KR20170016975A - 헤테로환형 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20170016975A
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찬양 리앙
종이 후
주안 조세 마루간
노엘 테렌스 사우설
샨샨 히
신 후
징보 지아오
마크 페러
웨이 젱
케빈 제이 프란코브스키
프랑크 제이 쇠넨
켈린 리
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더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 항바이러스제이고, 바이러스 감염, 예를 들어, C형 간염의 치료에서 사용이 고려된다. 이러한 화합물은 또한 암의 치료 또는 예방에서 사용이 고려된다:
화학식 I
Figure pct00150

화학식 II
Figure pct00151

화학식 III
Figure pct00152

상기 식에서,
Ar, R1, A 및 X는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

헤테로환형 화합물 및 이의 사용 방법{HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
관련 출원의 상호 참조
본원은 2014년 6월 12일자 출원된 미국 가출원 제62/011,462호(본원에 참고로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 전세계에서 약 2억명의 사람들을 감염시킨다. 다수의 감염된 사람들은 간암을 발병할 위험이 있는 간경변을 비롯한 만성 간 질환으로 진행된다. 현재까지, C형 간염에 대한 효과적인 백신이 존재하지 않는다.
페그인터페론-α 및 리바비린의 조합을 기초로 하는, 만성 C형 간염의 현재 표준 치료법은 단지 환자의 대략 절반에서 효과적이고, 상당한 부작용을 갖는다. 성공적으로 치료를 완료할 수 있는, HCV를 갖는 환자의 분율은 10% 이하로 추정된다. HCV에 대한 직접-작용 항바이러스제(예컨대, 프로테아제 및 폴리머라제 억제제)의 최근의 개발이 유망하지만, 여전히 최대 효능을 위해 페그인터페론 및 리바비린의 조합을 필요로 한다. 또한, 이러한 제제는 높은 내성률과 관련이 있고, 다수는 상당한 부작용을 갖는다.
상기 관점에서, 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 신규한 제제에 대한 충족되지 않은 요구가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
[화학식 III]
Figure pct00003
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00004
Figure pct00005
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물의 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, C형 간염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00006
화학식 II
Figure pct00007
화학식 III
Figure pct00008
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00009
Figure pct00010
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 항-C형 간염 화합물과 조합으로, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물을, 항-C형 간염 화합물에 의한 치료를 받고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 항-C형 간염 화합물의 항바이러스 효과를 상승적으로 강화시키는 방법을 추가로 제공한다:
화학식 I
Figure pct00011
화학식 II
Figure pct00012
화학식 III
Figure pct00013
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00014
Figure pct00015
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 (a) 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물; 및 (b) 화학식 II의 화합물이 아닌 항-C형 간염 화합물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다:
화학식 I
Figure pct00016
화학식 II
Figure pct00017
화학식 III
Figure pct00018
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00019
Figure pct00020
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물의 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 또한 제공한다:
화학식 I
Figure pct00021
화학식 II
Figure pct00022
화학식 III
Figure pct00023
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00024
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
도 1a는 PBS에서 화합물 1의 안정성을 도시한다.
도 1b는 PBS/아세토니트릴(1/1)에서 화합물 1의 안정성을 도시한다.
도 2a는 50 μM 다이티오트레이톨의 존재 하에 PBS에서 화합물 1의 안정성을 도시한다.
도 2b는 50 μM 다이티오트레이톨의 존재 하에 PBS/아세토니트릴(1/1)에서 화합물 1의 안정성을 도시한다.
도 3은 화합물 1의 항-HCV 활성(삼각형으로 표시된 EC50) 및 세포독성(원으로 표시된 CC50)의 적정 곡선을 도시한다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00026
화학식 II
Figure pct00027
화학식 III
Figure pct00028
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00029
Figure pct00030
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
이하, 본원에 일반적으로 사용된 용어에 관하여, 용어 "알킬"은, 예를 들어, 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬 치환기를 의미한다. 이러한 치환기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는, 예를 들어, 1 내지 약 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 약 4개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알콕시 치환기를 의미한다. 이러한 치환기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소아밀옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 VIIA족으로부터 선택된 치환기, 예를 들어, 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
용어 "아릴"은 당해 분야에서 통상적으로 이해되는, 비치환된 또는 치환된 방향족 탄소환형 치환기를 지칭하고, 용어 "C6-C14 아릴"은 페닐, 나프틸 및 안트라센일을 포함한다. 용어 "아릴"이 휘켈(Hueckel)의 법칙에 따라서 4n+2 p 전자를 포함하고 평면인 환형 치환기에 적용됨이 이해된다.
구조 내의 원자의 수의 범위가 지시되는 경우(예컨대, C1-C12, C1-C8, C1-C6, C1-C4, 또는 C2-C12, C2-C8, C2-C6, C2-C4 알킬, 알콕시 등), 지시된 범위에 속하는 탄소 원자의 임의의 하위-범위 또는 개별적인 수가 또한 사용될 수 있음이 구체적으로 고려된다. 따라서, 예를 들어, 본원에 참고된 임의의 화학적인 기(예컨대, 알킬, 알킬아미노 등)에 대하여 사용된 1 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C1-C8), 1 내지 6개의 탄소 원자(예컨대, C1-C6), 1 내지 4개의 탄소 원자(예컨대, C1-C4), 1 내지 3개의 탄소 원자(예컨대, C1-C3), 또는 2 내지 8개의 탄소 원자(예컨대, C2-C8)의 범위의 인용은, 적절하게 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및/또는 12개의 탄소 원자, 및 이들의 임의의 하위-범위(예컨대, 적절하게 1 또는 2개의 탄소 원자, 1 내지 3개의 탄소 원자, 1 내지 4개의 탄소 원자, 1 내지 5개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 9개의 탄소 원자, 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 11개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 2 또는 3개의 탄소 원자, 2 내지 4개의 탄소 원자, 2 내지 5개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 2 내지 7개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 9개의 탄소 원자, 2 내지 10개의 탄소 원자, 2 내지 11개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 3 또는 4개의 탄소 원자, 3 내지 5개의 탄소 원자, 3 내지 6개의 탄소 원자, 3 내지 7개의 탄소 원자, 3 내지 8개의 탄소 원자, 3 내지 9개의 탄소 원자, 3 내지 10개의 탄소 원자, 3 내지 11개의 탄소 원자, 3 내지 12개의 탄소 원자, 4 또는 5개의 탄소 원자, 4 내지 6개의 탄소 원자, 4 내지 7개의 탄소 원자, 4 내지 8개의 탄소 원자, 4 내지 9개의 탄소 원자, 4 내지 10개의 탄소 원자, 4 내지 11개의 탄소 원자 및/또는 4 내지 12개의 탄소 원자 등)를 포함하고 구체적으로 기술한다. 유사하게, 본원에 참고된 임의의 화학적인 기(예컨대, 아릴)에 대하여 사용된 6 내지 14개의 탄소 원자(예컨대, C6-C14)는 적절하게 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및/또는 14개의 탄소 원자, 및 이들의 임의의 하위-범위(예컨대, 적절하게 6 내지 14개의 탄소 원자, 6 내지 13개의 탄소 원자, 6 내지 12개의 탄소 원자, 6 내지 11개의 탄소 원자, 6 내지 10개의 탄소 원자, 7 내지 10개의 탄소 원자, 7 내지 9개의 탄소 원자, 7 또는 8개의 탄소 원자, 8 내지 10개의 탄소 원자 및/또는 8 또는 9개의 탄소 원자 등)를 포함하고 구체적으로 기술한다.
