 여과하고, 디클로르메탄으로 세정하고, 증발건조시켜 백색 고체을 수득한다. 고체를 디클로로메탄으로 분쇄하고, 백색 고체를 여과하고, 폐기한다(=트리클로로아세트이미드). 당해 여액을 농축하고, 정제용 섬광 칼럼(헥산:EtOAc 9:1)에 적재하여 순수한 2-메틸-3-3급-부톡시니트로벤젠 K3을 수득한다(1.17g ; 78%). HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 96%
단계 2:
Figure 112005066522112-PCT00076
순수한 에탄올(30ml) 중 2-메틸-3-3급-부톡시니트로벤젠 K3(1.31g; 6.26mmol)의 용액에 10% Pd/C 촉매(130mg)를 가한다. 당해 용액을 수소 충전된 벌룬하기에 대기압 및 실온에서 63시간 동안 수소화시킨다. 당해 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 순수한 EtOH로 세정하고, 증발건조시켜 2-메틸-3-3급-부톡시아닐린 K4를 수득한다(1.1g ; 6.14mmol; 98% 수율). M.S. 180(M+H)+. 균질도 by HPLC(TFA) @220nm : 96%
단계 3:
Figure 112005066522112-PCT00077
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(749㎕, 5.97mmol)을 MeOH(14ml) 중 2-메틸-3-3급-부톡시아닐린 K4(1.07, 5.97mmol)의 용액에 적가한다. 당해 혼합물을 온화한 환류하에 가열 2시간 동안 냉각하고, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을 헥산:EtOAc(95:5)로 섬광 칼럼 크로마토그래피하여 수득하고, 순수한 분획을 증발시킨 후, 디에스테르 부가물을 수득한다(1.13g; 3.52mmol; 59% 수율). M.S. 320.0(M-H)- 322.1(M+H)+. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 92%.
단계 4:
Figure 112005066522112-PCT00078
디에스테르 K5(1.13g, 3.52mmol)를 디페닐 에테르(3.0ml)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 욕 온도가 400 내지 440℃인 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 당해 반응 혼합물의 내부 온도를 230℃로 유지시킨 경우(220℃에서 MeOH 생성이 관찰됨) 욕(최종 온도 지점: 240℃)을 제거하기 전에 6분을 재고, 반응물을 실온으로 냉각한다. 냉각시 고체가 형성되지 않고, 이에 따라 조 혼합물을 헥산:EtOAc(8:2로 디페닐 에테르를 제거한 다음, 4:6로 생성물의 용리를 완료함)로 섬광 정제하여 C7-O-3급-Bu,C8-Me 퀴놀린 K6을 베이지색 고체로서 제공한다(838mg ; 82%). MS 288.0(M-H)- 290.0(M+H)+. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 99%.
이 퀴놀린 잔기를 표 1의 화합물 1032 및 1033의 합성에 사용한다. 또한, 표 1의 화합물 1034, 1035, 1057 및 1058를 합성하기 위해, 퀴놀린 K6을 사용한다. C7-3급-부틸-에테르 그룹에서 하이드록실 그룹으로의 변환을 최종 화합물을 디클로로메탄 50% TFA 중 30분 동안 0℃에서 처리한 다음, 30분 동안 실온에서 처리하여 수행하고, 증발하여 건조시키고, 물로 희석하고 동결건조시킨다.
실시예 3L
2-카보메톡시-4-하이드록시-8-메톡시퀴놀린(L3)의 합성:
단계 A
Figure 112005066522112-PCT00079
디메틸 아세틸렌 디카복실레이트 A3(5.5ml, 44.74mmol)을 MeOH(100ml) 중 o-아니시딘 L1(5.0ml, 44.33mmol)의 용액에 적가한다. 주의: 반응은 발열반응이다. 당해 혼합물을 온화한 환류하에 5시간 동안 가열하고, 냉각하고, 진공하에 농축시 킨다. 조 물질을 헥산:EtOAc(95:5 내지 90:10)로 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 수득하고, 순수한 분획을 증발시킨 후, 디에스테르 부가물 L2을 수득한다(10g; 37.70mmol; 85% 수율).
HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 82%.
단계 B
Figure 112005066522112-PCT00080
디에스테르 L2(10g, 37.70mmol)를 디페닐 에테르(15ml)에 용해시키고, 당해 반응 혼합물을 욕 온도가 350 내지 400℃인 미리 가열된 모래 욕에 위치시킨다. 당해 반응 혼합물의 내부 온도를 240℃로 유지하고, 욕(최종 온도 지점: 262℃)을 제거하기 전에 6분을 재고, 반응 실온으로 냉각한다. 냉각시 고체가 형성되지 않고, 이에 따라 조 혼합물을 헥산:EtOAc(6:4 내지 5:5로 불순물을 제거하고, 이어서, 2:8로 용리를 완료함)으로 섬광 칼럼 정제하여 C8-OMe 퀴놀린 생성물 L3을 수득한다(4.56g; 52%). MS(M-H)-; 231.9 HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 99%.
실시예 4
디펩타이드의 제조
디펩타이드 1의 합성
Figure 112005066522112-PCT00081
DMF(800ml) 중 Boc-하이드록시프롤린 P2(50.0g, 216mmol), 비닐-ACCA 메틸 에스테르 P1(42.25g, 238mmol, 1.1당량), TBTU(76.36g, 238mmol, 1.1당량) 및 DIPEA(113ml, 649mmol, 3당량)의 혼합물을 실온에서 질소분위기하에서 교반한다. 3.5시간 후, 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 추출한다. 추출물을 염산(10%), 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척한다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득한다. 밤새 고진공하에서 건조한 후, 디펩타이드 1을 황색 발포체로서 수득한다(72.0g, 94%, HPLC에 의해 순도 >95%).
디펩타이드 3의 제조
Figure 112005066522112-PCT00082
디펩타이드 1(72.0g, 203mmol), 트리페닐포스핀(63.94g, 243.8mmol, 1.2당량) 및 3-니트로벤조산(41.08g, 245.8mmol, 1.2당량)을 무수 THF(1.4ℓ)에 용해시킨다. 교반된 용액을 0℃로 질소분위기하에서 냉각시킨다. 이어서, 디에틸 아조 디카복실레이트(38.4ml, 244mmol, 1.2당량)를 45분 동안 적가하고, 반응물을 실온으로 가온한다. 4시간 후, 당해 용매룰 증발시킨다. 잔사를 4개 분획으로 나눈다. 각각을 미세 실리카 겔(10-40메쉬, 칼럼 직경 12cm, 칼럼 길이 16cm)상 2:1 헥산/EtOAc 내지 1:1 헥산/EtOAc 내지 순수한 EtOAc의 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제한다. 이러한 방법에서, 당해 용매를 증발시키고 잔사를 고진공하에서 70℃에서 1시간 동안 건조시킨 후 Boc-디펩타이드 에스테르 2를 무정형 백색 고체로서 수득한다(108.1g, 졍량적). 디옥산 중 4N 염화수소 용액을 Boc-디펩타이드 에스테르 2(108g, 243mmol)에 가하여 무색 용액을 수득한다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 고진공하에서 3시간 동안 정치시켜 화합물 3의 하이드로클로라이드 염을 무정형 고체로서 수득한다. 당해 고체를 그대로 사용한다.
실시예 5
트리펩타이드의 제조
트리펩타이드 6a의 합성
Figure 112005066522112-PCT00083
카바메이트 4b(6.15g, 22.5mmol) 및 TBTU(7.72g, 24.7mmol)를 DCM에 현탁시키고, 현탁액을 신속하게 교반한다. DIPEA(3.92ml, 22.5mmol)를 실온에서 가하고, 10분 후, 반응물이 거의 균질하게 된다. 이어서, DIPEA(4.11ml, 23.62mmol)를 포함하는 무수 DCM (100ml) 중 디펩타이드 3(10.39g, 23.6mmol)의 용액을 반응물로 붓는다. 수득한 황색 용액을 14시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 용매를 증발하여 황색 시럽을 수득하고, 이를 EtOAc(300 + 150ml)로 추출하고, 0.05N HCl(2x 200ml), 포화 Na2CO3(300ml) 및 염수(150ml)로 세척한다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 트리펩타이드 6a를 엷은 황색 발포체로 수득한다(15.68g, 졍량적).
트리펩타이드 7a의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00084
트리펩타이드 6A(15.68g)를 THF(200ml)에 용해시키고, 물(30ml)을 가한다. 수득한 용액을 0℃로 냉각시키고, 수산화리튬 일수화물(1.18g, 28.12mmol)의 용액을 3분 동안 격렬하게 교반하면서 가한다. 0℃에서 3시간 후, 과량의 염기를 1N HCl(최종 pH 약 6)로 중성화시키고, THF를 증발시켜 수성 현탁액(황색 검)을 수득한다. 당해 혼합물을 EtOAc(2x 200ml)로 추출하고, 포화 NaHCO3(2x 300ml)으로 세척한다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 엷은 황색 발포체를 수득한다. 발포체를 실리카 겔 상 EtOAc를 용리액으로 사용하는 섬광 크로마토그래피 하여 7a를 백색 무정형 고체로서 수득한다(9.77g, 91%).
트리펩타이드 6b의 합성
Figure 112005066522112-PCT00085
사이클로펜틸우레아-Tbg 5(2.21g, 9.10mmol) 및 TBTU(3.12g, 10.0mmol)를 무수 디클로로메탄(40ml)에 용해/현탁시키고, DIPEA(1당량)를 가한다. 반응물을 주위 온도에서 질소 분위기하에서 당해 용액이 거의 균질해질 때까지(약 10분) 교반한다. 이어서, 무수 디클로로메탄(35ml, 1당량 DIPEA를 포함함) 중 P1-P2 디펩타이드(4.20g, 9.56mmol)의 용액을 반응물에 가하고, 반응물에 DIPEA(약 1.5ml)를 가하여 염기성이 되게 한 후 수득한 황색 용액을 14시간 동안 교반한다. 당해 용매을 증발하여 황색 시럽을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(150 + 50ml)로 추출하고, 0.1N HCl(150ml), 물(100ml, 염수에 의해 불순한 에멀젼), 포화 Na2CO3(150ml) 및 염수(100ml)로 세척한다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 엷은 황색 고체 6b(6.21g, HPLC 순도 95%).
트리펩타이드 7b의 합성
Figure 112005066522112-PCT00086
상기 제조된 조 pNBz 에스테르 6b를 THF(90ml)에 용해시키고, 메탄올(40ml)을 가한다. 이어서, 1.0N 수산화나트륨 용액(12.0ml; 12.0mmol)을 격렬하게 교반하면서 10분 동안(적가 깔대기) 가하고, 가수분해를 주위 온도에서 수행한다. 2시간 후, 과량의 염기를 1N HCl(약 1.5ml, 황색이 엷어질 때까지 적가함; 최종 pH 약 6)을 조심스럽게 가하여 중성화시킨다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔사를 에틸 아세테이트(150 + 50ml)로 추출하고, 포화 중탄산나트륨(3x 150ml) 및 염수(100ml)로 세척한다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고, 증발시켜 엷은 황색, 무정형 고체를 수득하고, 이를 고진공하에서 건조시켜 7b를 수득한다(4.11g, P3-우레아로부터 87% , HPLC 순도 93%).
브로실레이트 유도체 7aBrs의 합성
Figure 112005066522112-PCT00087
트리펩타이드(10g; 20.85mmol), 브로실 클로라이드(11.19g; 43.79mmol) 및 디메틸아미노피리딘(254mg; 2.09mmol)의 냉각된 용액(0℃)에 디클로로메탄(75ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(10.2ml; 72.98mmol)을 적가한다. 황색 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 서서히 실온으로 가온하고, 60시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발건조시켜 조 생성물을 수득한다. 조 물질을 헥산:EtOAc; 60:40 내지 50:50으로 섬광 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 7aBrs를 백색 발포체로서 수득한다(11.66g; 80%).
