TWI327145B - Hepatitis c inhibitor compounds - Google Patents

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TWI327145B
TWI327145B TW093114272A TW93114272A TWI327145B TW I327145 B TWI327145 B TW I327145B TW 093114272 A TW093114272 A TW 093114272A TW 93114272 A TW93114272 A TW 93114272A TW I327145 B TWI327145 B TW I327145B
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Pasquale Forgione
Elise Ghiro
Vida J Gorys
Nathalie Goudreau
Sylvie Goulet
Ted Halmos
Montse Llinas-Brunet
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Description

1327145 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療C型肝炎病毒（HCV)感染之化合物、其 合成方法、組合物及方法。特定言之，本發明係提供新穎 肽類似物，含有此種類似物之醫藥組合物，及在HCV感染治 療上使用此等類似物之方法。 【先前技術】 C型肝炎病毒（HCV)為全世界輸血後與社群後天非A型非B 型肝炎之主要病原學劑。據估計，全世界超過2億人受該病 毒感染。高百分比之帶原者會變成以慢性方式感染，且許 多會進展至慢性肝病，所謂慢性C型肝炎。此組群依次係處 於嚴重肝病之高危險下，譬如肝硬化、肝細胞癌及會導致 死亡之末期肝病。 HCV藉以建立病毒持久性並造成高比率慢性肝病之機制， 尚未被徹底地闡釋。未知HCV係如何交互作用，並迴避宿主 免疫系統。此外，細胞與體液免疫回應在保護以抵抗HCV感 染與疾病上之角色，尚未被建立。已經報告免疫球蛋白係 用於與輸血有關聯之病毒肝炎之預防，但是，疾病防治中 心目前並未建議免疫球蛋白治療供此項目的使用。有效保 護性免疫回應之缺乏，妨礙疫苗或適當曝露後預防措施之 發展，因此，近期而言，係將期望牢固地寄託在抗病毒介 入上。 已經進行各種臨床研究，其目的係為確認能夠在罹患慢性 C型肝炎之病患中有效治療HCV感染之藥劑。此等研究已涉 92830 1327145 及單獨干擾素-α之利用，及併用其他抗病毒劑。此種研究 已証實大量數目之參與者不會對此等療法有回應，且已發 現在確實會有利回應者之中，有大比例會於治療終止後復 發。 直到最近，干擾素（IFN)係為經証實有利益之唯一可採用療 法，其已在患有慢性C型肝炎病患之臨床中被認可。但是， 持續回應率很低，且干擾素治療亦會引致嚴重副作用（意即 視網膜病、曱狀腺炎、急性胰腺炎、抑鬱），其會減少經治 療病患之生命品質。近來，干擾素併用三攻核誓已被認可 用於對單獨IFN不具回應性之病患。但是，因IFN所造成之 副作用並未以此組合療法而被減輕。干擾素之經PEG化形 式，譬如PEG-Intron®與Pegasys®，可顯然地部份著重於此等有 害副作用，但抗病毒藥物仍然保持為口服治療HCV之選擇之 道。 因此，仍需要發展治療HCV感染且克服現有醫藥療法限制 之有效抗病毒劑。 HCV為黃病毒科中之有包膜正股RNA病毒。單股HCVRNA 基因組為長度大約9500個核#酸，且具有使約3000個胺基酸 之單一大多蛋白編碼之單一開放譯讀骨架（ORF)。在受感染 細胞中，此多蛋白係在多個位置處被細胞與病毒蛋白酶分 裂，以產生結構與非結構(NS)蛋白質。在HCV之情況中，成 熟非結構蛋白質（NS2, NS3，NS4A，NS4B, NS5A及NS5B)之產生係 藉由兩種病毒蛋白酶達成。第一種，至今尚缺乏特徵鑒定， 係在NS2-NS3接合處分裂（後文稱為NS2/3蛋白酶）；第二種為 92830 1327145 被包含在NS3之N-末端區域内之絲胺酸蛋白酶（NS3蛋白 酶），並媒介NS3下游之所有後續分裂，在順式中，於NS3-NS4A 分裂位置處，及在反式中，對其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位置而言。NS4A蛋白質顯示係充當多重功能，充 作NS3蛋白酶之輔因子，且可能有助於NS3及其他病毒複製 酶成份之細胞膜定位。NS3蛋白酶與NS4A之複合物形成，似 乎是處理事件所必須，增強在所有位置處之蛋白分解效率。 NS3蛋白質亦展示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS5B 為RNA依存性RNA聚合酶，其係涉及HCV之複製。 關於抗病毒劑發展之一般策略，係使以病毒方式編碼之酵 素失活，該酵素係為病毒複製所必須。 又最近，已發現NS3蛋白酶係潛在地具有另一項衝擊，該 衝擊為在受感染細胞中阻斷IFN所媒介之細胞抗病毒活性 (Foy等人，Sdewce，2003年4月17日）。這對於NS3/NS4A蛋白酶可 代表雙治療標的，其抑制可阻斷病毒複製並使受HCV感染細 胞之干擾素回應復原之假說給與信任性。 在WO 00/09543中，下式化合物 R2
其中R2之較佳意義為如其中所定義之未經取代或單-或二-取代之喹啉基殘基，係被描述作為C型肝炎病毒NS3蛋白酶 抑制劑，該酶係為C型肝炎病毒複製所必須。 92830 1327145 本發明係提供三肽化合物，其具有抵抗HCVNS3蛋白酶之 經改良藥效。再者，係提供在細胞培養物中具高度活性之 化合物。 本發明一方面之優點在於以下事實，根據本發明之化合物 會專一性地抑制NS3蛋白酶，且不會顯示顯著抑制活性，抵 抗其他人類絲胺酸蛋白酶，譬如人類白血球彈性蛋白酶 (HLE)，或半胱胺酸蛋白酶，譬如人類肝臟組織蛋白酶b (CatB)。 與如W〇00/09543中所揭示之化合物比較，如藉本發明所提 供之化合物會展示令人意外之優點◊一般而言，其顯示— 或多種下列優點： _在NS3-NS4A蛋白酶檢測中，較低之1〇：5〇值； -在細胞為基礎之HCVRNA複製檢測中，較低之^值； -較佳溶解度；及/或 '當在大白鼠中經口投予時，較高之血漿含量》 【發明内容】
被包含在本發明之範圍内去 門有係為式（I)化合物之外消旋 物、非對映異構物或光學異構物： 92830
1327145 其中 B 為（Cwo)烷基、（C3_7)環烷基或（Cu)烷基-(C3_7)環燒 基， a) 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被（C^)燒基 單-、二-或三-取代；且 b) 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被選自經基 與〇-%-4)烷基之取代基單-或二取代；且 c) 其中各該烷基可被函素單-、二·或三-取代；且 Φ其中各該環烷基為4-，5-，6-或7-員，視情況具有—個 (對於4·，5, 6或7-員）或兩個（對於5-，6-或7-員）未直 接互相連接之-CH2-基團，其可被-0-置換，以致〇_ 原子係經由至少兩個C-原子連接至基團X ; X 為〇或NH; R3 為（C2·8)燒基、（C3-7)環烷基或(Cu)燒基-(C3-7)環烷基， 其中各該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被（Ci4)烷基 單_、二·或三·取代； L0 為 Η、齒素、（Cw)烷基、-OH、-CHU烷基、-NH2、 -NH% · 4 )烷基或 _N((Cl · 4 )燒基)2 ; L^L2各獨立為鹵素、氰基、（Ci4)烷基、_〇_(Ci4)烷基、各(Ci4) 燒基、-scku燒基或-SOHCh)燒基，其中各該烷基 係視情況被一至三個卣原子取代；且 任一個L1或L2(但不同時皆為）亦可為H;或 LD與L1或 L0與L2可和彼等所連接之兩個孓原子一起共價結合，而形成 92830 -11· 1327145 5-或6-界碳環，其中一或兩個未直接相互連接之_Ch2-基團可各獨立被-〇-或NRa取代，其中Ra為Η或（0^4)垸 基’且其中該碳或雜環係視情況被（q _4)烷基單-或二 取代； R2 為 R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R2i 及 -NR22CONR2lR23，其中R2〇 係選自（Ci 8)燒基、（c37)環 烷基及（Ci-4)烷基-(c3_7)環烷基，其中該環烷基與烷基 -環烷基可被（q -3 )烷基單-、二-或三-取代； R21為Η或如上文定義之R20， R2 2與R23係獨立選自Η與曱基， R1 為乙基或乙晞基； 為羥基或NHS02Rs，其中Rs為（U燒基、（(：3_7)環 坑基、（Cl _ 6你基-(C3 - 7 )環炫*基、苯基、茶基、P比淀基、 (A _4你基-苯基、（q _ 4)燒基-莕基或（q · 4)燒基比淀基； 其每一個係視情況被取代基單-、二-或三-取代，取 代基選自自素、羥基、氰基、（Cm)烷基、ο·%、)烷 基、-CO-NH2、-CO-NHKh)燒基、-〇)-Ν(((ν4)燒基)2、 -ΝΗ2、-ΝΗ% ·4)燒基及-NKCi -4)燒基）2，其中（Cl-4)燒基 與〇-(Cl -6)燒基係視情況被一至三個_原子取代；且 其每一個係視情況被硝基單取代； 或Rs為-N(RN2)RN1)，其中RN1與妒2係獨立選自H、（Ci-6) 烷基、（C：3·7)環烷基' (U燒基-(C3-7)環烷基、芳基及 (c!·6)燒基-芳基；其中該(u烷基、（c3_7)環燒基、（υ 烷基-(c：3_7)環烷基、芳基及(q·6)烷基·芳基係視情況被 92830 -12- 1327145 一或多個取代基取代，取代基獨立選自鹵素、（Ci6) 烷基、羥基、氰基、O-d6)烷基、-NH2、-NHCh)燒 基、-Ν(((^_4)烷基）2、·〇)-ΝΗ2、-CO-NH(Ch)燒基、-C〇· Ν((Α 4)燒基)2、-COOH 及-COO% - 6)燒基；或 RN2與RN1係和彼等所結合之氮一起連接，而形成3_至 7-員單環狀飽和或不飽和雜環，或9_或1〇_員雙環狀飽 和或不飽和雜環，其每一個係視情況含有一至三個另 外獨立選自N、8及0之雜原子，且其每—個係視情 況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自齒素、（A d 烷基、經基、氰基、0-(Cl_6)燒基、、(U充 基、_Ν(υ烷基）2、<〇视2、切视说4)燒基、_c〇_ N((C卜 4 )炫•基)2、-COOH 及-CO〇(C卜 6 )燒基； 或其藥學上可接受之鹽或酯。 被包含在本發明之範園内者，俏五 m ^ , λ 岡η可你為一種醫樂組合物，其包 含抗-C型肝炎病毒上有效量之放τ仆人仏 》# 式1化合物，或其藥學上可接 受之鹽或酯，與至少一種藥學上可垃 、 果子上可接觉足载劑媒質或辅助 劑混合。 根據此項具體實施例之進一步女品加# 進步万面，根據本發明之醫藥組 合物進一步包含治療上有效量之 κ至少一種其他抗病毒劑。 本發明之另一重要方面係渉及— 、 種在哺乳動物中治療或預 防C型肝炎病毒感染之方法，並方 万式疋對孩哺乳動物投予如 上述之抗-C型肝炎病毒上有效量 K式I化合物，其藥學上可 接受之鹽或酯或組合物，單獨或供 〃 一 至^ —種其他抗病毒 劑，一起或個別投予》 92830 -13· α/145 或其藥學上可接受之鹽或酯於藥劑製造 亦在本發明之範圍内者，係為如本文中所述之式ι化合物 上之用途，該藥劑 係在哺乳動物中治療或預防C型肝炎病毒感染。 較佳具體實施例之詳述 定義 當於本文中使用時，除非另有指明，否則下述定義均適用： 關於其中使用阅或仰以指稱式I化合物之一個取代基或不 對稱中心之絕對組態之情況，該指稱係就整個化合物而論 所進行，而非單獨就該取代基或不對稱中心而論。 於本文中使用之名稱"P1、P2及P3”，係指胺基酸殘基之位 置自肽類似物之C-末端開始，並朝向N-末端延伸（意即， P1係指從C-末端之位置丨，P2 :從c_末端之第二個位置等）（參 閱Berger A. & Schechter I•，儉敦皇家學會系列會報B257. 249-264 (1970))。 於本文中使用之”(1R，2S)-乙烯基-ACCA" —詞，係指下式化 合物：
意即（1R，2S) 1-胺基-2-乙晞基環丙烷羧酸。 於本文中使用之"(C卜n)烷基"一詞，無論是單獨或與另— 種取代基合併，係意謂非環狀、直鏈或分枝鏈烷基取代基， 含有1至η個碳原子。"(q ·6)烷基"包括但不限於曱棊、乙基、 正-丙基、正-丁基、1·甲基乙基（異-丙基）、丨_曱基丙基、2_ 曱基丙基、U-二甲基乙基（第三-丁基）、戊基及己基。縮窝 92830 • 14· 1327145
Me與pr個別表示甲基與正-丙基。 於本文中使用之"(cs·7)環燒基"一詞’無論是單獨或與另 種取代基合併’係意謂環燒基取代基，含有3至7個碳原 子，且包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基及 環庚基。 於本文中使用之"(c卜n)燒基-(C3_7)環垸基”一詞，係意謂含 有1至η個碳原子之次烷基，含有3至7個碳原子之環烷基係 直接連接至其上；且包括但不限於環丙基甲基、環丁基曱 基、環戊基甲基、1-環戊基乙基、2_環戊基乙基、環己基曱 基、1-環己基乙基、2-環己基乙基及環庚基丙基。 於本文中交換使用之芳基或"C0或Cl〇芳基”術語，無論是 早獨或併用另一種基圈，係意謂無論是芳族單環狀基團， 含有6個碳原子，或芳族雙環狀基團，含有1〇個碳原子。芳 基包括但不限於苯基、丨_莕基或2_萘基。 於本文中使用之（q 基·芳基”一詞，係意謂芳基所結 合之含有1至η個碳原子之烷基。（Ci_3)烷基·芳基之實例，包 括但不限於爷基（苯基甲基）、μ苯基乙基、2_苯基乙基及苯 基丙基。 於本文中使用之"ο·%.η)烷基"或"(Ci η)烷氧基••術語，無論 是單獨或併用另一種基團，係意謂基團_〇_(Cn)燒基，其中 烷基係如上文定義，含有丨至n個碳原子，且包括甲氧基、 乙氧基、丙氧基、1·甲基乙氧基、丁氧基及u_二甲基乙氧 基。後述基團一般係被稱為第三-丁氧基。 於本又中使用之"鹵基"或"函素"術語，係意謂選自氟基、 92830 15 1327145 氯基、溴基或蛾基之齒素取代基。 於本文中使用之”藥學上可接受之酯”一詞，無論是單獨或 與另一種取代基合併，係意謂式j化合物之酯類，其中分子 之任何羧基官能基，但較佳為羧基末端，係被烷氧羰基官 能基置換：
其中酯之R部份基圈係選自烷基（包括但不限於甲基、乙基、 正-丙基、第三-丁基 '正-丁基）；烷氧烷基（包括但不限於 甲氧基甲基）；烷氧基醯基（包括但不限於乙醯氧基曱基）； 烷基-芳基（包括但不限於苄基）；芳氧基烷基（包括但不限於 苯氧基甲基）；芳基（包括但不限於苯基），視情況被卣素、（Ci_4) 烷基或（C^4)烷氧基取代。其他適當前體藥物酯類可參閱前 體藥物之設計，Bundgaard，H.編著Elsevier (1985)。此種藥學上可 接受之醋類通常係在注入哺乳動物中時，於活體内被水解， 並轉變成式I化合物之酸形式。關於上述酯類，除非另有指 明’否則存在之任何燒基部份基團係有利地含有1至16個碳 原子’特別是1至6個碳原子。存在於此種酯類中之任何芳 基部份基團’係有利地包括苯基。特定言之，酯類可為ci i6 燒基醋，未經取代之苄基酯，或被至少一個鹵素、Ci 6烷基、 ci_6燒氧基、硝基或三氟曱基取代之芊基酯。 "藥學上可接受之鹽”一詞，係意謂式①化合物之鹽，其在 安全可靠醫學判斷之範圍内，係適用於與人類及低等動物 之組織接觸’而無不當毒性、刺激、過敏性回應等，伴隨 92830 1327145 著合理利益/風險比，一般為水或油溶性或可分散性，及 對於其所意欲之用途有效。此術語包括藥學上可接典之酸 加成鹽與藥學上可接受之鹼加成鹽。適當鹽之清單可參閱 例如 S.M. Birge 等人，j· Pharm. Sci·，1977,紐，第 1-19 頁。 "藥學上可接受之酸加成鹽"一詞，係意謂保持自由態鹼之 生物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面 不會是不期望的’其係與無機酸類及有機酸類形成，該I 機酸類譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、磷酸 等’該有機酸類譬如醋酸、三氟醋酸、己二酸、抗壞血酸、 天門冬胺酸、苯磺酸、苯曱酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、 桂皮酸、檸檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、麩胺酸、乙酵 酸、甘油磷酸' 半硫酸、己酸、甲酸、反丁埽二酸、2_羥基 乙烷-磺酸（羥乙磺酸）、乳酸、羥基順丁烯二酸、蘋果酸、 丙二酸、苯乙醇酸、U，5_三甲苯磺酸、曱烷磺酸、萘磺酸、 菸鹼酸、2-莕磺酸、草酸、雙羥莕酸、果膠酯酸、苯基醋酸、 3-苯基丙酸、三甲基醋酸、丙酸、丙酮酸、柳酸、硬脂酸、 琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、十一烷酸等。 "藥學上可接受之鹼加成鹽"一詞，係意謂保持自由態酸之 生物有效性與性質之鹽類，且其在生物學上或在其他方面 不會是不期望的，其係與無機鹼類或金屬陽離子形成，無 機驗類譬如氨或銨之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，金屬 離子譬如納、名甲、鐘、約、鎂、鐵、鋅、銅、鐘、銘等。 特佳者為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。衍生自藥學上可接受之 有機採毒鹼之鹽，包括以下之鹽，一級、二級及三級胺類， 92830 -17· 1327145 四級胺化合物，經取代之胺類，包括天然生成之經取代胺 類、環狀胺類，及鹼性離子交換樹脂，譬如甲胺、二甲胺、 三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、異丙胺、三丙胺、二 —» 4 胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、 一環己基胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡驗、海巴胺、 膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可 鹼、嘌呤 '六氫吡〃井、六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、四甲基 銨化合物、四乙基铵化合物、Ρ比淀、N，N-二甲苯胺、N-甲基 六氫吡啶、N-曱基嗎福啉、二環己基胺、二苄胺、N，N_二竿 基苯乙胺、1-麻黃胺、N，N’-二芊基乙二胺、聚胺樹脂等。特 佳有機無毒驗為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環 己基胺、膽驗及咖讲驗。 "哺乳動物” 一詞’當其在本文中使用時，係意欲涵蓋容易 被C型肝炎病毒感染之人類以及非人類哺乳動物，包括家畜 動物，譬如乳牛、豬、馬、狗及貓，與非家畜動物。 於本文中使用之"抗病毒劑"一詞，係意謂一種藥劑（化合 物或生物製劑），其係在哺乳動物中有效抑制病毒形成及/ 或複製。其包括會在哺乳動物中干擾病毒形成及/或複製 所必須之無論是宿主或病毒機制之藥劑。此種藥劑可選自： 另一種抗-HCV劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV抑制劑。 抗病毒劑包括例如三唑核：y：、金剛胺、νχ_497 (美利美波迪 (merimepodib)，Vertex 醫藥）、νχ·498 (Vertex 醫藥）、列弗維林 (Levovirin)、維拉嘧啶（Viramidine)、西普連（Ceplene)(美可薩胺 (maxamine))、XTL-001 及 XTL-002 (XTL 生物醫藥）。 92830 •18- 1327145 於本文中使用之”其他抗-HCV劑”一詞，係意謂有效減少 或防止C型肝炎相關疾病之病徵進展之藥劑。此種藥劑可選 自：免疫調制劑、HCV NS3蛋白酶之抑制劑、HCV聚合酶之 抑制劑或HCV生命期中另一個標的之抑制劑。 於本文中使用之”免疫調節劑"一詞，係意謂在哺乳動物中 有效提高或加強免疫系統回應之藥劑（化合物或生物製 劑）。免疫調制劑包括例如種類I干擾素（譬如〇:·，/5-，心及 τ-干擾素，同感干擾素及非唾液酸干擾素）、種類II干擾素（譬 如r-干擾素）及其經PEG化形式。 於本文中使用之"HCVNS3蛋白酶之抑制劑"一詞，係意謂 在哺乳動物中有效抑制HCVNS3蛋白酶功能之藥劑（化合物 或生物製劑）。HCV NS3蛋白酶之抑制劑包括例如WO 99/07733, WO 99/07734, WO 00/09558, WO 00/09543, WO 00/59929, WO 03/064416, WO 03/064455, WO 03/064456, WO 02/060926, WO 03/053349, WO 03/099316 或WO 03/099274中所述之化合物，及Vertex預先發展經確認為 VX-950之候選物。 於本文中使用之"HCV聚合酶之抑制劑"一詞，係意謂在哺 乳動物中有效抑制HCV聚合酶功能之藥劑（化合物或生物製 劑）。其包括例如HCVNS5B聚合酶之抑制劑。HCV聚合酶之 抑制劑包括非核站，例如下文中所述之化合物： • 2003年1月22曰提出申請之美國專利申請案60/441,674，以 其全文併於本文供參考(Boehringer Ingelheim)， • 2003年1月22曰提出申請之美國專利申請案60/441,871，以 其全文併於本文供參考(Boehringer Ingelheim)， 92830 •19- 1327145 WO 04/005286 (Gilead) ' WO 04/002977 (Pharmacia) ' WO 04/002944 (Pharmacia)、WO 04/002940 (Pharmacia)、WO 03/101993 (Neogenesis)、 WO 03/099824 (Wyeth) ' WO 03/099275 (Wyeth) ' WO 03/099801 (GSK) ' WO 03/097646 (GSK)、WO 03/095441 (Pfizer)、WO 03/090674 (Viropharma) ' WO 03/084953 (B&C Biopharm) ' WO 03/082265 (Fujisawa) 'WO 03/082848 (Pfizer) 'WO 03/062211 (Merck)' WO 03/059356 (GSK)、EP 1321463 (Shire)、WO 03/040112 (Rigel)、WO 03/037893
(GSK)、WO 03/037894 (GSK)、WO 03/037262 (GSK)、WO 03/037895 (GSK)、WO 03/026587 (BMS)、WO 03/002518 (Dong Wha)、WO 03/000254 (Japan Tobacco) ' WO 02/100846A1 (Shire) ' WO 02/100851A2 (Shire) > WO 02/098424A1 (GSK) ' WO 02/079187 (Dong Wha) ' WO 03/02/20497 (Shionogi)、WO 02/06246 (Merck)、WO 01/47883 (Japan Tobacco)、 WO01/85172A1 (GSK)、WO 01/85720 (GSK)、WO 01/77091 (Tularik)、 WO 00/18231 (Viropharma) ' WO 00/13708 (Viropharma) ' WO 01/10573 (Viropharma) ' WO 00/06529 (Merck) ' EP1256628A2 (Agouron) '
WO 02/04425 (Boehringer Ingelheim)' WO 03/007945 (Boehringer Ingelheim) ' WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)及 WO 03/010141 (Boehringer Ingelheim)。 再者，HCV聚合酶之其他抑制劑亦包括核苷類似物，例如下 文中所述之化合物：W0 04/007512 (Merck/Isis)、WO 04/003000 (Idenix)、WO 04/002999 (Idenix)、WO 04/0002422 (Idenix)、WO 04/003138 (Merck) ' WO 03/105770 (Merck) ' WO 03/105770 (Merck) ' WO 03/093290 (Genelabs) ' WO 03/087298 (Biocryst) > WO 03/062256 (Ribapharm) ' WO 03/062255 (Ribapharm) ' WO 03/061385 (Ribapharm) ' WO 03/026675 (Idenix)、WO 03/026589 (Idenix)、WO 03/020222 (Merck)、WO 03/000713 92830 -20- 1327145 (Glaxo)、WO 02/100415 (Hoffinann-La Roche)、WO 02/1094289 (Hoffinann-La Roche)' WO 02/051425 (Mitsubishi)' WO 02/18404 (Hoffinann-La Roche) ' WO 02/069903 (Biocryst Pharmaceuticals 公司）、WO 02/057287 (Merck/Isis) ' WO 02/057425 (Merck/Isis) > WO 01/90121 (Idenix) ' WO 01/60315 (Shire)及 WO 01/32153 (Shire)。HCV 聚合酶抑制劑之特殊 實例，包括 JTK-002、JTK-003 及 JTK-109 (Japan Tobacco) β 於本文中使用之"HCV生命期中另一個標的之抑制劑"一詞 ，係意謂一種藥劑（化合物或生物製劑），其係在哺乳動物 中藉由抑制HCVNS3蛋白酶功能以外之方式，有效抑制HCV 形成及/或複製。其包括會在哺乳動物中干擾HCV形成及/ 或複製所必須之無論是宿主或HCV病毒機制之藥劑。HCV生 命期中另一個標的之抑制劑’包括例如一些藥劑，其係抑 制選自解螺旋酶、NS2/3蛋白酶及内部核糖體進入位置（IRES) 之標的^ HCV生命期中另一個標的之抑制劑之特殊實例，包 括 ISIS-14803 (ISIS 醫藥）。 於本文中使用之"HIV抑制劑"一詞，係意謂在哺乳動物中 有效抑制HIV形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑）。 其包括會在哺乳動物中干擾fDV形成及/或複製所必須之無 論是宿主或病毒機制之藥劑。HIV抑制劑包括例如核甞抑制 劑、非核嘗抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑及整合酶 抑制劑。 於本文中使用之"HAV抑制劑"一詞’係意謂在哺乳動物中 有效抑制HAV.形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑）。 其包括會在哺乳動物中干擾HAV形成及/或複製所必須之 92830 • 21· 1327145 無論是宿主或病毒機制之藥劑。HAV抑制劑包括A型肝炎疫 苗，例如 Havrix® (GlaxoSmithKline)、VAQTA® (Merck)及 Avaxim® (Aventis Pasteur) °