특정 양태에서, Ar은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 및 CF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
바람직한 특정 양태에서, Ar은 2-메틸페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 4-클로로페닐, 2-에틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-다이메틸페닐, 2,6-다이메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-브로모-6-메톡시페닐, 2-브로모-6-클로로페닐, 2,6-다이브로모페닐, 2-클로로-6-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸-6-메톡시페닐, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타메틸페닐 및 2,4,6-트라이메틸페닐로부터 선택된다.
특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 I의 화합물이다.
특정 양태에서, A는
Figure pct00031
이고, R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
구체적인 특정 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00032
이다.
특정 양태에서, A는
Figure pct00033
이고, Y는 CR9R10이고, R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
바람직한 특정 양태에서, A는
Figure pct00034
로부터 선택된다.
구체적인 양태에서, Ar이 2-메틸페닐 또는 2-클로로-6-메틸페닐이고 R1이 메틸일 때, A는
Figure pct00035
가 아니다.
구체적인 특정 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
로부터 선택된다.
더욱 바람직한 특정 양태에서, A는
Figure pct00042
이고, 이때 A의 피페리딘일 고리 상에 메틸 기를 갖는 C-3 및 C-5 탄소 원자는 절대 배열 (3S,5R)을 갖는다.
구체적인 바람직한 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00043
이고, 이때 A의 피페리딘일 고리 상에 메틸 기를 갖는 C-3 및 C-5 탄소 원자는 절대 배열 (3S,5R)을 갖는다.
특정 양태에서, Y는 O이다.
구체적인 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00044
이다.
특정 양태에서, A는
Figure pct00045
이다.
바람직한 특정 양태에서, R4는 1-메틸피페리딘-4-일 또는 2-(다이메틸아미노)에틸이다.
구체적인 특정 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00046
이다.
특정 양태에서, A는
Figure pct00047
이다.
바람직한 특정 양태에서, A는
Figure pct00048
이다.
구체적인 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00049
이다.
특정 양태에서, Ar은 나프트-1-일, 2-메틸-나프트-1-일 및 안트라센-1-일로부터 선택된다.
구체적인 특정 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00050
이다.
특정 양태에서, X는 S이다.
구체적인 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00051
이다.
특정 양태에서, 상기 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
임의의 이들 양태에서, A는
Figure pct00052
이다.
구체적인 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00053
이다.
특정 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III의 화합물이다:
화학식 III
Figure pct00054
.
임의의 이들 양태에서, A는
Figure pct00055
이다.
구체적인 양태에서, 상기 화합물은
Figure pct00056
이다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 제공한다.
어구 "약학적으로 허용되는 염"은 통상적인 화학적 방법에 의해, 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성된 비-독성 염을 포함하는 것으로 의도된다. 일반적으로, 이러한 염은 상기 화합물의 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예컨대 에터, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445] 및 문헌[Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에서 발견된다.
적합한 염기는 무기 염기, 예컨대 알칼리 및 알칼리토 금속 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등과 같은 금속성 양이온을 함유하는 것들을 포함한다. 적합한 비제한적인 예는 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트를 포함한다. 적합한 산은 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등, 및 유기 산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카본산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, 말산, 타르타르산, 지방산, 장쇄 지방산 등을 포함한다. 산성 잔기를 갖는 본 발명의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 염기성 잔기(예컨대, 다이메틸아미노알킬 기)를 갖는 본 발명의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 염을 포함한다. 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 유리 염기 또는 산의 형태 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태에 유용하다.
본 발명의 임의의 염의 부분을 형성하는 구체적인 상대이온은, 염 전체가 약리학적으로 허용되고 상대이온이 염 전체에 대한 원치 않는 품질을 부여하지 않는 한, 통상적으로 중요한 성질이 아님이 인정되어야 한다.
상기 화합물 및 염이 용매화물을 형성할 수 있거나, 실질적으로 착물화되지 않은 형태, 예컨대 무수 형태로 존재할 수 있음이 또한 이해된다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 용매 분자, 예컨대 결정화 용매가 결정 격자에 혼입된 분자 착물을 지칭한다. 용매화물에 혼입된 용매가 물일 때, 분자 착물은 수화물로 지칭된다. 약학적으로 허용되는 용매화물은 수화물, 알콕시화물, 예컨대 메탄올레이트 및 에탄올레이트, 아세토니트릴레이트 등을 포함한다. 이러한 화합물은 또한 다형체 형태로 존재할 수 있다.
상기 양태 중 어느 하나에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화합물 또는 염이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 때, 상기 화합물 또는 염은 라세미 형태, 순수한 광학 이성질체 형태, 또는 하나의 이성질체가 다른 이성질체보다 풍부한 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물이 단일의 비대칭 탄소 원자를 가질 때, 본 발명의 화합물은 라세미체, 즉 동등한 양의 광학 이성질체, 즉, 등몰량의 2개의 거울상 이성질체의 혼합물로서, 또는 단일 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "단일 거울상 이성질체"는 50% 초과의 단일 거울상 이성질체(즉, 100% 순수한 거울상 이성질체까지의 거울상 이성질체적 과량)를 포함하는 화합물을 포함하도록 의도된다.
따라서, 화합물 또는 염이 1개 초과의 키랄 중심을 가질 때, 화합물 또는 염은 부분입체 이성질체의 혼합물로서, 또는 단일 부분입체 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 "단일 부분입체 이성질체"는 50% 초과의 단일 부분입체 이성질체(즉, 100% 순수한 부분입체 이성질체까지의 부분입체 이성질체적 과량)를 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명은 상기 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체, 및 효과량(예를 들어, 예방 효과량을 비롯한 치료 효과량)의 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학적으로 허용되는 담체는 통상적으로 사용되는 것 중 어느 하나일 수 있고, 단지 물리-화학적 고려사항, 예컨대 용해도 및 화합물과의 반응성의 결핍, 및 투여 경로에 의해서만 제한된다. 하기 약학 조성물 이외에, 본 발명의 화합물이 포접 착물, 예컨대 사이클로덱스트린 포접 착물, 또는 리포솜으로서 제형화될 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다.
본원에 기술된 약학적으로 허용되는 담체, 예를 들어, 비히클, 보조제, 부형제 또는 희석제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 공중에게 용이하게 이용가능하다. 약학적으로 허용되는 담체가 활성 화합물에 화학적으로 불활성인 것 및 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성이 없는 것이 바람직하다.
담체의 선택은 구체적인 활성제, 및 조성물을 투여하는 데 사용되는 구체적인 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물의 광범위하고 적합한 제형이 존재한다. 경구, 에어로졸, 비경구, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복막내, 척추강내, 직장 및 질 투여를 위한 하기 제형은 단지 예시적이고 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