M.S. 698(M+H)+; 700.2 (MH+2)+. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 99%.
실시예 6
퀴놀린 잔기의 트리펩타이드로의 도입:
브로실레이트 치환을 통한 중간체 10a의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00088
브로실레이트 7aBrs(0.5g; 0.71mmol), 브로모퀴놀린 B6(234mg; 0.75mmol) 및 분쇄된 탄산세슘(56mg; 0.78mmol)을 모두 1-메틸-2-피롤리디논(7.6ml)에 용해시키고, 당해 용액을 70℃로 가열하고, 7시간 동안 교반한다. 당해 용액을 후속적으로 실온으로 냉각하고, 후처리한다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 붓고, H2O(1X), NaHCO3(포화; 2X) 및 염수(5X)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물(0.565g)을 미백색 고체로서 수득한다. 섬광 칼럼 크로마토그래피(1:30 실리카 겔; 7:3 EtOAc/헥산)로 정제하여 순수한 생성물 10A(77%; 0.429g)를 백색 고체로서 수득한다.
MS 775.2 (M+2H)+. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 96%.
미쓰노부 반응을 통한 중간체 10b의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00089
THF(30ml)에 용해시킨 트리펩타이드 7A(1.55g; 3.23mmol)에 하이드록시퀴놀린 A5(1.08g; 4.37mmol)를 가한 다음, THF 중 0.5M 트리페닐포스핀 실릴 에스테르(13ml; 6.46mmol)를 가한다. 황색 현탁액에 DIAD 시약(1.27ml; 6.46mmol)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 1M TBAF/THF 용액(11.3ml; 11.31mmol)을 적가하여 후처리하고, 실온에서 밤새 교반한다. 분석 HPLC에 의해, 형성된 산화포스핀 부산물(수용성 잔기)의 분해가 완료됨을 확인한다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액(2x), 물(2x), 냉 1N NaOH(2x; 과량의 퀴놀린을 제거함), 물(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 베이지색 고체를 수득한다. 조 물질을 헥산:EtOAc(8:2)을 사용하는 섬광 칼럼으로 정 제하여 생성물 10b를 아이보리색 고체로서 수득한다(1.92g; 84%).
M.S. 707.4(M-H)- 709.4(M+H)+. HPLC(TFA) @ 220nm에 의한 균질도: 94%.
실시예 7
화합물 1007의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00090
단계 1: 에스테르 10b의 선택적 일가수분해:
Figure 112005066522112-PCT00091
THF-MeOH의 1:1 혼합물 5ml 중 트리펩타이드 10b(149mg, 0.210mmol)를 1N NaOH 수용액(0.24ml, 0.240mmol)을 가하면서 0℃로 냉각시킨다. 수득한 용액을 15분 동안 0℃에서, 1.5시간 동안 실온에서 교반하고, 분석 HPLC에 의해 완료되지 않음을 확인한다. 추가의 1N NaOH(0.05ml, 0.05mmol)를 가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 1M HCl로 급냉하고, 증발시켜 거의 건조시키고, 물로 희석하고, 냉각하고, 동결건조하여 산 11b(다음 단계에 사용되는 조 물 질; 추정치 0.210mmol)을 수득한다.
역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 89%.
단계 2 : 디아조케톤 12b의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00092
나트륨 염 11b(추정치 0.210mmol)을 THF(5ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(75㎕; 0.538mmol)을 가하고, 당해 용액을 0℃로 냉각시킨다. 이소부틸클로로포르메이트(45㎕; 0.346mmol)를 적가하고, 백색 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 디아조메탄(1M 디에틸 에테르 중; 1ml; 0.999mmol)의 용액을 가한다. 당해 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서, 1시간동안 실온에서 교반하고, 증발시켜 농후한 현탁액을 생성한다. 이 현탁액을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 디아조케톤 생성물 12b(145mg, 95%)를 수득한다.
M.S.(전기분무): 717.4(M-H)- 719.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 85%.
단계 3: 브로모케톤 13b의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00093
0℃에서, THF(4ml) 중 디아조케톤 12b(145mg, 0.201mmol)의 용액에 HBr 용액(48% 수성, 0.1ml)을 적가하고, 당해 혼합물을 1.25시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 급냉한 다음, THF를 증발시킨다. 잔사를 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(2x) 및 염수(1x)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조 브로모케톤 13b(139mg, 89%)를 수득한다.
M.S.(전기분무): 773.3 (MH+2)+ 771.3(M+H)+ 769(M-H)-.
단계 4: 티아졸릴 트리펩타이드 14b의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00094
α-브로모케톤 13b(49mg, 0.0635mmol) 및 N-네오펜틸티오우레아 8A(12mg; 0.0688mmol)를 이소프로판올(3ml)에 용해시키고, 황색 용액을 75℃에서 1시간 동안 가열한다. 당해 용액을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 건조한다. 이 조 물질 14b를 다음 단계에 사용한다(추정치 0.0635mmol).
M.S.(전기분무): 845.5(M-H)- 847.5(M+H)+.
역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 69%(출발 티오우레아 16%를 함유).
단계 5: 에스테르 14b의 가수분해:
Figure 112005066522112-PCT00095
THF:H2O(2.5:1)의 혼합물 3.5ml 중 메틸 에스테르 14b(53mg, 0.0626mmol)의 용액에 고체 LiOH-일수화물(27mg, 0.643mmol)을 가한다. MeOH 0.5ml가 균질한 용액을 수득하는데 필요하다. 수득한 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 유기 용액을 아세트산으로 급냉하고, 농축하여 미백색 현탁액을 수득한다. 조 물질을 선형 구배 및 0.06% TFA CH3CN/H2O를 사용하는 예비 HPLC(YMC Combiscreen ODS-AQ, 50 x 20mm ID S-5㎛, 120 A; λ= 220nm)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 합하고, 농축하고, 동결건조하여 생성물 1007을 TF 염으로서 수득한다(21mg; 40% 수율).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.31(br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.30 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.70-4.61(m, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.32-2.21(m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 10H), 1.04(m, 9H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 831.5(M-H)- 833.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
실시예 8
화합물 5005의 합성
Figure 112005066522112-PCT00096
단계 1:
Figure 112005066522112-PCT00097
1-메틸-2-피롤리디논(26ml) 중 브로실레이트 7bBrs(1.89g, 2.71mmol) 및 퀴놀린 F4(670mg, 2.71mmol)의 용액에 탄산세슘(971mg, 2.98mmol)을 주위 온도에서 가한다. 당해 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, EtOAc(100ml)로 희석하고, 물(2x 50ml), 1M NaOH(용적의 1/5)(50ml)를 함유하는 포화 NaHCO3 용액 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 실리카 겔 칼럼(250-400메쉬) 상 EtOAc/헥산(13:7)으로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 엷은 황색 고체 1.27g를 수득한다(출발 퀴놀린 20%로 오염됨). 당해 고체를 THF(15ml)에 용해시키고, 현탁액을 CH2N2(5ml)로 실온에서 12시간 동안 처리한 다음, 농축시킨다. 잔사를 실리카 겔 칼럼(250-400메쉬) 상 EtOAc/CHCl3(12:6)로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 순수한 10c 0.9g을 엷은 황색 발포체(48%)로서 수득한다.
단계 2:
10c의 2-카보메톡시 그룹에서 13c의 2-(1-옥소-2-브로모)에틸 그룹으로의 전 환을 실시예 7, 단계 1, 2 및 3에 기재된 반응 순서를 사용하여 수행한다.
단계 3:
티오우레아 유도체의 반응 및 최종 가수분해:
Figure 112005066522112-PCT00098
이소프로판올(3ml) 중 당해 13c(50mg, 0.065mmol)의 용액에 이소프로필티오우레아 8g(10mg, 0.085mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 교반한다. HPLC는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낸다. 주위 온도로 냉각시키고, THF(2ml) 및 1.0N 수산화나트륨 용액(0.325ml)으로 희석한다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반하고, 당해 반응 혼합물 농축하여 건조시킨다. 잔사를 DMSO(2ml)로 용해시키고, 당해 용액을 콤비-예비 HPLC 칼럼으로 주입한다. 순수한 분획을 풀링(pooling)하고, 동결건조하여 화합물 5005 26.1mg을 무정형 황색 고체로서 수득한다(트리플루오로아세테이트 염)(50% 수율).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ8.60 및 8.82 (2개의 s, 1H), 8.01-8.11(m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 및 7.75 (2개의 s, 1H), 5.90-6.03 (m, 1H), 5.80-5.90 (d, J=16Hz, 1H), 5.62-5.79 (m, 2H), 5.15-5.26 (m, 1H), 4.96- 5.13 (m, 1H), 4.44-4.61(m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.98-4.01(2개의 s, 6H), 3.27 -3.38 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 1H), 2.32 및 2.36 (2개의 s, 3H), 1.96-2.09 (q, J=9Hz, 17Hz, 1H), 1.31-1.67 (m, 7H), 1.23-1.30 (m, 7H), 1.02-1.13 (m, 1H), 0.87 및 0.94(2개의 s, 9H).
실시예 9
화합물 4004의 합성
Figure 112005066522112-PCT00099
단계 1:
Figure 112005066522112-PCT00100
1-메틸-2-피롤리디논(4ml) 중 브로실레이트 7aBrs(0.14g, 0.20mmol) 및 F4(0.06g, 0.24mmol)의 용액에 탄산세슘(0.08g, 0.26mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 70℃로 가열하고, 7시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc(30ml)로 붓고, H2O(2X 50ml), 포화 NaHCO3(2X 50ml) 및 염수(3X 50ml)로 세척 한다. 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득한다. 이 물질을 실리카 겔 칼럼(250-400메쉬) 상 EtOAc/헥산(2:8)으로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 생성물 10d 56mg(40% 수율)을 엷은 황색 반-고체로서 수득한다.
단계 2:
10d의 2-카보메톡시 그룹에서 13d의 2-(1-옥소-2-브로모)에틸 그룹으로의 전환을 실시예 7, 단계 1, 2 및 3에 기재된 반응 순서를 사용하여 수행한다.
단계 3:
티오우레아 유도체와의 반응 및 최종 가수분해:
Figure 112005066522112-PCT00101
이소프로판올(2ml) 중 브로모케톤 13d(34mg, 0.045mmol)의 용액에 사이클로펜틸티오우레아 8d(8.4mg, 0.06mmol)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 농축하여 건조시키고, 잔사를 THF(1.5ml)와 메탄올(0.3ml)의 혼합물에 용해시킨다. 물(0.45ml)을 서서히 교반하면서 이 용액에 가하고, 이어서 LiOH(10.3mg, 0.24mmol)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 16시 간 동안 교반한다. HPLC는 반응이 완전히 진행되었음을 나타낸다. 당해 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DMSO에 용해시키고, 당해 용액을 콤비-예비 HPLC 칼럼으로 주입한다. 순수한 분획 풀링하고 동결건조시켜 화합물 4004 16.5mg(42% 수율)을 무정형 백색 고체로서 수득한다(트리플루오로아세트산 염).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)(로타머의 혼합물; 8:2): δ8.59 및 8.71(2s,1H), 8.13 (m,2H), 7.83-7.69 (m,2H), 7.1(d, J=8.2Hz,0.8H), 6.46 (d, J=8.2Hz,0.2H), 5.76-5.67 (m,2H), 5.21 및 5.17 (2s,1H). 5.05 (d, J=11Hz,1H), 4.53-4.49 (m,2H), 4.25 (br.s,1H), 4.04-3.99 (m,5H), 2.66-2.53 (m,1H), 2.34(s,4H), 2.07-1.98 (m,3H), 1.76-1.25 (m,16H), 0.95 및 0.87 (2s,9H).