於本文中使用之"HBV抑制劑"一詞，係意謂在哺乳動物中 有效抑制HBV形成及/或複製之藥劑（化合物或生物製劑）。 其包括會在哺乳動物中干擾HBV形成及/或複製所必須之無 論是宿主或病毒機制之藥劑。HBV抑制劑包括例如抑制HBV 病毒DNA聚合酶之藥劑或HBV疫苗。HBV抑制劑之特殊實例 ，包括拉米五定（Lamivudine)(Epivir-HBV®)、阿迪伐地普西 (Adefovir Dipivoxil)、安替卡伐（Entecavir)、FTC (Coviracil®)、 DAPD (DXG) ' L-FMAU (Clevudine®)' AM365 (Amrad) ' Ldt (Telbivudine) 、單顯胺（monoval)-LdC (Valtorcitabine)、ACH-126,443 (L-Fd4C)(Achillion) 、MCC478 (Eli Lilly)、拉西伐（Racivir)(RCV)、氟-L 與 D 核甞、洛 拔塔黃調（Robustaflavone)、ICN2001-3(ICN)、Bam205(Novelos)、 XTL-001 (XTL)、亞胺基-糖類（壬基-DNJ)(Synergy)、HepBzyme ; 及免疫調制劑產物，譬如：干擾素0:¾、HE2000 (Hollis-Eden) 、捨拉迪根（Theradigm)(Epimmune)、EHT899 (Enzo Biochem)、胸腺 素 a-l(Zadaxin®)、HBVDNA 疫苗（PowderJect)、HBVDNA 疫苗 (Jefferon Center)、HBV 抗原（OraGen)、BayHepB® (Bayer)、Nabi-HB®(Nabi)及抗B型肝炎（Cangene);及HBV疫苗產物，譬如下 列：Engerix B、Recombivax HB、GenHevac B、Hepacare、Bio-Hep B 、TwinRix、Comvax、Hexavac o 於本文中使用之"種類I干擾素"一詞，係意謂一種選自全 部結合至受體類型I之干擾素組群之干擾素》其包括以天然 92830 .22- 1327145 與合成方式產生之種類丨干擾素。種類τ干擾素之實例，包 括仏，界，心分及r-干擾素，同感干擾素、非唾液酸干擾素 及其經PEG化形式。 於本文中使用之"種類II干擾素"一詞，係意謂一種選自全 部結合至受體類型II之干擾素組群之干擾素。種類π干擾素 之實例包括7-干擾素。 一些此等藥劑之特定較佳實例係列示於下文： •抗病毒劑：三峻核苷或金剛胺； •免疫調制劑：種類ί干擾素、種類Π干擾素或經PEG化形 式； • HCV聚合酶抑制劑：核：y：類似物或非核誓； • HCV生命期中另一個標的之抑制劑，其係抑制一種標的 ，選自：NS3解螺旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖體進入 位置（IRES); • rnv抑制劑：核:y：抑制劑、非核甞抑制劑、蛋白酶抑制劑 、融合抑制劑或整合酶抑制劑；或 • HBV抑制劑：抑制病毒DNA聚合酶之藥劑或為疫苗。 正如上文所討論者，係意欲將組合療法涵蓋在内，其中式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽係與至少一種其他藥劑共 同投藥，該其他藥劑係選自：抗病毒劑、免疫調制劑、呢3 蛋白酶之另一種抑制劑' Hcv聚合酶之抑制劑、Hcv生命期 中另一個標的之抑制劑、Ηΐν抑制劑、HAV抑制劑及HgV抑 制劑。此種藥劑之貫例係在上文定義段落中提供。此等其 他藥劑可與本發明之化合物合併，以產生單一醫藥劑型。 92830 -23- 1327145 或者’此等其他藥劑可例如使用套件，個別地投予病患， 作為^重劑土纟_份。此種其他藥劑可在式①化合物或 其藥學上可接受之鹽投藥之前、同時或之㈣予病患。 於本又中使用 < "治療”—詞，係意謂根據本發明化合物或 組合物义投藥’以在病患中減輕或免除c型肝炎疾病之病徵 ，及/或降低病毒負載。 於本文中使用之·•預防"一詞，係意謂在個人曝露至病毒後 ，但在疾病徵候出現之前，及/或在血液中偵測出病毒之 前，根據本發明化合物或組合物之投藥，以預防疾病徵候 之出現。 當於本文中使用時，其中對取代基尺之一個鍵結被畫成自 環之中心放射出之指稱，例如
係意謂取代基R可連接至環上在其他情況下會被氫原子取代 之任何自由位置，除非另有指定。 下述符號…或—可在亞式中交換使用，以表示連接至如定 義之分子其餘部份之鍵結。 較佳具體實施例 在下述較佳具體實施例中，係詳細描述根據本發明化合物 之基團與取代基。 B較佳係選自（(：2·8)烷基、（C3_7)環烷基及(Cu)烷基_((：3·7)環 烷基， a)其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被（Cn)烷基單_、 92830 • 24· 1327145 二-或三-取代；且 b) 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被選自幾基與〇-(Ci-4)烷基之取代基單-或二取代；且 c) 其中各該烷基可被氟單-、二-或三-取代，或被氯或溴單 取代；且 d) 其中各該環燒基為5-，6-或7-員，其具有一或兩個未直接 相互連接之-CH2-基團，其可被-0-置換，以致〇-原子係經 由至少兩個C-原子連接至基團X。 B更佳係選自乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、1-甲基 丙基、2-甲基丙基、第三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基 及環己基， a) 其中各該基團係視情況被1至3個選自甲基與乙基之取代 基取代； b) 其中各該基團係視情況被選自羥基、甲氧基及乙氧基之 取代基單-或二取代；且 c) 其中各該烷基可被氟單-、二-或三-取代，或被氯或溴單 取代；且 d) 其中在5-、6-或7-員之各該環燒基中，一或兩個未直接相 互連接之-CH2·基團可被·〇_置換，以致〇-原予係經由至少 兩個C-原子連接至基團X。 B又更佳係選自乙基、μ甲基乙基、丨，〗-二甲基乙基、丙基 、1-曱基丙基、2-甲基丙基、ι，ι_二曱基丙基、ι，2·二甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、三甲基丙基、三甲基丙基、 1-乙基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、卜〇甲基乙基）-2-甲基丙基 92830 -25- 、1-乙基-2,2-二甲基丙基、丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基 、3-曱基丁基、1,2-二甲基丁基、1，1_二甲基丁基、二甲 基丁基、2,2-二曱基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基 、1，2,2-三甲基丁基、1,2,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三曱基丁基及2,2,3-三甲基丁基’而其中此等烷基可被氯或 溴，或被1、2或3個氟取代基取代。較佳氟化烷基之實例， 包括但不限於2_氟基乙基、3-氟基丙基及3,3,3-三氟丙基。 此外，B又更佳為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，或 係選自下列式，其中環烷基之一或兩個CH2-基團係被氧置 換：
由上文清單可知，環烷基與烷基·環烷基，視情況包含1或 2個Ο-原子，係視情況被1、2或3甲基取代》尤其是視情況 包含1或2個〇-原子之環烷基係為較佳，其中a_c_原子係被 甲基取代。 較佳經取代環狀基團之其他實例係為
B最佳係選自乙基、正-丙基、第三_ 丁基、2_甲基丙基、ι，2-二甲基丙基、1，2,2-三曱基丙基、2-氟基乙基、3-氟基丙基、 3,3,3-三氟丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、丨_甲 92830 •26- 1327145 基環戊基及1-甲基環己基，以及選自以下之基團：
B又最佳係選自乙基、正-丙基、第三-丁基、環戊基、卜 甲基環戊基、2-氟基乙基或3-氣基丙基。 根據本發明之一項具體實施例，X為〇。 根據本發明之另一項具體實施例，X為Njj。 R3較佳為（C2_6)烷基、（c3-7)環烷基或（u烷基_(c3.7)環烷 基’其每一個係視情況被丨至3個選自（Ci 4)烷基之取代基取 代。 R更佳係選自乙基、丙基、丁基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環 己基甲基，其每一個係視情況被丨或2個選自曱基、乙基及 丙基之取代基取代。 R又更佳係選自1-甲基乙基、丨，^二甲基乙基、丨甲基丙 基、2-甲基丙基、u_二甲基丙基、二甲基丙基、2,2_二 甲基丙基、環戊基、環己基、1_曱基環戊基、μ甲基環己基 、環戊基曱基、環己基甲基、（1_曱基環戊基）甲基及（1曱基 環己基）甲基。 R3最佳係選自1，1_二曱基乙基、環戊基、環己基及甲基 環己基。 R3又最佳係選自1，1_二甲基乙基與環己基。 L0較佳係選自 η、鹵素、CH3、_〇H、_〇CH3、oh%、_〇C3H7 92830 •27· 1327145 、-OCH(CH3)2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、 -N(CH3)2、-N(CH3)C2H5、-N(CH3)C3H7&-N(CH3)CH(CH3)2。 L0最佳係選自H、-OH、-OCH3、鹵素及-N(CH3)2。 L0又最佳為H、-OH或-OCH3。 L0又再最佳為H或-OCH3。 L1與L2較佳係各獨立選自：鹵素、-CH3、-C2H5、-OCH3、 -OC2H5、-OC3H7、-OH(CH3)2、CF3、-SMe、-SOMe 及 S02Me， 而其中任一個L1或L2可為H。 L1 與 L2 之任一個更佳為-CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe 或-S02Me，而L1與L2之另一個為H。 最佳情況是，L1 為 CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe 或-S02Me ，而L2為H。 因此，LG較佳係選自：H、-OH及-OCH3 ;且L1與L2之任一 個為 CH3、-F、-Cl、-Br、-OMe、-SMe 或-S02Me，而 L1 與 L2 之另一個為H。 更佳情況是，L0選自Η、-OH及-OCH3 ; L1為-CH3、-F、-Cl 、-Br、-OMe、-SMe 或-S〇2 Me ;而 L2 為 H。 最佳情況是，L0為H或-OCH3 ; L1為-CH3、Cl或Br ;而L2為 H。 在LG與L1和彼等所連接之喹啉殘基一起共價結合，以形成 環系統之情況中，此環系統較佳係選自： 92830 •28· 1327145
其中 xa，xb係獨立選自CH2、Ο及NRa ;最佳為〇 ;
Ra 各獨立為Η或（〇ν4)烷基；
Rb 各獨立為（Ch)烷基； L2 係如定義；較佳為Η或甲基，特別是jj。 在L0與L2和彼等連接之峻淋殘基一起共價結合，以形成環 系統之情況中，此環系統較佳係選自：
其中
Xa，Xb係獨立選自CH2、Ο及NRa ;最佳為0;
Ra 各獨立為Η或（(V4)烷基；
Rb 各獨立為（Ci-4)烷基； L1 係如定義；較隹為Η或甲基，特別是Η。 L®與L1更佳係和彼等所連接之喳啉殘基一起共價結合，以 形成環系統，該系統係選自： 92830 -29- 1327145
其中各Rb係獨立為（Cl-4)燒基’且l2係如定義；較佳為η或 曱基，特別是Η。 L0與L1最佳係和彼等所連接之喹啉殘基一起共價結合，以 形成環系統，該系統係選自
其中L2為Η或-CH3，較佳為Η。 R2 較佳為 R20、-NHCOR20、-NHCOOR20、-NHR21 及-NHCONR21R23， 其中 R20係選自（C卜8)烷基、（C3-7)環烷基、（Cu)烷基_(c3_7)環烷基 ’其中該環烷基與烷基-環烷基可被（Cu)烷基單_、二-或三· 取代；且 R21為Η或如上文定義之;且 R為Η或甲基；最佳為η。 R2 更佳為 R2 G、NHCOR2 0、-NHCOOR2 0、-NHR21 及-NHCONR21R2 3 ，其中 R20係選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正· 丁基、1_甲 基丙基、2-曱基丙基、第三-丁基、2,2-二甲基丙基、1,1-二 甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、環丙基、環 92830 -30- 1327145 丁基、環戊基、環己基、環丙基-甲基、環丁基甲基、環戊 基曱基及環己基甲基，各該環烷基與烷基-環烷基係視情況 被1至3個選自甲基與乙基之取代基取代，特別是甲基；且 R21為Η或如上文定義之R2〇;且 R23為Η或甲基；最佳為Η。 R2較佳係選自： a) 胺基、Ν-甲胺基、Ν-乙胺基、Ν-丙基胺基、N-(l-甲基乙基） 胺基、N-(l，l-二甲基乙基）胺基、Ν-(2-甲基丙基）胺基、N-(l-曱基丙基）胺基、Ν-(2,2-二曱基丙基）胺基、N-(l，2-二甲基丙 基）胺基、N-(l，l-二甲基丙基）胺基、Ν-環丙胺基、Ν-環丁 基胺基-、Ν-環戊基胺基-、Ν-環己胺基-、Ν·(環丙基甲基） 胺基、Ν-(環丁基甲基）胺基、Ν-(環戊基甲基）胺基及Ν_(環 己基甲基）胺基； b) 甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、1-甲基乙基羰基胺基、丙 基羰基胺基、2-曱基丙基羰基胺基、1_甲基丙基_談基胺基 、2,2-二甲基丙基羰基胺基、1,2-二曱基丙基羰基-胺基、 二曱基丙基羰基胺基、環丙基羰基胺基、環丁基羰基胺 基、環戊基羰基胺基、環己羰基胺基、環丙基甲基羰基 胺基、環丁基曱基羰基胺基、環戊基甲基羰基胺基、環 己基甲基羰基胺基；及 c) 曱氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、μ曱基乙氧羰基胺基、丙 氧羰基胺基、第三-丁氧羰基胺基、環丙基氧基羰基胺基 、環丁基氧基羰基胺基、環戊氧基羰基胺基、環己基氧 基羰基胺基、環丙基甲氧羰基胺基、環丁基甲氧羰基胺 92830 •31 · 1327145 基、環戊基甲氧羰基胺基、環己基甲氧羰基胺基； 其中所有該環烷基或烷基-環烷基可被甲基單-或二-取代。 R2 最佳為-NHCOR20、-NHCOOR20 或-NHR21，其中 R20 與 R21 均如本文定義。 R20與R21較佳係獨立選自：甲基、乙基、正-丙基、異-丙 基、正-丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、第三-丁基、2,2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1，2,2-三甲 基丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基 、環丁基曱基、環戊基甲基、環己基甲基，各該環烷基或 烷基-環烷基係視情況被甲基或乙基單-或二取代。 R2e與R2i更佳係獨立選自：曱基、乙基、正-丙基、異-丙 基、2,2-二甲基丙基、環戊基及環戊基曱基。 在部份基團P1中’取代基Ri與羰基係採取同側取向，因此 ’在R1為乙基之情況中，環丙基中之不對稱碳原子係採取 根據以下亞式之昃及組態：
在R1為乙埽基之情況中，環丙基中之不對稱碳原子係採取 根據以下亞式之尺组態：
R1較佳為乙烯基。 92830 -32« 1327145
Rc較佳係選自羥基或NHS〇2Rs，其中RS為甲基、乙基、正 -丙基、異-丙基 '正-丁基、甲基丙基、2_甲基丙基、第 三-丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丙基甲基 、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、苯基、 叶匕症基、苯基甲基（芊基）、荅基甲基或吡啶基甲基； a) 其每一個係視情況被選自氟與甲基之取代基單-、二-或 三-取代；且 b) 其每一個係視情況被選自羥基、三氟甲基、甲氧基及三 氟甲氧基之取代基單-或二-取代；且 c) 其每一個係視情況被取代基單取代，取代基選自氯、溴 、氰基 '硝基、-CO-NH2、-CO-NHCH3 ' -CO-N(CH3)2、-nh2 、-nh(ch3)及-n(ch3)2。 或者，Rc較佳為NHS02Rs，其中Rs為-N(RN2)RN1)，其中RN1 及妒2係獨立選自η、（(^_4)烷基、（C3-7)環烷基、（〇卜3)烷基-(c3_7) 環烷基、苯基及（(V3)烷基·苯基；其中該（u烷基、（c3_7) 環烷基、（Ci_3)烷基-(c3_7)環烷基、苯基及（c^)烷基-苯基係 視情況被一 '二或三個取代基取代，取代基獨立選自鹵素 、（Ci-6)燒基、羥基、氰基、CKCh)燒基、-NH2、-NH(Ch)燒 基、-N((c卜 4)烷基）2、-CO-NH2、-CO-NI^Ch)烷基、-CO-NWU 烷基）2、-COOH及-COOCCu)烷基；或 RN2與RN1係和彼等所結合之氮一起連接，以形成5或6-員單 環狀雜環’其可為飽和或不飽和，視情泥含有一至三個另 外獨立選自N、S及Ο之雜原子，且視情況被一、二或三個 取代基取代，取代基獨立選自卣素、（q· 6)燒基、經基、氰 92830 -33- 1327145 基、〇-(C卜 6瓞基、-NH2、-NHA _4)燒基、-Naq _4)烷基）2、-C0_nh2 、-CaNH(ci -4)烷基、-CO-NGCh)燒基）2、-COOH 及-coo(cv6) 烷基。 基團Rc較佳為羥基、nhso2-甲基、nhso2-乙基、nhS〇2_(1_ 甲基）乙基、nhso2-丙基、nhso2-環丙基、nhso2-ch2-環丙基 ' NHS〇2·環丁基、NHS02·環戊基或仰3〇2_苯基。 更佳為羥基或nhso2-環丙基。 根據最佳具體實施例，基團Rc為羥基。根據替代最佳具 體實施例’基團RC為NHsOy環丙基。根據另一項替代最佳 具體實施例，基團RC為NHsc^NfHA。 亦被涵蓋在本發明範圍内者，係為式①化合物，其中： B 為di〇)烷基、（C3-7)環烷基或(C卜4)烷基-(C3_7)環烷基， a) 其中該環烷基與烷基-環烷基可被（Cl 3)烷基單-、 二-或三-取代；且 b) 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被選自羥基 與0-(Ci -4)燒基之取代基單-或二取代；且 c) 其中所有該烷基可被画素單-、二·或三-取代；且 d) 其中所有該環烷基為4-，5·，6-或7-員，視情況具有一 個（對於4-，5, 6或7-員）或兩個（對於5-，6-或7-員）未 直接相互連接之-CH2-基團，其可被-〇·置換，以致 〇-原子係經由至少兩個C-原子連接至基團X ; X 為〇或NH; R 為（C2·8)烷基、（C3-7)環烷基或（Cu)烷基-(C3_7)環烷基 ’其中該環烷基可被((^-4)烷基單-、二·或三-取代； 92830 -34- 1327145 L〇 為 H、-〇H、-〇-(C卜4)烷基、-NH2、-ΝΗ((ν4)烷基或 院基）2 ; L^L2各獨立為_素、（C卜4)燒基、_〇_(Ch)燒基或_s_(Ch)烷 '基（呈任何氧化狀態’譬如3〇或3〇2);且 任一個L1或L2(但不同時皆為）亦可為η;或 L0與L1或 L0與L2可和彼等所連接之兩個^原子一起共價結合，以形成 5-或6-員碳環，其中一或兩個未直接相互連接之_Ch2-基團可各獨立被-〇-或NRa置換’其中Ra為η或（C卜4)烷 基’且其中該碳或雜環係視情況被（Ci _4)烷基單-或二 取代； R2 為 R20、-NR22COR20、-NR22COOR20-NR22R21& -NR22CONR21R23，其中 R2〇係選自（Ci 8)燒基、（C3 7)環 燒基及（C! _4 )娱;基-(C3 - 7)環垸基，其中該環娱>基與燒基 -環燒基可被（Ci -3 )燒基單-、二-或三-取代； R21為Η或具有如上文定義之R2·)之其中一種意義， R22與R23係獨立選自Η與甲基， R1 為乙基或乙烯基； rC 為羥基或NHS〇2Rs，其中RS為（Cl_6)燒基、（(：3·7)環烷 基、（C卜6)统基-(C3_7)環烷基、苯基、莕基、吡啶基、（Cu) 燒基-苯基〜^-“燒基-莕基或^^燒基-说淀基：其 全部均視情況被取代基單-、二-或三-取代，取代基 選自鹵素、羥基、氰基、（Ci-4)烷基、ckcu)烷基、 -CO-NH2、-α)-ΝΗ((ν4)烷基、-CO-NKU烷基）2、-NH2 92830 -35- 1327145 、-NH(Ci -4)燒基及-N((Ci ·4)炫•基）2 ’且其全部均視情，兄 被硝基單取代； 或Rs可進一步選自：-ΝΗ((^-6)燒基、Ν((υ規基）2、 -Het、
或其藥學上可接受之鹽或酯。 較佳情況是， B 為（C2_8)院基、（C；3·7)環燒基或（0^-3你基-((Ι：3·7)環燒基， a) 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被（0^3)垸基 單-、二-或三-取代；且 b) 其中該烷基、環烷基及烷基-環烷基可被選自禮基 與〇-(Ci - 4 )抗基之取代基單-或二取代；且 C)其中各該燒基可被氟單-、二-或三-取代，或被氯 或溴單取代；且 d)其中於5-，6-或7-員之各該環烷基中，一或兩個未直 接相互連接之-CH2·基團可被置換，以致〇_原子 係經由至少兩個C-原子連接至基團X ; X 為Ο或NH ; R3 為（C2-6)娱•基或（C3-7)環烷基，此兩者係視情況被1至3 個選自（Ci -4)烷基之取代基取代； L0 為 H、-OH、-〇CH3、鹵素或-N(CH3)2 ;
Li 與 L2各獨立選自：鹵素、-CH3、-C2H5、-OCH3、-〇C2H5、 -OC3H7、-OCH(CH3)2、CF3、-SMe、SOMe 及 _S02Me，而 92830 -36- 1327145 其中任一個L1或L2可為η ; R2 為 R2〇、-NHCOR2〇、-NHCOOR2e、-NHR21 及-NHCONR21R23， 其中 R20係選自（Cu)烷基、（C3-7)環烷基、（Ci-3)烷基-(C3-7) 環烷基，其中各該環烷基與烷基-環烷基可被（0^-3)烷 基早-、二-或三-取代，且 R21為Η或如上文定義之R2G ;且 R23為Η或甲基；
Rl 為乙基或乙烯基；且
Re 為羥基、NHS02-甲基、NHS02-乙基、NHS〇2-(l-甲基）乙 基、nhso2-丙基、nhso2-環丙基、nhso2-ch2-環丙基 、nhso2 -環丁基、：nhso2 -環戊基或nhso2-苯基。 B更佳係選自：乙基、正-丙基、第三·丁基、2-甲基丙基 、1，2-二甲基丙基、1，2,2-三甲基丙基、2-氟基乙基、3-氟基 丙基、3,3,3-三氟丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基 、1-曱基環戊基及1-曱基環己基，以及選自以下之基團：