경구 투여에 적합한 제형은 (a) 액체 용액, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 쥬스와 같은 희석제에 용해된 효과량의 화합물; (b) 각각 고체 또는 과립으로서 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐, 정제, 로젠지 및 트로키; (c) 분말; (d) 적절한 액체 중 현탁액 액체; 및 (e) 적합한 유화액으로 이루어질 수 있다. 액체 제형은, 각각 약학적으로 허용되는 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 존재하거나 부재하는 희석제, 예컨대 물 및 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올을 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 칼슘 포스페이트 및 옥수수 전분을 함유하는 통상의 경질- 또는 연질-껍질의 젤라틴 유형일 수 있다. 락토스, 수크로스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 구아르 검, 콜로이드성 이산화 규소, 크로스카멜로스 나트륨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 스테아르산 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제, 보습제, 보존제, 향미제 및 약학적으로 상용가능한 담체 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제(통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가간트) 내에 활성 성분을 포함할 수 있고, 향정은, 활성 성분 이외에, 당해 분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 불활성 베이스(예컨대, 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아, 유화액, 젤 등) 내에 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합으로, 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형으로 만들어질 수 있다. 이러한 에어로졸 제형은 허용되는 가압된 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 프로판, 질소 등 내에 위치될 수 있다. 이들은 또한, 예컨대 연무기 또는 분무기 내에서 비-가압된 제제를 위한 약제로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충제, 세균발육저지제, 및 제형을 목적하는 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 화합물은, 약학적으로 허용되는 계면활성제, 예컨대 비누 또는 세제, 현탁제, 예컨대 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 약학 보조제의 첨가가 존재하거나 부재하는, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련된 당 용액, 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄올, 에터, 예컨대 폴리(에틸렌글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스터 또는 글리세라이드, 또는 아세틸화된 지방산 글리세라이드를 비롯한 약학 담체, 예컨대 멸균 액체 또는 액체의 혼합물 중에서 생리학적으로 허용되는 희석제 내에서 투여될 수 있다.
비경구 제형에 사용될 수 있는 오일은 석유, 동물, 식물 또는 합성 오일을 포함한다. 오일의 구체적인 예는 땅콩, 대두, 참깨, 면실, 옥수수, 올리브, 바셀린 및 광유를 포함한다. 비경구 제형에 사용하기에 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산 및 이소스테아르산을 포함한다. 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트는 적합한 지방산 에스터의 예이다. 비경구 제형에 사용하기에 적합한 비누는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트라이에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 (a) 양이온성 세제, 예를 들어, 다이메틸 다이알킬 암모늄 할라이드, 및 알킬 피리디늄 할라이드, (b) 음이온성 세제, 예를 들어, 알킬, 아릴 및 올레핀 설폰에이트, 알킬, 올레핀, 에터 및 모노글리세라이드 설페이트, 및 설포석신에이트, (c) 비이온성 세제, 예를 들어, 지방 아민 산화물, 지방산 알칸올아미드 및 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 공중합체, (d) 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피온에이트, 및 2-알킬-이미다졸린 4차 암모늄 염, 및 (e) 이들의 혼합물을 포함한다.
비경구 제형은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다. 적합한 보존제 및 완충제가 이러한 제형에 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화시키거나 제거하기 위하여, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 하나 이상의 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제형 내의 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량%의 범위이다. 적합한 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스터, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 프로필렌 산화물과 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된, 소수성 염기를 갖는 에틸렌 산화물의 고분자량 부가물을 포함한다. 비경구 제형은 단위-투여형 또는 다중-투여형 밀봉 용기 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에, 주사를 위해, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 준비될 수 있다.
본 발명의 화합물은 주사용 제형으로 제조될 수 있다. 주사용 조성물에 효과적인 약학 담체의 요건은 당업자에게 널리 공지되어 있다(문헌[Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)] 및 문헌[ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630 (1986)] 참고).
또한, 본 발명의 화합물은, 다양한 베이스, 예컨대 유화 베이스 또는 수용성 베이스와 혼합함으로써, 좌제로서 제조될 수 있다. 질 투여에 적합한 제형은, 활성 성분 이외에, 적절한 것으로 당업계에 공지된 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 포뮬러로서 제공될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물의 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure pct00057
화학식 II
Figure pct00058
화학식 III
Figure pct00059
상기 식에서,
Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
X는 O 또는 S이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
A는
Figure pct00060
Figure pct00061
이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
o는 0 또는 1이고;
Y는 CR9R10 또는 O이고;
R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
이러한 방법 양태에서, 화합물은 본 발명의 화합물 양태에서 인용된 바와 같을 수 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 C형 간염을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물이 아닌 효과량의 항-C형 간염 화합물을 포유동물에게 투여함을 추가로 포함한다. 적합한 항-C형 간염 화합물의 비제한적인 예는 리바비린, 인터페론-α, 텔라프레비르, 다클라타스비르, 사이클로스포린 A, 소포스부비르, 아수나프레비르(BMS-650032), 보세프레비르, GS-9451, GS-9256, ABT-450, 다노프레비르(RG7227), 팔다프레비르(BI 201335), IDX320, MK-5172, 시메프레비르(TMC435), 소바프레비르(ACH-1625), ABT-267, ACH-3102, BMS-791325, 다클라타스비르(BMS-790052), GSK2336805, IDX719, JNJ-47910382, 레디파스비르(GS-5885), MK-8742, PPI-461, PPI-668, ABT-333, ALS-002200, BI 207127, IDX184, INX-08189, 메리시타빈(RO5024048), PPI-383, PSI-352938, 세트로부비르(ANA-598), 소포스부비르(PSI-7977 또는 GS-7977), 테고부비르(GS-9190), TMC647055, 필리부비르(PF-00868554), GS-9669, GSK2878175, VX-135, VX-222, 알게론(세페그인터페론 알파-2b), BIP 48(페그인터페론 알파 2b 48kDA), 페길화된 인터페론 알파 2b, 페길화된 인터페론 람다(BMS-914143), 페길화된-P-인터페론-알파-2b(P1101), 알리스포리비르(DEB025) 및 IDX21437을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 항-C형 간염 화합물에 의한 치료를 받고 있는 포유동물에게 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물에서 항-C형 간염 화합물의 항바이러스 효과를 상승적으로 향상시키는 방법을 제공한다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 C형 간염을 치료하거나 예방하는 방법과 관련하여 본원에 기술된 바와 같을 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명의 방법은 C형 간염 바이러스 이외의 바이러스의 치료에 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스, 예컨대 웨스트 나일(West Nile) 바이러스, 황열병 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 또는 뎅기열 바이러스, 및 다른 과의 바이러스, 예컨대 비제한적으로 라이노바이러스, 소아마비 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 및 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV 또는 MERS) 등으로부터 선택된 바이러스의 치료에 적합하다.