실시예 10
디펩타이드의 제조:
디펩타이드 3의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00102
1-메틸-2-피롤리디논(25ml) 중 브로실레이트 3 Brs(4.2g, 7.32mmol) 및 퀴놀린 A5(1.45g, 5.86mmol)의 용액에 탄산세슘(3.1g, 9.5mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 70℃로 12시간 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc(150ml)로 붓고, H2O(2X 150ml), NaHCO3의 포화 용액(2X 150ml) 및 염수(2X 150ml)로 세척한다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 황색 오일로서 수득한다. 이 물질을 실리카 겔 칼럼(250-400메쉬) 상에서 헥산 중 65% EtOAc로 용리하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 15A(1.8g, 42%)를 백색 고체로서 수득한다.
실시예 11
화합물 2015의 합성
당해 합성을 다음 순서에 따라 수행한다:
Figure 112005066522112-PCT00103
E11-1: 시안화칼륨(1.43g, 22.0mmol)을 빙초산(1.00ml) 중 메틸사이클로펜탄올(2.00g, 20.0mmol)의 교반된 용액에 가하여 농후한 슬러리를 수득한다. 이에 황 산(3ml, 주의: 발열성)을 온도를 약 30 내지 35℃로 유지시키는 속도로 적가한다. 추가의 아세트산(1ml)을 적가하여 농후한 페이스트의 교반을 촉진시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 55 내지 60℃로 30분 동안 가열한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이어서, 빙냉수(35ml)를 가하고, 당해 혼합물을 에틸 에테르(2x 40ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 5% NaHCO3(5x 30ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 당해 용매를 증발시켜 담갈색 오일(1.16g)을 수득한다. 이어서, 합상 수성 세척액의 pH를 고체 K2CO3을 가하여 pH 11로 증가시키고, 수득한 고체를 여과하고, 에틸 에테르(3x 40ml)로 세척한다. 당해 여액을 에틸 에테르(2x 40ml)로 추출하고, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 당해 용매를 증발시켜 추가 생성물(0.355g)을 수득하고, 상기한 오일과 합한다(1.52g, 60%).
E11-2: 5N 염산(8ml)을 디옥산(8.0ml) 중 E11-1(1.50g, 11.8mmol)의 용액에 가하고, 약간의 침전물을 수득한다. 이어서, 에탄올(4ml)을 가하고, 당해 용액을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 유기 용매를 증발시키고, 수성 잔사를 헥산(40ml)으로 세척한다. 이어서, 수성 층을 증발하여 건조시키고(에탄올을 사용하여 마지막 미량의 물을 공비혼합함), 수득한 고체를 고진공하에서 건조시켜 메틸사이클로펜틸아민 하이드로클로라이드를 베이지색 고체로서 수득한다(1.38g, 86%).
E11-3: 아세토니트릴 (75ml) 중 Boc-Tbg-OH(5.00g, 21.6mmol)의 교반된 빙냉 용액에 벤질 브로마이드(2.83ml, 23.8mmol)를 아르곤 분위기하에서 가한다. 이어서, DBU(3.88ml, 25.9mmol)를 약 5분 동안 소량의 분획으로 가한다. 수득한 현탁액을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온한다. 3시간 후, 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하고, 1N HCl(2x 25ml), 5% 수성 NaHCO3(3x 25ml) 및 염수(25ml)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 당해 용매를 증발시켜 벤질 에스테르를 무색 오일로서 수득한다(6.83g, 98%).
E11-4: E11-3(6.80g, 21.2mmol)을 디옥산(4ml) 중에 용해시키고, 디옥산 중 4N HCl의 용액(30ml, 120mmol)을 가한다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 질소의 스팀하에 정치시켜 느린 고형화를 수득한다. 이어서, 이 물질을 헥산(2x 50ml)으로 분쇄하고, 여과하고, 30분 동안 공기 건조한 다음, 고진공하에서 5일 동안 정치하여 하이드로클로라이드 염을 백색 고체로서 수득한다(4.86g, 89%).
E11-5: 테트라하이드로푸란(75ml) 중 E11-4(4.85g, 18.8mmol)의 교반된 빙냉 용액에 디이소프로필에틸아민(8.20ml, 47.0mmol)을 가한 다음, 페닐클로로포르메이트(2.60ml, 20.7mmol)를 아르곤 분위기하에서 적가한다. 농후한 침전물을 형성하고, 격렬하게 교반하는 경우 미세 현탁액이 된다. 4.5시간 후, 당해 혼합물을 원 래 용적의 1/3로 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트(50ml)로 추출하고, 물(40ml), 0.5M KHSO4(40ml), 5% NaHCO3(2x 40ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 페닐 카바메이트를 무색 오일로서 수득하고, 수일 동안 서서히 결정화시킨다(6.63g, 졍량적).
E11-6: 아세토니트릴(1.00ml)을 포함하는 DMSO(2.00ml) 중 E11-5(1.00g, 2.93mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(817㎕)을 가하고, 이어서 아민 E11-2(477mg, 3.52mmol)를 가한다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 70℃로 45분 동안 가열한다. 이어서, 당해 용액을 에틸 아세테이트(30ml)로 희석하고, 5% 수성 K2CO3(4x 50ml) 및 염수(50ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 당해 용매 증발시키고, 잔사를 TLC 등급 실리카 겔 상에서 10:1 내지 5:1(구배) 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 우레아 E11-6을 백색 결정성 고체로서 수득한다(798mg, 79%).
E11-7: 순수한 에탄올(10ml) 중 우레아 E11-6(780mg, 2.25mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 10% Pd-C 촉매(100mg)를 가한다. 당해 시스템을 H2로 3회 퍼징한 다음, 수소-벌룬하에서 격렬하게 교반한다. 3시간 후, 촉매를 셀라이트 상에서 여과하고, 당해 여액을 증발시킨다. 이어서, 잔사를 메탄올(약 10ml)에 용해시키고, 밀리포어 밀렉스(Millipore Millex) 0.45uM 필터를 통해 여과한 다음, 증발시 켜 산 E11-7을 백색 고체(539mg, 93%)로서 수득한다.
15b: Boc-디펩타이드 15A(1.23g, 2.11mmol)를 건조 디옥산(2ml)에 용해시키고, 디옥산(10ml, 40mmol) 중 4N HCl의 용액을 가하고, 밝은 황색 용액을 수득하고, 이를 주위 온도에서 정치한다. 3시간 후, 당해 용매를 증발시켜 고무질 황색 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄(약 10ml)으로 분쇄하고 증발시켜 카나리아빛의 황색 분말을 수득하고 고진공하에서 건조시킨다(1.23g, 졍량적).
E11-8: 우레아 E11-7(239mg, 0.932mmol) 및 TBTU(3.06mg, 0.979mmol)를 무수 디클로로메탄(4ml) 중에 용해/현탁시키고, 디이소프로필에틸아민(157㎕, 0.900mmol)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 질소 분위기하에서 당해 용액이 거의 균질해질 때까지 교반한다(약 5분). 이어서, 디이소프로필에틸아민(314㎕, 1.8mmol)을 포함하는 디클로로메탄 중 디펩타이드 15b(494mg, 0.888mmol)의 용액을 가하고, 추가의 디이소프로필에틸아민(약 0.15ml)을 가하여 반응물이 염기성이 되게 한 후, 수득한 용액을 3시간 동안 교반한다. 당해 용매를 증발시켜 황색 시럽을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(2x 50ml)로 추출하고, 포화 NaHCO3(2x 50ml) 및 염수(30ml)로 세척한다. 이어서, 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 트리펩타이드 E11-8을 섬유질 백색 고체로서 수득한다(650mg, 97%).
E11-9: 에스테르 E11-8(645mg, 0.894mmol)을 메탄올(8ml)을 포함하는 테트라하이드로푸란(16ml) 중에 용해시킨 다음, 1.0N 수산화나트륨 수용액(900ml, 0.900mmol)을 격렬하게 교반하면서 주위 온도에서 적가한다. 5시간 후, 당해 용액을 증발시킨 다음(30℃ 미만의 온도의 욕에서 유지함), 고진공하에서 밤새 정치하여 카복실레이트 염을 담황색 고체로서 수득하고(725mg, 졍량적), 이를 추가의 정제 없이 사용한다(존재하는 이산의 약 10%).
E11-10: 아르곤 대기하에서 테트라하이드로푸란(10ml) 중 나트륨 염 E11-9(0.894mmol)의 교반된 빙냉 현탁액에 트리에틸아민(240ml, 1.72mmol)을 가하고, 이소부틸 클로로포르메이트(174㎕, 1.34mmol)를 적가한다. 수득한 현탁액을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 에테르(0.7M, 10ml, 7mmol) 중 디아조메탄의 용액을 가한다. 황색 현탁액을 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 주위 온도로 가온한다. 1시간 후, 질소를 현탁액을 통하여 15분 동안 발포시켜 과량의 디아조메탄을 제거하고, 당해 용매를 증발시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트(20ml)로 추출하고, 5% 수성 NaHCO3(20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 디아조케톤 E11-10을 황색 고체로서 수득한다(626mg(96%)).
E11-11: 테트라하이드로푸란(2ml) 중 디아조케톤 E11-10(620mg, 0.850mmol)의 교반된 빙냉 용액에 48% 수성 브롬화수소산(144㎕, 0.850mmol)을 적가하고, 반응물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 당해 용액을 희석시키고, 에틸 아세테이트 (30ml)로 추출하고, 5% 수성 NaHCO3(2x 20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 브로모케톤 E11-11을 황색 고체로서 수득한다(611mg, 92%).
E11-12: 이소프로판올(0.30ml) 중 브로모케톤 E11-11(75mg, 0.10mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(87ml, 0.50mmol) 및 N-아세틸티오우레아(18mg, 0.15mmol)를 가한다. 교반된 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트(30ml)로 추출하고, 5% 수성 NaHCO3(20ml) 및 염수(20ml)로 세척한다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 아미노티아졸 황색을 고체로서 수득하고, 추가의 정제없이 사용한다.
화합물 2015: 에스테르 E11-12(0.10mmol)를 테트라하이드로푸란(0.80ml) 및 메탄올(0.25ml)에 용해시키고, 1.0N 수산화리튬(800㎕, 0.80mmol)을 가한다. 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시킨 다음, 유기 용매를 증발시키고, 수득한 수성 잔사를 DMSO(1ml) 및 아세트산(0.7ml)으로 희석하고, 당해 용액을 콤비-예비 HPLC 칼럼으로 주입한다. 순수한 분획 풀링하고 동결건조시켜 최종 억제제 2015를 무정형 황색 고체로서 수득한다(트리플루오로아세테이트 염, 16mg, 20%): 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ0.87 및 0.96 (2개의 s, 9H), 1.19 및 1.28 (2개의 s, 3H), 1.24-1.90 (m, 9H), 2.03 (app q4, Japp=8.8Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.83-4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 3H), 4.81(app t, Japp=7Hz, 0.2H), 5.03-5.07 (오버랩핑되는 두 단계 dd, 1H), 5.16-5.24(오버랩핑되는 두 단계 dd, 1H), 5.38 및 5.42 (2개의 br. s, 1H), 5.67-5.83 (m, 1H), 5.95-6.04(m, 2H), 7.26 (d, J=9.4Hz, 0.8H), 7.40 (d, J=9.4Hz, 0.2H), 7.43-7.55 (br. m, 1H), 7.89 (d, J=9.2Hz, 0.2 H), 8.04(d, J=9.2Hz, 0.8H), 8.08 (br. s, 1H), 8.54(s, 0.8H), 8.87 (s, 0.2H), 12.37 및 12.42 (2개의 br. s, 1H).