R3係選自U-二甲基乙基、環戊基、環己基及1_甲基環己基 ;L0 為 Η、-OH 或-〇CH3 ; L1 為 CH3、-F、-Q、-Br、-〇Me、-SMe 或-S02Me ; L2 為 H ; R2 為-NHCOR2 〇、-NHCOOR2 〇 或-NHR21，其中 R2 0 與 r2 1 係獨立 選自甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、2,2-二甲基丙基、 92830 •37- 1327145 、鹼或緩衝劑凋整，以提高經調配化合物之安定性或其傳 輸形式。於本文中使用之非經腸一詞，包括皮下、皮内、 靜脈内、肌内、關節内、滑腔ώ 潛膜内、胸骨内、鞘内及病灶内 注射或灌注技術。 醫藥组合物可呈無菌可注射製 表4形式，例如作成無菌可注 射水性或油性懸浮液。此縣淫 心、序履可根據此項技藝中已知之 技術，使用適當分散或潤渴齋]π …片』（例如Tween 80)與懸浮劑調配。 本發明之醫藥組合物可以任何口服上可接受之劑型經口投 予’劑型包括但不限㈣囊、片劑以水懸浮液與溶液。 在供口服使用之片劑情況中，堂 T吊用 < 载劑係包括乳糖與玉 米殿粉。典型上亦添加澗潛為丨，辟1 閲滑劑，譬如硬脂酸鎂。對於以膠 囊形式供口服投藥，可使用夕接轉 1定用 < 稀釋劑包括乳糖與乾燥之玉 米版粉。當含水懸洋液以口月g女4 40· i 從以口服万式投予時，係將活性成份 與乳化及懸浮劑合併。若雲要，|、长#匕 右而要，可添加某些增甜及/或矯 味及/或著色劑。 關於上文所指配方與組合物之其他適當媒劑或載劑，可參 閱標準醫樂教科書，例如"Remington氏醫藥科學"，製藥科學與 貫務，第 19 版，Mack 出版公司，East〇n penn，（1995)。 本又中所述 < 蛋白酶抑制劑化合物，其劑量程度在每天約 與約HK)毫克/公斤體重之間，較佳係在每天約qi與約5〇 毫克/公斤體重之間’可使詩單—療法中，以預防與治 療HCV所媒介之疾病。典型上，本發明之醫藥組合物係每天 投藥約1至約5次，或者以連續灌注投藥。此種投藥可作為 k性或急性療法使用》可與載劑物質合併以產生單一劑刑 92830 -39- 1327145 之活性成份’其量係依待治療之宿主及特定投藥模式而改 變。典型製劑將+有約5%至約95%之活性化合物（w/w)。此 種製劑較佳係含有約20%至約8〇%之活性化合物。 正如熟練技師將明瞭的，可能需要比上文所列舉者較低或 較尚之β量對任何特定病患之特定劑量與治療服用法係 依多種因素而定，包括所採用特定化合物之活性、年齡、 體重、一般健康狀態、性別、膳食、投藥時間、排泄速率 、藥物組合、感染之嚴重性與期間、病患對感染之傾向及 治療醫師之判斷。一般而言’治療係以實質上低於該肽最 適宜劑量之小劑量起始。然後，藉由小增量，增加此劑量 ，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。一般而言，化 合物最期望在將一般性地獲得抗病毒有效結果，而不會造 成任何傷害或有害副作用之濃度含量下投藥。 當本發明之組合物包含式〗化合物與一或多種其他治療或 預防劑之組合時，化合物與其他藥劑兩者，應於單—治療 服用法中正常投予劑量之約10至100%間之劑量程度下^在 ’且更佳係在約10與80%之間。 包括 當此等化合物係與藥學上可接受之載劑一起調配時 其藥學上可接受之鹽類與醋類，所形成之組合物可於活體 内投予哺乳動物，譬如人類，以抑制HCVNS3蛋白酶，或治 療或預防HCV病毒感染。此種治療亦可使用本發明之化:物 且併用另一種抗病毒劑達成。較佳之其他抗病毒劑係=述 於定義段落及根據本發明較佳醫藥組合物之段落田 且包 括但不限於： α-，分，5-，分，r-或τ·干擾素， 二吐核嘗、金剛 92830 •40· 1327145 胺；HCVNS3蛋㈣之其他抑制劑；HCV聚合酶之抑制劑； HCV生命期中其他標的之抑㈣，該標的包括但不限於解螺 旋酶、NS2/3蛋白酶或内部核糖體進入位置_s);或其組入 。其他藥劑可與本發明化合物合併，以產生單一劑型。戈 者，此等其他藥劑可個別地投予哺乳動物，作為多重劑型 之一部份。 因此，本發明之另一項具體實施例係提供一種在哺乳動物 中抑制HCVNS3蛋白酶活性之方法，其方式是投予式r化合 物’包括其藥學上可接受之鹽或酯。 於一項較佳具體實施例中，此方法可用於降低感染哺乳動 物之C型肝炎病毒之NS3蛋白酶活性。 正如上文所討論者，組合療法係意欲被涵蓋在内，其中式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽或酯係與至少一種其他抗 病毒劑共同投藥。較佳抗病毒劑係描述於前文中，且此種 藥劑之實例係在定義段落中提供。此等其他藥劑可與本發 明化合物合併，以產生單一醫藥劑型。或者，此等其他藥 劑可使用例如套件個別地投予病患，作為多重劑型之一部 份。此種其他藥劑可在對病患投予式①化合物或其藥學上 可接受之鹽或酯之前、同時或之後投藥。 本文所提出之式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽或酯亦可 作為實驗室試劑使用。再者，本發明之化合物，包括其藥 學上可接受之鹽或酯，亦可用以治療或預防物質之病毒污 染，因此降低實驗室或醫療人員或與此種物質（例如血液' 組織 '手術儀器及衣物、實驗室儀器與衣物及血液收藏裝 92830 41 丄以/145 置及物料）接觸之病患之病毒感染之危險。 、斤提出之式①化合物，包括其藥學上可接受之鹽或酯 =可作為研究試劑使用。式①化合物，包括其藥學1可 、孤或酉曰，亦可作為正對照組使用，以確認代用細胞 為基礎之檢測或活體外或活體内病毒複製檢測。 操作法 一以不同喹啉衍生物進行式〗化合物合成之數種方式，係揭 示於W0 00/09558中。二肽中間物15 (圖式2)與2_曱氧羰基_4_幾 基-7-甲氧基喹啉9(圖式1)係根據WO〇〇/〇9543中所述之一般方 法合成。 式I化合物’其中RC為如本文中定義之nhsrrs，其係經 由使式I相應酸（意即RC為羥基）與式Rss〇2NH2適當磺醯胺， 於偶合劑存在下’在標準條件下偶合而製成。雖然可採用 數種常用偶合劑’但已發現TBTU與ΗΑπ具實用性。磺醯胺 類係為市購可得，或可藉已知方法製備。 下文圖式係說明使用已知方法之兩種合宜製程，以製備當 R1為乙烯基且Rc為ΟΗ之式1化合物。 92830 •42- i^^/145 ΆΛΐ
h之’二肽3之合成係經由使ρι殘基，於標準條件下， 偶合至經適當保護之反式姻胺酸而進行。㈣之立體化 學係藉由習知Mitsunobu反應，使用對_硝基苯甲酸反轉。二 肤與P3部份基團(使用標準操作法製成，並在實例段落中舉 例）《偶合係I生三肽6。將如林部份基團引進三肽7之幾基 ’伴隨著立體化學之反轉，可使用無論是Mitsunobu反應，或 鱼由使自由態經基轉化成良好脫離基（譬如漠續酸根），並 t以超基料衍生物9置換而進行。料2_(2·胺基木塞峻 )仃,f物又合成，所使用之喹啉含有如9中所示之2-甲氧羰 2酸自旨基之轉化成胺基^衍生物，係藉由習知合成 操作法進杆，0 係描述及舉例於W0 00/09543與W0 00/09598 Φ 。最後，係佶r τ H·末端酯於鹼性水溶液條件下水解。 92830 -43- 1327145 圖式2
圖式2係說明製造式I化合物之另一種反應順序。於此情況 中，係以如圖式1中所述之類似方式，將喳啉部份基團引進 二肽中。最後，使P3部份基團於標準條件下偶合至二肽21。 所形成三肽之轉化成最後化合物，係按圖式1中所述進行。 P1片段之合成 式（I)化合物之P1部份基團係使用2000年10月12日公告之 WO 00/59929，與2000年2月24日公告之WO 00/09543中所概述之 擬案製成。特定言之，參考WO 00/59929之第33-35頁實例1， 與WO 00/09543之第56-69頁實例9 - 20，關於1-胺基環丙烷羧酸 P1部份基團之製備。 P2取代基之合成 式9化合物可使用國際專利申請案WO 00/59929、WO 00/09543 、WO 00/09558及美國專利6,323，180 B1中所述之技術，自市購 可得之物質合成。 92830 1327145 不同2-甲氧羰基-4-羥基喹啉衍生物之合成實例係按下述進 行： 2-甲氧羰基-4-羥基-喹啉衍生物之合成係根據以下程序，自 其相應之苯胺進行：Unangst, P.C.; Connor, D.T· /· //eieraqyc. CAe/w. 29, 5,1992, 1097-1100。程序係示於下文圖式3中： 圖式3
簡言之，係使2、3及/或4位置處經適當取代之苯胺，與 乙炔二羧酸二甲酯反應，並將所形成之烯胺於高溫下加熱 ，以達成環化作用。 其相應之苯胺係為市購可得，或可能需要某種習知化學轉 變。例如，其可為以下情況，硝基為市購可得，然後利用 還原劑轉化成其相應之胺。當羧酸為市購可得時，其亦可 經由Curtius重排，轉變成其相應之胺。 本發明之進一步細節係示於下述實例中，應明瞭關於隨文 所附之申請專利範圍，其係為非限制性。本發明化合物合 成或解析之其他特定方式，可參閱WO 00/09543 ; WO 00/09558 & WO 00/59929及共待審申請案09/368,670，其全部均據此併於本 文供參考。 92830 -45- 1327145 【實施方式】 實例 溫度係以攝氏度數表示。溶液百分比表示重量對體積關 係，且溶液比例表示體積對體積關係，除非另有述及。核 磁共振（NMR)光譜係被記錄在Bmker400MHz光譜儀上；化學 位移（)係以每百萬份之份數報告。急驟式層析係於矽膠 (Si02)上進行，根據Still氏急驟式層析技術（W.C. Still等 人，J. Org. Chem.，（1978)，43,2923)。 於實例中使用之縮寫包括： BOC或Boc :第三-丁氧羰基；DBU : 1，8-二氮雙環并[5.4.0]十 一 -7-烯；DCM:二氯曱烷；DIAD:偶氮二羧酸二異丙酯；DIEA : 二異丙基乙胺；DIPEA :二異丙基乙胺；DMF : N，N-二甲基曱 醯胺；DMAP : 4-(二甲胺基）吡啶；DMSO :二甲亞颯；EtOAc : 醋酸乙酯；HATU :[六氟磷酸0-7-氮苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四曱 基錁];HPLC :高性能液相層析法；MS :質量光譜法（MALDI-T0F :基質輔助雷射解吸附離子化作用-飛行時間，FAB :快 速原子撞擊）；Me :曱基；MeOH :曱醇；Ph :苯基；R.T·:室 溫（18至22°C);第三-丁基：U-二甲基乙基；Tbg:第三-丁基 甘胺酸：第三-白胺酸；TBTU :四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基錁；TEA :三乙胺；TFA:三氟醋酸；及THF : 四氫吱喃。 實例1 P3衍生物之合成： 胺基甲酸酯4a之合成 92830 • 46· 1327145
將THF (350毫升）添加至含有碳酸環戊基酯2,5二酮基-四氫 叶匕4小基酯（9.00克；39.6毫莫耳）與第三_ 丁基甘胺酸（624克； 47.5毫莫耳）之燒瓶中，而造成懸浮液。添加蒸餾水（1〇〇毫 升），並激烈攪拌。少量固體仍然保持未溶解。然後，添加 三乙胺（16.6毫升；119毫莫耳），而造成均勻溶液，將其於室 溫下攪拌。於2.5小時後’使THF蒸發，並將含水殘留物以水 (1〇〇毫升）稀釋。藉由添加1NNaOH(25毫升-最後ρΗ>ι〇)賦與 反應物鹼性。將溶液以EtOAc(2x200毫升）洗滌，並以1ΝΗα (約70毫升-最後pH<2)使水相酸化。將混濁溶液以Et〇Ac (200+ 150毫升）萃取。使萃液脫水乾燥，並蒸發，而 得胺基甲酸酯4a，為白色固體（8.68克）。 脲類5a之製備
使第三·丁基甘胺酸芊基酯鹽酸鹽（2.55克；9.89毫莫耳）在 THF(20毫升）與吡啶（2Ό毫升；24.73毫莫耳）中之溶液冷卻至 〇C。將氯甲酸苯酯（1.30毫升；10.19毫莫耳）逐滴添加至已冷 卻之溶液中。將所形成之懸浮液於0°C下攪拌5分鐘，然後 於室溫下1.5小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以1〇%擰檬 酸(2x)、水（2χ)、飽和NaHC〇3 (2x)、水（2x)及鹽水（ΐχ)洗滌，脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾，並蒸發，獲得粗製化合物，為幾乎 92830 • 47- 1327145 °使粗產物（1.01 ’並逐滴添加環戊胺。 接著以EtOAc稀釋。將 無色油（3.73克；>ι〇〇% ;假定為9 89毫莫耳） 克；2.97毫莫耳）溶於DMSO(6.5毫升）中，並逐 將反應混合物於室溫下攪掉45分鐘，接荽p 有機相以10%檸檬酸（2χ)、水（2χ)、飽和NaHC〇3(2x)、水_ 及鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥(MgS〇4)，過濾，並蒸發，而得粗 製環戊基脲-Tbg-OBn產物，為幾乎無色油。使粗製物質以矽 膠藉急驟式管柱層析純化，使用己烷：Et〇Ac 9 : 1以移除較 低極性雜質’及7·· 3以溶離經純化之產物，為濃稠無色油（936 毫克；95% )。使芊基酯產物（936毫克；2.82毫莫耳）於裝填 氫之氣瓶下，在室溫下，於無水乙醇（15毫升）溶液中，藉由 將溶液與10% Pd/C (93.6毫克）一起攪拌5.5小時而去除保護。 使反應混合物經過0.45微米濾器過濾，並蒸發至乾酒，提供 脲5a，為白色固體（669毫克；98% ) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ： δ 12.39 (s, 1Η), 6.09 (d, J = 7.4Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.4Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.4Hz, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.63-1.42 (m, 4H), 1.30-1.19 (m, 2H), 0.89 (s, 9H). M.S.(電噴霧）：241.0 (M-H)· 243.0 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%。 實例2 硫脉8之合成 硫脲8a之合成：
92830 -48- 1327145 於異硫氰酸第三-丁酯（5.0毫升；39.4毫莫耳）在DCM (200毫 升）中之溶液内，添加環戊胺(4.67毫升；47.3毫莫耳），接著 是DIPEA，並將反應混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物 以EtOAc稀釋，並以10%擰檬酸水溶液（2x)、飽和NaHC03 (2x)、 H20 (2x)及鹽水（lx)洗滌。將有機層以無水MgS04脫水乾燥， 過濾，並蒸發，而產生N-第三-丁基-Ν’-環戊基硫脲，為白色 固體（3.70克；47%產率）。使Ν-第三-丁基-Ν1-環戊基硫脲（3.70 克）溶於濃HC1 (46毫升）中。將暗黃色溶液在溫和回流下加 熱。於40分鐘後，使反應混合物冷卻至室溫，然後於冰中 冷卻，並以固態NaHC03與飽和NaHC03水溶液，使其呈驗性 至pH 9.5。將產物於EtOAc中萃取（3x)。將合併之EtOAc萃液， 以H20 (2x)與鹽水（lx)洗滌。使有機層脫水乾燥（MgS04)，過 濾，及濃縮，而產生米黃色固體（2.46克粗製物）。將粗製物 質於己烷/ EtOAc 95 / 5中研製，於過濾後，獲得N-環戊基硫 脲8a，為白色固體（2.38克；90%產率）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )： δ 7.58 (bs, 1Η), 7.19 (bs, 1H), 6.76 (bs, 1H), 4.34 (bs, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.66-1.55 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 4H). MS; es+144.9 (M + H)+，es· : 142.8 (M-H)' 硫脲8b之製備
使硫脲（5.0克，66毫莫耳）溶於甲苯（50毫升）中，並添加氯 化第三-丁基乙醯（8.88克，66毫莫耳）。將混合物於回流下加 92830 -49· 1327145 熱14小時，而得黃色溶液。將混合物濃縮至乾涸，並使殘 留物於EtOAc與飽和NaHC03之間作分液處理。使黃色有機相 以MgS04脫水乾燥，過濾，並濃縮，而得黃色固體。使固體 溶於最少量之EtOAc中，並以己燒研製，而得8b，為白色固 體（8.52 克；75% )。M_S.(電噴霧）：173 (M-Η)-175 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 99%。 硫脲8c之製備
Η,Ν ^
使用上述程序，但使用市購可得之氯化環戊基乙醯，代替 氯化第三-丁基乙醯，產生硫胧8c。
2-曱氧談基-4-經基4淋衍生物之合成 實例3A 2-甲氧羰基-4-經基-7-甲氧基-8-甲基喹啉(A5)之合成
步驟A
於2-曱基-3-硝基苯甲醚A1 (5.1克；30.33毫莫耳；需要〜30分 鐘以溶解）在無水乙醇（85毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C觸 媒（500毫克）。使溶液於裝填氫之氣瓶下，在大氣壓力與室 溫下氫化19小時。使反應混合物經過Celite®墊片過濾，沖洗， 並蒸發至乾涸，獲得2-甲基-3-甲氧基苯胺A2，為深紫色油.(4.1 克；29.81毫莫耳；98%產率）。 92830 •50- 1327145 MS 137 (MH)+ ·逆相 HPLC 均一性 @ 220 毫微米（0.06% TFA ; CH3CN: H20): 99%。
步驟B
將乙炔二羧酸二甲酯A3 (3.6毫升，29.28毫莫耳）逐滴添加 至2-甲基-3-甲氧基苯胺A2 (3.95克，28.79毫莫耳）在MeOH (100 毫升）中之溶液内（反應為放熱）。將混合物於溫和回流下加 熱5小時，冷卻，及在真空下濃縮。使粗製物質於矽膠上， 藉急驟式管柱層析，使用己烷：EtOAc (95 : 5)純化，於蒸發 純溶離份後，提供產物A4 (6.5克；23.27毫莫耳；81%產率）。 逆相 HPLC 均一性 @ 220 毫微米（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 95
%。 步驟C
使二酯A4 (6.5克，23.27毫莫耳）溶於二苯基醚（12毫升）中， 並將反應混合物置於浴溫350-400°C之預熱砂浴中。一旦反應 混合物達到内部溫度240°C (觀察MeOH於230-240°C下釋出）， 即開始計算六分鐘，然後移除浴槽（溫度終點：262°C )，並 使反應物冷卻至室溫。於冷卻時，固體形成，將其以醚稀 釋，過濾，並乾燥，而得黃褐色固體（3.48克粗製物）。於蒸 92830 -51 · 1327145 發後，使粗製物質於矽膠管柱上層析，使用己烷：EtOAc 5 : 5以移除雜質，接著使用2 : 8，然後是100% EtOAc以完成產 物之溶離，提供A5，為淡黃色固體（2.1克，37%產率）。 MS (M + H)+ ; 246,與（M - H)— ; 248.1.逆相 HPLC 均一性 @ 220 毫微 米（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 99%。
實例3B 2-曱氧幾_基-8-溪基-4-起基-7-曱氧基p套淋(B6)之合成
步驟A 使2-胺基-3-硝基酚B1 (5克；32.4毫莫耳）溶於H20 (29.5毫升） 與1,4-二氧陸圜（14.7毫升）中。將混合物加熱至回流，並逐滴 添加氫溴酸(48% ; 16.7毫升；147毫莫耳），歷經20分鐘期間。 於添加完成時，使回流保持另外15分鐘。使反應物冷卻至 0°C (冰浴），並添加H20 (20毫升）中之亞硝酸鈉（2.23克；32.3 毫莫耳），歷經30分鐘期間。於0°C下持續攪拌15分鐘，然後 將混合物轉移至有夾套滴液漏斗（〇°C )中，並於〇°C下，逐滴 添加至Cu(I)Br (5.34克；37.2毫莫耳）在Η2 Ο (29_5毫升）與HBr (48 % ; 16.7毫升；147毫莫耳）中之經攪拌混合物内。將反應物 於〇°C下攪拌15分鐘，溫熱至60°C，再攪拌15分鐘，冷卻至 92830 -52- 1327145 室溫，並留置撥拌過夜。將反應混合物轉移至分液漏斗中， 並以醚（3x 150毫升）萃取。將有機層合併，以鹽水洗滌（iX)， 脫水乾燥(Na2 S04)，過濾，及濃縮，而得粗產物（7·99克），為 紅褐色油。使粗製物質藉急騾式管柱層析純化（1 : 25超純矽 膠，230-400網目，40-60毫米，60埃；CH2C12作為溶劑），而 得純2-溴基-3-硝基酚B2 (45% ; 3.16克），為橘褐色固體。 MS 217.8 (MH)·.藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：97% »
步驟B 使硝基酚起始物質B2 (3.1克；14.2毫莫耳）溶於DMF (20毫升） 中’並於此溶液中，添加經磨碎之碳酸铯（5·58克；17.1毫莫 耳）’然後是Mel(2·6毫升；42.5毫莫耳）。將混合物於室溫下 攪拌過夜。使DMF蒸發，使殘留物溶於醚（1x200毫升）中， 以水（lx 200毫升）、鹽水(4x100毫升）洗滌，脫水乾燥（MgS04)， 過濾’並蒸發，而得粗製2-溴基-3-硝基苯甲醚B3(94% ; 3.1 克），為橘色固體。 MS 234 (M+2H)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：98%。 步騾C , 使2-溴基-3-硝基苯甲醚B3 (1.00克；4.31毫莫耳）溶於冰醋酸 (11.0毫升）與乙醇（11.0毫升）中。於此溶液中，添加鐵粉（〇98 克’ 17.5笔莫耳）。將混合物於回流下擾拌3.5小時，並處理。 將反應混合物以水（35毫升）稀釋，以固體Na2C03中和，並將 產物以CH2C12(3X 50毫升）萃取。使萃液脫水乾燥⑼”犯々）， 過濾，及在真2中濃縮，而得粗產物2·溴基-3曱氧基苯胺B4 (91 %，0_79克）’為淡黃色油。 92830 -53- 1327145 MS 201.8 (MH)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：95%。
步騾D 於2-溴基-3-甲氧基笨胺B4(0.79克；3_9毫莫耳）在MeOH(7.6 毫升）中之溶液内，於0°C下，逐滴添加乙炔二羧酸二甲酯A3 (0.53毫升；4.3毫莫耳）（注意：反應為放熱）。將溶液於回流 下加熱過夜，並處理。使MeOH蒸發，並使粗產物於高真空 下乾燥，而得紅色膠質，藉急驟式管柱層析純化（1 : 30超純 矽膠，230-400 網目，40-60 毫米，60 埃；4 : 1 己烷 / EtOAc)， 而得加成物B5 (86% ; 1.16克），為淡黃色固體。
MS 344.0 (MH)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：72%。 步驟E 於約440°C (外部溫度）下之預熱砂浴中，放置二苯基醚（3·6 毫升）中之二酯加成物Β5 (1.1克；3.16毫莫耳）。將反應物於230 °C -245°C (内部溫度；MeOH在約215°C下開始蒸離）之間攪拌7 分鐘，然後冷卻至室溫。當溶液冷卻時，產物係自反應混 合物結晶。將所形成之褐色固體過濾，以醚洗滌，並於高 真空下乾燥，而得粗製溴基喳啉B6產物（74% ; 0.74克），為 褐色固體。NMR顯示此產物為約1 : 1互變異構物之混合物。 NMR(DMSO ; 400MHz)ok(互變異構物之1 : 1混合物）；
MS 311.9 (MH)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：96%。 實例3C 2-曱氧羰基-8-氯基-4-經基-7-甲氧基喹啉(C6)之合成 92830 -54- 1327145
步騾A 使2-胺基-3-硝基酚B1 (5克；32.4毫莫耳）溶於濃HC1 (75毫升） 與1，4-二氧陸圜（14.7毫升）中。將混合物加熱至70°C，直到大 部份固體溶解為止。使反應混合物冷卻至0°C (冰浴），並添 加H20 (5.4毫升）中之亞硝酸鈉（2.23克；32.3毫莫耳），歷經3 小時期間，成為褐色溶液。於添加期間，使溫度保持低於10 °C，並在0°C下，持續再攪拌15分鐘。於0°C下，將此重氮中 間物倒入Cu(I)Cl (3.8克；38.9毫莫耳）在Η2 Ο (18.5毫升）與濃HC1 (18.5毫升）中之溶液内。將反應物於0°C下攪拌15分鐘，溫熱 至60°C，並再攪拌15分鐘。然後使反應混合物來到室溫，並 留置攪拌過夜。將反應混合物轉移至分液漏斗中，並以醚 (3X 150毫升）萃取。將有機層合併，以鹽水洗滌（IX)，脫水 乾燥(Na2S04)，過濾，及濃縮，而得粗產物（5.83克），為紅褐 色油。使粗製物質藉急驟式管柱層析純化（1 : 25超純矽膠， 230-400網目，40-60毫米，60埃；3 : 1己烷/ EtOAc，作為溶 劑），而得純2-氯基-3-硝基酚C2 (48% ; 2.7克），為橘色固體。 MS 171.8 (MH)·:藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：96%。 關於 Sandmeyer 反應之有關聯文獻：Mei/. CTzem，1982, 25(4)，446- 92830 ·55· 451. 451.1327145
步驟B 使硝基盼起始物質C2 (1.3克；7.49毫莫耳）溶於DMF (10毫升） 中’並於此溶液内，添加經磨碎之碳酸铯（2.92克；8.96毫莫 耳），然後是Mel (1.4毫升；22·5毫莫耳）。將混合物於室溫下 授拌過夜。使DMF在真空中蒸發，並使殘留物溶於謎（15〇毫 升）中’以水（150毫升）、鹽水(4χ 100毫升）洗滌，接著脫水乾 燥(MgS〇4)。將有機相過遽’並蒸發，而得粗製2_氯基_3·确基 苯甲醚C3 (98% ; 1.38克），為橘色固體。 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：93%。
步騾C 使2-氯基-3-硝基苯甲醚C3 (1.38克；7.36毫莫耳）溶於冰醋酸 (19毫升）/乙醇（19毫升）之混合物中。於此溶液中，添加鐵 粉（1.64克；29.4毫莫耳）。將混合物於回流下檀拌3·5小時， 並處理。將反應混合物以水（70愛升）稀釋，以固體犯2 c〇3中 和，並將產物以CH2C12(3X 150毫升）萃取。將萃液合併，且 以飽和鹽水洗滌，然後脫水乾燥（NadOd，過濾，及在真空 中濃縮，而得粗產物2-氯基-3-甲氧基苯胺C4 (100% ; ι·2克）， 為黃色油。將此物質以本身使用於下述步驟。 MS 157.9 (MH)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：86%。
步驟D 於2-氣基-3-甲氧基苯胺C4(1.2克；761毫莫耳 :)中之溶液内，於(TC下，逐滴添加乙炔二羧酸二甲酯“（1〇 毛升’ 8.4笔莫耳)(>主意：反應為放熱）。將溶液於回流下加 92830 -56· 1327145 熱過夜，並處理。使MeOH蒸發，並使粗產物於高真空下乾 燥，而得紅色膠質，使其藉急驟式管柱層析純化（1 : 30超純 矽膠，230-400 網目，40-60 毫米，60 埃；4 : 1 己烷 / EtOAc)， 而得加成物C5 (74% ; 1.68克），為黃色固體。 MS 300 (MH)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：90%。
步騾E
於約440°C (外部溫度）下之預熱砂浴中，放置二苯基醚（6.3 毫升）中之二酯加成物C5 (1·68克；5.6毫莫耳）。將反應物於230 °C -245°C (内部溫度；MeOH在約215°C下開始蒸離）之間攪拌7 分鐘，然後冷卻至室溫。當溶液冷卻時，產物係自反應混 合物結晶。使所形成之褐色固體過濾，以醚洗滌，並於高 真空下乾燥，而得喹啉C6 (83% ; 1.25克），為米黃色固體。NMR 顯示此產物為約1 : 1互變異構物（酮基/酚形式）之混合物。 MS 267.9 (MH)+ ;藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：92%。 實例3D 2-甲氧羰基-8-氟基-4-巍基-7-甲氧基喹啉(D5)之合成
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步驟A
將2-氟基-3-甲氧基苯甲酸D1 (1.68克，9·87毫莫耳）與DIPEA 92830 •57- 1327145 (2·07毫升，11.85毫莫耳，1.2當量）在甲苯（8毫升）與t-BuOH(8 毫升）之混合物中之溶液，於經活化4A分子篩上攪拌1小時， 然後添加疊氮化二苯基磷醯(DPPA，2.55毫升，11.85毫莫耳）， 並使此混合物回流過夜。將反應混合物過滤，並使遽液在 真空中濃縮，使殘留物溶於EtOAc (50毫升）中，以H20 (2x 30 毫升）與鹽水（lx 30毫升）洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS04)， 過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物D2 (2.38克，96% )以本身 使用於下述步驟中。MS分析顯示Boc基團之喪失：141.9 ((M+H)-Boc)+, 139.9 ((M-H)-Boc)'.