"치료"는 발병된 후에 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상을 개선하는 치료적 개재를 지칭한다. 질병 또는 병리학적 상태에 관련하여 본원에 사용된 용어 "개선하는"은 치료의 관찰가능한 이로운 효과를 지칭한다. 이로운 효과는 걸리기 쉬운 대상에서 질병의 임상적인 증상의 지연된 발병, 질병의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도의 감소, 질병의 보다 느린 진행, 대상의 전반적인 건강 또는 복지의 개선, 또는 특정 질병에 특이적인 것으로 당업계에 널리 공지된 다른 변수에 의해 증명될 수 있다. C형 간염의 치료는, 예를 들어, 바이러스 부담의 감소, 바이러스 감염으로부터 유발된 임상 증상의 감소, 또는 바이러스 감염, 예를 들어 C형 간염 감염에 특이적인 것으로 당업계에 널리 공지된 다른 변수에 의해 증명될 수 있다. 질병 또는 병리학적 상태에 관련하여 본원에 사용된 용어 "예방하는"은, 예를 들어, 바이러스로의 노출에 의해, 질병이 생길 위험이 있는 무증상 대상체에서, 질병 또는 질병과 관련된 증상의 출현, 예를 들어, 바이러스 로드의 존재를 차단함을 지칭한다.
용어 "공동투여"는 2개 이상의 화합물이 생물학적 활성의 각각의 기간이 중첩되는 시기 동안 각각 투여됨을 의미한다. 따라서, 상기 용어는 2개 이상의 약물 화합물의 순차적 및 동시 투여를 포함한다. 화합물은 동시에, 별개로(연대순으로 시차를 둠), 주기적으로 또는 순차적으로, 임의의 순서로, 예컨대 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
본 발명에 따라, 포유동물, 특히 인간에게 투여된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및/또는 항-C형 간염 화합물의 투여량은 목적 반응을 초래하기에 충분하여야 한다. 이러한 반응은 치료가 요구되거나 바람직한 이익을 초래하는, 질병의 부작용의 예방 또는 반전을 포함한다. 당업자는 투여량이 다양한 인자, 예컨대 연령, 상태, 인간의 체중, 및 공급원, 질병의 구체적인 유형, 및 인간의 질병의 정도에 의존할 것임을 인식할 것이다. 투여량의 크기는 투여의 경로, 시기 및 빈도, 및 특정 화합물의 투여 및 바람직한 생리학적 효과에 수반될 수 있는 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 다양한 병태 또는 질병 상태가 다중 투여를 비롯한 연장된 치료를 필요로 할 수 있음이 당업자에게 인정될 것이다.
적합한 투여량 및 투여 섭생법은 당업자에게 공지된 통상적인 범위-측정 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 보다 작은 투여량으로 개시된다. 이어서, 투여량은 환경 하에 최적 효과가 도달될 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 본 발명의 방법은 전형적으로 동물 또는 포유동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 300 mg의 하나 이상의 상기 화합물의 투여를 포함할 것이다.
투여된 화합물의 치료 효과량은 목적 효과 및 상기 제시된 인자에 따라 변할 수 있다. 전형적으로, 투여량은 대상의 체중을 기준으로 0.01 내지 250 mg/kg, 더욱 전형적으로 약 0.05 내지 100 mg/kg, 예컨대 약 0.2 내지 약 80 mg/kg, 약 5 내지 약 40 mg/kg 또는 약 10 내지 약 30 mg/kg일 것이다. 따라서, 단위 투여 형태는 상기 인용된 적합한 범위 및 대사의 체중을 기준으로 제형화될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 치료될 대상에게 적절한 치료제의 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다.
다르게는, 투여량의 신체 표면적을 기준으로 계산되고, 약 1 내지 약 200 mg/m2, 예컨대 약 5 내지 약 100 mg/m2이 매일 대상에게 투여될 것이다. 특정 양태에서, 치료 효과량의 화합물의 투여는 매일 약 5 내지 약 50 mg/m2, 예컨대 약 10 내지 약 40 mg/m2를 대상에게 투여함을 포함한다. 현재, 화합물의 단일 투여량이 적합한 것으로 여겨지지만, 치료 효과적인 투여량은 연장된 기간에 걸쳐 또는 매일 다중 투여로 공급될 수 있다. 따라서, 단위 투여 형태는 또한 상기 인용된 적합한 범위 및 바람직한 투여 계획을 기준으로 대상의 신체 표면적을 사용하여 계산될 수 있다.
한 양태에 따라서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체를 포함하는 혼합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 양태에 따라서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체를 포함하는 혼합물은 홀로, 즉 항암제, 방사선 또는 바이오치료제의 공동투여 없이 포유동물에게 투여된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염, 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체를 포함하는 혼합물은 방사선 및/또는 바이오치료제와 동시에 투여될 수 있다.
암은 임의의 적합한 암일 수 있다. 예를 들어, 암은 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성 종양, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외담관암, 방광암, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌간 신경교종, 상의세포종, 시각 경로 및 시상하부 교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 유암종, 위장관 유암종, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 건초의 투명 세포 육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 유잉 육종/종양 부류, 두개골 외부 생식 세포 종양, 생식선 외부 생식 세포 종양, 간외담관암, 안구암, 예컨대 안구내 흑색종, 및 망막모세포종, 담낭암, 위장관 유암종, 난소 생식 세포 종양, 임신성 융모성 종양, 헤어리 세포 백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 안구내 흑색종, 카포시 육종, 후두암, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 비-호지킨 림프종, 왈덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 안구내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발성의 전이성 편평 목암, 다발성 내분비선 종양 증후군, 다발성 골수종/형질 세포 종양, 균상 식육종, 골수형성이상 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경아세포종, 경구암, 구강 및 입술암, 구강인두암, 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소의 저악성 잠재성 종양, 췌장암, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 전립선암, 직장암, 신장세포(콩팥)암, 이행세포암(예컨대, 신우 및 요관), 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 뼈의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 위(위장)암, 원시신경외배엽 및 송과선 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 임신성 융모성 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암 또는 빌름스 종양일 수 있다. 바람직한 양태에서, 암은 비-소세포 폐암이다.
본 발명의 임의의 양태에서, 암은 임의의 기관의 임의의 암일 수 있고, 예를 들어, 암은 신경교종, 갑상선 암종, 유방 암종, 소세포 폐 암종, 비-소세포 암종, 위장 암종, 결장 암종, 위장관 기질 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 미분화 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 흑색종 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 및 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이 아닌 항-C형 간염 화합물을 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공한다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 및 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 이외의 항-C형 간염 화합물로 충전된 하나 이상의 용기를 포함한다. 선택적으로, 약학 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 행정 기관에 의해 규정된 형태의 주의문이 상기 용기에 부착될 수 있고, 이러한 주의문은 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 당연히, 어떠한 방식으로든지 이의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
