JP5015154B2 - ウイルスポリメラーゼインヒビター - Google Patents
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Description
本発明はRNA依存性RNAポリメラーゼ、特にフラビウイルス科内のこれらのウイルスポリメラーゼ、更に特別にはHCVポリメラーゼのインヒビターに関する。
Ｃ型肝炎ウイルス(HCV)感染の約30,000の新しい症例が毎年米国で生じると推定されている（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。HCVは宿主の免疫防御により容易に排除されず、HCVで感染されたヒトの85％程度の多くが慢性的に感染されるようになる。これらの持続性感染症の多くが肝硬変及び肝細胞性癌腫を含む、慢性肝臓疾患をもたらす（Hoofnagle, J.H.; 1997; Hepatology 26: 15S-20S）。世界中で推定170百万のHCVキャリヤーがおり、HCV関連末期肝臓疾患が今や肝臓移植の主要な原因である。米国単独では、Ｃ型肝炎が年間8,000〜10,000の死亡の原因である。有効な介入なしでは、その数は来る10〜20年で３倍になると予想される。HCV感染を予防するワクチンはない。
現在、HCVで慢性的に感染された患者につき唯一認可された治療はインターフェロン又はインターフェロンとリバビリンの組み合わせによる治療である。最近、インターフェロンのペギル化(pegylated)バージョン（pegインターフェロンアルファ-2a（ペガシスTM、ロシュ）及びpegインターフェロンアルファ-2b（PEG-イントロンTM、シェリング））が単独及びリバビリンとの組み合わせの両方で、慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のために幾つかの国で販売につき認可されていた。しかしながら、これらの治療は症例の60％未満で持続応答を得ると報告されていた。
HCVはフラビウイルス科、ヘパシウイルス属に属し、これは小エンベロープ陽性ストランドRNAウイルスの三つの属を含む（Rice, C.M.; 1996; “フラビウイルス科：そのウイルス及びそれらの複製”; 931-960頁, Fields Virology, Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M.（編集）; Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.）。HCVの9.6kbゲノムは5'及び3'非翻訳領域(NTR)により隣接された長いオープンリーディングフレーム(ORF)からなる。HCV 5'NTRは長さ341ヌクレオチドであり、cap非依存性翻訳開始のための内部リボソーム侵入部位として機能する（Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8:274-288）。HCVポリタンパク質は翻訳と同時及び後に少なくとも10種の個々のポリペプチドに開裂される（Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84）。ポリタンパク質のＮ末端部分中の構造タンパク質の開裂はシグナルペプチダーゼにより媒介される。２種のウイルスプロテアーゼが下流の開裂を媒介してHCV RNAレプリカーゼの成分として機能する非構造(NS)タンパク質を生じる。NS2-3プロテアーゼがNS2のＣ末端ハーフとNS3の末端の1/3をスパンし、NS2/3部位のシス開裂を触媒作用する。NS3の同部分はまた四つの下流の部位で開裂するNS3-4Aセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードする。NS3のＣ末端の2/3はRNA結合活性、RNA刺激NTPase活性、及びRNA巻き戻し活性を有する、HCV分離物の間で高度に保存される。NS4Bリンタンパク質及びNS5Aリンタンパク質はまたおそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの特異的役割は知られていない。Ｃ末端ポリタンパク質開裂産物、NS5BはRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの延長サブユニットである（Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22;及びLohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428）。NS5B活性を損なう突然変異がチンパンジーモデルでRNAの感染性を無効にすることが最近実証されていた（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。
新規かつ特異的抗HCV治療の開発は優先性が高く、複製に必須のウイルス特異性機能が薬物開発の最も魅力的な標的である。哺乳類中のRNA依存性RNAポリメラーゼの不在、及びこの酵素がウイルス複製に必須であることが明らかであるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗HCV治療薬に理想的な標的であることを示唆するであろう。WO 01/47883、WO 02/04425、WO 03/000254、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/065367、WO 2004/064925、WO 2004/087714及びWO 2005/014543はHCVの治療に提案されたNS5Bのインヒビターを報告している。
現在、HCVで慢性的に感染された患者につき唯一認可された治療はインターフェロン又はインターフェロンとリバビリンの組み合わせによる治療である。最近、インターフェロンのペギル化(pegylated)バージョン（pegインターフェロンアルファ-2a（ペガシスTM、ロシュ）及びpegインターフェロンアルファ-2b（PEG-イントロンTM、シェリング））が単独及びリバビリンとの組み合わせの両方で、慢性Ｃ型肝炎感染症の治療のために幾つかの国で販売につき認可されていた。しかしながら、これらの治療は症例の60％未満で持続応答を得ると報告されていた。