步驟B 將化合物D2 (2.28克，9.45毫莫耳）以4NHC1 /二氧陸圜溶液 (得自Aldrich)(10毫升，40毫莫耳）處理60分鐘，且HPLC分析 顯示起始物質完全消失。使反應混合物於真空中濃縮，再 溶於EtOAc中，並以水、飽和NaHCO〗（水溶液）及飽和鹽水洗 滌。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮，而得1.18克 (88% )D3，為褐色油，其係以本身使用於下述步驟中。 MS ： 141.9 (M+H)+, 139.9 (M-H)'.
步驟C 將苯胺D3 (U8克，8.36毫莫耳）與在甲醇（25毫升）中之乙炔 二羧酸二甲酯A3 (1.45毫升，10.0毫莫耳）合併。使反應物回 流2小時，然後濃縮至乾涸。使粗製物質藉急驟式層析純化， 以9/1 (己烷/ EtOAc)溶離，而得Michael加成物D4，為黃色油 (1.27 克，54%)。
步驟D 92830 -58- 1327145 使Michael加成物D4溶於溫熱二苯基醚（6毫升）中，並置於 先前加熱至~350°C之砂浴中。監測反應物内部溫度，並保持 在〜245°C下約5分鐘（溶液轉變成褐色）。於冷卻至室溫後， 猛然自溶液析出所要之4-羥基喳啉。將褐色固體過濾，並以 乙醚洗滌數次，於乾燥後，獲得喹啉D5，為褐色固體（0.51 克，45%)。MS : 252(M + H)+，249.9(M-H)-. 1 : 1 互變異構物之 混合物，1仏>^11(〇]奶〇-(16,400]\«12)12_04(8，1屯11.02(8.111)，8.0((1， 1H), 7.88 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
實例3E 2·甲氧羧基-6,8-二甲基-4-趣基-7-甲氧基4琳(E8)之合成
步驟A 使醞胺El(5.0克，30.63毫莫耳）溶於醋酸（5毫升）與硫酸（1〇 毫升）之混合物中，並冷卻至〇〇c。逐滴添加硝酸（7〇%，3毫 92830 -59- 1327145 升）與硫酸（2毫升）之混合物，然後使溶液溫熱至室溫，並攪 拌1小時。接著將反應混合物傾倒在碎冰上，並過濾（於冰 已熔解後，但溶液仍為冷時），而產生所要之化合物E2 (5.8 克，91% )，使其進行下一反應，無需進一步純化。MS ES+= 209.0, ES. = 2Q6.9.(參考：Giumanini，A.G.，· Verafdo, G.;Polana，Μ· J. Prak. Chem. 1988, 181).
步騾B 將化合物E2 (5.8克，27.86毫莫耳）以MeOH (10毫升）中之6M HC1溶液（5毫升）處理，並於回流下加熱48小時，而產生所要 之產物E3 (4.6克，99% )。RP-HPLC顯示起始物質完全消失 (Rt(E2) = 2.6分鐘；Rt(E3) = 3.9分鐘）。使混合物濃縮，並於後 續反應中採用，無需進一步純化。
步驟C 將硫酸（18毫升）添加至苯胺E3 (4.20克，25.27毫莫耳）在水（36 毫升）中，於0°C下之溶液内，接著添加水（6毫升）中之亞硝 酸鈉（2.3克，33_33毫莫耳）。在另一個燒瓶中放置水（14毫升） 與硫酸（1.5毫升）之混合物。使此溶液升溫至回流，接著逐 滴添加最初溶液，同時保持煮沸。於添加完成後，持續煮 沸5分鐘，然後將混合物傾倒於冰/碳酸鈉混合物上，同時 在冰浴中冷卻。將產物以EtOAc水溶液萃取，並濃縮，而產 生深褐色黏稠液體E4 (2.00克，47% )，將其採用於後續反應 中，無需進一步純化。MSES- = 210.9. 步驟D «- 將Mel (1.42毫升，22.74毫莫耳），於室溫下，添加至起始酚 92830 -60- 1327145 E4 (1.9克，11.37毫莫耳）與碳酸鉀（2克）在DMF (25毫升）中之 溶液内。將混合物於50°C下加熱2小時，然後冷卻至室溫》 添加EtOAc ’並將溶液以水洗滌（3χ)，接著將水層以EtOAc萃 取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生所 要之甲基醚 E5 (2.0 克，97% )。1H-NMR (CDC13，400 MHz) 7.62 (d，J =
8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s. 3H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 步驟E 將十百分比（10% )之Pd/C (200毫克）添加至硝基起始物質E5 (2.0克’ 11.04毫莫耳）在EtOH中之溶液内，並在40 psi H2大氣 下’置於帕爾振盪器上2小時。使溶液經過矽膠/矽讓土塾 片過濾，以MeOH沖洗，及濃縮，而產生所要之苯胺E6 (15 克，90% )，採用之，無需進一步純化。
步驟F 將苯胺E6(1.9克，12.65毫莫耳）與在甲醇（3毫升）中之乙块 二羧酸二甲酯A3(2.32毫升’ 18.85毫莫耳）合併。將反應物於 回流下加熱2小時，然後濃縮至乾涸。使粗製物質藉急驟式 層析純化（9 : 1己燒/ EtOAc) ’而得Michael加成物E7，為黃色 油（2.8 克，76% )。1 H-NMR (CDC13，400 MHz) 9.48,（s，br，1H)，6.89 (d， J = 7.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.74 (s.3H), 3.7〇 (s, 3H), 3.65 (s, 3H) 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
步驟G 使Michael加成物E7溶於溫熱二苯基酸（l〇毫升）中，並置於 先前加熱至〜350°C之砂浴中。監測反應物内部溫度，保持在 〜245°C下約5分鐘（溶液轉變成褐色），並冷卻至室溫，此時 92830 -61 - 1327145 所要之4-羥基喳啉係自溶液沉澱析出。將褐色固體過濾，並 以乙醚洗滌數次，於乾燥後，獲得喹啉Ε8 (1.10克，88% )， 為黃褐色固體。1 H-NMR (CHC13，400 MHz) 8.80，(s，br，1Η)，8.06 (s, 1Η)，
7.26 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.04 (s. 3H), 3.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) 2.39 (s, 3H). 實例3F 2-甲氧羰基經基-7-甲氧基-6-甲基喹啉(F4)之合成：
步騾A
於2-曱基-5-硝基苯曱醚F1 (1.54克；9.21毫莫耳）在無水乙醇 (15毫升）中之懸浮液内，添加10% pd/c觸媒（249毫克）。使此 懸浮液於裝填氫之氣瓶下，在大氣壓力與室溫下氫化65小 時。使反應混合物經過Millex 0.45微米濾器過濾，並蒸發至 乾涸，提供4-甲基-間-甲氧基苯胺F2 (1.22克；8.89毫莫耳；97 %產率）。
步驟B
將乙炔二羧酸二曱酯A3 (1.1毫升，8.95毫莫耳）逐滴添加至 4-甲基-間-甲氧基苯胺F2(1.22克，8·89毫莫耳）在Me〇H(20毫升） 中之溶液内。注意該反應為放熱。將混合物在溫和回流下 加熱4小時，冷卻’及在真空下濃縮。使粗製物質於矽膠上， 92830 -62- 1327145 藉急驟式管柱層析，使用己燒：EtOAc (92.5 : 7.5)純化，在蒸 發純溶離份後，提供二酯加成物F3 (1.8克；6.44毫莫耳；73 %產率）。
步驟C
使二酯F3(l_8克，6.44毫莫耳）溶於二苯基醚（5毫升）中，並 將反應混合物置於浴溫350-400°C之預熱砂浴中。一旦反應混 合物達到内部溫度240。(：，即開始計算五分鐘，然後移除浴 槽’並使反應物冷卻至室溫過夜。於冷卻時，固體形成， 將其以醚稀釋’過濾’並乾燥，而得含有幾乎相等比例之 兩種區域異構物之褐色固體（〇·97克粗製物）。將粗製物質以 MeOH與EtOAc研製，過濾，並乾燥，提供正確之甲基喹啉產 物F4之區域異構物’為黃色固體（245毫克，15%產率）。 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：90%。
實例3G 2-甲氧羰基-4-幾基-丨1，3】二氧伍園烯并【4,5_h】喳琳(G5)之合成：
步驟A
於市購可知之2,3-亞甲一氧基苯曱酸gi (485毫克；2.92毫莫 耳）在1，4·二氧陸圜（8.0毫升）與第三-丁醇（2·5毫升）中之回流 92830 -63 - 1327145 溶液内，添加TEA (430微升；3.08毫莫耳）與疊氮化二苯基磷 醯（DPPA，630微升；2.92毫莫耳），並回流10小時。使混合物 蒸發，以氯仿稀釋，以5%檸檬酸（3x)、水、飽和碳酸氫鈉 及與鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發，提供粗 產物。於矽膠上急驟式管柱純化，使用己烷：EtOAc (75 : 25)， 提供純Boc·胺基化合物G2 (257毫克；37% )。
步驟B
使Boc起始物質G2 (257毫克；1.08毫莫耳）溶於4M HC1 /二氧 陸圜（5.0毫升）中，並於室溫下攪拌1小時。使溶劑蒸發，並 將殘留物以飽和碳酸氫鈉（數毫升）與1 MNaOH(l毫升）稀 釋，以EtOAc萃取（2x)，脫水乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發至 乾涸，提供粗製2,3-亞甲二氧基苯胺G3 (158毫克；106%)。
步驟C
將乙块二羧酸二甲酯A3 (130微升，1.06毫莫耳）逐滴添加至 粗製2,3-亞甲二氧基苯胺G3 (148毫克，1.08毫莫耳）在MeOH (2.5 毫升）中之溶液内。注意該反應為放熱。將混合物在溫和回 流下加熱3小時，冷卻，及在真空下濃縮。使粗製物質於矽 膠上，藉急驟式管柱層析，使用己烷：EtOAc (9 : 1)純化， 於蒸發純溶離份後，提供二酯加成物G4 (185毫克；0.662毫莫 92830 -64- 1327145
耳；61%產率）。 步驟D
G4
使二酯G4 (180毫克，0.645毫莫耳）溶於二苯基醚（2 5毫升） 中’並將反應混合物置於浴溫35〇_4〇〇〇c之預熱砂浴中。一玲 反應混合物達到内部溫度25〇。(：（觀察MeOH於220-23(TC下釋 出），即開始计算分鐘，然後移除浴槽（溫度終點：262°c )， 並使反應物冷卻至室溫。在冷卻時，固體形成，將其以醚 稀釋，過濾，並乾燥，而得粗製二氧基喹啉G5(125毫克；78 %)。不需要純化，且將此物質以本身使用於下述反應中。 MS(M+H)+ ; 246,與(M-Η)- ; 248.1· 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：88%。
實例3H 2-甲氧羰基-4-幾基-8,9-二氫-味喃并[2,3-h】喹啉(H7)之合成：
步驟A
H2 於氮大氣下，將三乙胺（5.0毫升，35.6毫莫耳）添加至含有 胺H1 (2.0毫升，17.8毫莫耳）與二氣甲烷（1〇〇毫升）之燒瓶中。 使内容物在冰浴中冷卻，並逐滴添加氯化三甲基乙醯（33毫 升，26.7毫莫耳）^使反應物慢慢溫熱至室溫，並於此溫度 92830 •65· 1327145 下攪拌14小時。以飽和NaHC〇3溶液使反應淬滅，並以Et〇Ac 萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾’及濃縮，然後急 驟式管柱層析（4: 1至1: 1己烷：Et0Ac)，而產生所要之產 物H2 ’為灰白色固體（3·7克，97%產率）。
步驟B
於〇°C與氬氣下，將n-BuLi(15.9毫升，1.6Μ，25_5毫莫耳）逐 滴添加至含有起始醯胺H2 (L6克，7.72毫莫耳）在THF中之溶 液之經火焰乾燥燒瓶内。當添加n_BuLi時，溶液轉變成微黃 色/橘色。使溶液慢慢温熱至室溫，並攪拌24小時。使溶 液再一次冷卻至〇°C，並逐滴添加環氧乙烷（0.46毫升，9.26毫 莫耳）。使》谷液’1¾把溫熱至23 C ’以飽和NaHC〇3溶液使反應 淬滅’以EtOAc萃取，脫水乾燥’過濾，及濃縮，然後急驟 式管柱層析（4 : 1至1 : 1己烷：醋酸乙酯），獲得所要之產物 H3(1.94 克，5.01 毫莫耳，65% 產率），藉HPLC(TFA)@220 毫微 米之均一性：99% .
步騾C
將BBr3溶液（26亳升，1〇M，26.0毫莫耳）於〇。(：下逐滴添加 至CHzCl2中之甲基醚H3内。使溶液慢慢溫熱至23°c，並於室 92830 -66· 1327145 溫下授拌14小時。以1M NaOH溶液使反應浮滅，並以EtOAc 與CH2C12萃取，獲得所要之產物H4與一些未環化二醇之混 合物。藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：99% .
步驟D
將HC1 (4.0毫升，6.0M)添加至醯胺H4 (0.27克，1.22毫莫耳） 在MeOH (4.0毫升）中，於23°C下之溶液内。然後，將反應物 加熱至回流，歷經48小時，添加NaHC03 (飽和水溶液），並 以EtOAc萃取。使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮， 獲得所要之苯胺H5，其具有足夠純度以採用於進一步轉化 中〇 步驟E
將乙炔二羧酸二甲酯A3 (0.16毫升，1.33毫莫耳）於室溫下， 添加至苯胺H5 (0.18克，1.33毫莫耳）在MeOH (3.0毫升）中之溶 液内。將溶液於回流下加熱3小時，冷卻至室溫，並添加飽 和NaCl溶液。將混合物以EtOAc萃取（3x)，然後將合併之有機 層脫水乾燥，過濾，及濃縮，接著藉急驟式管柱層析純化 (9: 1至1: 1己烷：EtOAc)，而得所要之烯烴H6 (0.29克，78% )。 步驟F 92830 -67- 1327145
使含有二苯基醚（2·0毫升）中之起始烯烴H6 (0.29克，1·〇4毫 莫耳）之燒瓶，下降至經預熱砂浴（350°C )中。當反應物内部 溫度達到225°C時，將燒瓶加熱6-7分鐘，於此段時間内，内 部溫度上升至240 C。然後’將反應混合物移離砂浴，並使 其慢慢冷卻至室溫。沉澱物係於靜置時形成。添加乙謎， 並過滤溶液’及以另外之乙酸沖洗，而產生淡褐色固體H7 (0.20 克，77%)。MS 246.0 (MH)+.