실시예 12
화합물 1038의 합성
Figure 112005066522112-PCT00104
우레아 11-7 대신에 카바메이트 4c(실시예 15)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 11의 마지막 6단계에 기재된 것과 유사한 반응 순서를 사용하여, 다음 카바메이트 브로모케톤 E12-1을 제조한다:
Figure 112005066522112-PCT00105
브로모케톤에서 최종 화합물로의 전환을 다음과 같이 수행한다:
이소프로판올(3ml) 중 브로모케톤 E12-1(60mg, 0.076mmol)의 용액에 이소프로필티오우레아 8g(11.7mg, 0.99mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 70℃에서 45분 동안 가열한다. HPLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 당해 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, THF(3ml)로 희석시키고, 1.0N 수산화나트륨 용액(1ml)을 가한다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 당해 반응 혼합물을 농축하여 건조시킨다. 잔사를 DMSO(2ml)에 용해시키고, 당해 용액을 콤비-예비 HPLC 칼럼으로 주입한다. 순수한 분획을 풀링하고 동결건조시켜 화합물 1038 9mg을 무정형 황색 고체로서 수득한다(트리플루오로아세테이트 염)(15% 수율).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ12.35 (br s, 1H), 8.56 및 8.76 (2개의 s, 1H), 7.72-8.27 (m, 2H), 7.23-7.68 (m, 2H), 6.68-6.95 (d, J=9Hz, 0.8H), 6.18-6.34(d, J=9Hz, 0.2H), 5.61-5.81(m, 1H), 5.52 (broad s, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 3H), 3.74-4.17 (m, 8H), 2.53-2.60 (m, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.70-1.91(m, 2H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.37-1.61, (m, 6H), 1.18-1.32 (m, 9H), 0.87 및 0.96 (2개의 s, 9H).
실시예 13
화합물 2013의 합성
Figure 112005066522112-PCT00106
우레아 산 E13-1: 우레아-P3 산을 3급-부틸아민 및 E11-5로부터 실시예 11에 기재된 바와 동일한 반응 순서로 제조한다.
트리펩타이드 에스테르 E13-2: 우레아-P3 산을 실시예 11에 기재된 바와 같이 P1-P2 단편 15b와 커플링시킨다.
화합물 2013: 최종 억제제를 실시예 11에 기재된 것과 동일한 단계의 순서로 E13-2로부터 제조한다. 최종 비누화 생성물을 무정형 황색 분말로서 분리한다(트리플루오로아세테이트 염, 21mg, 28%). 1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ0.91 및 0.96 (2개의 s, 9H), 1.15 및 1.21(2개의 s, 9H), 1.26 (dd, J=5.0, 9.4Hz, 0.8H), 1.53 (dd, J=5.0, 7.8Hz, 0.8H), 1.58 (dd, J=4.3, 9.2Hz, 0.2H), 2.03 (app q4, Japp=8.8Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.80-4.04(m, 2H), 3.93 및 3.96 (2개의 s, 3H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.83 (app t, Japp=7Hz, 0.2H), 5.03-5.07 (오버랩핑되는 두 단계 dd, 1H), 5.17-5.24(오버랩핑되는 두 단계 dd, 1H), 5.36 및 5.42 (2개의 br. s, 1H), 5.66-5.80 (m, 1H), 5.86-6.04(br. m, 2H), 7.25 (d, J=9.2Hz, 0.8H), 7.40 (d, J=9.2Hz, 0.2H), 7.4-7.50 (br. m, 1H), 7.88 (d, J=9.0Hz, 0.2 H), 8.03-8.15 (br. m, 1.8H), 8.54(s, 0.8H), 8.89 (s, 0.2H), 12.38 및 12.42 (2개의 br. s, 1H).
실시예 14
화합물 2018의 합성
Figure 112005066522112-PCT00107
E14-2: 우레아-P3 산 E14-2를 E11-5 및 아민 E14-1으로부터 실시예 11에 기재된 동일한 반응 순서로 제조한다.
E14-3: 우레아-P3 산을 실시예 11에 기재된 바와 같이 P1-P2 단편 15b와 커플링시킨다.
최종 억제제를 실시예 11에 기재된 것과 동일한 단계의 순서로 제조한다. 최종 비누화 생성물을 무정형 황색 분말로서 수득한다(트리플루오로아세테이트 염, 10mg, 21%).
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ0.74-0.97 (m, 21H), 1.25 (dd, J=5, 9Hz, 1H), 1.47 (dd, J=8, 4Hz, 0.2H), 1.53 (dd, J=8, 5Hz, 0.8H), 2.02 (app q4, Japp=8Hz, 0.8H), 2.19 (s, 3H), 2.2-2.27 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 1H), 3.93 및 3.95 (2개의 s, 3H), 3.98-4.02* (m), 4.22-4.26* (m), 4.35-4.39* (m), 4.82 (app t, Japp=7Hz, 0.2H), 5.01-5.06 (오버랩핑되는 두 단계 dd, 1H), 5.16-5.23 (오버랩핑되는 두 단계 dd, 1H), 5.35 및 5.41(2개의 br. s, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 5.87 (d, J=9.4Hz, 0.8H), 5.91(d, J=9.4Hz, 0.2H), 6.07 (d, J=8.6Hz, 0.8H), 6.14(d, J=9.2Hz, 0.2H), 7.24-7.5 (m, 2H), 7.89 (d, J=9.2Hz, 0.2H), 8.04-8.12 (m, 1.8H), 8.54(s, 0.8H), 8.87 (s, 0.2H), 12.37 및 12.41(2개의 s, 1H). * HOD 시그널에 의해 명백함.
실시예 15
변형 라이브러리:
브로모 케톤 18a 및 18b 둘 다를 다음 반응식에 나타낸 화합물의 비교 합성용 변형 라이브러리에 사용된다:
Figure 112005066522112-PCT00108
단계 1: 아미노티아졸 환의 형성
일련의 8-mL들이 바이알을 ACT496 합성기(제조원: Advanced Chemtech)로부터 반응 블록으로 배치한다. 각각의 바이알에 특히 티오-유도체(8)(0.0688mmole), 브로모케톤(0.0625mmole) 및 이소프로판올(500㎕)을 가한다. 밀봉된 바이알을 70℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서, 당해 용매를 진공 원심분리기(제조원: SpeedVac)를 사용하여 증발시키고, 1,2-디클로로에탄으로 공증발시킨다. 조 생성물을 고진공하에서 밤새 건조시킨다.
단계 2: Boc 보호 그룹의 제거
모든 바이알을 DCM(500㎕) 중 30% TFA로 1시간 동안 처리한다. 모든 바이알 을 진공 원심분리기로 옮기고 휘발성 물질을 제거한다.
단계 3: 커플링
각각의 바이알에 상응하는 카바메이트(21c 내지 21g) 및 카바메이트 산(4b 내지 4k)(0.0875mmole), DMSO 500㎕ 중 HATU(0.0875mmole, 33.27mg) 및 DIPEA(0.313mmole, 55㎕)에 가하고, 당해 반응 혼합물을 밤새 처리한다.
Figure 112005066522112-PCT00109
단계 4: 비누화 및 정제
모든 반응물을 DMSO 400㎕ 및 THF 200㎕로 희석시킨다. 2N LiOH(1mmol) 수용액 500㎕를 각각의 바이알에 가하고, 당해 혼합물에 AcOH 400㎕를 가하여 중화시킨 후, 밤새 처리한다. 모든 화합물을 세미-예비 역상 HPLC(대칭 칼럼 5cm x 19cm, CH3CN/H2O 0.06% TFA 구배)로 정제한다.
실시예 16
다음 화합물을 상기 실시예에서 기재된 반응 순서 및 방법을 사용하여 제조한다:
표 1로부터의 화합물
Figure 112005066522112-PCT00110
화합물 1006:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.31(br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14(br s, 1H), 8.06 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.34(d, J=9.0Hz, 1H), 7.11(d, J=8.4Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.51-5.41(m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.07 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.71-1.39 (m, 3H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04(m, 9H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 817.4(M-H)- 819.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00111
화합물 1030:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.56 (s, 1H), 8.14(d, J=9.0Hz, 1H), 8.00-7.78 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.39-4.31(m, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99-3.70 (m, H2O하에서, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.70-1.37 (m, 9H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.26 (br d, J=6.4Hz, 6H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 839(M-H)- 841.3(M-H+2)- 841.3(M+H)+ 843.3 (MH+2)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00112
화합물 1015:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.32 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.81-1.21(m, 11H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 775.4(M-H)- 777.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00113
화합물 1024:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.31(s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.4Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.49-5.41(m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.77-3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.57-1.51(m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04(s, 9H), 1.00 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 809.4(M-H)- 811.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00114
화합물 1001:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 7:3 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.01(br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.31(d, J=9.4Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 5.03-5.92 (m, 1H), 4.85-4.71(m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.82-2.45 (m, 3H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.34(m, 9H), 1.37-1.14(m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.98 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 835.4(M-H)- 837.3(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00115
화합물 1011:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.79-5.64(m, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 4.19-4.11(m, 1H), 4.04-3.91(m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21(m, 10H), 1.25 (br d, J=6.5Hz, 6H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 788.4(M-H)- 790.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 95%
Figure 112005066522112-PCT00116
화합물 1023:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.47-4.31(m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.03-3.91(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.33 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.3Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 789.3(M-H)- 791.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00117
화합물 1033:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.14(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.45-4.34(m, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.99 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 817.4(M-H)- 819.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00118
화합물 1037:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.29 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.19-8.01(m, 1H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.43 (m, 9H), 1.33 (br s, 3H), 1.29-1.22 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 845.5(M-H)- 847.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 96%
Figure 112005066522112-PCT00119
화합물 1051:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.35 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J=8.3Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.7Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 793.3(M-H)- 795.3(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00120
화합물 1053:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.06 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01(s, 3H), 3.99-3.91(m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 8H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 811.1(M-H)- 813.2(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 96%
Figure 112005066522112-PCT00121
화합물 1027:
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J=9Hz, 1H), 7.91, 7.89 ( 2s, 1H), 7.57 (brs, 1H), 7.40,7.38 (2s, 1H), 7.25 (d, J=9Hz, 1H), 5.57-5.68 (m, 1H), 5.55 (brs, 1H), 5.20 (d, J=16Hz, 1H), 5.06 (d, J=11Hz, 1H)), 4.69 (brs, 1H), 4.47 (t, J=9Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.08 (d, J=9Hz, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.97 (s,3H), 3.66-3.40 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.28,1.26 (2s, 6H), 0.97 (s, 9H).
EIMS:(M+H) = 779.3,(M-H) = 777.3
역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
Figure 112005066522112-PCT00122
화합물 1041:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.33 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21(m, 11H), 1.13 (t, J=7.5Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 789.4(M-H)- 791.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%.
Figure 112005066522112-PCT00123
화합물 1026:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.02 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.44(br s, 1H), 7.32 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.24(d, J=8.6Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.49-4.41(m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.51(m, H2O하에서, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.04(s, 9H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 833.3(M-H)- 835.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00124
화합물 1022:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.94(s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.81-1.16 (m, 19H), 1.18 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 857.4(M-H)- 859.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00125
화합물 1046:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 11.91(br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.22 (m, 10H), 1.29 (d, J=6.3Hz, 6H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 819.4(M-H)- 821.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00126
화합물 1036:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.35 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.12-7.98 (m, 2H), 7.41(s, 1H), 7.24(d, J=9.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.78-5.64(m, 1H), 5.44-5.34(m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.01(m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 7H), 1.34(s, 3H), 1.29-1.21(m, 1H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 789.4(M-H)- 791.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 95%
Figure 112005066522112-PCT00127
화합물 1056:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.35 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.2Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J=9.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 4.63-4.56 (m, 1H), 4.49-4.34(m, 2H), 4.13-3.90 (m, H2O하에서, 2H), 4.01(s, 3H), 2.60-2.51(m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.32-2.21(m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 9H), 1.36-1.16 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.93 (t, J=7.4Hz, 3H).