일반적인 화학 방법. 모든 시약은 하기 공급자로부터 받은대로 사용하였다: 알파 애사르(Alfa Aesar), 아크 팜(Ark Pharm), 알드리치(Aldrich) 및 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific). 이노베이티브 테크놀로지 푸어솔브(Innovative Technology PureSolv) 용매 정제 시스템을 사용하여 아세토니트릴 및 THF를 정제하였다. 1H 및 13C 스펙트럼을 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 MHz 또는 500 MHz 분광계 상에서 기록하였다. 화학 이동을 백만당부로 기록하였고, 잔류하는 양성자 용매 신호를 기준으로 하였다. 레디셉(RediSep) RF 실리카 겔 컬럼을 사용하는 텔레다인 이스코 콤비플래쉬(Teledyne Isco CombiFlash) RF를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 분리를 수행하였다. TLC를 애널텍 유니플레이트(Analtech UNIPLATE) 실리카 겔 GHLF 플레이트(형광성을 갖는 석고 무기 경질 층) 상에서 수행하였다. 요오드 증기를 사용하여 TLC 플레이트를 전개시켰다. 아길런트(Agilent) 1200 질량-지향 분류 시스템(구배 확장을 갖는 프렙 펌프(Prep Pump) G1361, 메이크-업 펌프(make-up pump) G1311A, pH 변형 펌프 G1311A, HTS PAL 오토샘플러, UV-DAD 검출 G1315D, 분획 수집기 G1364B, 및 아길런트 6120 사극자 분광계 G6120A)을 사용하여 자동화된 제조용 RP HPLC 정제를 수득하였다. 제조용 크로마토그래피 조건은 워터스 X-브리지(Waters X-Bridge) C18 컬럼(19 내지 150 mm, 5 μm, 19 내지 10 mm 가드 컬럼), 물 및 아세토니트릴 구배에 의한 용리(20 mL/분의 유량으로 4분에 걸쳐 아세토니트릴 함량이 20% 증가함(보조 펌프에 의한 NH4OH의 첨가를 통해 pH 9.8까지 변형됨), 및 DMSO 중 샘플 희석을 포함하였다. 준비 구배, 유인 역치 및 자외선(UV) 파장을 각각의 조질 샘플의 분석용 RP HPLC 분석에 따라 선택하였다. 분석 방법은 UV 검출(아길런트 1200 DAD SL) 및 질량 검출(아길런트 6224 TOF)을 갖는 아길런트 1200 RRLC 시스템을 사용하였다. 분석 방법 조건은 워터스 어큐티(Aquity) BEH C18 컬럼(2.1 내지 50 mm, 1.7 μm) 및 0.4 mL/분 유량으로 pH 9.8 완충 수성 암모늄 폼에이트 중 5% 아세토니트릴로부터 100% 아세토니트릴까지의 선형 구배에 의한 용리를 포함하였다. 화합물 순도를 UV/vis 흡광도(214 nm)로부터의 피크 적분(곡선 하 면적)에 근거하여 측정하고, 화합물 동일성을 질량 분석에 근거하여 측정하였다. 생물학적 연구에 사용된 모든 화합물은 90% 초과의 순도를 가진다.
실시예 1
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 합성 방법을 나타낸다.
Figure pct00062
2-(2-클로로-6-메틸페닐)-4,5-다이메틸옥사졸 3-옥사이드. 0℃의 아세트산(25.0 mL) 중 (E)-3-(하이드록시이미노)부탄-2-온(0.417 g, 4.13 mmol) 및 2-클로로-6-메틸벤즈알데하이드(0.702 g, 4.54 mmol)의 혼합물에 HCl(1.55 mL, 4.0 M, 6.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하고, MTBE로 희석하고, 여과하였다. 고체를 수집하고, 에틸 에터로 세척하고, 건조하여 생성물을 황갈색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다(0.797 g, 3.35 mmol, 81% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.53 (s, 6H), 2.42 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.8, 147.5, 143.0, 134.5, 129.3, 127.3, 118.9, 20.4, 11.2, 7.4. HRMS (m/z): C12H13ClNO2 ([M]++H)에 대한 계산치 238.0635; 측정치 238.0627; HPLC 순도: 95.1%.
Figure pct00063
2-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )-4-( 클로로메틸 )-5- 메틸옥사졸. DCE(20.0 mL) 중 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-4,5-다이메틸옥사졸-3-옥사이드(789 mg, 3.32 mmol)의 용액에 POCl3(0.340 mL, 3.65 mmol)을 첨가하였다. 반응 생성물을 30분 동안 환류 하에 가열하고, 이어서 실온까지 냉각하고, 물로 조심스럽게 급랭시키고, DCM(2 x 20.0 mL)으로 추출하였다. 증발된 잔사를 EtOAc/헥산에 의한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(327 mg, 1.28 mmol, 39% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 156.9, 147.0, 141.0, 134.7, 132.2, 131.0, 128.5, 127.6, 127.0, 37.2, 20.3, 10.3; HRMS (m/z): C12H12Cl2NO ([M]++H)에 대한 계산치 256.0296; 측정치 256.0288; HPLC 순도: 98.1%.
Figure pct00064
1-((2-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실산. 에탄올(5.0 mL) 중 피페리딘-4-카복실산(98.0 mg, 0.759 mmol) 및 칼륨 하이드록사이드(85 mg, 1.52 mmol)의 용액에 EtOH(2.0 mL) 중 2-(2-클로로-6-메틸페닐)-4-(클로로메틸)-5-메틸옥사졸(130 mg, 0.506 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 잔사를 MeCN/물에 의한 C-18 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(113 mg, 0.323 mmol, 64% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 3H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H); 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 176.8, 155.0, 146.4, 140.7, 133.4, 131.5, 131.4, 128.9, 127.7, 126.9, 52.7, 52.3, 41.5, 28.6, 19.7, 9.9; HRMS (m/z): C18H22ClN2O3 ([M]++H)에 대한 계산치 349.1319; 측정치 349.1340; HPLC 순도: 97.8%.
Figure pct00065
1-((2-(2- 클로로 -6- 메틸페닐 )-5- 메틸옥사졸 -4-일) 메틸 )-N-(3-( 시스 - 3,5- 다이메틸피페리딘 -1-일)프로필)피페리딘-4-카복사미드(ML391). MeCN(2.5 mL) 중 1-((2-(2-클로로-6-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복실산(80.0 mg, 0.229 mmol), 3-((3S,5R)-3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로판-1-아민(58.6 mg, 0.344 mmol), HOBT(35.1 mg, 0.229 mmol), DIC(0.071 mL, 0.459 mmol) 및 DMAP(1.4 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 100℃에서 마이크로파 조사 하에 10분 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 DCM/(1% Et3N을 함유하는 MeOH)에 의한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 오일을 제조용 역상 HPLC를 통해 추가로 정제하여 무색 오일(70.8 mg, 0.141 mmol, 62% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.88 - 2.84 (m, 2H), 2.40 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.89 - 1.53 (m, 9H), 1.39 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.53 (q, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.7, 156.1, 146.4, 140.8, 134.8, 131.6, 130.6, 128.3, 128.2, 126.8, 61.8, 58.3, 53.4, 52.8, 43.4, 42.1, 40.0, 31.3, 29.0, 24.8, 20.2, 19.6, 10.3; HRMS (m/z): C28H42ClN4O2 ([M]++H)에 대한 계산치 501.2996; 측정치 501.2995; HPLC 순도: 96.1%.
실시예 2
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물에 대한 특징 데이터를 제공한다.
Figure pct00066
N -(3-(( 3S,5R )-3,5-다이메틸피페리딘-1-일)프로필)-1-((5-메틸-2-( o -톨릴)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드. 수율: 51.4 mg, 69%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.93 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.07 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 1.97 (m, 3H), 1.91 - 1.64 (m, 9H), 1.44 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.63 - 0.49 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.9, 159.7, 145.5, 137.0, 132.3, 131.4, 129.4, 128.7, 126.9, 125.8, 61.6, 58.1, 53.9, 53.08, 43.4, 42.0, 39.8, 31.2, 29.0, 24.8, 21.8, 19.6, 10.5. HRMS (m/z): C28H43N4O2 ([M]++H)에 대한 계산치 467.3386; 측정치 467.3392; HPLC 순도: 100%.
Figure pct00067