實例3 J 2-甲氧羰基-4-經基-8-甲基硫基喹啉(J3)之合成： 步騾A
將乙炔二羧酸二甲酯A3 (5.21毫升’ 35.91毫莫耳）逐滴添加 至2-甲基巯基苯胺Jl(5.0克’ 35.91毫莫耳）在Me〇H(1〇〇毫升） 中之溶液内。注意該反應為放熱。將混合物於溫和回流下 加熱2小時，冷卻，及在真空下濃縮。使粗製物質藉急驟式 管柱層析，使用己烷：EtOAc (90 : 10)純化，於蒸發純溶離份 後，提供二酯加成物J2 (10.53克；37.43毫莫耳；99%產率）。 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：85%。
步驟B 92830 -68- 1327145
二苯基ϋ 240-260¾
使二酯J2 (10.53克，37.43毫莫耳）溶於二苯基醚(35毫升）中， 並將反應混合物置於浴溫350-400°C之預熱砂浴中。一旦反應 混合物達到内部溫度245°C ’即開始計算六分鐘，然後移除 浴槽’並使反應物冷卻至室溫。形成沉澱物，使其懸浮於 醚中，過濾，並再一次以醚洗滌，提供C8-SMe喹啉產物J3 (6.15 克；66% )。MS (M + H)+ ; 250，藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均 一性：99%. 實例3K 7-第三-丁氧基-2-甲氧敎基-4-樂基-8-甲基峻淋(K6)之合成 步驟1 :
K1
於2-甲基-3-硝基盼K1 (1.1克；7.18毫莫耳）在THF (13毫升）中 之溶液内，添加環己烷（27毫升；溶液被保持著）。添加三氯 基乙醯亞胺酸第三-丁酯K2 (5.36毫升；28.73毫莫耳），然後是 催化量之三氟化硼醚化物（143.8微升；1.14毫莫耳），並將反 應物於室溫下攪拌15小時》反應係不完全（藉由分析HpLC)， 並添加另一數量之三氯基乙醯亞胺酸第三-丁醋（1.4毫升； 7.51毫莫耳）（反應物仍然留在溶液中）。於室溫下授拌5小時 後，反應係完成。添加固態碳酸氫鈉，並將混合物過滤， 92830 • 69· 1327145 以二氯甲烷沖洗，並蒸發至乾涸，提供白色固體。將固體 以二氯甲烷研製，過濾白色固體並拋棄（=三氯基乙醯亞胺）。 使濾液濃縮，並裝填至急驟式管柱上，並純化（己烷：EtOAc 9 : 1)，提供純2-甲基-3-第三-丁氧基硝基苯K3 (1.17克；78% )。 藉 HPLC (TFA)@ 220nm 之均一性：96% 步驟2 :
+ Pd/C, 10%
EtOH H2
於2-甲基-3-第三-丁氧基硝基苯K3 (1.31克；6.26毫莫耳）在無 水乙醇（30毫升）中之溶液内，添加10% Pd/C觸媒（130毫克）。 使溶液於裝填氫之氣瓶下，在大氣壓力與室溫下氫化63小 時。使反應混合物經過Celite®墊片過濾，以無水EtOH沖洗， 並蒸發至乾涸，提供2-曱基-3-第三-丁氧基苯胺K4(U克；6.14 毫莫耳；98% 產率）。M.S. 180 (M+H)+_ 藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微 米之均一性：96% 步驟 K4 +
MeOH 加熱
K5 A3 將乙炔二羧酸二甲酯A3 (749微升，5.97毫莫耳）逐滴添加至 2-曱基-3-第三-丁氧基苯胺K4 (1.07，5.97毫莫耳）在MeOH (14毫 升）中之溶液内。將混合物於溫和回流下加熱2小時，冷卻， 及在真空下濃縮。使粗製物質藉急驟式管柱層析，使用己 烷：EtOAc (95 : 5)純化，於蒸發純溶離份後，提供二酯加成 92830 •70· 1327145 物（1.13 克；3.52 毫莫耳；59% 產率）。M.S· 320.0 (Μ-Η)·322.1 (M+H)+. 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：92% . 步騾4 :
使二酯K5 (1.13克，3.52毫莫耳）溶於二苯基醚（3.0毫升）中， 並將反應混合物置於浴溫400-440°C之預熱砂浴中。一旦反應 混合物達到内部溫度230°C (觀察MeOH於220°C下釋出），即開 始計算六分鐘，然後移除浴槽（溫度終點：242°C )，並使反 應物冷卻至室溫。於冷卻時，無固體形成，因此，使粗製 混合物以己烷：EtOAc (8: 2以移除二苯基醚，接著4: 6以完 成產物之溶離）急驟式純化，提供C7-0-第三-Bu，C8-Me峻啉K6， 為米黃色固體（838 毫克；82% )。MS 288.0 (Μ-Η)-290·0 (M+H)+. 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：99% . 此喳啉部份係用於表1化合物1032與1033之合成。喹啉K6 係用於亦為表1之化合物1034、1035、1057及1058之合成。C7-第三-丁基-醚基之轉化成經基，係於〇°C下，經由以二氯甲 烷中之50% TFA處理最後化合物，歷經30分鐘，然後在室溫 下30分鐘，蒸發至乾涸，以水稀釋，並凍乾而完成。
實例3L 2-甲氧羰基-4-經基-8-甲氧基喹啉(L3)之合成：
步驟A 92830 -71 - 1327145
將乙炔二羧酸二甲酯A3 (5.5毫升，44.74毫莫耳）逐滴添加 至鄰-甲氧基苯胺L1 (5.0毫升，44.33毫莫耳）在MeOH (100毫升） 中之溶液内。注意該反應為放熱。將混合物於溫和回流下 加熱5小時，冷卻，及在真空下濃縮。使粗製物質藉急驟式 管柱層析，使用己烷：EtOAc (95 : 5至90 : 10)純化，於蒸發 純溶離份後，提供二酯加成物L2 (10克；37.70毫莫耳；85% 產率）。藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：82%。
步驟B
使二酯L2 (10克，37.70毫莫耳）溶於二苯基醚（15毫升）中， 並將反應混合物置於浴溫350-400°C之預熱砂浴中。一旦反應 混合物達到内部溫度240°C，即開始計算六分鐘，然後移除 浴槽，並使反應物冷卻至室溫。於冷卻時，無固體形成， 因此，使粗製混合物以己烷：EtOAc (6 : 4至5 : 5以移除不純 物，接著2 : 8以完全溶離）急驟式管柱純化，提供C8-OMe喹 啉產物 L3 (4·56 克；52% )。MS (M-Η)· ; 231.9，藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：99% . 實例4 二肽之製備 92830 -72- 1327145 二肽1之合成
將Boc-羥脯胺酸P2 (50.0克，216毫莫耳）、乙晞基-ACCA甲 酯 P1 (42_25 克，238 毫莫耳，1.1 當量）、TBTU(76.36 克，238 毫 莫耳，1.1當量）及DIPEA (113毫升，649毫莫耳，3當量）在DMF (800毫升）中之混合物，於室溫與氮大氣下攪拌。於3.5小時 後，使溶劑蒸發，並將殘留物以EtOAc萃取。將萃液以鹽酸（10 % )、飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌。然後使有機相以硫酸鎂脫 水乾燥，過濾，並蒸發，而得油。於高真空下乾燥過夜後， 獲得二肽1，為黃色泡沫物（72.0克，94%，純度>95% HPLC)。
耳，1.2當量）及4-硝基苯甲酸（41_08克，245.8毫莫耳，1·2當 量）溶於無水THF (1.4升）中。於氮大氣下，使經攪拌溶液冷 卻至0°C。然後逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯（38.4毫升，244毫 莫耳，1.2當量），歷經45分鐘，並使反應物溫熱至室溫。於 4小時後，使溶劑蒸發。將殘留物區分成四部份。使其每一 個於微細矽膠（10-40微米網目，管柱直徑12公分，管柱長度16 92830 -73- 1327145 '刀）上’藉層析，使用2 : i己烷/ Et〇Ac至i : 1己烷/ Et〇Ac 至純EtOAc之梯度液純化。依此方式，在使溶劑蒸發且使 殘田物於尚真空與C下乾燥1小時後，獲得b〇c_二肽酯2 (108.1克，定量），為非晶質白色固體。將你氯化氫在二氧陸 圜中之洛液，添加至Boc•二肽酯2 (1〇8克，243毫莫耳）中，造 成無色溶液。將溶液於室溫下攪拌丨小時。使溶劑蒸發，並 將殘留物於高真空下，放置3小時，獲得化合物3之鹽酸鹽， 為非晶質固體。將固體以本身使用。 實例5 三肽之製備 三肽6a之会成
〇2N^Q_f 6a ° 使胺基甲酸酯4b(6.15克，22.5毫莫耳）與TBTU(7.72克，24.7 毫莫耳）懸浮於DCM中，並將此懸浮液迅速攪拌。於室溫下， 添加DIPEA (3.92毫升，22.5毫莫耳），且於1〇分鐘後，反應物 為幾乎均勻。然後，將含有DIPEA(4.11毫升，23.62毫莫耳）之 二肽3 (10.39克，23.6毫莫耳）在無水DCM (100毫升）中之溶液， 倒入反應物中。將所形成之黃色溶液攪拌14小時。接著使 溶劑蒸發，產生黃色漿液，將其以EtOAc (300 + 150毫升）萃取， 並以0.05N HC1 (2x 200毫升）、飽和Na2 C03 (300毫升）及鹽水（150 毫升）洗滌。使合併之萃液以MgS04脫水乾燥，並蒸發，而 92830 •74· 1327145 產生三肽6a ’為淡黃色泡沫物（15 68克定量）。 三肤7a之合成
使三肽6a(15.68克）溶於τΗρρ⑻毫升）中，並添加水（3〇毫 升）。使所形成之溶液冷卻至，並添加氫氧化鋰單水合物 (U8克，28.12毫莫耳）之溶液，歷經3分鐘，並激烈攪拌。 於3小時後，在0°C下，以1NHC1使過量鹼中和（最後ρΙ^66)， 並使THF蒸發，而造成含水懸浮液（黃色膠質）。將混合物以
EtOAc (2χ 200毫升）萃取，並以飽和NaHC03 (2χ 300毫升）洗條。 使合併之萃液以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而產生淡黃色泡 沫物。使泡沫物於矽膠上急驟式層析，使用Et〇Ac作為溶離 劑，獲得7a ’為白色非晶質固體（9 77克，)。 三肽6b之合成
使環戊基脲-Tbg5(2.21克’ 9_10毫莫耳）與TBTU(3.12克，1〇.〇 當莫耳）溶解/懸浮於無水二氯甲烷（4〇毫升）中，並添加 DIPEA (1當量）。將反應物於環境溫度及氮大氣下攪拌，直到 溶液變成幾乎均勻為止（約1〇分鐘）^然後，將ριρ2二肽（42〇 克9.56毛莫耳）在無水二氯甲燒（35毫升，含有1當量dipea) 92830 •75· 1327145 中之溶液，添加至反應物中，並在藉由添加DIpEA (約丨5毫 升）使反應物賦與驗性後，將所形成之黃色溶液攪拌14小 時°使落劑蒸發’產生黃色漿液，將其以醋酸乙酯（15〇 + 50 毫升）萃取，並以〇·1Ν HC1 (150毫升）、水（H)〇毫升，以鹽水使 乳化液破碎）、飽和Na2C〇3(150毫升）及鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 接著使合併之萃液以MgS04脫水乾燥，並蒸發成淡黃色固體 6b (6.21 克 ’ HPLC 純度 95% )。 三肽7b之合成
使上述製成之粗製pNBz酯6b溶於THF (90毫升）中，並添加 甲醇（40鸯升）。然後添加丨〇N氫氧化鈉溶液（12 〇毫升；12 〇 毫莫耳）’並激烈攪拌1〇分鐘（滴液漏斗），且使水解作用於 環境溫度下進行。於2小時後，藉由小心添加1ΝΗα(約15 毫升’逐滴添加直到黃色褪色；最後pH約6)使過量鹼中和。 使有機溶劑蒸發’並將含水殘留物以醋酸乙酯（15〇 + 5〇毫升） 萃取’並以飽和碳酸氫鈉（3x 15〇毫升）與鹽水（1〇〇毫升）洗滌。 使合併之萃液以MgS〇4脫水乾燥’並蒸發成淡黃色非晶質固 體’使其於高真空下乾燥，獲得7b (4.11克，87% P3-脉，HPLC 純度93%)。 溴績酸酯衍生物7aBrs之公出 92830 -76- 1327145
於三肽（10克；20.85毫莫耳）、氯化溴磺醯（11.19克；43.79毫 莫耳）及二甲胺基吡啶（254毫克；2.09毫莫耳）已溶於二氯甲 烷（75毫升）中之經冷卻溶液（0°C )内，逐滴添加三乙胺（10.2毫 升；72.98毫莫耳）。將黃色溶液於0°C下攪拌1小時，然後使 其慢慢溫熱至室溫，並在室溫下攪拌60小時。使反應混合 物濃縮至乾涸，以EtOAc稀釋，以飽和碳酸氫納溶液、水及 鹽水洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾，並蒸發至乾涸，獲得 粗產物。使粗製物質藉急驟式管柱層析，使用己烷：EtOAc ; 60 : 40至50 : 50純化，提供純產物7aBrs，為白色泡沫物（11.66 克；80%)。 M.S. 698 (M+H)+ ; 700.2 (MH+2)+ ·藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均 一性：99%。 實例6 喹啉部份基團之引進至三肽中： 中間物10a經由溴磺酸酯置換之合成：
使溴磺酸酯7aBrs (0.5克；0.71毫莫耳）、溴基喳啉B6 (234毫 克；0.75毫莫耳）及磨碎之碳酸铯（56毫克；0.78毫莫耳），全 92830 -77- 1327145 部溶於1-甲基-2-四氯ρ比洛嗣（7.6毫升）中，並將溶液加熱至70 °C，且攪拌7小時。使溶液隨後冷卻至室溫，並處理。將反 應混合物倒入EtOAc中，以H20(1X)、NaHC03(飽和；2X)、鹽 水（5X)洗滌，脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗產物（0.565克）， 為灰白色固體。藉急驟式管柱層析純化（1 : 30矽膠；7 : 3 EtOAc /己烷），獲得純產物10a (77% ; 0.429克），為白色固體。 MS 775.2 (M+2H)+ _ 藉 HPLC (TFA)@ 220 毫微米之均一性：96%。 中間物10b經由Mitsunobu反應之合成：
在已溶於THF (30毫升）中之三肽7a (1.55克；3.23毫莫耳）内， 添加羥基喳啉A5 (1.08克；4.37毫莫耳），然後是在THF (13毫 升；6.46毫莫耳）中之0.5M三苯膦矽烷基酯。於黃色懸浮液 中，逐滴添加DIAD試劑（1.27毫升；6.46毫莫耳），並在室溫 下攪拌2小時，藉由逐滴添加1M TBAF/THF溶液（11.3毫升；11.31 毫莫耳）進行處理，並於室溫下攪拌過夜。藉由分析HPLC， 得以顯見所形成氧化膦副產物之分裂（成為水溶性部份基團） 已完成。將反應物以EtOAc稀釋，以飽和碳酸氫納溶液（2x)、 水(2x)、冷INNaOH (2x ;移除過量喹啉）、水（2x)及鹽水（lx)洗 滌，脫水乾燥(MgS04)，過濾，並蒸發，獲得米黃色固體。使 粗製物質以己烷：EtOAc (8: 2)急驟式管柱純化，獲得產物10b， 為乳白色固體（1.92 克；84% )。M.S. 707.4 (M-Η)—709.4 (Μ+Η)+· 藉HPLC (TFA)@ 220毫微米之均一性：94%。 92830 -78- 1327145 實例7 化合物1007之合成：
步騾1 :酯10b之選擇性單水解作用：
使在5毫升1 : 1 THF-MeOH之混合物中之三肽10b (149毫克， 0.210毫莫耳）冷卻至0°C，以供添加INNaOH水溶液（0.24毫升， 0.240毫莫耳）。將所形成之溶液於0°C下攪拌15分鐘，在室溫 下1.5小時，並藉由分析HPLC發現不完全。添加另外之INnaOH (0·05毫升，0.05毫莫耳），並將反應物再攪拌一小時。以1M HC1 使混合物淬滅，蒸發至幾乎乾涸，以水稀釋，冷凍，並凍乾， 提供酸lib (粗製物質用於下一步驟；假定為0.210毫莫耳）。 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3 CN : Η2 Ο) : 89%。 步驟2 :重氮基酮12b之合成： 92830 -79- 1327145
11b 12b 使鈉鹽lib (假定為0.210毫莫耳）溶於THF (5毫升）中，添加 三乙胺（75微升；0.538毫莫耳），並使溶液冷卻至0°C。逐滴 添加氯甲酸異丁酯（45微升；0.346毫莫耳），並於0°C下，將 白色懸浮液攪拌1小時，然後添加重氮甲烷溶液（1M，在乙 醚中；1毫升；0.999毫莫耳）。將反應混合物於0°C下攪拌15 分鐘，在室溫下1小時，並蒸發，提供濃稠懸浮液。使此懸 浮液溶於EtOAc中，以飽和NaHC03 (2x)、鹽水（lx)洗務，脫水 乾燥(MgS04)，過濾，並蒸發，而得粗製重氮基酮產物12b (145 毫克，95% )。 M.S.(電喷霧）：717.4 (M-H)· 719.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 85%。 步驟3 :溴基酮13b之合成：
12b η 〇 13b η 0 在〇°C下，於重氮基酮12b (145毫克，0.201毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液内，逐滴添加HBr溶液（48%水溶液，0.1毫 升），並將混合物攪拌1.25小時。以飽和NaHC03溶液使混合 92830 -80· 1327145 物淬滅，然後使THF蒸發。將殘留物以EtOAc稀釋，以飽和 NaHC03溶液（2x)、鹽水（lx)洗滌，脫水乾燥（MgS04)，過濾， 並蒸發，提供粗製溴基酮13b(139毫克，89%)。 M.S.(電噴霧）：773.3 (MH+2)+ 771 ·3 (M+H)+ 769 (M-H)· · 步驟4:嘧唑基三肽14b之合成：
使α-溴基酮13b (49毫克，0.0635毫莫耳）與N-新戊基硫脲8a (12毫克；0.0688毫莫耳）溶於異丙醇（3毫升）中，並將黃色溶 液在75°C下加熱1小時。使溶液冷卻至室溫，並蒸發至乾涸。 將此粗製物質14b使用於下一步驟（假定為0.0635毫莫耳）。 M.S.(電噴霧）：845.5 (M-H)— 847_5 (M+H)+. 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 69% (包含 16% 起始硫脲）。 步驟5 :酯14b之水解作用：
於曱酯14b(53毫克，0.0626毫莫耳）在3.5毫升THF : H20(2.5 : 1) 混合物中之溶液内，添加固體LiOH-單水合物（27毫克，0.643 92830 •81 - 1327145 毫莫耳）。需要0.5毫升MeOH以獲得均勻溶液。將所形成之 反應物於室溫下攪拌過夜。以醋酸使有機溶液淬滅，並濃 縮，提供灰白色懸浮液。使粗製物質藉由預備HPLC (YMC Combiscreen ODS-AQ，50 X 20 毫米 ID S-5 微米，120 A ; λ = 220 毫微 米），使用線性梯度與0.06% TFACH3CN/H20純化。將純溶離 份合併，濃縮，並凍乾，提供產物1007，為TF鹽（21毫克；40 %產率）。 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6):旋轉異構物之約85 : 15混合物， 主要旋轉異構物之描述;(5 12.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.20-8.08 (m, 1H), 8.05 (d, J = 9.2Hz, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.50-5.40 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.70-4.61 (m, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 10H), 1.04 (m, 9H), 0.97 (s, 9H). M_S.(電喷霧）：831.5 (M-Η)· 833.5 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06 % TFA ; CH3CN : H20) : 99%。 實例8 化合物5005之合成 92830 -82- 1327145 步驟1 :
於矣％酸醋7b Brs (1.89克，2.71笔莫耳）與，奎淋F4 (67〇毫克， 2.71毫莫耳）在丨·甲基_2·四氫吡咯酮（26毫升）中之溶液内，於 環境溫度下，添加碳酸铯（971毫克，2.98毫莫耳）^將反應混 合物於70。(：下加熱12小時，冷卻至環境溫度，並以Et〇Ac(1〇〇 毫升）稀釋’以水（2χ 50毫升）、含有1M NaOH (1/5體積）之飽和 NaHC〇3溶液（5〇毫升）及鹽水(50毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4 脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得粗產物，.為黃色油。使其 在矽膠管柱（250-400網目）上，藉急驟式層析純化，以Et〇Ac / 己烷（13 : 7)溶離’而得1.27克淡黃色固體（被20%起始喳啉污 染）。使固體溶於THF (15毫升）中，並將此懸浮液於室溫下， 以CHjN2 (5毫升）處理12小時，然後濃縮。使殘留物於矽膠管 柱(250-400網目）上，藉急驟式層析純化，以EtOAc/CHCl3 (12 : 6) 溶離，而得0.9克純l〇c，為淡黃色泡沐物（48% )。 92830 •83· 1327145 步驟2 : 1〇<：之2-甲氧羰基之轉化成之2-(1-酮基么溴基）乙基，係 使用實例7步驟1、2及3中所述之反應順序進行。 步驟3 : 與硫脲衍生物之反應，及最後之水解作用：
化合物5005 於13c(50毫克，〇.065毫莫耳）在異丙醇（3毫升）中之溶液内， 添加異丙基硫脲8g(10毫克，0.085毫莫耳）。將反應混合物於 7〇°C下攪拌45分鐘。HPLC顯示起始物質完全消失。冷卻至 環境溫度’並以THF (2毫升）與1.0N氫氧化鈉溶液（0.325毫升） 稀釋。於環境溫度下攪拌12小時，使反應混合物濃縮至乾 酒。使殘留物落於DMSO (2毫升）中，並將溶液注入c〇mbi-Prep HPLC管柱上。匯集純溶離份，並凍乾，而產生26丨毫克化合 物5005，為非晶質黃色固體（三氟醋酸鹽）(5〇%產率）。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): <5 8.60 與 8.82 (兩個 s，1H)，8.01-8.11 (m， 1H)，7.98 (s，1H)，7.86 (s，1H)，7·72 與 7.75 (兩個 s，1H)，5.90-6.03 (m，1H)， 5.80-5.90 (d, J = 16Hz, 1H), 5.62-5.79 (m, 2H), 5.15-5.26 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H), 4.44-4.61 (m, 2H), 4.16-4.23 (m, 2H), 4.08-4.13 (m, 2H), 3.98-4.01 (兩個 s，6H)，3.27-3.38 (m，1H)，2.53-2.70 (m，1H)，2.32 與 2.36 (兩個 s， 92830 ·84· 1327145 3H), 1.96-2.09 (q, J = 9Hz, 17 Hz, 1H), 1.31-1.67 (m, 7H), 1.23-1.30 (m, 7H), 1.02-U3 (% 1H)，0.87 與 0.94 (兩個 s，9H). 實例9 化合物4004之合成
於溴磺酸酯7a Brs (0.14克，0.20毫莫耳）與F4 (0.06克，0.24毫 莫耳）在1-甲基-2-四氫吡咯酮（4毫升）中之溶液内，添加碳酸 铯（〇·〇8克’ 0.26毫莫耳）。將混合物加熱至7〇°c，並授拌7小 時使反應混合物冷卻’倒入EtOAc (30毫升）中，以Η] 〇 (2X 50 毫升）、飽和NaHC〇3(2X50毫升）及鹽水（3X50毫升）洗滌。使 有機相脫水乾燥，過濾，並濃縮成黃色油。使此物質於矽 膠管柱（250-400網目）上，藉急驟式層析純化，以Et〇Ac/己烧 (2: 8)溶離，而得56毫克（40%產率）產物1(w，為淡黃色半固 體。 步驟2: 92830 -85 - 1327145 l〇d之2_甲氧羰基之轉化成13d之2-(1-酮基-2-溴基）乙基，係 使用實例7步驟1、2及3中所述之反應順序進行。 步驟3 : 與硫脲衍生物之反應，及最後之水解作用：
於溴基酮13d (34毫克，0.045毫莫耳）在異丙醇(2毫升）中之 溶液内，添加環戊基硫脉8d (8.4毫克，〇·〇6毫莫耳）。將反應 混合物於70 C下授拌45分鐘，然後濃縮至乾涸，並使殘留物 溶於THF (1.5毫升）與甲醇（0.3毫升）之混合物中。將水(〇 45毫 升）慢慢添加至此溶液中，並攪拌’接著為LiOH (10.3毫克，0.24 毫莫耳）。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。HPLC顯示反 應已進行至完成。使反應混合物濃縮，使殘留物溶於DMS〇 中，並將溶液注入Combi-prep HPLC管柱上《匯集純溶離份， 並凍乾’而產生16.5毫克（42%產率）化合物4004，為非晶質 白色固體（三氟醋酸鹽）。 WNMRGOOMHtDMSO-deX旋轉異構物之混合物；8: 2): ό 8.59 與 8.71 (2s，1Η)，8.13 ㈣ 2Η)，7.83-7.69 机 2Η)，7.1 (d，J = 8.2Hz，0.8Η)， 6.46 (d，J = 8.2Hz，0.2H)，5.76-5.67 (m，2H)，5.21 與 5.17 (2s，1H)，5.05 (d，J = 11Hz, 1H)S 4.53-4.49 (m, 2H), 4.25 (br.s, 1H), 4.04-3.99 (m, 5H), 2.66-2.53 (m, 1H), 2.34 (s, 4H), 2.07-1.98 (m，3H), 1.76-1.25 (m, 16H), 0.95 與 0.87 (2s, 9H). 92830 -86· 1327145 實例ίο 二肽之製備： 二肽3之合成：
於溴磺酸酯3Brs(4.2克’ 7.32毫莫耳）與喹啉A5(145克，586 毫莫耳）在1-甲基-2-四氫吡咯酮（25毫升）中之溶液内，添加碳 酸铯（3.1克，9.5毫莫耳）。將混合物加熱至7〇。〇，歷經12小 時。將反應混合物倒入EtOAc (150毫升）中，以h20 (2X 150毫 升）、飽和NaHC〇3溶液（2X 150毫升）及鹽水(2χ 15〇毫升）洗滌。 將有機相分離，以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得粗 產物’為黃色油。使此物質於矽膠管柱（25〇_4⑻網目）上’藉 急驟式層析純化，以在己烷中之65% Et〇Ac溶離，而得i5a (【8 克，42% )，為白色固體。 實例11 化合物2015之合成 合成係根據下述順序進行. 92830 1327145 α»χΧ〇κ + 「R = Bn Ε11.6 L-"R = H Ε11-7
15b
— X = OMe E11-8 「X = 〇-Na+ E11-9 ^►X = CH2N2 E11.10 ^ X = CH2Br E11-11
RHN^Y0Bn R = Boc E11-3 R = H: HCI E11-4 R = PhO(CO) E11-5
NHR a 「R = CH=0 E11-1 l-^R = H:HCI E11-2 E1M:將氰化鉀（1.43克’ 22.0毫莫耳）添加至甲基環戊醇(2.00 克’ 20.0毫莫耳）在冰醋酸（1.00毫升）中之經攪拌溶液内，而
造成濃稠漿液。在使溫度保持於約30-35°C之速率下，將瑞酸 (3毫升，注意：放熱）逐滴添加至其中。添加另外之醋酸（丄 毫升）’以促進濃稠糊狀物之攪拌。然後，將混合物加熱至55_6〇 °C，歷經30分鐘，接著於環境溫度下攪拌16小時。然後， 添加冰冷水（35毫升）’將混合物以乙酸（2χ 40毫升）萃取，並 將合併之有機相以5% NaHC〇3 (5χ 30毫升）洗滕，以MgS04脫水 乾燥，並使溶劑蒸發，而產生淡褐色油（Π6克）。接著，藉 由添加固體K：2C〇3，使合併洗液之PH值提升至pH u，並將所 形成之固體過濾’且以乙醚（3x40毫升）洗滌。將遽液以乙酸 (2x40毫升）萃取，使合併之萃液以MgS〇4脫水乾燥，並使溶 劑蒸發，而產生附加產物（0.355克），將其與上述獲得之油（1 52 92830 -88- 1327145 克，60%)合併。 111=2 :將5N鹽酸（8毫升）添加至Ell-1 (1.50克，11.8毫莫耳） 在二氧陸圜（8.0毫升）中之溶液内’造成一些沉澱作用。然 後’添加乙醇（4毫升），並將溶液加熱至回流，歷經4小時。 接著使反應物冷卻，使有機溶劑蒸發，並將含水殘留物以 己烷（40毫升）洗滌。然後使水層蒸發至乾涸（乙醇係用以使 最後微量水共沸）’並使所形成之固體於高真空下乾燥，而 產生甲基環戊胺鹽酸鹽，為米黃色固體（1.38克，86% )。 E1L2 .於B〇c-Tbg-OH (5.00克，21.6毫莫耳）在乙腈（75毫升）中 之經攪拌冰冷溶液内，在氬大氣下，添加溴化苄（283毫升， 23.8毫莫耳p然後，以少量分次添加DBU (3 88毫升，25 9毫 莫耳），歷經約5分鐘。將所形成之懸浮液於〇°c下再攪拌3〇 分鐘，接著使其溫熱至環境溫度。於3小時後，使溶劑蒸發， 並將殘留物以醋酸乙酯（50毫升）萃取，以in HC1 (2x 25毫升）、 5% NaHC〇3水溶液（3x 25毫升）及鹽水（25毫升）洗滌，然後以
MgS〇4脫水乾燥’並使溶劑蒸發，而產生苄基酯，為無色油 (6.83 克，98% )。 E1L4 :使E11-3 (6.80克，21.2毫莫耳）溶於二氧陸圜（4毫升） 中’並添加4N HC1在二氧陸圜（3〇毫升，12〇毫莫耳）中之溶液。 於環境溫度下攪拌2小時後，使溶劑蒸發，並使殘留物於氮 氣流下靜置’而造成緩慢固化。接著將此物質以己烷（2χ 5〇 笔升）研製’過濾，風乾30分鐘，然後於高真空下放置5天， 而得其鹽酸鹽，為白色固體(4.86克，89% )。 :於Ε11-4 (4·85克，18.8毫莫耳）在四氫呋喃（75毫升）中 92830 89- 1327145 <經攪拌冰冷溶液内，添加二異丙基乙胺（82〇毫升，47〇毫 莫耳）’然後於氬大氣下，逐滴添加氯甲酸苯酯（2.60毫升，20.7 毫莫耳）。形成濃稠沉澱物，將其激烈攪拌，變成微細懸浮 液。於4.5小時後，將混合物濃縮至原先體積之三分之一， 接著以醋酸乙醋（50毫升）萃取，並以水(4〇毫升）、〇5mkhs〇4 (40¾升）、5%NaHC〇3(2x40毫升）及鹽水(5〇毫升）洗滌。使有 機相以MgSCU脫水乾燥，並蒸發，而產生胺基甲酸苯酯，為 無色油，其係於數天期間内緩慢結晶（6 63克，定量）。 £11=6 .於E11-5 (1.00克，2.93毫莫耳）在含有乙腈（1 〇〇毫升） 之DMSO (2.00毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（si?微 升），然後是胺Ell-2(477毫克，3.52毫莫耳）^將反應物於環 境/皿度下攪拌2小時，接著加熱至7〇艺，歷經45分鐘。接著 將溶液以醋酸乙酯（30毫升）稀釋，以5%K2C〇3水溶液（4χ5〇 毫升）與鹽水（50毫升）洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，使 洛劑蒸發，並使殘留物於TLC等級矽膠上藉急驟式層析純 化，使用10 : 1至5 : 1 (梯度液）己烷/醋酸乙酯作為溶離劑， 獲知脲E11-6 ,為白色結晶性固體（798毫克，79% )。 於脲E11_6(78〇毫克’ 225毫莫耳）在無水乙醇（1〇毫 升）中<溶液内，在氬大氣下，添加10%Pd-C觸媒（100毫克）。 將此系統以H2滌氣三次，然後於氫氣瓶下激烈攪拌。於3小 ’’UC由♦漢土過滤觸媒’並使滤液蒸發。然後使殘留 物/合於甲醇（約10毫升）中，經過Millipore Millex 0.45微米濾器 過滤’接著蒸發’而產生酸E11_7，為白色固體（539毫克，93 %)。 92830 1327145 1511:使Boc-二肽15a(1.23克，2.u毫莫耳）溶於無水二氧陸 圜（2毫升）中，並添加4NHC1在二氧陸園（1〇毫升，4〇毫莫耳） 中工溶液，而造成鮮明黃色溶液，使其在環境溫度下靜置。 於3小時後，使溶劑蒸發，造成膠黏黃色固體，將其以二氣 甲烷（約10毫升）研製，並蒸發成金絲雀黃色粉末，使其在 高真空下乾燥（1.23克，定量）。 使脲Ell-7(239毫克，0.932毫莫耳）與TBTU(3〇6毫克， 0.979 ¾莫耳）溶解/懸浮於無水二氯曱烷(4毫升）中，並添加 二異丙基乙胺（157微升，0.900毫莫耳）。將反應物於環境溫 度及氮大氣下攪拌，直到溶液變成幾乎均勻為止（約5分 鐘）。然後添加二肽15b(494毫克，0.888毫莫耳）在含有二異 丙基乙胺（314微升，1_8毫莫耳）之二氯甲烷中之溶液，並於 藉由添加另外之二異丙基乙胺（約0.15亳升）使反應物呈鹼性 後，將所形成之溶液攪拌3小時。使溶劑蒸發，產生黃色漿 液，將其以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取，並以飽和NaHC〇3(2x5〇 毫升）與鹽水（30毫升）洗滌。接著使合併之萃液以MgS〇4脫水 乾燥，並蒸發，而得三肽E11-8，為纖維狀白色固體（65〇毫克， 97%) 〇 E1M:使g旨Ell-8(645毫克，〇·894毫莫耳）溶於含有甲醇（8 笔升）之四氫呋喃（16毫升）中，然後逐滴添加1〇 Ν氫氧化鈉 水溶液(900毫升，0.900毫莫耳），並於環境溫度下激烈攪拌。 於5小時後，使溶液蒸發（保持浴溫低於3(rc )，接著在高真 空下放置過夜，而得羧酸鹽，為淡黃色固體（725毫克，定量）， 使用之而無需進一步純化（約1〇%二酸存在）。 92830 •91 · 1327145 :於鈉鹽Ell-9 (0.894毫莫耳）在四氫呋喃（10毫升）中之 經授拌、冰冷懸浮液内，在氬大氣下，添加三乙胺（24〇微升， 1·72宅莫耳），然後逐滴添加氯甲酸異丁酯（174微升，丨34毫 莫耳）。將所形成之懸浮液於〇°C下攪拌3小時，接著添加重 氮曱烷在乙醚中之溶液（0.7M，10毫升，7毫莫耳）。將黃色 懸浮液於0°C下攪拌30分鐘’然後使其溫熱至環境溫度。於 1小時後’使氮經過此懸浮液起泡15分鐘，以移除過量重氮 f貌’並使溶劑蒸發。將殘留物以醋酸乙酯（2〇毫升）萃取， 並以5% NaHC〇3水溶液(20毫升）與鹽水(2〇毫升）洗滌。使有機 相以MgS〇4乾燥，並蒸發，而產生重氮基酮E11_1()，為黃色 固體（626毫克（96% ))。
Elhll:於重氮基酮Ell-10(620毫克，0.850毫莫耳）在四氫呋 喃（2毫升）中之經攪拌冰冷溶液内，逐滴添加48%氫溴酸水 溶液（144微升’ 0.850毫莫耳）’並將反應物攪拌3〇分鐘。然 後將溶液稀釋，並以醋酸乙酯（3〇毫升）萃取，且以5% NaHC〇3 水溶液（2x 20毫升）與鹽水（2〇毫升）洗條。使有機相以MgS〇4 脫水乾燥，並蒸發，而得溴基酮Ell-11，為黃色固體（611毫 克，92% )。 EIL11:於溴基酮E11-11 (75毫克，〇·ΐ〇毫莫耳）在異丙醇(〇 3〇 毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙胺（87微升，〇.5〇毫莫耳） 與Ν-乙醯基硫脲（18毫克，〇_15毫莫耳）。將此經攪拌混合物 加熱至70°C，歷經1小時，接著以醋酸乙酯（3〇毫升）萃取， 並以5% NaHC〇3水溶液(20毫升）與鹽水(2〇毫升）洗滌。使有機 相以MgS〇4乾燥，並蒸發，而產生粗製胺基，塞吐’為黃色固 92830 -92- 1327145 體，使用之而無需進一步純化。 缝物迎:使酯Ell-12 (0.10毫莫耳）溶於四氳呋喃（〇 8〇毫 升）與甲醇(〇,25毫升）中，並添加ι·〇 N氫氧化链（8〇〇微升，〇 8〇 笔莫耳）。於環境溫度下授拌2.5小時後’使有機溶劑蒸發， 並將所形成之含水殘留物以DMSO (1毫升）與醋酸（〇 7毫升）稀 釋，並將溶液注入Combi-Prep HPLC管柱上。匯集純溶離份， 並凍乾，而產生最後抑制劑2015，為非晶質黃色固體（三氟 醋酸鹽，16 毫克 ’ 20% ) : W-NMRGOOMHz’DMSOO : 5 0_87 與 0.96 (兩個 s，9H)，1.19 與 1.28 (兩個 s，3H)，1.24-1.90 (m，9H)，2.03 (app q4, Japp = 8.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.83-4.05 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.19-4.23 (m, 2H), 4.36-4.46 (m, 3H), 4.81 (app t, Japp = 7 Hz，0.2H)，5.03-5.07 (兩組重疊 dd，1H)，5.16-5.24 (兩組重疊 dd，1H)，5.38 與 5.42 (兩個 br. s，1H)，5.67-5.83 (m，1H), 5.95-6.04 (m，2H)， 7.26 (d, J = 9.4 Hz, 0.8H), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 0.2H), 7.43-7.55 (br. m, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 0.8H), 8.08 (br. s, 1H), 8.54 (s, 0.8H)，8.87 (s，0.2H)，12.37 與 12.42 (兩個 br. s，1H). 實例12 化合物1038之合成
化合物1038 92830 -93- 1327145 使用類似描述於實例11最後六個步驟之反應順序’但使用 胺基甲酸酯4c (實例15)代替脉11-7，製成下列胺基甲酸酯溴 基酮E12-1 :
溴基酮之轉化成最後化合物，係按下述進行： 於溴基酮E12-1 (60毫克，0.076毫莫耳）在異丙醇（3毫升）中 之溶液内’添加異丙基硫脲8g (11.7毫克’ 0.99毫莫耳）。將反 應混合物於70°C下加熱45分鐘。HPLC顯示起始物質完全消 失。使反應混合物冷卻至環境溫度，以XHP (3毫升）稀釋， 並添加1.0N氫氧化鈉溶液（1毫升）。於環境溫度下攪拌12小 時後’使反應混合物濃縮至乾涸。使殘留物溶於DMS〇 (2毫 升）中，並將溶液注入Combi-Prep HPLC管柱上。匯集純溶離份， 並凍乾，而產生9毫克化合物1038 ’為非晶質黃色固體（三氟 醋酸鹽）(15%產率）。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg ): 6 12.35 (br sm 1H)，8.56 與 8.76 (兩個 s， 1H), 7.72-8.27 (m, 2H), 7.23-7.68 (m, 2H), 6.68-6.95 (d, J = 9 Hz, 0.8H), 6.18-6.34 (d, J = 9 Hz, 0.2H), 5.61-5.81 (m, 1H), 5.52 ( broad s, 1H), 5.13-5.27 (m, 1H), 4.96-5.13 (m, 1H)} 4.31-4.50 (m, 3H), 3.74-4.17 (m, 8H), 2.53-2.60 (m, 3H), 2.20-2.36 (m, 1H), 1.95-2.09 (m, 1H), 1.70-1.91 (m, 2H), 1.95-2.09 (m, 92830 •94· 1327145 1H)，1.37-1.61,(1^ 6H)，1.18-1.32 (叫 9H)，0·87 與 0·96 (兩個 s，9H)· 實例13 化合物2013之合成 Ε13-1 乂B儿^Γ£
OMe E13-2
^〇ΑΒ^Υοβ" Ε11·5 脉酸E13-1 :脉-P3酸係藉由相同於實例11中所述之反應順 序，製自第三-丁基胺與E11- 5。 三肽酯E13-2 ••使脲-P3酸按實例11中所述，與P1-P2片段151) 偶合。 化合物2013 :最後抑制劑係藉由相同於實例11中所述之步 驟順序，製自E13-2。將最後皂化作用之產物單離，為非晶 質黃色粉末（三氟醋酸鹽，21毫克，28% )。1H-NMR (400 MHz， DMSO-d6) : (5 0.91 與 0.96 (兩個 s, 9H)，1.15 與 1.21 (兩個 s，9H)，1.26 (dd,J = 5.0, 9.4 Hz, 0.8H), 1.53 (dd,J = 5.0, 7.8 Hz, 0.8H), 1.58 (dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 0.2H), 2.03 (app q4, Japp = 8.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.2-2.28 (m, 1H), 2.58 (s，3H), 3.80-4.04 (m，2H)，3.93 與 3.96 (兩個 s，3H)，4.18-4.20 (m，2H)， 92830 -95- 1327145 4.35-4.45 (nij 3H)，4.83 (app t，Japp = 7 Hz, 0.2H)，5.03-5.07 (兩組重疊 dd， 1H)，5·17·5·24 (兩組重疊 dd，1H)，5.36 與 5.42 (兩個 br. s, 1H)，5.66-5.80 (m, 1H), 5.86-6.04 (br. m, 2H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 0.8H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 7.4-7.50 (br. m, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 0.2H), 8.03-8.15 (br. m, 1.8H), 8.54 (s，0.8H), 8.89 (s, 0.2H), 12.38 與 12.42 (兩個 br. s, 1H). 實例14 化合物2018之合成