M.S.(전기분무): 869.1(M-H)- 871.1(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00128
화합물 1181:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.57 (s, 1H), 8.2-7.96 (m, 1H), 7.88-7.70 (m, 2H), 7.62-7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.19 (d, J=17.2Hz, 1H), 5.065 (d, J=11.9Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (bd, J=10Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.02 (dd, J=8.6, 8.6Hz, 1H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.51-1.41(m, 3H), 1.40-1.31(m, 1H), 1.27 (d, J=6.5Hz, 6H), 0.97 (s, 9H).
MS (전기분무):(M+H)+; 763.4 and(M-H)- 761.3.
역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%.
표 2로부터의 화합물
Figure 112005066522112-PCT00129
화합물 2010:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 8:2 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.56 (s, 1H), 8.41(br s, 1H), 8.04(d, J=9.2Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.47-4.33 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 1H), 4.19-3.85 (m, H2O하에서, 2H), 3.94(s, 3H), 3.13 (q, J=7.5Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 7H), 1.40 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 745.4(M-H)- 747.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 96%
Figure 112005066522112-PCT00130
화합물 2012:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 8:2 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.29 (s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04(d, J=9.0Hz, 1H), 7.44(br s, 1H), 7.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.08-5.90 (m, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.34(m, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21(m, 10H), 1.19 (s, 3H), 1.04(s, 9H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 844.5(M-H)- 846.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00131
화합물 2002:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 8:2 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.57 (s, 1H), 8.28-7.77 (m, 3H), 7.66-7.30 (m, 2H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.96-5.86 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92-3.50 (m, H2O하에서, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 7H), 1.27 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.95 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 774.4(M-H)- 776.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 94%
Figure 112005066522112-PCT00132
화합물 2007:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 8:2 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.06 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.12-6.01(m, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.90-3.50 (m, H2O하에서, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 7H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 774.4(M-H)- 776.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 94%
Figure 112005066522112-PCT00133
화합물 2008:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 8:2 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.34(br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 8.07 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.11-6.01(m, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.24-5.14(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.80-3.65 (m, H2O하에서, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.37 (m, 15H), 1.31-1.07 (m, 5H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 842.5(M-H)- 844.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 97%
표 3으로부터의 화합물
Figure 112005066522112-PCT00134
화합물 3002:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.33 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11(d, J=8.8Hz, 1H), 4.00-3.91(m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.82-1.22 (m, 11H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 831.5(M-H)- 833.6(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00135
화합물 3007:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.56 (s, 1H), 8.04(d, J=8.8Hz, 1H), 7.94-7.64(m, 3H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14(m, 1H), 5.11-5.01(m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.49-4.81(m, 2H), 4.09 (d, J=8.6Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, H2O하에서, 2H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 11H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 731.3(M-H)- 733.3(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 94%
Figure 112005066522112-PCT00136
화합물 3010:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.6Hz, 1H), 5.80-5.64(m, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.24-5.11(m, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.83-4.63 (m, 3H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.19-4.05 (m, 1H), 4.04-3.86 (m, 1H), 3.75-3.30 (m, H2O하에서, 2H), 2.34-2.19 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.82-1.13 (m, 20H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 841.3(M-H)- 843.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00137
화합물 3001:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.55 (s, 1H), 7.95-7.76 (m, 1H), 7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.18 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.62-2.44(m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.25 (br d, J=6.4Hz, 6H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 775.5(M-H)- 777.6(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00138
화합물 3004:
로타머의 혼합물(약 85:15), 제공되는 주요 로타머의 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6): δ 8.57 (s, 1H); 8.10 8.13 (m, 1H); 8.08 (d, J=8.8Hz, 1H) 7.86 7.88 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.14(d, J=8.5Hz, 1H); 7.00 (d, J=8.5, 1H); 5.68 5.78 (m, 1H); 5.57 (s, 1H); 5.19 (d, J=17.0Hz, 1H); 5.07 (d, J=11.9Hz, 1H); 4.78 4.82 (m , 2H); 4.58 4.63 (m, 1H); 4.35 4.47 (m, 2H); 3.87 4.08 (m, 8H); 3.58 3.62 (m, 2H); 2.53 2.56 (m, 1H); 2.27 2.33 (m, 1H); 1.99 2.04(m, 1H); 1.43 1.65 (m, 4H); 1.28 1.30 (m, 1H); 1.26 (d, J=6.2Hz, 6H); 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 775.4(M+H)+, 773.4(M-H)-.
균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98.8%
표 4로부터의 화합물
Figure 112005066522112-PCT00139
화합물 4005:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.36 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60-8.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.3Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.66-5.83 (m, 1H), 5.80- 5.50 (m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.62-4.36 (m, 3H), 4.11-3.92 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.62-2.51(m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 844.4(M-H)- 846.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00140
화합물 4007:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.59 (s, 1H), 8.27-8.12 (m, 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.99 (d, J=8.5Hz, 1H), 5.79-5.64(m, 2H), 5.24-5.14(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 1H), 4.02 (d, J=8.4Hz, 1H), 4.00-3.91(m, 1H), 3.70-3.30 (m, H2O하에서, 1H), 2.90 (s, 6H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.24(br d, J=6.5Hz, 6H), 0.95 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 788.4(M-H)- 790.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98%
Figure 112005066522112-PCT00141
화합물 4014:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.61(s, 1H), 8.33-7.60 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.57-4.32 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.30 (m, H2O하에서, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21(m, 10H), 1.25 (br d, J=6.5Hz, 6H), 0.95 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 791.3(M-H)- 793.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 86%
Figure 112005066522112-PCT00142
화합물 4001:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.20 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.72-7.44(m, 2H), 7.00 (d, J=8.2Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.67-5.51(m, 1H), 5.24-5.14(m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.23 (m, 10H), 1.04(s, 9H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 831.4(M-H)- 833.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00143
화합물 4013:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36-7.96 (m, 1H), 7.70-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.94(d, J=8.2Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91(s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.37-2.21(m, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.77-1.14(m, 19H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 859.4(M-H)- 861.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 92%
표 5로부터의 화합물
Figure 112005066522112-PCT00144
화합물 5001:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.60 (s, 1H), 8.34-8.19 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.81(m, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.99-5.91(m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 2H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.11-5.04(m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.03-3.94(m, 1H), 3.60-3.15 (m, H2O하에서, 1H), 3.05 (d, J=4.3Hz, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 9H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.94(s, 9H).
M.S.(전기분무): 746.3(M-H)- 748.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00145
화합물 5002:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 8:2 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.44(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.25 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.46 (m, 2H), 6.03-5.96 (m, 1H), 5.90 (d, J=9.2Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.64-5.54(m, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04(m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.05-3.94(m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.30 (m, H2O하에서, 1H), 2.68-2.54(m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21(m, 8H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.95 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 774.4(M-H)- 776.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 99%
Figure 112005066522112-PCT00146
화합물 5004:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 8.60 (s, 1H), 8.31-8.16 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.80-5.65 (m, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04(m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.11(d, J=9.2Hz, 1H), 4.05-3.94(m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, H2O하에서, 3H), 2.69-2.54(m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21(m, 8H), 1.24(t, J=7.0Hz, 3H), 1.14-1.02 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.94(s, 9H).
M.S.(전기분무): 760.4(M-H)- 762.4(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 96%
표 6으로부터의 화합물
Figure 112005066522112-PCT00147
화합물 6016:
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): 약 85:15 로타머의 혼합물, 주요 로타머의 기술; δ 12.28 (s, 2H); 8.56 (s, 1H); 8.04(s, 1H) 7.79 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 6.96 7.00 (m, 1H); 5.68 5.75 (m, 1H); 5.40 (s, br, 1H); 5.19 (d, J=17.0Hz, 1H); 5.06 (d, J=10.1Hz, 1H); 4.71 4.76 (m , 2H); 4.43 (t, J=8.3, 1H); 4.32 4.34(m, 1H); 4.13 (d, J=8.3Hz, 1H); 3.96 4.03 (m, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.67 (s, 3H); 2.40 (d, J=4.1Hz, 3H); 2.24 2.36 (m, 3H); 2.03 (q, J=8.6Hz, 1H); 1.17 - 1.75 (m, 10H); 1.04(s, 9H); 0.98 (s, 9H).
M.S.(전기분무): 845.4(M-H)- 847.5(M+H)+. 역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 96.7%
화학식 I의 화합물(여기서, RC는 NHSO2RS이다)의 합성:
실시예 17A
화합물 7001의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00148
HATU(20mg, 0.05mmol)를 DMF(1.5ml) 중 화합물 17A1(화합물 3004, 표 3; 20mg, 0.03mmol) 및 DIPEA(0.03ml, 0.16mmol)의 용액에 실온에서 가한다. 당해 용액을 1시간 동안 교반한 다음, DMAP(16mg, 0.13mmol) 및 사이클로프로판설폰아미드(7.0mg, 0.06mmol)를 가한다. 첨가를 완료한 후, 당해 혼합물을 15분 동안 교반하고, DBU(0.02ml, 0.14mmol)를 적가한다. 수득한 용액을 16시간 동안 23℃에서 교반한 다음, DMSO으로 전체 용적이 2.5ml가 되도록 희석하고, 예비 HPLC(H2O/CH3CN + 0.06% TFA)로 정제한다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 합하고, 당해 용매를 동결건조하여 제거하여 화합물 17A2를 황색 고체로서 수득한다(화합물 7001, 표 7, 5.4mg, 23%).
역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 98.9%(220nm). MS: 878.8(M+H)+, 876.4(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 10.47 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.06 (s, br, 1H); 7.52 (s, br, 1H); 7.15 (m, 1H); 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H); 5.58 (m, 2H); 5.20 (d, J=17.0Hz, 1H); 5.09 (d, J=11.5, 1H); 4.79 (m, 2H); 4.64(m, 1H); 4.36 4.52 (m, 2H); 4.06 (d, J=8.0Hz, 1H); 4.00 4.03 (m, 1H); 2.88 2.96 (m, 1H); 2.54 2.57 (m, 1H); 2.10 2.20 (m, 2H); 1.32 1.71(m, 11H); 1.24(dd, J=6.3, 1.2Hz, 6H); 1.00 1.08 (m, 8 H); 0.97 (s, 9H).
실시예 17B
화합물 7002의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00149
화합물 17B1(화합물 6016, 표 6)로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 17A의 방법을 사용하여, 화합물 17B2(화합물 7002, 표 7)를 담황색 고체로서 제조한다(5.4mg, 16% 수율).
역상 HPLC 균질도(0.06% TFA; CH3CN : H2O): 93.1%(220nm).
MS: 950.4(M+H)+, 948.4(M-H)-. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H); 10.48 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.94 7.00 (m, 1H); 5.56 5.65 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.19 (d, J=16.9, 1H); 5.07 (d, J=11.4, 1H); 4.77 (s, 1H); 4.33 4.42 (m, 2H); 4.11(d, J=8.0Hz, 1H); 3.97 (d, J=9.6, 1H); 3.76 (s, 3H); 3.76 (s, 3H); 2.88 2.96 (m, 1H); 2.66 (s, 3H); 2.53 2.60 (m, 1H); 2.31 2.33 (m, 1H); 2.11 2.19 (m, 2H); 1.33 1.70 (m, 12H); 1.22 (s, br, 1H); 1.05 1.08 (m, 2H); 1.02 (s, 9H); 0.98 (s, 9H).