HCVはフラビウイルス科、ヘパシウイルス属に属し、これは小エンベロープ陽性ストランドRNAウイルスの三つの属を含む（Rice, C.M.; 1996; “フラビウイルス科：そのウイルス及びそれらの複製”; 931-960頁, Fields Virology, Fields, B.N.; Knipe, D.M.; Howley, P.M.（編集）; Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia Pa.）。HCVの9.6kbゲノムは5'及び3'非翻訳領域(NTR)により隣接された長いオープンリーディングフレーム(ORF)からなる。HCV 5'NTRは長さ341ヌクレオチドであり、cap非依存性翻訳開始のための内部リボソーム侵入部位として機能する（Lemon, S.H.; Honda, M.; 1997; Semin. Virol. 8:274-288）。HCVポリタンパク質は翻訳と同時及び後に少なくとも10種の個々のポリペプチドに開裂される（Reed, K.E.; Rice, C.M.; 1999; Curr. Top. Microbiol. Immunol. 242: 55-84）。ポリタンパク質のＮ末端部分中の構造タンパク質の開裂はシグナルペプチダーゼにより媒介される。２種のウイルスプロテアーゼが下流の開裂を媒介してHCV RNAレプリカーゼの成分として機能する非構造(NS)タンパク質を生じる。NS2-3プロテアーゼがNS2のＣ末端ハーフとNS3の末端の1/3をスパンし、NS2/3部位のシス開裂を触媒作用する。NS3の同部分はまた四つの下流の部位で開裂するNS3-4Aセリンプロテアーゼの触媒ドメインをコードする。NS3のＣ末端の2/3はRNA結合活性、RNA刺激NTPase活性、及びRNA巻き戻し活性を有する、HCV分離物の間で高度に保存される。NS4Bリンタンパク質及びNS5Aリンタンパク質はまたおそらくレプリカーゼの成分であるが、それらの特異的役割は知られていない。Ｃ末端ポリタンパク質開裂産物、NS5BはRNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)活性を有するHCVレプリカーゼの延長サブユニットである（Behrens, S.E.; Tomei, L.; DeFrancesco, R.; 1996; EMBO J. 15: 12-22;及びLohmann, V.; Korner, F.; Herian, U.; Bartenschlager, R.; 1997; J. Virol. 71: 8416-8428）。NS5B活性を損なう突然変異がチンパンジーモデルでRNAの感染性を無効にすることが最近実証されていた（Kolykhalov, A.A.; Mihalik, K.; Feinstone, S.M.; Rice, C.M.; 2000; J. Virol. 74: 2046-2051）。
新規かつ特異的抗HCV治療の開発は優先性が高く、複製に必須のウイルス特異性機能が薬物開発の最も魅力的な標的である。哺乳類中のRNA依存性RNAポリメラーゼの不在、及びこの酵素がウイルス複製に必須であることが明らかであるという事実は、NS5Bポリメラーゼが抗HCV治療薬に理想的な標的であることを示唆するであろう。WO 01/47883、WO 02/04425、WO 03/000254、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/065367、WO 2004/064925、WO 2004/087714及びWO 2005/014543はHCVの治療に提案されたNS5Bのインヒビターを報告している。
本発明はHCVポリメラーゼに対し抑制活性を有する新規な一連の化合物を提供する。特に、本発明の化合物はHCVのRNA依存性RNAポリメラーゼ、特にHCVによりコードされる酵素NS5BによるRNA合成を抑制する。更に、本発明の化合物は細胞をベースとするHCV RNA複製アッセイでインヒビターとしての活性を有する。本発明により提供される化合物の更なる利点はその他のポリメラーゼに対するそれらの低い活性〜非常に低い活性又は更には重大ではない活性である。本発明の更なる目的は以下の記載及び実施例から当業者に明らかである。
本発明の範囲内に、式(I)：
本発明の範囲内に、式(I)：
により表される化合物、又はその塩、そのエステル、もしくはその誘導体が含まれる。
式中、
ＡはＮ又はCR1であり、かつＢはＮであり、結合ａは二重結合であり、かつ結合ｂは単結合であり、又は
ＡはNR1であり、かつＢはＣであり、結合ａは単結合であり、かつ結合ｂは二重結合であり、
R1はＨ、(C1-6)アルキル又は式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11はＨ、-O-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて４員、５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要によりＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15は夫々独立にハロ、オキソ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-CO(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHCO(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)-CO(C1-6)アルキル、-NHCO-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)-CO-O(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選ばれた１〜４個の置換基であり、
その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのHetは必要により(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びHetから選ばれ、そのアリール及びHetは夫々必要によりR21で置換されていてもよく、
式中、
ＡはＮ又はCR1であり、かつＢはＮであり、結合ａは二重結合であり、かつ結合ｂは単結合であり、又は
ＡはNR1であり、かつＢはＣであり、結合ａは単結合であり、かつ結合ｂは二重結合であり、