化合物2018
Ell-2 :脲-P3酸E14-2係藉由相同於實例n中所述之反應順 序’製自E11-S與胺Ε14-1。 FU~3.:使月尿-P3酸按實例11中所述’與P1-P2片段15b偶合。 最後抑制劑係藉由相同於實例11所述之順序步驟’製自 E14-3。將最後皂化作用之產物單離，為非晶質黃色粉末（三 氟醋酸鹽，10 毫克，21%)。11{-1^尺(4〇〇1^112,01^0-06):(50.74- 0.97 (m, 21H), 1.25 (dd, J = 5, 9 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 8,4 Hz, 0.2H), 1.53(dd, 92830 •96· 1327145 J = 8, 5 Hz, 0.8H), 2.02 (app q4, Japp= 8 Hz, 0.8H), 2.19 (s, 3H), 2.2-2.27 (m, 1H), 2.59 (s，3H), 3.31-3.43 (m, 1H)，3.93 與 3.95 (兩個 s, 3H)，3.98-4.02* (m), 4.22-4.26* (m), 4.35-4.39* (m), 4.82 (app t, Japp= 7 Hz, 0.2H), 5.01-5.06 (兩組重疊 dd，1H), 5.16-5.23 (兩組重疊 dd，1H)，5.35 與 5.41 (兩個 br. s, 1H), 5.67-5.79 (m, 1H), 5.87 (d, J = 9.4 Hz, 0.8H), 5.91 (d, J = 9.4 Hz, 0.2H), 6.07 (d, J = 8.6 Hz, 0.8H), 6.14 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 7.24-7.5 (m, 2H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 0.2H), 8.04-8.12 (m, 1.8H), 8.54 (s, 0.8H), 8.87 (s, 0.2H), 12.37與12.41 (兩個s，1H)_ *被HOD信號遮蔽。 實例Π 替換化合物庫： 溴基酮類18a與18b兩者係在替換化合物庫中用於下列圖式 所示化合物之平行合成：
6-LiOH/THF，H20 7· HPLC纯化 步騾1:胺基嘧唑環之形成 將一系列8-毫升小玻瓶配置於來自ACT496合成器（得自 Advanced Chemtech)之反應板塊中。於各小玻瓶中，添加吾人 感興趣之硫基衍生物⑻(0.0688毫莫耳）、溴基酮（0.0625毫莫 耳）及異丙醇（500微升）。將密閉小玻瓶於70°C下加熱1小時。 然後，使用真空離心機（SpeedVac)使溶劑蒸發，並與丨，2-二氣
18b L°= OMe, L1= Cl, L2= Η
92830 -97- 1327145 乙烷共蒸發。使粗產物於高真空下乾燥過夜。 步驟2 : Boc保譜基之移除 將所有小玻瓶以在DCM中之30% TFA (500微升）處理1小 時。將所有小玻瓶轉移在真空離心機上，以移除揮發性物 質。 步驟3 :偶合 於各小玻瓶中，添加其相應之胺基曱酸酯（21c至21g)與胺 基甲酸酯酸(4b至4k)(0.0875毫莫耳）、HATU (0.0875毫莫耳，33.27 毫克）及DIPEA(0.313毫莫耳，55微升）在500微升DMSO中，並 使反應混合物進行過夜。
4k 步驟4 :皂化作用與純化作用 將所有反應物以400微升DMSO與200微升THF稀釋。將500 92830 -98- 1327145 微升2NLiOH水溶液（1毫莫耳）添加至每一個小玻瓶中，並使 其進行過夜，於此段時間後，藉由添加400微升AcOH使混合 物中和。使所有化合物藉由半預備逆相HPLC純化（對稱性管 柱5公分χ19公分，CH3CN/H200.06%TFA梯度液）。 實例16 下列化合物係使用如上文實例中所述之反應順序與操作法 製成：
來自表1之化合物
化合物1006 : iHNMRGOOMHADMSO-c^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋棘異構物之描述;δ 12.31 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.40 (m, 2H), 4.40-4.32 (m, 1H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.58-2.50 (m, 1H), 2.40 (br s, 2H), 2.31- 2.17 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 3H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.71-1.39 (m, 3H), 1.31- 1.23 (m, 1H), 1.04 (m, 9H), 0.97 (s, 9H). M.S.(電噴霧）：817.4 (M-H)· 819.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06 92830 -99- 1327145 % TFA ； CH3CN ： H2〇) : 99%
化合物1030 a 化合物1030 : iHNMRGOOMHADMSO-de):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異椹物之描述；δ 8.56 (s, 1Η), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.00-7.78 (m, 1H), 7.73-7.56 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.52-5.45 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.13- 5.03 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.10- 4.03 (m，1H)，4.01 (s，3H)，3.99-3.70 (11¾ 於 H2 O 下，2H)，2.34-2.23 (m，1H)， 2.07-1.98 (m, 1H), 1.70-1.37 (m, 9H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.26 (br d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：839 (M-Η). 841-3 (M-H+2)- 841.3 (M+H)+ 843.3 (MH+2)+. 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3 CN : H2 O) : 98%
化合物1015 化合物1015 : 92830 •100· 1327145
iHNMRGOOMH^DMSO-A):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述;δ 12.32 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.15-8.03 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.72-4.62 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 2H), 4.16-4.08 (m, 1H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 11H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(電噴霧）：775.4 (M-H)-777.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 99%
化合物1024 化合物1024 : iHNMRGOOMHADMSO-de):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋棘異構物之描述；δ 12.31 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.20-8.05 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.40 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.49-5.41 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.77-3.85 (m, 8H), 3.95 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H)} 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.57-1.51 (m, 1H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.04 (s, 9H), 1.00 (s, 9H). M.S.(電噴霧）：809.4 (M-H)· 811.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% 92830 -101· 1327145 TFA ； CH3CN ： H20) ： 98%
化合物1001 化合物1001 : iHNMRGOOMHADMSO-i^):約7: 3旋轉異構物之混合物，i 要旋轉異構物之描述;δ 8.01 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 2H), 7.70 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.28-6.10 (m, 1H), 5.53-5.33 (m, 1H), 5.03-5.92 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.82-2.45 (m, 3H), 2.36-2.23 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H), 1.34 (m, 9H), 1.37-1.14 (m, 2H), 1.03 (s, 9H), 0.98 (s, 9H). M_S.(電喷霧）：835.4 (M-H)_ 837.3 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA ; CH3 CN : H2 O) : 99%
化合物1011 化合物1011 : iHNMRGOOMHADMSO-c^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 92830 -102- 1327145 主要旋轉異構物之描述；δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d5 J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.64 (m, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 1H), 2.75 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.56-2.42 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：788_4 (M-Η)- 790.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 95%
化合物1023 化合物1023 : iHNMRGOOMH^DMSOO:約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋棘異構物之描述；δ 12.36 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79- 5.66 (m, 1H), 5.45-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75- 4.66 (m, 1H), 4.47-4.31 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.03-3.91 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.60-2.43 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07-1.97(111, 1H), 1.81-1.33 (m, 9H), 1.31-1.23 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H). 92830 -103· 1327145 M.S.(電喷霧）：789·3 (Μ-Η)·791·4 (M+H)' 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ； CH3GN ： H20) ： 98%
化合物1033 化合物1033 : eNMReOOMHz’DMSO-^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；5 12.36 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 1.29-1.22 (m, 1H), 0.99 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：817.4 (M-H). 819.4 (M+H)' 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 98%
化合物1037 化合物1037 : 92830 -104- 1327145 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) ·約85 . 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 12.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19-8.01 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 2H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.93-1.43 (m, 9H), 1.33 (br s, 3H)S 1.29-1.22 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：845.5 847.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ； CH3CN ： H20) ： 96%
化合物1051 化合物1051 : iHNMRGOOMHADMSO-^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；<5 12.35 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.47-5.38 (m, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.09-5.00 (m, 1H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 2H), 4.14-3.90 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.60-2.39 (m, 3H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H). 1327145 M.S.(電喷霧）：793.3 (M-Η)· 795.3 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA ； CH3CN ： H20) ： 98%
化合物1053 化合物1053 : iHNMRGOOMK^DMSOO:約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 12.06 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.44-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09- 5.02 (m, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 4.49-4.32 (m, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.60-2.45 (m5 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 8H), 1.37-1.22 (m, 2H), 0.96 (s, 9H). M.S.(電噴霧）：811.1 (M-H)- 813.2 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA; CH3CN: H20): 96%
化合物1027 化合物1027 : 92830 -106- 1327145 1H NMR (400 MHz, DMSO-de ) ： δ 8.58 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.91, 7.89 (2s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.40,7.38 (2s, 1H), 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.57-
5.68 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 5.20 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 11 Hz, 1H)), 4.69 (br s, 1H), 4.47 (t, J = 9 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.08 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.66-3.40 (m, 8H), 2.56 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.28,1.26 (2s, 6H), 0.97 (s, 9H). EIMS ： (M+H) = 779.3,(M-H) = 777.3
逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3 CN : H2 O) : 99%。
Η n CX。 化合物1041 化合物1041 : iHNMRGOOMHz’DMSO-c^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；δ 12.33 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.15-8.02 (m, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.39 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 11H), 1.13 (t, J = 7.5Hz, 3H), 0.97 (s，9H)_ M.S.(電噴霧）：789.4 (M-Η)· 791,4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% 92830 -107· 1327145 TFA; CH3CN: H20): 98%。
化合物1026
Jk/S 化合物1026 : iHNMRGOOMHiDMSOO:約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 12.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.47-5.39 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10- 5.03 (m, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.15-4.08 (m，1H)，4.05-3.95 (m，1H), 3.95 (s，3H)，3.80-3.51 (m,於 H20下，4H)， 2.60 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.41-2.37 (m, 2H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 1H), l-〇4 (s，9H)，0.97 (s，9H). M.S.(電噴霧）：833.3 (M-H)- 835.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3 CN : H20) : 99%
化合物1022 化合物1022 : 92830 -108 - 1327145 iHNMRGOOMH^DMSOO:約85: 15旋轉異構物之混合物，
主要旋韓異構物之描述；δ 12.32 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08-7.97 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.44-5.37 (m, 1H), 5.24-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.16-3.95 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.29-3.18 (m, 2H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 3H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.81-1.16 (m, 19H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
M.S.(電噴霧）：857.4 859.5 (M+H)+ _ 逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 98%
化合物1046 化合物1046 : iHNMRGOOMHiDMSO-c^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述;(5 11.91 (br s，1H)，8.56 (s, 1H)，8.08 (br s，1H)， 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.30 (d} J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 2H), 4.15-4.08 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.22 (m, 10H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H). 92830 -109- 1327145 M.S.(電喷霧）：819.4 (M-Η)· 821.4 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 99%
化合物1036 化合物1036 : iHNMReOOMI^DMSO-de):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述;5 12.35 (s，1H)，8.53 (s，1H)，8.12-7.98 (m， 2H), 7.41 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78-5.64 (m, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 2H), 4.15-4.06 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 2H), 1.72-1.43 (m, 7H), 1.34 (s, 3H), 1.29-1.21 (m, 1H), 0.97 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：789.4 (M-H)—791.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA; CH3CN: H20): 95%
化合物1056 化合物1056 : 92830 -110- 1327145 iHNMRGOOMH^DMSO-de):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述;δ 12.35 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.40 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.03 (m, 1H)，4.63-4.56 (% 1H)，4.49-4.34 (m, 2H)，4.13-3.90 (m，於 H20 下，2H)，4.01 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.81-1.37 (m, 9H), 1.36-1.16 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H). M.S.(電喷霧）：869.1 871.1 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA ; CH3 CN : H2 O) : 98%
化合物1181 化合物1181 : 1HNMR (400 MHz，DMSO-d6) : δ 8.57 (s，1H), 8.2-7.96 (m，1H)，7.88-7.70 (m5 2H), 7.62-7.35 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.65-5.55 (m, 1H), 5.19 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.065 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 4.06 (s} 3H), 3.98 (bdJ = 10 Hz, 1H), 3.92-3.80 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 1H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.02 (dd, J = 8.6, 8.6 Hz, 1H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.51-1.41 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.97 (s, 9H). MS (電喷霧）：（M+H)+ ; 763.4 與（Μ-Η)·761.3。 92830 -Ill . 1327145 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3 CN : Η2 Ο) : 99%。 來自表2之化合物
化合物2010 化合物2010 : iHNMRGOOMHADMSO-de):約8: 2旋轉異構物之混合物，1 要旋韓異構物之描述；δ 8.56 (s, 1H)} 8.41 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 5.97-5.88 (m, 1H), 5.78-5.65 (m, 1H), 5.54-5.48 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H)，4.47-4.33 (m，2H)，4.27-4.20 (m，1H)，4.19-3.85 (m，於 H2 O 下，2H)， 3.94 (s5 3H), 3.13 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.80-1.37 (m, 7H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.96 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：745.4 (M-H)- 747.4 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 96%
化合物2012 92830 -112- 1327145 化合物2012 : iHNMRGOOMH^DMSO-de):約8: 2旋轉異構物之混合物，主_ 要旋轉異構物之描述；δ 12.29 (s, 1H), 8.54 (s5 1H), 8.08 (br s, 1H), 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.08-5.90 (m, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 5.22-5.13 (m, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.04-3.90 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.81-1.21 (m, 10H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：844.5 (M-H)· 846.5 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 99%
化合物2002 化合物2002 : iHNMRGOOMH^DMSO-dg):約8: 2旋轉異構物之混合物，i 要旋轉異構物之描述；δ 8.57 (s, 1H), 8.28-7.77 (m, 3H), 7.66-7.30 (m, 2H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.96-5.86 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.61-5.48 (m, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 5.11-5.03 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H)，4.05-3.93 (m，1H)，3.97 (s，3H)，3.92-3.50 (m,於 H2〇下，2H)，2.55 (s， 3H), 2.59-2.42 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.80-1.36 (m, 7H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.31-1.05 (m, 3H), 0.95 (s, 9H). 92830 -113- 1327145 M.S.(電噴霧）：774.4 (M-Η)· 776.5 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA; CH3CN: H20): 94%
化合物2007 化合物2007 : eNMRGOOMHiDMSO-^):約8: 2旋轉異構物之混合物，支 要旋轉異構物之描述；δ 12.38 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.12-6.01 (m, 1H), 5.98-5.89 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.47-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H)，3.94 (s，3H)，3.90-3.50 (m，於 H2 O 下，1H)，2.60 (s, 3H)，2.55-2.47 (m， 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.81-1.38 (m, 7H), 1.31-1.09 (m，3H)，0_96(s，9H). M.S.(電噴霧）：774.4 776.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 94%
化合物2008 92830 •114· 1327145 化合物2008 : iHNMRGOOMH^DMSO-dd:約8: 2旋轉異構物之混合物，i 要旋轉異構物之描述；δ 12.34 (br s, 1H)S 8.55 (s, 1H), 8.17-8.05 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.11-6.01 (m, 1H), 5.98-5.88 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 2H), 4.28-4.20 (m, 1H), 4.07-3.95 (m，1H)，3.94 (s，3H)，3.80-3.65 (m，於 H2 O T，lH)，2_60(s，3H)，2,60- 2.50 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.37 (τη, 15H), 1.31-1.07 (m, 5H)，0.96 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：842.5 (M-Η)· 844.5 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA; CH3CN: H20): 97% 來自表3之化合物
化合物3002 化合物3002 : WNMRGOOMHaDMSOO:約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；δ 12.33 (s, 1Η), 8.55 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.46-5.38 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 2H), 4.11 (d, J = 8.8 Hz, 92830 • 115- 1327145 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 2.41-2.36 (m, 2H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.82-1.22 (m, 11H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：831.5 833.6 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 99%
化合物3007 化合物3007 : iHNMRGOOMHADMSO-^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；δ 8.56 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-7.64 (m, 3H), 7.49-7.37 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.58-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.85-4.70 (m, 2H), 4.69-4.58 (m, 1H), 4.49-4.81 (m, 2H), 4.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H)，4.00-3.88 (m，1H)，3.75-3.30 ⑽於 H20 下，2H)，2.35-2.22 (m, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 11H), 0.97 (s} 9H). M.S.(電噴霧）：731.3 733.3 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 94% 1327145
化合物3010 ·· iHNMRGOOMHiDMSO-^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 12.37 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13-7.96 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.80-5.64 (m, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.24-5.11 (m, 1H), 5.10-4.98 (m, 1H), 4.83-4.63 (m, 3H)，4.47-4.30 (m, 2H)，4.19-4.05 (m，1H), 4.04-3.86 (m，1H)，3.75-3.30 (m，於 H20 下，2H), 2.34-2.19 (m，3H)，2.07-1.97 (m，1H)，1.82-1.13 (m，20H)，0.97 (s，9H). M.S.(電噴霧）：841.3 (M-Η). 843.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA; CH3CN: H20): 99%
化合物3001 化合物3001 : iHNMRGOOMHiDMSOO:約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 8.55 (s, 1Η), 7.95-7.76 (m, 1H), 7.72 (d, 92830 -117- 1327145 J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.80-5.65 (m, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 1H)} 4.48-4.39 (m, 1H), 4.37-4.27 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1H), 2.62-2.44 (m, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.25 (brd, J = 6.4 Hz, 6H), 0.96 (s, 9H).