실시예 17C
화합물 7003의 합성:
Figure 112005066522112-PCT00150
화합물 17C1(화합물 1027, 표 1; 35mg, 0.045mmol), N,N-디메틸설파미드 17C2(22.3mg, 0.180mmol), DIPEA(39.3㎕, 0.225mmol) 및 DMAP(22mg, 0.180mmol)를 DMF(2.5ml) 중에 용해시키고, 당해 혼합물에 DBU(28.5㎕, 0.203mmol)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, HATU(18.8mg, 0.05mmol)를 가한다. 교반을 12시간 동안 계속하고, 잔사를 밀렉스 필터를 통해 여과하고, 예비 HPLC(Combiscreen ODS-AQ, 20 x 50mm)에 의해 정제한다. 순수한 분획을 함께 풀링(pooling)하여 동결건조하여 화합물 17C3(화합물 7003, 표 7) 14mg(수율, 35%)을 황색 고체로서 수득한다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.07 ( d, J=8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J=8Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 2H), 5.20 (d, J=17Hz, 1H), 5.10 (d, J=12Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.55 (s,3H), 2.38-2.32 (m,1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.97-1.81(m, 1H), 1.75-1.45 (m,4H), 1.32-1.14(m,9H), 1.04-0.86 (m, 11H).
EIMS:(M+H) = 885.4,(M-H) = 883.4
실시예 18
NS3-NS4A 프로테아제 분석
본 발명의 화합물을 평가하기 위해 사용된 효소적 분석법은 국제 특허공개공보 제00/09543호 및 국제 특허공개공보 제00/59929호에 기재되어 있다.
실시예 19
세포 기반 HCV RNA 복제 분석
세포 배양
서브게놈 HCV 레플리콘을 안정하게 유지하는 Huh7 세포를 전술한 바와 같이 구축하고[참조: Lohman et al., 1999, Science 285: pp. 110-113] S22.3 세포주라 명시한다. S22.3 세포를 10% FBS 및 1㎎/㎖ 네오마이신으로 보강된 DMEM표준 배지) 내에 유지한다. 분석하는 동안에는 0.5% DMSO를 함유하고 네오마이신이 결여된, 10% FBS로 보강된 DMEM 배지(분석 배지)를 사용한다. 화합물을 첨가하기 16시간 전에, S22.3 세포를 트립신화하고 표준 배지 중에 50000세포/㎖로 희석한다. 200㎕(10000세포)를 96-웰 플레이트의 각 웰에 분배한다. 이어서, 플레이트를 다음 날까지 5% CO2로 37℃에서 배양한다.
시약 및 재료:
제품 제조사 카탈로그 # 보관
DMEM Wisent Inc. 10013CV 4℃
DMSO Sigma D-2650 실온
Dulbecco's PBS Gibco-BRL 14190-136 실온
소태아 혈청 Bio-Whittaker 14-901F -20℃/4℃
네오마이신(G418) Gibco-BRL 10131-027 -20℃/4℃
트립신-EDTA Gibco-BRL 25300-054 -20℃/4℃
96-웰 플레이트 Costar 3997 실온
PVDF 0.22㎛ 필터 유닛 Millipore SLGV025LS 실온
딥-웰 적정 플레이트 폴리프로필렌 Beckman 267007 실온
시험 화합물의 제조
10㎕의 시험 화합물(100% DMSO 중)을 0.5%의 최종 DMSO 농도가 되도록 2㎖의 분석 배지에 첨가하고 용액을 15분간 초음파 처리하고 0.22μM 밀리포어 필터 유닛(Milipore Filter Unit)을 통해 여과한다. 900㎕를 폴리프로필렌 딥-웰 적정 플레이트의 로우 A 내로 옮긴다. 로우 B 내지 H에는 400㎕ 분취량의 분석 배지(0.5% DMSO 함유)를 담고, 400㎕를 로우에서 로우로 이동시킴으로써 일련의 희석물(1/2)을 제조하는 데에 사용한다(로우 H에는 화합물이 포함되지 않음).
시험 화합물의 세포에의 적용
S22.3 세포를 함유하는 96-웰 플레이트로부터 세포 배지를 제거한다. 적합한 희석도의 시험 화합물을 갖는 분석 배지 175㎕를 화합물 플레이트의 각 웰로부 터 세포 배양 플레이트의 상응하는 웰로 옮긴다(로우 H는 "비억제 대조군"으로서 사용됨). 세포 배양 플레이트를 72시간 동안 5% CO2로 37℃에서 배양한다.
총 세포 RNA의 추출
72시간 동안 배양한 후, RNeasy 96 키트(QiagenR, RNeasy Handbook, 1999)를 사용하여 96-웰 플레이트의 S22.3 세포로부터 총 세포 RNA를 추출한다. 간략하게, 세포로부터 분석 배지를 완전히 제거하고, 143mM β-머캅토에탄올을 함유하는 RLT 완충액(QiagenR) 100㎕를 96-웰 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 마이크로플레이트를 20초간 부드럽게 진탕한다. 각 마이크로플레이트 웰에 70% 에탄올 100㎕를 첨가하고 피펫팅에 의해 혼합한다. 용해질을 제거하여 QiagenR 스퀘어-웰 블록(Square-Well Block)의 상단에 놓인 RNeasy 96(QiagenR) 플레이트의 웰에 적용한다. RNeasy 96 플레이트를 테이프로 밀봉하고 RNeasy 96 플레이트를 갖는 스퀘어-웰 블록을 홀더에 적재하고 4K15C 윈심분리기의 로터 버킷 안에 넣는다. 시료를 실온에서 4분간 6000rpm(약 5600 x g)으로 원심분리한다. 플레이트로부터 테이프를 떼어내고 0.8㎖의 완충액 RW1(QiagenR RNeasy 96 키트)을 RNeasy 96 플레이트의 각 웰에 첨가한다. RNeasy 96 플레이트를 새로운 테이프로 밀봉하고 실온에서 4분간 6000rpm으로 원심분리한다. RNeasy 96 플레이트를 다른 깨끗한 스퀘어 웰 블록 의 상단에 위치시키고, 테이프를 떼어내고 다시 0.8㎖의 완충액 RPE(QiagenR RNeasy 96 키트)를 RNeasy 96 플레이트의 각 웰에 첨가한다. RNeasy 96 플레이트를 새로운 테이프로 밀봉하고 실온에서 4분간 6000rpm으로 원심분리한다. 테이프를 떼어내고 다시 0.8㎖의 완충액 RPE(QiagenR RNeasy 96 키트)를 RNeasy 96 플레이트의 각 웰에 첨가한다. RNeasy 96 플레이트를 새로운 테이프로 밀봉하고 실온에서 10분간 6000rpm으로 원심분리한다. 테이프를 떼어내고 RNeasy 96 플레이트를 1.2㎖의 수집 마이크로튜브를 갖는 랙(rack)의 상단에 올려놓는다. RNase를 함유하지 않는 물 50㎕를 각 웰에 첨가하고 플레이트를 새로운 테이프로 밀봉한 후 실온에서 1분간 배양함으로써 RNA를 용리시킨다. 이어서, 플레이트를 실온에서 4분간 6000rpm으로 원심분리한다. 두 번째 부피의 RNase 비함유 물 50㎕를 사용하여 용리 단계를 반복한다. 총 세포 RNA를 갖는 마이크로튜브를 -70℃에서 보관한다.
총 세포 RNA의 정량
RiboGreenR RNA 정량 키트(Molecular ProbesR)를 사용하여 STORMR 시스템 (Molecular DynamicsR)으로 RNA를 정량한다. 간략하게, RiboGreen 시약을 TE(10mM Tris-HCl pH=7.5, 1mM EDTA) 중에 200배로 희석한다. 일반적으로, 50㎕의 시약을 10㎖의 TE에 희석한다. 표준 곡선의 리보솜 RNA를 TE 내에 2㎍/㎖로 희석한 후 예정된 양(100, 50, 40, 20, 10, 5, 2 및 0㎕)의 리보솜 RNA 용액을 새로운 96-웰 플 레이트(COSTAR #3997)에 옮기고 TE를 사용하여 부피를 100㎕가 되게 한다. 일반적으로, 96-웰 플레이트의 컬럼 1을 표준 곡선에 사용하고 다른 웰들은 정량하고자 하는 RNA 시료에 사용한다. 정량하고자 하는 각 RNA 시료 10㎕를 96-웰 플레이트의 상응하는 웰에 옮기고, TE 90㎕를 첨가한다. 희석된 RiboGreen 시약의 한 부피(100㎕)를 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 빛으로부터 보호하면서 실온에서 2 내지 5분간 배양한다(최종 부피 200㎕ 중의 RNA 시료 10㎕는 20배의 희석물을 생성한다). 각 웰의 형광 강도를 STORMR 시스템(Molecular DynamicsR)으로 측정한다. 공지된 양의 리보솜 RNA 및 얻어진 형광 강도를 기준으로 표준 곡선을 만든다. 실험 시료 내의 RNA 농도를 표준 곡선으로부터 측정하고 20배 희석에 대해 보정한다.
시약 및 재료:
제품 제조사 카탈로그 # 보관
DEPC Sigma D5758 4℃
EDTA Sigma E5134 실온
Trizma-염기 Sigma T8524 실온
Trizma-HCl Sigma T7149 실온
수집 튜브 스트립 Qiagen 19562 실온
Ribogreen RNA 정량 키트 Molecular Probe R11490 -20℃
Rneasy 96 키트 Qiagen 74183 실온
스퀘어-웰 블록 Qiagen 19573 실온
실시간 RT-PCR
Perkin-Elmer Applied BiosystemsR로부터 TaqMan EZ RT-PCR 키트를 사용하여 ABI 프리즘 7700 서열 검출 시스템 상에서 실시간 RT-PCR을 수행한다. 앞서 설명한 기술[참조: Martell et al., 1999, J. Clin. Microbiol. 37: pp. 327-332]과 유 사한 Taqman 기술[Roche Molecular Diagnostics Systems]을 사용함으로써 RT-PCR을 HCV RNA의 5' IRES의 정량에 대해 최적화한다. 시스템은 AmpliTaq DNA 폴리머라제의 5'-3' 핵자간 활성을 이용한다. 간략하게, 이 방법은 PCR 프라이머(프라이머 8125 내지 7028) 사이의 템플리트에 특이적으로 어닐링하는 이중-표식(dual-labelled) 형광발생 교배 프로브(PUTR probe)를 사용한다. 프로브의 5' 말단은 형광 리포터(reporter)(6-카복시플루오레세인[FAM])를 함유하고 3' 말단은 형광 켄처 (quencher)(6-카복시테트라메틸로드아민[TAMRA])를 함유한다. FAM 리포터의 방출 스펙트럼은 온전한 혼성화 프로브 상에서 켄처에 의해 억제된다. 혼성화 프로브의 뉴클레아제 분해는 리포터를 배출시켜 형광 방출을 증가시킨다. ABI 프리즘 7700 서열 검출기는 PCR 증폭 동안 형광 방출의 증가를 연속적으로 측정하여 증폭된 생성물이 신호에 정비례하도록 한다. 반응 초기에 생성물 축적의 대수기를 나타내는 점에서 증폭 플롯을 분석한다. 서열 검출기에 대한 PCR 생성물의 기하급수적 성장과 관련한 형광 신호 증가의 한정된 검측 경계값을 나타내는 점을 사이클 경계값(cycle threshold)(CT)이라 정의한다. CT값은 입력 HCV RNA의 양에 반비례하여 동일한 PCR 조건 하에서 HCV RNA의 출발 농도가 높을수록 CT값이 낮다. 표준 곡선은 공지된 HCV RNA 농도의 각각의 표준 희석물에 대한 CT를 플롯팅함으로써 ABI 프리즘 7700 검측 시스템에 의해 자동으로 얻어진다.
표준 곡선에 대한 참조 시료를 각각의 RT-PCR 플레이트에 넣는다. HCV 레플리콘 RNA를 시험관 내에서 합성하고(T7 전사에 의해) OD260에 의해 정제 및 정량 한다. 이 RNA 1㎍ = 2.15x1011 RNA 카피임을 고려하여, 108, 107, 106, 105, 104, 103 또는 102 게놈 RNA 카피/5㎕를 갖도록 희석물을 제조한다. 총 세포 Huh-7 RNA는 각각의 희석물(50ng/5㎕)에도 혼입되어 있다. 각각의 참조 표준(HCV 레플리콘 + Huh-7 RNA) 5㎕를 45㎕의 시약 혼합물과 합하고 실시간 RT-PCR 반응에 사용한다.