1-((2-(3,5- 다이메틸페닐 )-5- 메틸옥사졸 -4-일) 메틸 )- N -(3-(( 3S,5R )-3,5- 다이 메틸피페리딘-1-일)프로필)피페리딘-4-카복사미드. 수율: 46.7 mg, 64%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 2H), 7.32 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.12 - 1.97 (m, 3H), 1.88 - 1.61 (m, 9H), 1.43 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.56 (q, J = 11.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.9, 159.7, 145.8, 138.2, 132.6, 131.5, 127.5, 123.8, 61.7, 58.2, 54.0, 53.2, 43.4, 42.0, 39.8, 31.3, 29.0, 24.8, 21.2, 19.6, 10.4. HRMS (m/z): C29H45N4O2 ([M]++H)에 대한 계산치 481.3543; 측정치 481.3547; HPLC 순도: 100%.
Figure pct00068
N -(2-(다이프로필아미노)에틸)-1-((5-메틸-2-( o -톨릴)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드. 수율: 20.3 mg, 29%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 3.34 - 3.20 (m, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.77 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.56 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.18 31페이지 중 28페이지 - 2.10 (m, 2H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.72 - 1.42 (m, 7H), 0.98 - 0.84 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.4, 175.3, 159.7, 145.6, 137.0, 132.3, 131.4, 129.4, 128.6, 126.9, 125.8, 53.9, 53.0, 52.9, 52.0, 51.8, 50.0, 48.7, 47.68, 47.66, 47.6, 46.2, 38.9, 38.8, 29.0, 23.3, 23.2, 22.9, 21.9, 21.0, 11.74, 11.72, 11.3, 11.2, 10.5. HRMS (m/z): C26H41N4O2 ([M]++H)에 대한 계산치 441.3230; 측정치 441.3227; HPLC 순도: 100%.
Figure pct00069
N -(3-(4-이소프로필피페리딘-1-일)프로필)-1-((5-메틸-2-( o -톨릴)옥사졸-4-일)메틸)피페리딘-4-카복사미드. 수율: 55.0 mg, 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.17 (m, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 3.08 - 2.92 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.91 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.61 (m, 4H), 1.40 (dq, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.15 (m, 2H), 1.08 - 0.99 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.8, 174.7, 159.7, 145.6, 137.0, 132.3, 131.4, 129.4, 128.7, 126.9, 125.8, 58.5, 54.5, 53.8, 53.1, 43.4, 42.2, 40.2, 32.4, 29.4, 29.1, 24.7, 21.8, 19.6, 10.4. HRMS (m/z): C29H45N4O2 ([M]++H)에 대한 계산치 481.3543; 측정치 481.3537; HPLC 순도: 100%.
Figure pct00070
1-((5- 메틸 -2-(o- 톨릴 ) 옥사졸 -4-일) 메틸 )- N -(3-(3- 메틸피페리딘 -1-일)프로필)피페리딘-4-카복사미드. 수율: 49.0 mg, 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.61 (m, 10H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.9, 159.7, 145.5, 137.0, 132.4, 131.4, 129.4, 128.7, 126.9, 125.8, 62.2, 58.4, 54.1, 53.9, 53.1, 43.5, 39.9, 32.9, 31.3, 29.09, 29.05, 25.6, 24.7, 21.8, 19.7, 10.5. HRMS (m/z): C27H41N4O2 ([M]++H)에 대한 계산치 453.3230; 측정치 453.3228; HPLC 순도: 100%.
실시예 3
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물에 대한 수용해도의 측정을 나타낸다.
수성 용해도를 실온(23℃)에서 포스페이트 완충 염수(PBS)에서 측정하였다. 정의에 의한 PBS는 137 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM 이염기성 나트륨 포스페이트, 2 mM 일염기성 칼륨 포스페이트 및 7.4의 pH이다. 화합물 1의 용해도는 pH 7.4에서 74 μg/mL 초과(147 μM 초과)인 것으로 측정되었다.
실시예 4
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물 1의 용해도를 나타낸다.
절차: 화합물을 pH 7.4의 PBS 또는 PBS/아세토니트릴(1/1)(1% DMSO)에 10 μM로 용해시키고, 음성 대조군으로서 티올 공급원의 부재 하에 또는 50 μM 다이티오트레이톨(DTT)의 존재 하에 실온에서 항온처리하였다. 혼합물을 8시간 동안 1시간마다 또는 48시간 동안 8시간마다 샘플링하고, RP HPLC/UV/HRMS에 의해 분석하였다. 분석에 사용된 분석용 RP HPLC/UV/HRMS 시스템은 UV-검출 및 질량-검출(워터스 SQD)을 갖는 워터스 어큐티 시스템이었다. 분석 방법 조건은 워터스 어큐티 HSS 아틀란티스(Atlantis) C18 컬럼(2.1 x 50 mm, 1.8 μm) 및 0.6 mL/분 유량으로 99% 물로부터 100% CH3CN의 선형 구배에 의한 용리를 포함하였다. 214 nm 크로마토그래프 상의 피크를 워터스 오픈린크스(OpenLynx) 소프트웨어에 의해 적분하였다. 곡선 하의 절대 면적을 각각의 시점에 비교하여 잔류하는 화합물의 상대 백분율을 결정하였다. 잠재적인 부가물의 질량을 최종 샘플 내에서 검색하여 임의의 검출가능한 부가물이 형성되었는지 여부를 결정하였다. 모든 샘플을 이중으로 준비하고, 평균을 도시하였다. 공지된 마이클(Michael) 수용체인 에타크린산을 양성 수용체로서 사용하였다. 화합물 1은 PBS 완충제(도 1a) 및 50% (v/v) 아세토니트릴 용매 시스템을 갖는 PBS 완충제(도 1b) 둘 다에서 48시간의 시험 기간에 걸쳐 안정하고 10 μM로 가용성임이 밝혀졌다. 샘플링 48시간 후, 97% 초과의 샘플이 상청액에서 여전히 검출되었다. 친핵성 열화에 대한 프로브 화합물의 안정성을 결정하기 위하여, 화합물을 50 μM 다이티오트레이톨(DTT)의 존재 하에 2개의 상기 용매 시스템에 용해시켰다(도 2a 및 2b). 8시간 후, 각각의 용매 시스템에서 측정된 어떠한 열화도 발생하지 않았고, 이는 화합물 1이 친핵성 공격에 대해 강한 내성을 가짐을 나타낸다.
실시예 5
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물 1에 대한 투여량 반응 곡선을 나타낸다.
루시퍼라제 리포터 유전자를 갖는 HCVcc(HCVcc-RLuc, 유전자형 2a)를 사용하여 증가하는 농도의 화합물 1의 존재 하에 Huh 7.5.1 세포를 감염시켰다. 바이러스 감염 및 복제를 처리 후 48시간에 루시퍼라제 신호에 의해 측정하였다. 세포독성을 ATP-기반 세포 생존율 분석(ATPlite)과 병행하여 평가하였다. 결과는 3개의 복제물로부터의 평균 ± SEM이었다. EC50 및 CC50 값은 비-선형 회귀를 사용하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0 소프트웨어에 의해 계산되었다. 결과는 도 3에 도시되고, EC50 곡선은 삼각형으로 도시되고, CC50 곡선은 원으로 도시된다.
실시예 6
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물에 대해서 실시예 5에 기술된 HCVcc-RLuc 리포터 분석에 따른 HCV에 대한 EC50 및 CC50 값 및 Huh 7.5.1 ATPlite를 사용하는 세포독성을 나타낸다. 결과는 표 1에 제시된다. 표 1은 래트 간 마이크로솜 분석에 대한 데이터, 세포 투과성 및 용해도를 함유한다.
[표 1]
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 7
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물에 대해서 실시예 5에 기술된 HCVcc-RLuc 리포터 분석에 따른 HCV에 대한 EC50 및 CC50 값 및 Huh 7.5.1 ATPlite를 사용하는 세포독성을 나타낸다. 결과는 표 2에 제시된다. 표 2는 래트 간 마이크로솜 분석에 대한 데이터, 세포 투과성 및 용해도를 추가로 함유한다.
[표 2]
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
실시예 8
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 세포-기반 분석을 나타낸다.
본 발명의 화합물이 작용하는 바이러스 생애 주기의 단계를 조사하기 위하여, HCV 단독-주기 감염 분석, HCV 하위유전체 레플리콘 분석 및 HCV 유사입자(HCVpp) 분석을 수행하였다.
A. 96-웰 플레이트에 시딩된 Huh 7.5.1 세포(104 세포/웰)를 밤새 배양하였다. 세포를 시험된 화합물과 함께 감염성 HCVsc로 접종하였다. 세포의 루시퍼라제 활성을 화합물 처리 후 48시간에 측정하였다.
B. HCV 하위유전자 레플리콘 분석. HCV 레플리콘(GT 1b 및 2a) 세포를 96-웰 플레이트에 평판배양하고(104 세포/웰), 밤새 항온처리하였다. 상기 세포를 시험된 화합물로 처리하였다. 세포의 루시퍼라제 활성을 화합물 처리 후 48시간에 측정하였다. 일시적인 레플리콘 분석에서, 96-웰 플레이트에 시딩된 Huh 7.5.1 세포(104 세포/웰)를 밤새 배양하였다. 이어서, 상기 세포를 DMRIE-C와 함께 레플리콘 mRNA로 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염 시약을 제거한 후, 10 μM의 각각의 화합물을 함유하는 DMEM 배양 매질을 사용하여 상기 세포를 48시간 동안 항온처리하였다. 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