M.S.(電噴霧）：775.5 (M-H)_777.6 (M+H)' 逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA； CH3CN： H20)： 99%
cx0 化合物3004 化合物3004 :
旋轉異構物（約85 : 15)之混合物，所予主要旋轉異構物之 IHNMR(400MHz,DMSO-d6)： δ 8.57 (s,lH)； 8.10-8.13 (m, 1H); 8.08 (d,
J = 8.8 Hz, 1H) 7.86-7.88 (m, 2H); 7.53 (s, 1H); 7.14 (d5 J = 8.5 Hz, 1H); 7.00 (d, J = 8.5,1H); 5.68-5.78 (m, 1H); 5.57 (s, 1H); 5.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H); 4.78-4.82 (m, 2H); 4.58-4.63 (m, 1H); 4.35-4.47 (m, 2H); 3.87-4.08 (m, 8H); 3.58-3.62 (m, 2H); 2.53-2.56 (m, 1H); 2.27-2.33 (m, 1H); 1.99-2.04 (m, 1H); 1.43-1.65 (m, 4H); 1.28-1.30 (m, 1H); 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 0.96 (s, 9H). M.S.(電噴霧）：775.4 (M+H)+,773.4 (M-H)·。 92830 -118- 1327145 均一性（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 98.8% 來自表4之化合物
化合物4005 化合物4005 : iHNMRGOOMHADMSO-de):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 12.36 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.60-8.20 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68-7.45 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.78-5.66 (m, 1H), 5.66-5.83 (m, 1H), 5.80-5.50 (m, 1H), 5.23-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.62-4.36 (m, 3H), 4.11-3.92 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.36-2.19 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.03 (s, 9H), 0.96 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：844.4 (M-Η)· 846.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA ； CH3CN ： H20) ： 99%
化合物4007 化合物4007 : 92830 •119· 1327145 iHNMRGOOMHzJMSO-i^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；δ 8.59 (s, 1H), 8.27-8.12 (m} 1H), 8.06-7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.79-5.64 (m, 2H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2H), 4.23-4.08 (m，1H)，4.02 (d，J = 8.4 Hz，1H)，4.00-3.91 (m, 1H)，3.70-3.30 (m，於 H20 下，1H)，2.90 (s，6H)，2.64-2.52 (m，1H)，2.46 (s，3H)，2.38-2.26 (m，1H)， 2.07-1.96 (m, 1H), 1.81-1.20 (m, 10H), 1.24 (brd, J = 6.5 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：788.4 790.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ； CH3CN： H20)： 98%
I
化合物4014 * CX。 化合物4014 : iHNMRGOOMH^DMSO-de):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述;δ 8.61 (s, 1H), 8.33-7.60 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.79-5.67 (m, 2H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 1H), 4.57-4.32 (m, 2H), 4.20-3.88 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.30 (取於 H2 O 下，1H)，2.65-2.55 (m，1H)，2.40-2.28 (叫 1H)，2.08-1.98 (m» 1H)， 1.81-1.21 (m, 10H), 1.25 (br d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.95 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：791.3 (Μ-Η)·793.4 (M+H)' 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 86% 92830 -120· 1327145
化合物4001 化合物4001 : iHNMRGOOMHiDMSO-i^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；δ 12.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50-8.20 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.72-7.44 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80-5.67 (m, 1H), 5.67-5.51 (m, 1H), 5.24-5.14 (m, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.14-3.93 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.64-2.46 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.82-1.23 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 0.97 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：831.4 (M-Η)· 833.5 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 99%
化合物4013 化合物4013 : iHNMRQOOMHADMSO-c^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述;δ 12.36 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36-7.96 (m, 92830 -121 - 1327145 1H), 7.70-7.42 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.63-5.50 (m, 1H), 5.23-5.15 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 1H), 4.58-4.45 (m, 2H), 4.38-4.28 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 1H), 2.37-2.21 (m, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.77-1.14 (m, 19H), 0.97 (s, 9H). M.S_(電噴霧）：859.4 (M-Η)· 861.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA; CH3CN: H20): 92% 來自表5之化合物
CVN Η 化合物5001 化合物5001 : iHNMRGOOMHz’DMSO-^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋轉異構物之描述；δ 8.60 (s, 1H), 8.34-8.19 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.99-5.91 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.78-5.66 (m, 2H), 5.25-5.15 (m5 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.58-4.46 (m} 2H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 4.03-3.94 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 於 H2 O 下，1H)，3.05 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 2.63_2.55 (m, 1H)，2.42-2.30 (m，1H)， 2.35 (m, 3H)} 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.22 (m, 9H), 1.13-1.03 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：746.3 (M-Η)· 748.4 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性(0_06% TFA； CH3CN： H20)： 99% 92830 • 122· 1327145
化合物5002
o^N Η 化合物5002 : iHNMRGOOMHiDMSO-^):約8: 2旋轉異構物之混合物，i 要旋轉異構物之描述；δ 12.44 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52-8.25 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.70-7.46 (m, 2H), 6.03-5.96 (m, 1H), 5.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 5.64-5.54 (m, 1H), 5.24-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.30 (m,於 H20 下，1H)，2.68-2.54 (m, 1H)，2.39-2.28 (m, 1H), 2·35 (s，3H)， 2.23 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 1.17-1.07 (m, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：774.4 (M-Η)· 776.4 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 99%
化合物5004 化合物5004 : iHNMRGOOMH^DMSO-dg):約85: 15旋轉異構物之混合物， 92830 -123 - 1327145 主要旋棘異構物之描述；δ 8.60 (s, 1H), 8.31-8.16 (m, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 6.00-5.92 (m, 1H), 5.90-5.83 (m, 1H), 5.80-5.65 (m, 2H), 5.26-5.16 (m, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.58-4.46 (m, 2H), 4.11 (d, J = 9.2Hz, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.65-3.15 (m, ^ H20 T , 3H), 2.69-2.54 (m, 1H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.80-1.21 (m, 8H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14-1.02 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). M.S.(電喷霧）：760.4 (Μ-Η)·762·4 (M+H)+ ·逆相 HPLC 均一性(0.06% TFA ； CH3 CN ： H2 O) ： 96% 表6化合物 ο
化合物6016 化合物6016 : WNMRHOOMH^DMSO-c^):約85: 15旋轉異構物之混合物， 主要旋韓異構物之描述；5 12.28 (s, 2H) ； 8.56 (s, 1H) ； 8.04 (s, 1H) 7.79 (s, 1H) ； 7.46 (s, 1H) ； 6.96-7.00 (m, 1H) ； 5.68-5.75 (m, 1H) ； 5.40 (s, br, 1H) ； 5.19 (d, J = 17.0 Hz, 1H) ； 5.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H) ； 4.71-4.76 (m, 2H)； 4.43 (t,J = 8.3,1H) ； 4.32-4.34 (m, 1H) ； 4.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H)； 3.96-4.03 (m, 1H) ； 3.77 (s, 3H) ； 2.67 (s, 3H) ； 2.40 (d, J = 4.1 Hz, 3H)； 2.24-2.36 (m, 3H) ； 2.03 (q, J = 8.6 Hz, 1H) ； 1.17-1.75 (m, 10H) ； 1.04 (s, 92830 •124- 1327145 9H) ； 0.98 (s, 9H). M.S.(電噴霧）：845.4 (M-H)- 847.5 (M+H)+.逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA； CH3CN： H20)： 96.7% 式I化合物之合成，其中Rc為NHS02Rs :
實例17A 化合物7001之合成：
將HATU (20毫克，0.05毫莫耳）在室溫下，添加至化合物17A1 (化合物3004，表3 ; 20毫克，0.03毫莫耳）與DEPEA (0·03毫升， 0.16毫莫耳）在DMF (1.5毫升）中之溶液内。將溶液攪拌1小 時，然後添加DMAP (16毫克，0.13毫莫耳）與環丙烷磺醯胺（7.0 毫克，0.06毫莫耳）。於添加完成後，將混合物攪拌15分鐘， 並逐滴添加DBU (0.02毫升，0.14毫莫耳）。將所形成之溶液於 23°C下攪拌16小時，接著以DMSO稀釋至總體積為2.5毫升， 並藉預備之HPLC純化（H20/CH3CN + 0.06% TFA)。將含有純產 物之溶離份合併，並藉由凍乾移除溶劑，而產生ΠΑ2，為 黃色固體（化合物7001，表7，5.4毫克，23% )。 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3CN : H20) : 98.9% (220 毫微 米）。]^8:878.8 (]\/1+11)+，876.4(]^11)-.111]^11(40〇]^112,〇]^80-〇16): δ 10.47 (s, 1H); 8.82 (s, 1H); 8.06 (s, br, 1H); 7.52 (s, br, 1H); 7.15 (m, 1H); 92830 -125· 1327145 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 5.58 (m, 2H); 5.20 (d, J = 17.0 Hz, 1H); 5.09 (d, J = 11.5,1H); 4.79 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 4.36-4.52 (m, 2H); 4.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.00-4.03 (m, 1H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.54-2.57 (m, 1H); 2.10-2.20 (m, 2H); 1.32-1.71 (m, 11H); 1.24 (dd, J = 6.3,1.2 Hz, 6H); 1.00-1.08 (m, 8H); 0.97 (s, 9H).
實例17B 化合物7002之合成：
17B1 17B2 使用實例17A之程序，但以化合物17B1 (化合物6016，表6) 開始，製成化合物17B2 (化合物7002，表7)，為淡黃色固體（5.4 毫克，16%產率）。 逆相 HPLC 均一性（0.06% TFA ; CH3 CN : H20) : 93.1% (220 毫微 米）。 MS： 950.4 (M+H)+, 948.4 (M-H)'.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )： δ 12.26 (s, 1H); 10.48 (s, 1H); 8.83 (s, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.79 (s, 1H); 7.45 (s, 1H); 6.94 -7.00 (m, 1H); 5.56-5.65 (m, 1H); 5.40 (s, 1H); 5.19 (d, J = 16.9, 1H); 5.07 (d, J = 11.4,1H); 4.77 (s, 1H); 4.33-4.42 (m, 2H); 4.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 3.97 (d, J = 9.6,1H); 3.76 (s, 3H) ； 3.76 (s, 3H); 2.88-2.96 (m, 1H); 2.66 (s, 3H); 2.53-2.60 (m, 1H); 2.31-2.33 (m, 1H); 2.11-2.19 (m, 2H); 1.33-1.70 (m, 12H); 92830 -126· 1327145
1.22 (s, br, 1H); 1.05-1.08 (m, 2H); 1.02 (s, 9H); 0.98 (s, 9H). 實例17C 化合物7003之合成：
17C2
17C3 使化合物17C1 (化合物1027，表1 ; 35毫克，0_045毫莫耳）、 N，N-二曱基磺醯胺 17C2 (22.3 毫克，0.180 毫莫耳）、DIPEA (39.3 微升，0.225毫莫耳）及DMAP (22毫克，0.180毫莫耳）溶於DMF (2.5毫升）中，並於混合物中，添加DBU (28.5微升，0.203毫莫 耳）。將反應混合物攪拌5分鐘，然後添加HATU(18.8毫克，〇.〇5 毫莫耳）。持續攪拌12小時，並使殘留物經過Millex濾器過濾， 且藉預備之HPLC純化（Combiscreen ODS-AQ，20 X 50毫米）。將 純溶離份匯集在一起，並經凍乾，而得14毫克（產率35% )化 合物17C3 (化合物7003，表7)，為黃色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) ： δ 10.23 (s, 1Η), 8.74 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.27 (d,J = 8 Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 2H), 5.20 (d, J = 17 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.70 (bs, 1H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.76 (s, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.75-1.45 (m, 4H), 1.32-1.14 (m, 9H), 1.04-0.86 (m, 11H). EIMS ： (M+H) = 885.4,(M-H) = 883.4 92830 -127- 1327145 實例18 NS3-NS4A蛋白酶檢測 用以評估本發明化合物之酶檢測，係描述於W0 00/09543與 WO 00/59929 中。 實例19 細胞為基礎之HCV RNA複製檢測 細胞培養物 安定地保持亞基因組HCV複製子之Huh 7細胞，係按先前所 述（Lohman 等人，1999. Science 285 : 110-113)建立’且稱為 S22.3 細 胞系。使S22.3細胞保持於補充與1毫克/毫升新黴 素之Dulbecco氏變性Earle培養基（DMEM)(標準培養基）中。在 檢測期間，係使用補充10% FBS、含有0.5% DMSO及缺乏新 黴素之DMEM培養基（檢測培養基）^於添加化合物之前16小 時，使S22.3細胞胰蛋白酶化，並在標準培養基中，稀釋至 50 000個細胞/毫升。分配200微升（10 000個細胞）至96-井板 之各井中。然後，使板於37°C下，使用5%C02培養，直到隔 天》 試劑與物料： 產物 公司 目錄# 儲存 DMEM Wisent公司 10013CV 4°C DMSO Sigma D-2650 室溫 Dulbecco 氏 PBS Gibco-BRL 14190-136 室溫 牛胎兒血清 Bio-Whittaker 14-901F -20°C / 4°C 新黴素（G418) Gibco-BRL 10131-027 -20°C / 4°C 胰蛋白酶-EDTA Gibco-BRL 25300-054 -20°C / 4°C 96-井板 Costar 3997 室溫 92830 -128· 1327145 PVDF 0.22微米濾器單元 Millipore SLGV025LS 室溫 聚丙烯深井濟定板 Beckman 267007 室溫 待測化合物之製備 將10微升待測化合物（於100% DMSO中）添加至2毫升檢測 培養基中，獲得最後DMSO濃度為0.5%，並使溶液音振15分 鐘，且經過0.22微米Millipore濾器單元過濾。將900微升轉移 至聚丙烯深井滴定板之橫列A。橫列B至Η包含400微升液份 之檢測培養基（含有0.5% DMSO)，且藉由在橫列間轉移400微 升，將其使用於製備連續稀釋液（1/2)(無化合物包含於橫列Η 中）。 待測化合物施加至細胞 將細胞培養基自含有S22.3細胞之96-井板吸出。將具有適 當稀釋待測化合物之175微升檢測培養基，從化合物板之各 井轉移至細胞培養板之相應井中（橫列Η係作為"無抑制對照 組”使用）。將細胞培養板於37°C下，以5%C02培養72小時。 全部細胞RNA之萃取 於72小時培養期之後，將全部細胞RNA自96·井板之S22.3 細胞萃取，使用RNeasy 96套件（Qiagen®，RNeasy手冊，1999.)。簡 言之，將檢測培養基自細胞中完全移除，並將微升含有 143 mM疹醜基乙醇之RLT緩衝劑（Qiagen®)添加至96-井細胞培 養板之各井中。使微板溫和振盪20秒。然後，將100微升70 %乙醇添加至各微板井中，並藉由吸量管吸取混合。移除 溶胞產物，並施加至置於Qiagen®方形井板塊頂部上之RNeasy 96 (Qiagen®)板之井中。將RNeasy 96板以膠帶密封，並將具有 92830 -129- 1327145 RNeasy 96板之方形井板塊裝填至保持器中，且放置在4K15C 離心機之轉子斗中。使試樣於6000rpm(〜5600x克）與室溫下離 心4分鐘。將膠帶自板上移除，並將0.8毫升緩衝劑RW1 (Qiagen® RNeasy 96套件）添加至RNeasy 96板之各井中。將RNeasy 96板以一片新膠帶密封，並於6000 rpm與室溫下離心4分鐘。 將RNeasy 96板放置在另一個乾淨方形井板塊頂部上，移除膠 帶，並將0.8毫升緩衝劑RPE (Qiagen® RNeasy 96套件）添加至 RNeasy 96板之各井中。將RNeasy 96板以一片新膠帶密封，並 在6000rpm與室溫下離心4分鐘。移除膠帶，並將另外之0.8 毫升緩衝劑RPE (Qiagen® RNeasy 96套件）添加至RNeasy 96板之各 井中。將RNeasy 96板以一片新膠帶密封，並於6000 rpm與室 溫下離心10分鐘。移除膠帶，將RNeasy 96板放置在含有1.2-毫升收集微試管之掛架頂部上。藉由添加50微升不含RNase 之水至各井中，使RNA溶離，以一片新膠帶將板密封，並於 室溫下培養1分鐘。接著將板於6000 rpm與室溫下離心4分 鐘。以第二份50微升體積之不含RNase水，重複此溶離步驟。 將具有全部細胞RNA之微試管於-70°C下儲存。 全部細胞RNA之定量 RNA 係於 STORM® 系統（Molecular Dynamics®)上，使用 RiboGreen® RNA定量套件（Molecular Probes®)定量。簡言之，係將RiboGreen 試劑於 TE (10 niM Tris-HCl pH = 7.5,1 mM EDTA)中稀釋 200 倍。一 般而言，係將50微升試劑於10毫升TE中稀釋。將標準曲線 之核蛋白體RNA於TE中稀釋至2微克/毫升，然後將預定量 (100, 50,40, 20,10, 5, 2及0微升）之核蛋白體RNA溶液轉移至新 92830 • 130· 1327145 96-井板（Costar # 3997)中，且體積係以TE完成至100微升。一 般而言，96-井板之直行1係用於標準曲線，且其他井係用於 欲被定量之RNA試樣。將欲被定量之10微升各RNA試樣，轉 移至96-井板之相應井中，並添加90微升ΤΕ。將一體積（100 微升）經稀釋之RiboGreen試劑添加至96-井板之各井中，並於 室溫下培養2至5分鐘，經保護隔離光線（10微升RNA試樣在 200微升最後體積中，產生20X稀釋液）^各井之螢光強度係 於STORM®系統（Molecular Dynamics®)上度量。標準曲線係以已 知量之核蛋白體RNA，與所形成之螢光強度為基礎而產生。 於實驗試樣中之RNA濃度係自標準曲線測得，且對20X稀釋 液作校正。 試劑與物料： 產物 公司 目錄# 儲存 DEPC Sigma D5758 4°C EDTA Sigma E5134 室溫 緩血酸胺鹼 Sigma T8524 室溫 緩血酸胺-HC1 Sigma T7149 室溫 收集管條 Qiagen 19562 室溫 Ribogreen RNA定量套件 Molecular Probe R11490 -20°C Rneasy 96 套件 Qiagen 74183 室溫 方形井板塊 Qiagen 19573 室溫
即時室溫-PCR 即時室溫-PCR係於ABI Prism 7700順序偵測系統上，使用 TaqMan EZ 室溫-PCR 套件（Perkin-Elmer Applied Biosystems®)進行。 使用類似先前所述技術（Martell等人，1999. J. Clin. Microbiol. 37 : 327-332)之Taqman技術(Roche分子診斷學系統），使室溫-PCR達 92830 -131 - 1327145 最佳化，以定量HCVRNA之5'IRES。該系統係利用AmpliTaqDNA 聚合酶之5’-3'核分解活性。簡言之，該方法係利用雙標識之 螢光原雜化作用探測物（PUTR探測物），其係專一性地回火 至PCR引物（引物8125與7028)間之模板。探測物之5'末端含有 螢光報告子（6-羧基螢光素[FAM])，且3’末端含有螢光淬滅子（6-羧基四甲基羅達胺[TAMRA])。FAM報告子之發射光譜係藉由 完整雜化作用探測物上之淬滅子壓抑。雜化作用探測物之 核酸酶降解會釋出報告子，而造成螢光發射之增加。ABI Prism 7700順序偵測器係於PCR放大期間，連續地度量螢光發射之 增加，以致經放大之產物係直接與信號成比例。放大圖係 於反應早期，在代表產物蓄積之對數期之時點進行分析。 代表與順序偵測器之PCR產物指數生長有關聯之增加螢光信 號之經界定偵測閥值之點，係定義為循環閥值（CT)。CT值係 與HCVRNA輸入量成反比；以致在相同PCR條件下，HCVRNA 之起始濃度愈大，CT愈低。標準曲線係藉由ABIPrism7700檢 測系統自動產生，其方式是將CT對著已知HCVRNA濃度之每 一個標準稀釋液作圖。 供標準曲線用之參考試樣係被加入各室溫-PCR板上。HCV 複製子RNA係於活體外合成（藉由T7轉錄），純化，並藉由 〇D26〇定量。就1微克此RNA = 2.15X10"個RNA複本而論，施 行稀釋以具有1〇8, 1〇7, 1〇6, 1〇5, 104, 103或102個基因組RNA複本 / 5微升。亦於全部細胞Huh-7 RNA中摻入各稀釋液（50毫微 克/ 5微升）。將5微升各參考標準（HCV複製子+ Huh-7RNA)與 45微升試劑混合物合併，並使用於即時室溫-PCR反應中。 92830 •132- 1327145 對實驗試樣設立即時室溫-PCR反應，其係經由將5微升各 全部細胞RNA試樣與45微升試劑混合物合併，於RNeasy96-井 板上純化。 試劑與物料： 產物 公司 目錄# 儲存 TaqMan EZ 室溫-PCR 套件 PE Applied Biosystems N808-0236 -20°C 微安培光學罩蓋 PE Applied Biosystems N801-0935 室溫 微安培光學96-井 反應板 PE Applied Biosystems N801-0560 室溫 試劑混合物製備： 成份 一份試樣之 體積（微升） 一塊板之 體積（微升） (91份試樣+ 死體積） 最後濃 不含Rnase水 16.5 1617 5XTaqManEZ 緩衝劑 10 980 IX Mn(OAc)2 (25 mM) 6 588 3mM dATP(lOmM) 1.5 147 300 dCTP (10 mM) 1.5 147 300 μΜ dGTP (10 mM) 1.5 147 300 fM dUTP (20 mM) 1.5 147 600 μΜ 正向引物（10 //M) 1 98 200 nM 逆向引物（10 #) 1 98 200 nM PUTR探測物（5 2 196 200 nM rTthDNA聚合酶 P_5U/微升） 2 196 0.1U/微升 AmpErase UNG (1U/微升） 0.5 49 0.01 U/微升 總體積 45 4410 92830 -133· 1327145 正向引物順序（順序識別碼1): 5'-ACGCAGAAAGCGTCTAGC CATGGCGTTAGT-3' 逆向引物順序（順序識別碼2): 5’-TCCCGGGGCACTCGCAAG CACCCTATCAGG-3' 註：此等引物係使存在於HCV之5’未轉譯區域内之256-nt區 域放大。