각각의 총 세포 RNA 시료 5㎕를 시약 혼합물 45㎕와 합함으로써 RNeasy 96-웰 플레이트 상에서 정제된 실험용 시료에 대해 실시간 RT-PCR 반응을 설정한다.
시약 및 재료:
제품 제조사 카탈로그 # 보관
TaqMan EZ RT-PCR Kit PE Applied Biosystems N808-0236 -20℃
MicroAmp Optical Caps PE Applied Biosystems N801-0935 실온
MicroAmp Optical 96-웰 반응 플레이트 PE Applied Biosystems N801-0560 실온
시약 혼합물 제조:
성분 샘플 하나의 용적 (㎕) 플레이트 하나의 용적 (㎕) (91개 샘플 + 무용 용적) 최종 농도
Rnase-비함유 물 16.5 1617
5X TaqMan EZ 완충액 10 980 1X
Mn(OAc)2 (25mM) 6 588 3mM
dATP (10mM) 1.5 147 300μM
dCTP (10mM) 1.5 147 300μM
dGTP (10mM) 1.5 147 300μM
dUTP (20mM) 1.5 147 600μM
전방 프라이머 (10μM) 1 98 200nM
후방 프라이머 (10μM) 1 98 200nM
PUTR probe (5μM) 2 196 200nM
rTth DNA 폴리머라제 (2.5U/㎕) 2 196 0.1U/㎕
AmpErase UNG (1U/㎕) 0.5 49 0.01U/㎕
총 용적 45 4410
전방(forward) 프라이머 서열(서열 확인 번호 1): 5'-ACG CAG AAA GCG TCT AGC CAT GGC GTT AGT-3'
후방(reverse) 프라이머 서열(서열 확인 번호 2): 5'-TCC CGG GGC ACT CGC AAG CAC CCT ATC AGG-3'
주: 이들 프라이머는 HCV의 5' 미번역 영역 내에 존재하는 256-nt의 영역을 증폭시킨다.
PUTR probe 서열(서열 확인 번호 3): [6FAM]-TGG TCT GCG GAA CCG GTG AGT ACA CC-[TAMRA]
NTC(No Template Controls): 각각의 플레이트 상에서, 4개의 웰을 "NTC"로서 사용한다. 이들 대조군에 대해 물 5㎕를 RNA 존재하에 웰에 첨가한다.
열적 사이클링 조건:
Figure 112005066522112-PCT00151
RT-PCR 반응이 종결된 후, 데이터 분석은 PCR 플레이트에 대한 기준(threshold) 형광 신호의 설정을 필요로 하고, 표준 곡선은 각각의 참조 반응에 사용된 RNA 카피수에 대한 Ct값을 플롯팅함으로써 도출된다. 분석 시료에 대해 얻은 Ct값을 사용하여 표준 곡선을 기준으로 하는 RNA 카피수를 보간한다. 마지막으로, RNA 카피수를 정상화하고(세포 배양 웰로부터 추출된 총 RNA의 RiboGreen RNA 정량에 기준함) 총 RNA 단위 ㎍ 당 게놈 당량[ge/㎍]으로 표시한다.
세포 배양 플레이트의 각 웰로부터 얻은 RNA 카피수[g.e./㎍]는 다양한 농도의 억제제의 존재 하에 복제한 HCV RNA의 양의 측정치이다. 억제율(%)은 다음 식으로 산출한다.
100 - [(g.e./㎍ inh)]/(g.e./㎍ ctl)x100]
힐 모델(Hill model)에 맞는 비선형 곡선을 억제-농도 데이터에 적용하고, SAS 소프트웨어를 사용하여 50% 유효 농도(EC50)를 산출한다(Statistical Software System; SAS Institute, Inc. Cary, N.C.).
본 발명의 화합물을 전술한 효소 및 세포 기반 분석에서 평가한 바 화합물들은 높은 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 20
특이성 분석
당 화합물의 선택성을 평가하기 위해 사용된 특이성 분석은 국제 특허공개공보 제00/09543호에 기재되어 있다.
화합물을 특이성 분석에서 평가한 바, 화학식 I의 화합물은 사람 류코사이트 엘라스타제 및 카텝신 B 분석에서 유의적 억제를 나타내지 않는다(30μM 미만의 농도에서 활성이 측정되지 않음)는 점에서 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
실시예 21
약동학적 특성
본 발명의 화합물은 또한 5㎎/㎏을 쥐에 경구 투여한 후 1시간 및 2시간 후에 유의적 혈장 농도를 나타낸 바와 같이 양호한 약동학적 특성을 나타낸다.
더욱 명백하게, 쥐에 경구 투여한 후의 시험 화합물의 혈장 농도를 측정하기 위하여 다음의 생체내 경구 흡수 스크린 분석을 사용한다:
재료 및 방법
1. 화합물들을 혼주하는 데에 사용되는 방법("카세트 선별"):
"카세트"에 혼주될 화합물의 선별은 그의 구조적 유사성 및 물리화학적 특성을 기준으로 한다. 모든 선택된 화합물에 적용할 수 있는 고체상 추출 방법을 구축한다. 각각의 화합물을 쥐 혈장에 첨가하고 0.5μM의 농도에서 HPLC 또는 HPLC/MS를 통해 실시한 초기 시험을 근거로 하여, 체류 시간, 이온 질량 및 HPLC 및/또는 HPLC/MS에 의한 화합물들간의 가능한 선별법을 기준으로서 3 내지 4종의 화합물을 하나의 "카세트"에 혼주시키는 데에 사용한다.
2. 경구용 부형제 및 화합물 제조:
각 "카세트"는 각각의 화합물에 대해 5 또는 4㎎/㎏으로 3 내지 4종의 화합물을 함유한다. 카세트는 0.5% 수성 메틸셀룰로오스 및 0.3% 폴리옥시에틸렌(20) 소르비톤 모노올레이트(Tween-80) 중의 경구용 현탁액으로서 제조된다. 투약량 부피는 경구 위관 영양을 통하여 10㎖/㎏이다.
3. 투약 및 혈장 채취:
스프라그 다우리(Spraque Dawley) 수컷 쥐를 10% 덱스트로스 수용액에 근접하여 개별 우리 안에 하룻밤 금식시킨다. 2마리의 쥐에 각각의 "카세트"를 투여한다. 투여 후 1시간 및 2시간 뒤에 2마리의 쥐로부터 혈장 시료(약 1㎖)를 수집하고 추출 및 분석을 위해 혼주한다.
4. 화합물 추출 및 분석:
각각의 카세트로부터 1시간 및 2시간 후의 혈장, 블랭크 혈장, 모든 화합물을 각각 0.5μM로 첨가한 블랭크 혈장을 고체상 추출법으로 추출한다. 비교 목적을 위해 HPLC 및 HPLC/MS에 의해 시료를 분석한다. 표준 0.5μM의 단일 농도를 기준으로 혈장 농도를 산출한다.
결과
본 발명의 화합물은 상술한 스크린에서 분석한 바 경구 투여된 후 1시간 및 2시간 간격에서 평균 혈액 혈장 농도가 각각 5μM 미만으로 혈장 내에 존재하는 것으로 밝혀졌다.
화합물의 표
하기 표 1 내지 7은 본 발명의 대표적 화합물을 열거한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 약 200nM 미만의 IC50 값 및 300nM 미만의 EC50를 나타낸다.
Figure 112005066522112-PCT00152
Figure 112005066522112-PCT00153
Figure 112005066522112-PCT00154
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Figure 112005066522112-PCT00165
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Figure 112005066522112-PCT00179
Figure 112005066522112-PCT00180
Figure 112005066522112-PCT00181
<110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH <120> Hepatitis C inhibitor compounds <130> 13/119 WO <140> US 60/472709 <141> 2003-05-21 <160> 3 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward Primer <400> 1 acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt 30 <210> 2 <211> 30 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse Primer <400> 2 tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 30 <210> 3 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PUTR probe <400> 3 tggtctgcgg aaccggtgag tacacc 26

Claims (56)

  1. 화학식 I의 화합물의 라세미체, 부분입체이성체 또는 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
    화학식 I
    Figure 112005066522112-PCT00182
    상기 화학식 I에서,
    B는 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
    a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
    b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
    c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고,
    d) 여기서, 4원, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 임의로 서로 직접결합되지 않은 1개(4원, 5원, 6원 또는 7원의 경우) 또는 2개(5원, 6 원 또는 7원의 경우)의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합되고;
    X는 O 또는 NH이고;
    R3은 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 (C1-4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    L0은 H, 할로겐, (C1-4)알킬, OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 -N((C1-4)알킬)2이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, (C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬, -S-(C1-4)알킬, -SO-(C1-4)알킬 또는 SO2-(C1-4)알킬이고, 여기서, 각각의 알킬 그룹은 임의로 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 치환되고; L1 및 L2 중 하나는(둘 다 동일한 경우를 제외함) 또한 H일 수 있거나;
    L0과 L1 또는 L0과 L2는 이에 결합된 2개의 C-원자와 함께 공유결합하여 5원 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 서로 직접결합되지 않은 1개 또는 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa에 의해 치환될 수 있고, 여 기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 임의로 (C1-4)알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고;
    R2는 R20, -NR22COR20, -NR22COOR20, -NR22R21 또는 -NR22CONR21R23이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H 또는 상기 정의된 R20이고, R22 및 R23은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R1은 에틸 또는 비닐이고;
    RC는 하이드록시 또는 NHSO2RS이고, RS는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 여기서, 이들 각각은 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-4)알킬, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 이들 각각은 임의로 니트로에 의해 일치환되고; 여기서, (C1-4)알킬 및 O-(C1-6)알킬은 임의로 1개 내지 3개의 할로겐 원자로 치환되고; 또는 RS는 N(RN2)RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 독립적으로 H, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴로부터 선택되고; 여기서, (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 아릴 및 (C1-6)알킬-아릴은 독립적으로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고; 또는 RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합되어 3원 내지 7원 모노사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클 또는 9원 또는 10원 비사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고, 이들 각각은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다
  2. 제1항에 있어서,
    B가 (C1-10)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
    a) 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    c) 여기서, 모든 알킬-그룹은 할로겐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    d) 여기서, 4원, 5원, 6원 또는 7원인 모든 사이클로알킬-그룹에서, 임의로 서로 직접결합되지 않은 1개(4원, 5원, 6원 또는 7원의 경우) 또는 2개(5원, 6원 또는 7원의 경우)의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합되고;
    X가 O 또는 NH이고;
    R3이 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, 여기서, 사이클로알킬 그룹은 (C1-4)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    L0이 H, OH, -O-(C1-4)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬 또는 N((C1-4)알킬)2이고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 할로겐, (C1-4)알킬, -O-(C1-4)알킬 또는 -S-(C1-4) 알킬이고(SO 또는 SO2와 같은 산화된 상태에서); L1 및 L2 중 하나가(둘 다 동일한 경우를 제외함) 또한 H일 수 있거나;
    L0과 L1 또는 L0과 L2가 이에 결합된 2개의 C-원자와 함께 공유결합하여 5원 또는 6원 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고, 여기서, 서로 직접결합되지 않은 1개 또는 2개의 -CH2-그룹은 각각 독립적으로 -O- 또는 NRa에 의해 치환될 수 있고, 여기서, Ra는 H 또는 (C1-4)알킬이고, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환은 임의로 (C1-4)알킬에 의해 일치환 또는 이치환되고;
    R2가 R20, -NR22COR20, -NR22COOR20-NR22R21 및 NR22CONR21R23이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-4)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H이거나, 상기한 바와 같은 R20의 의미 중 하나이고, R22 및 R23은 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
    R1이 에틸 또는 비닐이고;
    RC가 하이드록시 또는 NHSO2RS이고, 여기서, RS는 (C1-6)알킬, (C3-7)사이클로 알킬, (C1-6)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피리디닐, (C1-4)알킬-페닐, (C1-4)알킬-나프틸 또는 (C1-4)알킬-피리디닐이고; 이들 전부는 할로겐, 하이드록시, 시아노, (C1-4)알킬, O-(C1-6)알킬, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -NH2, -NH(C1-4)알킬 및 -N((C1-4)알킬)2로부터 선택된 치환체에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고; 이들 전부는 임의로 니트로에 의해 일치환되고; 또는 Rs가 -NH(C1-6)알킬, N((C1-6)알킬)2, -Het,
    Figure 112005066522112-PCT00183
    및
    Figure 112005066522112-PCT00184
    로부터 추가로 선택될 수 있는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    B가 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 및 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고,
    a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
    d) 여기서, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 1개 또는 또는 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합될 수 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, B가 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 2-메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸 및 1-메틸사이클로헥실 및, 그룹
    Figure 112005066522112-PCT00185
    ,
    Figure 112005066522112-PCT00186
    ,
    Figure 112005066522112-PCT00187
    및
    Figure 112005066522112-PCT00188
    로부터 선택된 그룹으로부터 선택된 화합물.