C. HCVpp 분석. Huh 7.5.1 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(104 세포/웰), 밤새 배양하였다. 이어서, 상기 세포를 HCVpp GT 1a, 1b, VSVpp 및 MLVpp의 감염과 함께 10 μM의 화합물로 4시간 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 48시간 동안 배양하고, 루시퍼라제 분석에 의해 HCV 엔트리를 검출하였다. 제시된 결과는 5회 이상의 반복 실험의 평균 ± SEM이다. 사이클로스포린 A 및 로틀레린(10 μM)을 양성 대조군으로서 사용하였다.
HCV 단일-주기 감염 분석(문헌[Masaki, T. et al., J. Virology, 2010, 84: 5824-5835])에서, 단일 원형 감염성 HCV 결손 입자(HCVsc, 유전자형 2a)를 사용하여 Huh 7.5.1 세포를 감염시켰다. HCVsc는 감염시키고 복제할 수 있지만 새로운 비리온을 어셈블링하지는 않고, 이에 따라 이러한 분석은 어셈블리 전에 HCV 생애 주기 이벤트에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 검출한다. HCV 하위유전자 레플리콘 분석은 화합물이 바이러스성 RNA 복제를 표적화시키는지 여부를 평가한다. HCVpp(GT 1a 및 1b)는 HCV 외피 당단백질을 나타내는 결손 레트로바이러스 입자이고, 이들은 바이러스 엔트리에 대한 화합물 치료의 효과를 평가하는 데 사용된다. VSVpp 및 MLVpp는 또한 바이러스 선택성에 대한 대조군 바이러스로서 엔트리 분석에서 시험되었다.
실시예 9
본 실시예는 본 발명의 한 양태에 따른 화합물 3의 작용 연구의 기전을 나타낸다.
바이러스 생애 주기에서 이러한 화학형의 표적을 결정하기 위하여, HCV 단일-주기 감염 분석, HCV 하위유전자 레플리콘 분석 및 HCV 유사입자(HCVpp) 분석을 10 μM의 히트 화합물 3으로 수행하였다. HCV 단일-주기 감염 분석에서, 단일 원형감염성 HCV 결손 입자(HCVsc, 유전자형 2a)를 사용하여 Huh 7.5.1 세포를 감염시켰다. HCVsc는 감염시키고 복제할 수 있지만 새로운 비리온을 어셈블링하지는 않고, 이에 따라 이러한 분석은 어셈블리 전에 HCV 생애 주기 이벤트에 대한 억제 활성을 갖는 화합물을 검출한다. 화합물 3은 HCVsc 감염 수준에서 극적인 억제 활성을 야기하고, 이러한 화학형이 바이러스 생애 주기의 초기 단계를 표적화함을 시사한다. HCV 하위유전자 레플리콘 분석은 화합물이 바이러스성 RNA 복제를 표적화하는지 여부를 평가한다. 화합물 3은 GT 2a 레플리콘 RNA 또는 GT 2a 레플리콘 세포주를 사용하는 각각의 일시적인 형질감염 분석에서 HCV 복제에 대한 어떠한 억제 효과도 나타내지 않는다. 이것은 복제 단계가 아마도 이러한 화학형의 표적이 되지 않을 것임을 의미한다. 한편, HCVpp(GT 1a 및 1b)는 HCV 외피 당단백질을 나타내는 결손 레트로바이러스 입자이고, 바이러스 엔트리에 대한 화합물 처리의 효과를 평가하는 데 사용되었다. 수포성 구내염 바이러스(VSVpp)로부터의 바이러스 유사입자가 또한 바이러스 선택성에 대한 대조군으로서 화합물 3을 사용하여 시험되었다. 화합물 3은 HCVpp GT 1a 분석에서 강력한 억제 활성(대조군의 30% RLU 미만) 및 VSVpp 분석에서 중간 억제(약 50% RLU)를 나타냈다. 전반적으로, HCV 생애 주기 분석에서 SID 144187742(CID3244725)에 대한 결과는 화학형이 바이러스 생애 주기의 초기 단계를 표적화하고 HCV 엔트리에 대한 강력한 억제 활성을 나타냈음을 시사한다. 결과는 표 3에 제시된다.
[표 3]
Figure pct00081
주의: HCV 단일-주기 감염 분석에서, 96-웰 플레이트에서 시딩된 Huh 7.5.1 세포(104 세포/웰)를 밤새 배양하였다. 세포를 시험된 화합물과 함께 감염성 HCVsc로 접종하였다. 세포의 루시퍼라제 활성을 화합물 처리 후 48시간에 측정하였다. 일시적인 레플리콘 분석에서, 96-웰 플레이트에 시딩된 Huh 7.5.1 세포(104 세포/웰)를 밤새 배양하였다. 이어서, DMRIE-C와 합께 레플리콘 RNA 전사물로 4시간 동안 일시적으로 형질감염시켰다. 형질감염 시약을 제거한 후, 세포를 10 μM의 각각의 화합물을 함유하는 DMEM 배양 매질로 48시간 동안 항온처리하였다. 루시퍼라제 활성을 측정하였다. HCV 레플리콘(GT 2a) 세포를 사용하는 HCV 하위유전자 레플리콘 분석에서, 세포를 96-웰 플레이트(104 세포/웰) 내로 평판배양하고, 밤새 항온처리하였다. 세포를 시험된 화합물로 처리하였다. 루시퍼라제 활성을 화합물 처리 후 48시간에 측정하였다. HCVpp 분석에서, Huh 7.5.1 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고(104 세포/웰), 밤새 배양하였다. 이어서, 세포를 HCVpp GT 1a 또는 VSVpp의 감염과 함께 10 μM의 화합물로 4시간 동안 처리하였다. 이어서, 세포를 세척하고, 48시간 동안 배양하고, 이어서 루시퍼라제 분석에 의해 HCV 엔트리를 검출하였다. 제시된 결과는 5회 반복 실험의 평균 ± SEM이다. 리바비린 및 페그인터페론 α(IFN-α)의 조합이 수년간 만성 HCV 감염을 치료하기 위한 관심의 표준이었다. 직접-작용 항바이러스제, 예컨대 텔라프레비르 및 다클라타스비르가 C형 간염의 치료법에 관해 최근에 승인되었다. 이때, 화합물 3과 이러한 상이한 부류의 항-HCV 약물의 조합이 조사되었다. ATPlite 분석과 병행되는 HCVcc-RLuc 분석을 다양한 농도의 각각의 약물과의 조합으로 다양한 농도의 화합물 3의 존재 하에 수행하였다. 화합물 3 및 각각의 약물의 조합은 세포 생존율에 대한 독성 효과 없이 투여량-의존적 방식으로 단독으로 사용되는 것보다 양호한 HCV 억제 효과를 야기하였다. Log 부피의 상승작용 또는 길항작용이 맥시너지(MacSynergy) II 프로그램을 사용함으로써 블리스(Bliss) 독립 모델에 따라 생성되었고, 상승작용 부피가 표 4에 요약되었다.
[표 4]
Figure pct00082
a 값은 단독으로 시험될 때의 EC50 값이거나 이에 가까운, 시험된 약물 및 SID 144187742(CID 3244725)의 조합으로부터 수득된 조합 지수(CI)의 평균 ± SEM이다(n ≥ 6). b 상승작용의 수준은 다음과 같이 정의된다: "+/-"는 거의 부가적임을 의미하고(0.9 < CI < 1.1), "++"는 중간 상승작용을 의미하고(0.7 < CI < 0.85), "+++"는 상승작용을 의미한다(0.3 < CI < 0.7). c 상승작용의 수준은 다음과 같이 정의된다: "++"는 중간 상승작용을 의미하고(5 < log 부피 < 9), "+++"는 강한 상승작용을 의미한다(log 부피 > 9).
결과를 또한 캘큐신(CalcuSyn) 프로그램으로 분석하였고, 이때 조합 지수는, 단독으로 시험될 때의 EC50 값이거나 이에 가까운, 화합물 3 및 시험된 약물의 조합으로부터 계산되었다. 전반적으로, 화합물 3의 항바이러스 효과는 유의한 세포독성 없이, 리바비린, 인터페론-γ, 텔라프레비르(NS3/4A 억제제), 다클라타스비르(NS5A 억제제), 사이클로스포린 A 및 2'-C-메틸시티딘(NS5B 억제제)과 상승작용을 갖고, 이것은 이들 약물과의 병용 요법에서의 이의 사용을 지지한다. 관찰된 상승효과는 이러한 화학형이 상기 약물 중 어느 하나로부터의 상이한 기전을 통해 HCV 감염을 억제함을 시사한다. 리바비린 및 IFN-α의 작용 기전은 숙주 항바이러스 반응을 통해 매개된다. 텔라프레비르는 NS3/4A 프로테아제 억제제이고, 다클라타스비르는 HCV NS5A를 억제한다. 사이클로스포린 A는 바이러스 RNA 복제를 표적으로 하고, 2'-C-메틸시티딘은 NS5B 폴리머라제 억제제이다. 화합물 3과 이들 시약의 상승효과는 이의 작용 기전이 신규하고 독특함을 시사한다. 이것은 이러한 화학형을 치료 중에 내성 바이러스 균주를 선택하는 보다 낮은 가능성 및 가능한 독특한 기전을 갖는 개발에 매력적으로 만든다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히 하기 청구범위의 맥락에서), 단수 형태의 용어 및 유사한 지시 대상의 사용은, 본원에서 달리 지시되거나 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한, 단수 및 복수를 둘 다 포괄하는 것으로 간주되어야 한다. 일련의 하나 이상의 항목이 뒤따르는 용어 "하나 이상"의 사용(예를 들어, "하나 이상의 A 및 B")은, 본원에서 달리 지시되거나 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한, 열거된 항목으로부터 선택되는 하나의 항목(A 또는 B) 또는 열거된 항목 중 2개 이상의 임의의 조합(A 및 B)을 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 용어 "포함하는", "갖는", "포괄하는" 및 "함유하는"은 달리 표시되지 않는 한 개방-말단의 용어로서 간주되어야 한다(즉, "비제한적으로 포함하는"을 의미함). 본원에서 값의 범위의 인용은 본원에서 달리 지시되지 않는 한 단지 이러한 범위에 속하는 각각의 별개 값을 개별적으로 언급하는 속기 방법으로서 의도되고, 각각의 개별 값은 이들이 본원에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 혼입된다. 본원에 기술된 모든 방법은, 본원에서 달리 지시되거나 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 임의의 또는 모든 예 또는 본원에 제공된 예시적인 언어(예컨대, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명의 더욱 잘 설명하기 위한 것이고 달리 주장되지 않는 한 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 명세서 내의 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않은 요소를 나타내는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 공지된 최선의 방식을 비롯한 본 발명의 바람직한 양태가 본원에 기술된다. 이들 바람직한 양태의 변형은 상기 명세서를 읽으면 당업자에게 명백하게 될 수 있다. 본 발명자들은 당업자가 적절한 변형을 사용할 것으로 예측하고, 본 발명자들은 본원에 구체적으로 기술된 바와 달리 본 발명이 실시될 수 있다고 생각한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법이 허용하는 한, 첨부된 청구범위에 인용된 대상 발명의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥 상 명백히 모순되지 않는 한, 상기 요소의 임의의 조합은 모든 가능한 변형으로 본 발명에 포함된다.