R1はＨ、(C1-6)アルキル又は式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11はＨ、-O-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて４員、５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要によりＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15は夫々独立にハロ、オキソ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-CO(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHCO(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)-CO(C1-6)アルキル、-NHCO-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)-CO-O(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選ばれた１〜４個の置換基であり、
その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのHetは必要により(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びHetから選ばれ、そのアリール及びHetは夫々必要によりR21で置換されていてもよく、
R21は夫々独立に-OH、-SH、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、-S-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)ハロアルキル、-SO-(C1-6)アルキル-、SO-(C1-6)ハロアルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)ハロアルキル、アリール、Het、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル及び-CON((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個、２個又は３個の置換基であり、その-O-(C1-6)アルキルは必要によりHet又はアリールで置換されていてもよく、
そのHet及びアリールの夫々が必要により夫々独立にハロ、アリール、Het、-N(R210)R211、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)R211から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
そのアリール及びHetは夫々独立に(C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210は夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員又は６員飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R3は(C5-6)シクロアルキル（必要により１〜４個のハロ置換基で置換されていてもよい）であり、
そのHet及びアリールの夫々が必要により夫々独立にハロ、アリール、Het、-N(R210)R211、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)R211から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
そのアリール及びHetは夫々独立に(C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210は夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員又は６員飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R3は(C5-6)シクロアルキル（必要により１〜４個のハロ置換基で置換されていてもよい）であり、
R4及びR5は夫々独立に(C1-6)アルキルから選ばれ、又はR4とR5はそれらが結合されている炭素原子とともに一緒に共有結合されて(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員複素環を形成し、
その(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル及び４員、５員又は６員複素環は夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよく、
R6はＨ又は(C1-6)アルキルであり、
ＤはCR7であり、かつＥはＯ、Ｓ及びNR8から選ばれ、結合ｄは二重結合であり、かつ結合ｅは単結合であり、又は
ＤはＯ、Ｓ及びNR7から選ばれ、かつＥはCR8であり、結合ｄは単結合であり、かつ結合ｅは二重結合であり、
R7及びR8は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル及びハロから選ばれ、かつ
R9は-COOH、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、テトラゾリル、-CONHSO2R90、又は-CONHSO2N(R91)R90であり、R90は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、Het、及びHet-(C1-4)アルキルから選ばれ、かつR91はＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、
Hetは夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環と定義され、これは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、またこれは必要により少なくとも一つのその他の環に縮合されて可能な場合にはいつでも１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員複素多環を形成してもよく、その複素多環は飽和、不飽和又は芳香族である。
本発明の範囲内に、検出可能な標識、アフィニティー標識及び光反応性基の少なくとも一つを含む、前記式(I)の化合物の誘導体が含まれる。
本発明の別の局面は薬物としての、式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを提供する。
本発明の更に別の局面は治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