  5. 제4항에 있어서, B가 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 1-메틸사이클로펜틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필로부터 선택되는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 O인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 NH인 화합물
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 (C2-6)알킬, (C3-7)사이클 로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고, 이들 각각은 임의로 (C1-4)알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 1,1-디메틸에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1-메틸사이클로헥실로부터 선택된 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, L0이 H, 할로겐, CH3, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, -NHCH3, -NHC2H5, -NHC3H7, -NHCH(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH3)C2H5, -N(CH3)C3H7 및 -N(CH3)CH(CH3)2로부터 선택된 화합물.
  11. 제10항에 있어서, L0이 H, -OH, -OCH3, 할로겐 및 -N(CH3)2로부터 선택된 화합물.
  12. 제11항에 있어서, L0이 H, -OH 또는 -OCH3으로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, L1 및 L2가 각각 독립적으로 할로겐, -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, CF3, -SMe, -SOMe 및 SO2Me로부터 선택되고, 이에 따라 L1 및 L2 중 하나가 H일 수 있는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, L1 및 L2 중의 하나가 -CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L1 및 L2 중의 다른 하나가 H인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L1이 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L2가 H인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, L0이 H, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고; L1 및 L2 중의 하나가 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L1 및 L2 중의 다른 하나가 H인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, L0이 H, -OH 및 -OCH3으로부터 선택되고; L1이 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고, L2가 H인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, L0이 H 및 -OCH3으로부터 선택되고; L1이 CH3, -Cl 또는 -Br이고, L2가 H인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, L0 및 L1이 이에 결합된 퀴놀린 잔기와 함께 공유결합하여, 각각의 Rb가 독립적으로 (C1-4)알킬이고, L2가 제1항에 정의된 바와 같은
    Figure 112005066522112-PCT00189
    ,
    Figure 112005066522112-PCT00190
    및
    Figure 112005066522112-PCT00191
    로부터 선택된 환 시스템을 형성하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, L2가 H 또는 메틸인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 또는 NHCONR21R23이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알 킬 및 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 각각의 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬 그룹은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H 또는 상기한 정의된 R20이고, R23은 H 또는 메틸인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2가 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R20 및 R21가 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 3급-부틸, 2,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, 각각의 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬 그룹은 임의로 메틸 또는 에틸에 의해 일치환 또는 이치환되는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R20 및 R21이 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택된 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 비닐인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, RC가 하이드록시, NHSO2-메틸, NHSO2-에틸, NHSO2-(1-메틸)에틸, NHSO2-프로필, NHSO2-사이클로프로필, NHSO2-CH2-사이클로프로필, NHSO2-사이클로부틸, NHSO2-사이클로펜틸 또는 NHSO2-페닐인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, RC가 하이드록시인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, RC가 NHSO2-사이클로프로필인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, RC가 NHSO2N(RN2)RN1)이고, 여기서, RN1 및 RN2는 독립적으로 H, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐로부터 선택되고; 여기서, (C1-4)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬, 페닐 및 (C1-3)알킬-페닐은 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    또는 RN2 및 RN1은 이에 결합된 질소와 함께 결합하여, 포화되거나 불포화될 수 있고, N, S 및 O로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 추가의 헤테로 원자를 임의로 포함하고, 할로겐, (C1-6)알킬, 하이드록시, 시아노, O-(C1-6)알킬, -NH2, -NH(C1-4)알킬, -N((C1-4)알킬)2, -CO-NH2, -CO-NH(C1-4)알킬, -CO-N((C1-4)알킬)2, -COOH 및 -COO(C1-6)알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 임의로 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클를 형성하는 화합물.
  30. 제1항에 있어서,
    B가 (C2-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬 또는 (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬이고,
    a) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고;
    b) 여기서, 알킬, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 하이드록시 및 O-(C1-4)알킬로부터 선택된 치환체에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    c) 여기서, 각각의 알킬 그룹은 불소에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있거나, 염소 또는 브롬에 의해 일치환될 수 있고;
    d) 여기서, 5원, 6원 또는 7원인 각각의 사이클로알킬-그룹에서, 1개 또는 또는 2개의 -CH2-그룹은 -O-에 의해 치환되어 O-원자가 적어도 2개의 C-원자를 통해 그룹 X에 결합될 수 있고;
    X가 O 또는 NH이고;
    R3이 (C2-6)알킬 또는 (C3-7)사이클로알킬이고, 이들 둘 다는 (C1-4)알킬로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환되고;
    L0이 H, -OH, -OCH3, 할로겐 또는 -N(CH3)2이고;
    L1 및 L2가 각각 독립적으로 할로겐, -CH3, -C2H5, -OCH3, -OC2H5, -OC3H7, -OCH(CH3)2, CF3, -SMe, -SOMe 및 SO2Me로부터 선택되고, 이에 따라 L1 및 L2 중 하나는 H일 수 있고;
    R2가 R20, -NHCOR20, -NHCOOR20, -NHR21 및 NHCONR21R23이고, 여기서, R20은 (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬, (C1-3)알킬-(C3-7)사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서, 사이클로알킬 및 알킬-사이클로알킬은 (C1-3)알킬에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, R21은 H 또는 상기 정의된 R20이고, R23은 H 또는 메틸이고;
    R1이 에틸 또는 비닐이고;
    RC가 하이드록시, NHSO2-메틸, NHSO2-에틸, NHSO2-(1-메틸)에틸, NHSO2-프로필, NHSO2-사이클로프로필, NHSO2-CH2-사이클로프로필, NHSO2-사이클로부틸, NHSO2-사이클로펜틸 또는 NHSO2-페닐인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    B가 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 2-메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 2-플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로펜틸 및 1-메틸사이클로헥실, 및
    Figure 112005066522112-PCT00192
    ,
    Figure 112005066522112-PCT00193
    ,
    Figure 112005066522112-PCT00194
    및
    Figure 112005066522112-PCT00195
    로부터 선택된 그룹으로부터 선택되고;
    R3이 1,1-디메틸에틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 1-메틸사이클로헥실로부터 선택되고;
    L0이 H, -OH 또는 -OCH3이고;
    L1이 CH3, -F, -Cl, -Br, -OMe, -SMe 또는 -SO2Me이고;
    L2가 H이고;
    R2가 -NHCOR20, -NHCOOR20 또는 -NHR21이고, 여기서, R20 및 R21은 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 2,2-디메틸프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로펜틸메틸로부터 선택되고;
    R1이 비닐이고;
    RC가 하이드록시 또는 NHSO2-사이클로프로필인 화합물.
  32. 제31항에 있어서,
    B가 에틸, n-프로필, 3급-부틸, 사이클로펜틸, 1-메틸사이클로펜틸, 2-플루오로에틸 및 3-플루오로프로필로부터 선택되고;
    R3이 1,1-디메틸에틸 및 사이클로헥실로부터 선택되고;
    L0이 H 또는 -OCH3이고;
    L1이 -CH3, -Cl 또는 -Br이고;
    L2가 H이고;
    RC가 하이드록시인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00196
    상기식에서,
    B, L0, L1 및 R2는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00197
    Figure 112005066522112-PCT00198
    Figure 112005066522112-PCT00199
    Figure 112005066522112-PCT00200
    Figure 112005066522112-PCT00201
    Figure 112005066522112-PCT00202
    Figure 112005066522112-PCT00203
    Figure 112005066522112-PCT00204
    Figure 112005066522112-PCT00205
    Figure 112005066522112-PCT00206
    Figure 112005066522112-PCT00207
    Figure 112005066522112-PCT00208
    Figure 112005066522112-PCT00209
    Figure 112005066522112-PCT00210
    Figure 112005066522112-PCT00211
    Figure 112005066522112-PCT00212
    Figure 112005066522112-PCT00213
    Figure 112005066522112-PCT00214
  34. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00215
    상기식에서,
    B, L0, L1 및 R2는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00216
    Figure 112005066522112-PCT00217
    Figure 112005066522112-PCT00218
  35. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00219
    상기식에서,
    B, W1, W2 및 R2는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00220
    Figure 112005066522112-PCT00221
  36. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00222
    상기식에서,
    B, L0, L2 및 R2는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00223
    Figure 112005066522112-PCT00224
  37. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00225
    상기식에서,
    B, L0, L2 및 R2는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00226
  38. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00227
    상기식에서,
    B, L0, L1, L2 및 R2는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00228
    Figure 112005066522112-PCT00229
    Figure 112005066522112-PCT00230
  39. 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물.
    Figure 112005066522112-PCT00231
    상기식에서,
    B, RQ 및 RS는 다음 표에 정의된 바와 같다.
    Figure 112005066522112-PCT00232
    Figure 112005066522112-PCT00233
  40. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체 매질 또는 보조제와의 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 하나 이상의 기타 항바이러스제의 치료학적 유효량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 항바이러스제가 리바비린인 약제학적 조성물.
  43. 제41항에 있어서, 항바이러스제가 다른 항-HCV 제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제 및 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 면역조절제가 α-인터페론 및 페길화된(pegylated) α-인터페론으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  46. 제44항에 있어서, HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제가 헬리카제, NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)의 억제제로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  47. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  48. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 항-C형 간염 바이러스 유효량을 하나 이상의 기타 항바이러스제와의 배합물로 포유동물에 투여함으로써 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 항바이러스제가 리바비린인 방법.
  50. 제48항에 있어서, 기타 항바이러스제가 다른 항-HCV 제제, HIV 억제제, HAV 억제제 및 HBV 억제제로부터 선택되는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 다른 항-HCV 제제가 면역조절제, HCV NS3 프로테아제의 기타 억제제, HCV 폴리머라제의 억제제 및 HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제로부터 선택되는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 면역조절제가 α-인터페론 및 페길화된 α-인터페론으로부터 선택되는 방법.
  53. 제51항에 있어서, HCV 생명 주기내 기타 표적의 억제제가 헬리카제, NS2/3 프로테아제 및 내부 리보솜 진입 부위(IRES)의 억제제로부터 선택되는 방법.
  54. 포유동물에서 C형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
  55. 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 C형 간염 바이러스 NS3 프로테아제 억제량에 노출시켜 C형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
  56. HCV 감염을 치료하거나 HCV의 NS3 프로테아제를 억제하기에 유효한, 제1항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 내부에 함유하고, 당해 조성물이 C형 간염 바이러스에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 나타내는 라벨을 포함하는 패키징 물질을 포함하는 제품.
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