PUTR探測物順序（順序識別碼3) : |6FAM[- TGG TCT GCG GAA
CCG GTG AGT ACA CC - fTAMRA 無模板對照物（NTC) ••於各板上，係使用4井作為"NTC" » 對此等對照物，將5微升水添加至井中’取代RNA。 熱循環條件： 50°C 2分鐘 60°C 30分鐘 95〇C 5分鐘 95〇C 15#' Ί 歷經2次循環 60°C 1分鐘J" 90°C 15秒氺 歷經40次循環 60°C 1分鐘i 在室溫-PCR反應終止後’數據分析需要PCR板閥值螢光信 號之設定，且標準曲線係經由將值對使用於各參考反應 中之RNA複本數目作圖而建構。對於檢測試樣所獲得之Ct 值，係用來内插以標準曲線為基礎之RNA複本數目。最後’ RNA複本數目係經正規化（以萃取自細胞培養物井之全部 RNA之RiboGreen RNA定量為基礎）’並表示為基因組當量/ 92830 -134- 1327145 微克全部RNA [g.e. /微克]。 得自細胞培養板各井之RNA複本數0[ge/微克]係為於不 同濃度抑制劑存在下，複製HCVRNA量之一種度量。％抑制 係以下列方程式計算而得： 100 - [(g，e· /微克抑制劑）/ (g，e. /微克對照物）χ 1〇〇] 將條吻合Hlii模型之非線性曲線，應用至抑制_濃度數 據，且50%有效濃度（Ε(：5〇)係利用SAS軟體（統計軟體系統； SAS研究所公司（Cary，N.C.))計算。 當本發明化合物在前述酵素及細胞為基礎之檢測中評估 時，發現此等化合物為高度活性。 實例20 專一性檢測 用以評估此化合物選擇性之專一性檢測，係描述於 WO 00/09543 中。 當化合物於專一性檢測中評估時，發現式丨化合物為選擇 ('生因其在人類白血球彈性蛋白酶與組織蛋白酶b檢測中， 並未顯示出顯著抑制（於濃度高達30 //M下，無可度量之活 性）。 實例21 藥物動力學性質 本發明包括顯示藥物動力學性質之化合物，譬如於大白鼠 中’在5毫克/公斤之口服劑量後，在1小時與2小時下，可 偵測之血漿含量。 更明確s之’下述檢測，一種活體内口腔吸收篩檢，係用 92830 • 135- 1327145 以測定待測化合物在大白鼠中，於口服投藥後之血漿含量： 物料與方法： 1.用以匯集化合物之方法（”卡匣選擇”）： 欲被匯集至”卡匣”中之化合物之選擇，係以其結構類似性 與物理化學性質為基礎。建立一種可應用於所有經選擇化 合物之固相萃取方法。以最初測試為基礎，在將每一種化 合物加入大白鼠血漿中’並於〇_5 濃度下流經hplc咬 HPLC/MS之情況下，係將滯留時間、離子質量及在化合物之 間因HPLC及/或HPLC/MS所致之可能分離，係作為匯集3 4 種化合物進入一個·'卡匣"中之基礎使用。 2· 口服媒劑與化合物製劑： 各”卡匣"含有3-4種化合物，對各化合物於5或4毫克/公 斤下。此卡匣係被製成在0.5%甲基纖維素水溶液與ο.]%聚 氧化乙烯（20)單油酸花楸聚糖醋（Tween_8〇)中之口服懸浮液。 服藥體積為10毫升/公斤，經由口腔灌食法。 3·服藥與血漿取樣： 使雄性史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠於個別蘢子中斷食 過夜，可獲取10%右旋糖水溶液。使兩隻大白鼠服用各"卡 匣"《於服藥後，在1與2小時下，自2隻大白鼠收集血漿試 樣(〜1毫升）’並匯集以供萃取與分析。 4·化合物萃取與分析： 自各卡匣’藉由固相萃取方法，萃取1與2小時下之血漿 試樣，空白試驗血漿，經加入各〇5 _下之全部化合物之空 白試驗血漿。為達比較目的，將試樣藉HPLC與HPLC/MS分析。 92830 &度為基礎進行估計。 血漿濃度係以0.5 _標準之單一 結果 當於前述篩檢中檢測睡，^玫 宁已發現本發明之一些化合物，在 口服投藥後，於1小時血，,认 吁與2小時間隔下，在血漿中具有血漿 含量高達1.5//M。 化合物表 於下文中’係將根據本發明之化合物實例列示於表1至7 中’其中Me係定義甲基，Et係定義乙基，及tBu係定義第三 -丁基。根據本發明之化合物通常顯示低於約200nM之ic50 值’與低於約300nM之EC5〇值。 92830 -137· 1327145 表1 R2
化合物 B L° L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2Γ 1001 I MeO- MeO- 人人乂 H 837.3 1002 MeO- MeO- 人从 Η 835.3 1003 ό MeO- MeO- 人人乂 Η 849.3 1004 ό MeO- MeO- 人 Η 863.4 1005 MeO- Me- 人 Η 831.4 1006 MeO- Me- Η 819.5 1007 ό MeO- Me- Η 833.5 1008 ό MeO- Me- Η 845.5 92830 -138- 1327145 化合物 B L0 L1 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1009 ό Me2N- Me- 人人乂 H 846.5 1010 ό Me2N- Me- H 858.5 1011 ό Me2N- Me- 人N乂 H 790.5 1012 ό Me2N- Me- 人刀 H 816.5 1013 ό MeO- Me- 人N人 H 777.5 1014 ό MeO- Me- H 803.5 1015 ό MeO- Me- 人人 H 777.5 1016 ό MeO- Me- 763.5 1017 δ MeO- Me- H 749.5 1018 δ MeO- Me- 人nh2 735.4 1019 6 MeO- Me- •w 819.4 92830 139· 1327145 化合物 B L0 L1 R2 m/z (Μ+ΗΓ (ΜΗ+2Γ 1020 ό MeO- Et- 人Λλ Η 847.5 1021 ό MeO- Et- 人N乂 Η 791.4 1022 ό MeO- Et- 人 Η 859.5 1023 ό MeO-. Et- Η 791.4 1024 F MeO- Me- 、人乂· Η 811.4 1025 F MeO- Me- 人Ν人 Η 755.5 1026 ό MeO- Me- 人 Η 835.4 1027 δ MeO- Me- .、人 Η 779.3 1028 6 MeO- Br- Η 841.3 843.2 1029 6 MeO- Br- Η 911.3 909.3 1030 ό MeO- Br- 人Ν人 Η 841.3 843.3 92830 •140· 1327145 化合物 B L0 L1 R2 m/z (Μ+ΗΓ (ΜΗ+2)+ 1031 ό MeO- Br- H 897.3 899.3 1032 ό tBuO- Me- 819.4 1033 ό tBuO- Me- 人人 Η 819.4 1034 ό HO- Me- 人N人 Η 763.4 1035 ό HO- Me- -Λ Η 763.3 1036 MeO- Me- Η 791.4 1037 MeO- Me- 人从 Η 847.5 1038 MeO- Me- 791.5 1039 MeO- Me- Vr> 859.5 1040 ό MeO- Me- 805.4 1041 ό MeO- Me- Η 791.4 92830 -141 - 1327145 化合物 B L0 L1 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1042 ό MeO- Cl 人N人 H 797.4 799.3 1043 ό MeO- Br '山 H 855.2 857.2 1044 ό MeO- Cl H 811.3 813.3 1045 ό MeO- Cl H 865.4 867.4 1046 ό MeO- Me- 人ΑΛ H 821.4 1047 ό MeO- Me- 人人〆 H 793.4 1048 ό MeO- Cl 人 H 825.3 827.3 1049 δ MeO- Br 人人人 H 885.3 887.3 1050 ό MeO- Cl 人ΑΛ H 841.3 843.3 1051 δ MeO- F H 795.3 1052 ό MeO- F Ί H 781.3 92830 • 142· 1327145 化合物 B L0 L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2)+ 1053 ό MeO- Cl 人νΛ， Η 813.2 815.2 1054 ό MeO- Br 人N人， Η 857.2 859.2 1055 δ MeO- Br 869 871.1 1056 6 MeO- Br 人N人 Η 869 871.1 1057 6 HO Me 人从 Η 819.2 1058 ό HO Me Η 831.2 1059 ό H Br 人从 Η 867 869 1060 ό H Br 人 ΝλΧ> Η 879 881 1061 ό H Br Η 825 827 1062 ό H Br 人Ν人 Η 811 813 1063 δ F Me 人从 Η 821.3 92830 •143- 1327145 化合物 B L。 L1 R2 mlz (Μ+ΗΓ (ΜΗ+2Γ 1064 MeO- Br H 883.2 885.2 1065 MeO- Br H 869.3 871.3 1066 MeO- Br H 815.2 817.2 1067 MeO- Br H 843.3 845.3 1068 P MeO- Br s^〇 H 955.3 957.3 1069 MeO- Br H 937.3 939.3 1070 MeO- Br H 869.3 871.3 1071 MeO- Br H 897.3 899.3 1072 p MeO- Br 人人人 H 931.3 933.3 1073 MeO- Br 人ΛΛ Η 913.2 915.2 1074 MeO- Br 人人人 Η 899.3 901.3 1075 MeO- Br 人人人 Η 845.2 847.2 92830 -144- 1327145 化合物 B L° L1 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1076 X MeO- Br 々ΛΛ H 873.3 875.3 1077 、0 MeO- Br H 887.2 889.2 1078 MeO- Br H 855.2 857.2 1079 MeO- Br H 801.2 803.2 1080 X MeO Br 人N上 H 829.2 831.2 1081 MeO Br 人Λ/ H 901.3 903.3 1082 〇v H Cl H 823.3 825.3 1083 〇V H Cl 人人〇 H 835.3 837.3 1084 〇v H Cl 々I H 781.2 783.2 1085 〇v H Cl 人N人 H 767.2 769.2 1086 〇V H Cl 人N人^ H 795.2 797.2 92830 • 145· 1327145 化合物 B L° L1 R2 mfz (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1087 〇V H Cl 人/r 795.2 797.2 1088 〇v H Cl 人人人 Η 811.2 813.2 1089 〇v H Cl Η 783.2 1090 〇v Eto- Br 人Λ/ Η 869.2 871.2 1091 Eto- Br vV 883.2 885.2 1092 〇V EtO- Br Η 855.2 857.2 1093 〇v EtO- Br 人人九 Η 899.2 901.2 1094 〇v PrO- Br 人Λ/ Η 883.2 885.2 1095 〇v PrO- Br 897.2 899.2 1096 〇V PrO- Br 人Ν人 Η 869.2 871.2 1097 〇v PrO- Br α〇火 Η 913.2 915.2 1098 〇V H Br 人人 Η 811 813
92830 •146- 1327145 化合物 B L° L1 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1099 MeO- Br H 869.2 871.1 1100 〇v MeO- Cl 'vV 825.2 827.2 1101 〇v EtO- Me H 791.2 1102 〇v EtO- Me H 805.2 1103 〇v EtO- Me H 791.2 1104 〇v EtO- Me 々ΑΛ H 835.3 1105 MeO- CN 人N人 H 786.2 1106 〇v Br MeO- 人N人 H 841.2 843.2 1107 〇V MeO- CN 人Λ/ H 800.2 1108 F^V MeO- Br 人N人 H 819.1 821.1 1109 MeO Br 々N人 H 833.1 835.2 1110 MeO- Br 々N人 H 843.2 845.2 1111 MeO- Br H 815.2 817.2 92830 •147- 1327145 化合物 B L0 L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2Γ 1112 Ϋ、， MeO- Br 人入 H 843.2 845.2 1113 MeO- Br ，丄 H 833.1 835.1 1114 MeO Br H 847.2 849.2 1115 °0·, MeO- Br H 857.2 859.2 1116 MeO Br H 829.2 831.2 1117 Η MeO Br H 857.2 859.2 1118 F^v MeO Br ''ΛΑ H 863.2 865.2 1119 MeO Br 认人 H 877.2 879.2 1120 〇·Λ MeO Br 人ΛΛ H 887.2 889.2 1121 MeO Br ，，又九 ，、人。人 859.2 861.2 1122 Η、 MeO Br 0 , 、ΛΛ Η 887.2 889.2 1123 CX- MeO CN ,sM Η 842.2 92830 • 148- 1327145 化合物 B L° L1 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1124 (X- MeO CN '认 H 786.2 1125 MeO- Cl 人N人 H 775.4 777.3 1126 CF<^> MeO- Cl 人N人 H 825.4 827.4 1127 MeO Cl 人N人 H 757.4 759.4 1128 X MeO Cl 人人 Η 785.4 787.4 1129 0 MeO Cl 々N人 Η 799.3 801.3 1130 MeO Cl 人Ν人 Η 771.3 773.3 1131 MeO Cl 人人 Η 789.3 791.3 1132 K MeO Cl 人入 Η 799.5 801.4 1133 MeO Cl ，山 Η 789.4 791.4 1134 MeO Cl Η 839.4 841.4 1135 MeO Cl Η 771.4 773.4 92830 -149- 1327145 化合物 B L° L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2Γ 1136 X MeO Cl ，山 H 799.4 801.4 1137 >、 d MeO Cl H 813.3 815.3 1138 MeO Cl H 785.3 787.3 1139 MeO Cl H 803.3 805.3 1140 K MeO Cl H 813.5 815.4 1141 MeO Cl ,jf i 819.4 、人。人 Η 821.4 1142 MeO Cl N I 869.4 cf3/^' 。人 Η 871.4 1143 W MeO Cl Η 801.4 803.4 1144 MeO Cl jf I 829.5 X. 人N^〇人 Η 831.5 1145 :、、 MeO Cl 843.4 d 人Ν人人 Η 845.3 1146 MeO Cl 0 ,II I 815.3 、人。人 Η 817.3 92830 150- 1327145
化合物 B L° L1 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2Γ 1147 MeO Cl 0 II I 833.3 H 、人 835.3 1148 \ >、 MeO Cl 0 843.5 >Λ H 、人 845.5 1149 MeO Cl ο 803.2 's· V 805.2 1150 MeO Cl 0 II 853.2 ^N· V 855.2 1151 MeO Cl ，S· 0 V 785.2 1152 X MeO Cl 0 V 813.3 1153 MeO Cl 0 V 817.2 1154 MeO Br ο II 897.3 V 899.2 1155 u. MeO Br 0 V 829.2 831.2 1156 f\^> MeO Br 0 II 847.3 ，、B V 849.2 1157 ex- H -SMe 人N〆 0 Uc 835.4 H 92830 -151 - 1327145 化合物 B L° L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2)+ 1158 Cs' H -SMe 人 Η 847.4 1159 cx- H -SMe 人上 Η 79.3. 1160 cx· H -SMe 人Ν人 Η 779.3 1161 ex- H -SMe Η 807.3 1162 o- H -SMe -V 807.3 1163 ex- H -SMe 人Λλ Η 823.3 1164 Ck- H -cf3 人Ν人 Η 801.4 1165 H -cf3 认人 Η 845.4 1166 ex- H -cf3 ，山 Η 815.4 1167 ex- Cl Cl Η 801.3 803.3 805.3 1168 ex- Cl Cl Ά Η 857.2 1169 ex- Cl Cl 人入 Η 801.3 92830 -152- 1327145 化合物 B L° L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2)+ 1170 Cl Cl H 815.3 817.3 819.3 1171 • H -S02Me 人N人 H 811.3 1172 cx- • H -S〇2Me -sV 839.3 1173 c^· H Me· 人乂 H 747.3 1174 H Me- H 761.4 1175 H Me- H 803.4 1176 cx· H Me- 人N人 H 747.4 1177 H Me- 人々 775.4 1178 ex- H Me- 认人 H 791.4 1179 ex- H -S02Me 〇 X I ，、人。人 855.3 1180 ex· H -S02Me 人上 Η 825.2 1181 CX- H -OMe 人Ν人 Η 763.4 92830 -153- 1327145 表2
化合物# B L0 L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2Γ 2001 ό MeO- Me- 人 H 832.6 2002 ό MeO- Me- 776.5 2003 ό MeO- Me- ’、nh2 734.4 2004 δ MeO- Me- 748.5 2005 δ MeO- Me- 762.5 2006 ό MeO- Me- ,V〇 H 802.5 2007 ό MeO- Me- 人人 Η 776.4 2008 ό MeO- Me- 人ΛΧ> Η 844.5 92830 •154· 1327145 化合物# B L0 L1 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2)+ 733.4 2009 δ MeO- Me- '、ch3 2010 ό MeO- Me- 747.4 2011 ό MeO- Me- 761.4 2012 MeO- Me- H 846.5 2013 MeO- Me- -A H 764.4 2014 MeO- Me- Η 832.5 2015 MeO- Me- 人人 Η 790.4 2016 MeO- Me- Η 858.5 2017 α MeO- Br- .山 Η 854.3 856.3 2018 MeO- Me- Ο 人Ν人 Η 792.4 2019 Λ /° MeO- Me 、切 Η 876.5 92830 •155- 1327145
92830 156- 1327145 表3
化合物# B W1 w2 R2 m/z (M+H)+ (MH+2)+ 3001 ό -0- -o- H 777.6 3002 ό -0- -0- 人 H 833.6 3003 ό -ch2- -0- 、又 H 775.4 3004 ό -ch2- -0- 人N人 H 775.4 3005 δ -ch2- -0- 人 H 801.4 3006 6 -ch2- -0- 人N/ H 747.3 3007 6 -ch2- -0- 人nh2 733.3 3008 6 -ch2- -0- 人 H 831.5 92830 -157- 1327145 化合物# B W1 · w2 R2 rn/z (M+H)+ (MH+2)+ 3009 δ -ch2- -0- 'A 761.5 3010 ό -ch2- -0- 人ΛΧ3 H 843.3 3011 ό -ch2- -ch2- 801.5 3012 ό -ch2- -ch2- 人〆 H 745.4 3013 ό -ch2- -ch2- H 773.4 92830 158· 1327145 表4 R2 N〆
化合物# B L0 L2 R2 m/z (M+H)+ (ΜΗ+2)+ 4001 ό ΜβΟ- Me- H 833.5 4002 ό MeO- Me- 人N人 H 777.5 4003 ό MeO- Me- H 845.5 4004 ό MeO- Me- '•Ό H 803.5 4005 ό Me2N- Me- 人从 Η 846.5 4006 δ Me2N- Me- Η 858.5 4007 δ Me2N- Me- 人入 Η 790.5 4008 δ Me2N- Me- Η 816.5 92830 -159- 1327145 化合物# B L0 L2 R2 m/z (Μ+Η)+ (ΜΗ+2)+ 4009 ό ΜβΟ- Me- H 777.4 4010 δ MeO- Me- 人〆 H 749.4 4011 ό MeO- Me- 763.4 4012 ό MeO- MeO- -Λ Η 793.3 4013 δ MeO- MeO- 、又乂3 Η 861.4 4014 ό MeO- MeO- 人Ν人 Η 793.4 4015 ό MeO- MeO- 、又乂 Η 849.4 4016 ό Me- MeO- Ά Η 777.4 4017 ό Me- MeO- 人Ν人 Η 777.5
92830 -160· 1327145
化合物# B L0 L2 R2 m/z (Μ+ΗΓ (MH+2)+ 5001 ό MeO- Me- 人〆 H 748.4 5002 ό MeO- Me- -A H 776 5003 ό MeO- Me- 人N人^ H 832.5 5004 ό MeO- Me- 762 5005 ό MeO- Me- H 776.5 5006 ό MeO- Me- H 802.5 5007 ό MeO- Me- 人ΛΧ3 H 844.5 92830 161 · 1327145
化合物# B L2 L° L1 R2 m/z (M+H)+ (MH+2)+ 6001 ό MeO- H Me 777.3 6002 ό MeO- H Me H \ 833.4 6003 δ MeO- H Me 人 H 791.3 6004 ό MeO- H Me 、又 H 777.2 6005 ό Me H Br H 839.2 841.2 6006 δ Me H Br H ' 881.2 883.2 6007 ό Me H Br 853.2 855.2 6008 ό Me H Br 、又。人 Η 869.2 871.2 92830 -162- 1327145 化合物# 6009 B L2 L° L1 R2 m/z (M+H)+ (MH+2)+ ό Me H Br H 893.2 895.2 6010 ό Me H Br 人N人^\ H 853.2 855.2 6011 ό Me H Me H 775.3 6012 ό Me H Me H 入 817.3 6013 ό Me H Me 、又 H 761.3 6014 ό Me H Me ，、人 761.4 6015 ό Me MeO- Me H 859.5 6016 ό Me MeO- Me H ' 847.5 6017 δ Br H Br H 905.2 6018 6 Br H Br 'vV 919.2 6019 6 Br H Cl 人Λ/ H 861.2 92830 • 163- 1327145
m/z (M+H)+ (MH+2)+ 875.2 表7
Rq
885.4 92830 164- 1327145 序列表
<110> BOEHRINGERINGELHEIM INTERNATIONAL GmbH <120> C型肝炎抑制劑三肽 <Ϊ30> 13/119 ρν <140 093114272 <141> 2004-05-20 <150> US 60/472,709 <151> 2003-05-21 <160>3
<170〉FastSEQ Windows 4.0 版 <210〉1 <211>30 <212〉DNA <213〉人工順序 <220> <223>正向引物 <400〉1 acgcagaaag cgtctagcca tggcgttagt 30
<210>2 <211>30 <212〉DNA <213>人工順序 <220> <223>逆向引物 <400> 2 tcccggggca ctcgcaagca ccctatcagg 30 <210>3 <211>26 <212〉DNA <213〉人工順序 92830 <220> 1327145 <223>PUTR探測物 <400〉3 — tggtctgcgg aaccggtgag tacacc 92830

Claims (1)

  1. 公告本 1327145 第093114272號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年4月） 十、申請專利範圍： 1. 一種下式化合物： R2
    其中B、LG、L1及R2係如下表中定義 化合物 B L0 L1 R2 1006 MeO- Me- Η 或其藥學上可接受之鹽。 2. —種下式化合物： R2
    其中B、LG、L1及R2係如下表中定義 化合物 Β L° L1 R2 1007 ό MeO- Me- H 或其藥學上可接受之鹽。 3 . —種下式化合物： 92830-990420.doc 1327145 R2
    其中B、L°、L1及R2係如下表中定義 化合物 B L° L1 R2 1008 ό MeO- Me- 人人乂3 H
    或其藥學上可接受之鹽。 4. 一種下式化合物： R2
    其中B、LQ、L1及R2係如下表中定義 化合物 B L° L1 R2 1041 ό MeO- Me- H
    或其藥學上可接受之鹽。 5. —種下式化合物： 92830-990420.doc -2- 1327145 R2
    其中 B、L0、Li及R2係如下表中定義 化合物 B L° L1 R2 1055 ό MeO- Br 藥學上可接受之鹽。 或其 6. 一種下式化合物： R2
    化合物# B L° L1 R2 2008 T MeO- Me- ,i r\ 0 H 或其藥學上可接受之鹽。 7. —種醫藥組合物，其包含抗-C型肝炎病毒上有效量之根 據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽，其係與藥學上可接受之載劑媒質或輔助 92830-990420.doc 丄斗:) 劑混合。 . 其進一步包含治 8·根據申請專利範图笛 莉固第7項之醫藥組合物 療上有政里之至少一種其他抗病毒劑。 其中該抗病毒劑 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物 為三。坐核：y：。 其中該抗病毒劑 1〇·根據申請專利範圊坌8 τΕ ^ 莉(固第8項之醫藥組合物...… 係選自另一種技] 劑、HIV抑制劑、HAV抑制劑及HBV 抑制劑。 11. 根據申請專利範圍第1〇項之醫藥組合物，其中該其他抗_ HCV劑係選自免疫調制劑、Hcv廳蛋白酶之其他抑制 劑、HCV聚合酶之抑制劑及hcv生命期中另—個標的之抑 制劑。 12. =:請專利範圍第11項之醫藥組合物，其中該免疫調 制鳥選自仏干擾素與經舰化之&干擾素。 13. 根據申請專利範圍第丨丨 峒ι请樂組&物，其中該HCV生 命期中另一個標的之抑制劑 π π劁你選自解螺旋酶、NS2/3蛋白 酶及内部核糖體進入位置（IRES)之抑制劑。 14. 種在_乳動物治療或預防C型肝炎；^ 只孓肿犬病f感染之醫藥組 合物’其包含抗-C型肝炎病毒 r ^ T s 町人届t上有效量之根據申請專利 範圍第1至6項中任一項之化合物 具樂學上可接受之 P两 〇 15. 種在甫乳動物治療或預防C型肝炎病| 主町欠扃毒感染之醫藥組 合’其包含抗-C型肝炎病毒上有效量 , E ^ 里之根據申請專利範 圍第至ό項中任一項之化合物， 4丹樂學上可接受之 92830-990420.doc 1327145 鹽’及至少一種其他抗病毒劑。 16. 根據申請專利範圍第丨5項之醫藥組合，其中該抗病毒劑 為三σ坐核答。 17. 根據申請專利範圍第15項之醫藥組合，其中該其他抗病 毒劑係選自另一種抗_HCV劑、ffiv抑制劑、_抑制劑及 HBV抑制劑。 18. 根據申請專利範圍第17項之醫藥組合，其中該其他抗_ HCV劑係、選自免疫調制劑、HCVNS3蛋白酶之其他抑制 劑、HCV聚合酶之抑制劑及HCV生命財另—個標的之抑 制劑。 19.根據申請專利範圍第18項之醫藥組合，其中該免疫調制 劑係選自or干擾素與經pEG化之仏干擾素。 2〇.根據申請專利範圍第18項之醫藥級合，其中該HCV生命 期中另-個標的之抑制劑係選自解螺旋酶、謂3蛋白酶 及内部核糖體進入位置（IRES)之抑制劑。 η.-種根據中請專利範圍第…項中任—項之化合物包括 其樂學上可接受之鹽之用途’其係用以製備用於在哺乳 動物治療或預防C型肝炎病毒感染之藥物。 22·^種抑制C型肝炎病毒複製之醫藥組合物，其包含c型肝 2病毒聰蛋白酶抑制量之根據中請專利範圍第i至6項 任一項之化合物，或其藥學上可接受之瞄。 23:=造物件’其含有包裝材料，被包：在其中者為一 、、且合物’其係有效治療Hcv感染或抑制HCV之趣蛋白 ，且該包裝材料包含標籤，其係指示該組合物可用以 92830-990420.doc 1327145 > 治療藉由c型肝炎病毒之感染，·且其中該組合物包含根 據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物，或其藥學 上可接受之鹽。
    92830-990420.doc -6-
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