Claims (46)

  1. 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물:
    화학식 I
    Figure pct00083

    화학식 II
    Figure pct00084

    화학식 III
    Figure pct00085

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00086

    Figure pct00087
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C2 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 및 CF3으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  3. 제2항에 있어서,
    Ar이 2-메틸페닐, 3,5-다이메톡시페닐, 2-클로로페닐, 2-클로로-6-메틸페닐, 4-클로로페닐, 2-에틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,4-다이메틸페닐, 2,6-다이메틸페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸-4-플루오로페닐, 3,5-다이(트라이플루오로메틸)페닐, 2,4-다이메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, 2-클로로-6-플루오로페닐, 2,5-다이메틸페닐, 2,6-다이클로로페닐, 2-플루오로-6-메톡시페닐, 2-브로모-6-메톡시페닐, 2-브로모-6-클로로페닐, 2,6-다이브로모페닐, 2-클로로-6-트라이플루오로메틸페닐, 2-메틸-6-메톡시페닐, 2-플루오로-6-메틸페닐, 2,6-다이플루오로페닐, 3,4-다이클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3,4,5,6-펜타메틸페닐 및 2,4,6-트라이메틸페닐로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  5. 제4항에 있어서,
    A가
    Figure pct00088
    이고, R2 및 R3이 독립적으로 C1-C2 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure pct00089
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  7. 제4항에 있어서,
    A가
    Figure pct00090
    이고, Y가 CR9R10이고, R5 내지 R14가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  8. 제7항에 있어서,
    A가 하기 기들로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물:
    Figure pct00091
    .
  9. 제8항에 있어서,
    하기 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물:
    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098
    .
  10. 제8항에 있어서,
    A가
    Figure pct00099
    이고, A의 피페리딘일 고리 상에 메틸 기를 갖는 C-3 및 C-5 탄소 원자가 절대 배열 (3S,5R)을 갖는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  11. 제10항에 있어서,
    A의 피페리딘일 고리 상에 메틸 기를 갖는 C-3 및 C-5 탄소 원자가 절대 배열 (3S,5R)을 갖는,
    Figure pct00100
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  12. 제7항에 있어서,
    Y가 O인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Figure pct00101
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  14. 제4항에 있어서,
    A가
    Figure pct00102
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R4가 1-메틸피페리딘-4-일 또는 2-(다이메틸아미노)에틸인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  16. 제15항에 있어서,
    Figure pct00103
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  17. 제4항에 있어서,
    A가
    Figure pct00104
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  18. 제17항에 있어서,
    A가
    Figure pct00105
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  19. 제18항에 있어서,
    Figure pct00106
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  20. 제4항에 있어서,
    Ar이 나프트-1-일, 2-메틸-나프트-1-일 및 안트라센-1-일로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  21. 제20항에 있어서,
    Figure pct00107
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  22. 제7항에 있어서,
    X가 S인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  23. 제22항에 있어서,
    Figure pct00108
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 II의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  25. 제24항에 있어서,
    A가
    Figure pct00109
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  26. 제25항에 있어서,
    Figure pct00110
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 III의 화합물인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  28. 제27항에 있어서,
    A가
    Figure pct00111
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  29. 제28항에 있어서,
    Figure pct00112
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  31. 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물의 효과량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00113

    화학식 II
    Figure pct00114

    화학식 III
    Figure pct00115

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00116

    Figure pct00117
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  32. 제31항에 있어서,
    바이러스 감염이 C형 간염에 의해 유발되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    하나 이상의 항-C형 간염 화합물의 효과량을 포유동물에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    항-C형 간염 화합물이 리바비린, 인터페론-α, 텔라프레비르, 다클라타스비르, 사이클로스포린 A, 소포스부비르, 아수나프레비르(BMS-650032), 보세프레비르, GS-9451, GS-9256, ABT-450, 다노프레비르(RG7227), 팔다프레비르(BI 201335), IDX320, MK-5172, 시메프레비르(TMC435), 소바프레비르(ACH-1625), ABT-267, ACH-3102, BMS-791325, 다클라타스비르(BMS-790052), GSK2336805, IDX719, JNJ-47910382, 레디파스비르(GS-5885), MK-8742, PPI-461, PPI-668, ABT-333, ALS-002200, BI 207127, IDX184, INX-08189, 메리시타빈(RO5024048), PPI-383, PSI-352938, 세트로부비르(ANA-598), 소포스부비르(PSI-7977 또는 GS-7977), 테고부비르(GS-9190), TMC647055, 필리부비르(PF-00868554), GS-9669, GSK2878175, VX-135, VX-222, 알게론(세페그인터페론 알파-2b), BIP 48(페그인터페론 알파 2b 48kDA), 페길화된 인터페론 알파 2b, 페길화된 인터페론 람다(BMS-914143), 페길화된-P-인터페론-알파-2b(P1101), 알리스포리비르(DEB025) 및 IDX21437로부터 선택되는, 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서,
    2개 이상의 항-C형 간염 화합물의 효과량을 포유동물에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  36. 제31항에 있어서,
    바이러스 감염이 플라비비리다에 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS) 및 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV 또는 MERS)로부터 선택되는 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    플라비비리다에 바이러스가 뎅기열 바이러스인, 방법.
  38. 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물을, 항-C형 간염 화합물에 의한 치료를 받고 있는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 항-C형 간염 화합물의 항바이러스 효과를 상승적으로 강화시키는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00118

    화학식 II
    Figure pct00119

    화학식 III
    Figure pct00120

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00121

    Figure pct00122
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  39. 제38항에 있어서,
    항-C형 간염 화합물이 리바비린, 인터페론-α, 텔라프레비르, 다클라타스비르, 사이클로스포린 A, 소포스부비르, 아수나프레비르(BMS-650032), 보세프레비르, GS-9451, GS-9256, ABT-450, 다노프레비르(RG7227), 팔다프레비르(BI 201335), IDX320, MK-5172, 시메프레비르(TMC435), 소바프레비르(ACH-1625), ABT-267, ACH-3102, BMS-791325, 다클라타스비르(BMS-790052), GSK2336805, IDX719, JNJ-47910382, 레디파스비르(GS-5885), MK-8742, PPI-461, PPI-668, ABT-333, ALS-002200, BI 207127, IDX184, INX-08189, 메리시타빈(RO5024048), PPI-383, PSI-352938, 세트로부비르(ANA-598), 소포스부비르(PSI-7977 또는 GS-7977), 테고부비르(GS-9190), TMC647055, 필리부비르(PF-00868554), GS-9669, GSK2878175, VX-135, VX-222, 알게론(세페그인터페론 알파-2b), BIP 48(페그인터페론 알파 2b 48kDA), 페길화된 인터페론 알파 2b, 페길화된 인터페론 람다(BMS-914143), 페길화된-P-인터페론-알파-2b(P1101), 알리스포리비르(DEB025) 및 IDX21437로부터 선택되는, 방법.
  40. (a) 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물; 및
    (b) 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 아닌 하나 이상의 항-C형 간염 화합물
    을 포함하는 키트:
    화학식 I
    Figure pct00123

    화학식 II
    Figure pct00124

    화학식 III
    Figure pct00125

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00126

    Figure pct00127
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  41. 제40항에 있어서,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 아닌 2개 이상의 항-C형 간염 화합물을 포함하는 키트.
  42. 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 방법:
    화학식 I
    Figure pct00128

    화학식 II
    Figure pct00129

    화학식 III
    Figure pct00130

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00131

    Figure pct00132
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  43. 제1항에 있어서,
    Figure pct00133
    Figure pct00134
    인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물.
  44. 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물:
    화학식 I
    Figure pct00135

    화학식 II
    Figure pct00136

    화학식 III
    Figure pct00137

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00138

    Figure pct00139
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  45. 항-C형 간염 화합물에 의한 치료를 받고 있는 포유동물에서 항-C형 간염 화합물의 항바이러스 효과를 상승적으로 강화시키는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물:
    화학식 I
    Figure pct00140

    화학식 II
    Figure pct00141

    화학식 III
    Figure pct00142

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00143

    Figure pct00144
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
  46. 포유동물에서 암을 치료하거나 예방하는 데 사용하기 위한, 하기 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 입체 이성질체를 포함하는 혼합물:
    화학식 I
    Figure pct00145

    화학식 II
    Figure pct00146

    화학식 III
    Figure pct00147

    상기 식에서,
    Ar은 선택적으로 치환된 C6-C14 아릴이고;
    X는 O 또는 S이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 CF3이고;
    A는
    Figure pct00148

    Figure pct00149
    이고;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    o는 0 또는 1이고;
    Y는 CR9R10 또는 O이고;
    R2 및 R3은 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    R4는 다이(C1-C6 알킬아미노)C2-C6 알킬 또는 5- 또는 6-원 N-함유 헤테로환형 고리이고;
    R5 내지 R14는 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
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