その(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル及び４員、５員又は６員複素環は夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよく、
R6はＨ又は(C1-6)アルキルであり、
ＤはCR7であり、かつＥはＯ、Ｓ及びNR8から選ばれ、結合ｄは二重結合であり、かつ結合ｅは単結合であり、又は
ＤはＯ、Ｓ及びNR7から選ばれ、かつＥはCR8であり、結合ｄは単結合であり、かつ結合ｅは二重結合であり、
R7及びR8は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル及びハロから選ばれ、かつ
R9は-COOH、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、テトラゾリル、-CONHSO2R90、又は-CONHSO2N(R91)R90であり、R90は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、Het、及びHet-(C1-4)アルキルから選ばれ、かつR91はＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、
Hetは夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環と定義され、これは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、またこれは必要により少なくとも一つのその他の環に縮合されて可能な場合にはいつでも１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員複素多環を形成してもよく、その複素多環は飽和、不飽和又は芳香族である。
本発明の範囲内に、検出可能な標識、アフィニティー標識及び光反応性基の少なくとも一つを含む、前記式(I)の化合物の誘導体が含まれる。
本発明の別の局面は薬物としての、式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを提供する。
本発明の更に別の局面は治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
この局面の実施態様によれば、本発明の医薬組成物は更に少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬を含む。
また、本発明はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の更なる局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物、その医薬上許される塩もしくはエステル、又はその前記組成物を投与することを含む。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬の組み合わせ、又はこれらの組成物を投与することを含む。
また、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用が含まれる。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための薬物の製造のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用を提供する。
本発明の付加的な局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な組成物、及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造の物品であって、その組成物が本発明の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする製造の物品に関する。
本発明の更に別の局面はＣ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制される条件下で、有効量の本発明の式(I)の化合物、又はその塩もしくはエステルに暴露することを特徴とするＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法に関する。
更に、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための、式(I)の化合物、又はその塩もしくはエステルの使用が含まれる。
また、本発明はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明の更なる局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物、その医薬上許される塩もしくはエステル、又はその前記組成物を投与することを含む。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療方法を含み、その方法は哺乳類に治療有効量の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び少なくとも一種のその他の抗ウイルス薬の組み合わせ、又はこれらの組成物を投与することを含む。
また、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用が含まれる。
本発明の別の局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を有し、又は有する恐れがある哺乳類のその感染症の治療のための薬物の製造のための、前記式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの使用を提供する。
本発明の付加的な局面はＣ型肝炎ウイルス感染症を治療するのに有効な組成物、及びその組成物がＣ型肝炎ウイルスによる感染症を治療するのに使用し得ることを示すラベルを含む包装材料を含む製造の物品であって、その組成物が本発明の式(I)の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステルを含むことを特徴とする製造の物品に関する。
本発明の更に別の局面はＣ型肝炎ウイルスをＣ型肝炎ウイルスの複製が抑制される条件下で、有効量の本発明の式(I)の化合物、又はその塩もしくはエステルに暴露することを特徴とするＣ型肝炎ウイルスの複製の抑制方法に関する。
更に、本発明の範囲内に、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を抑制するための、式(I)の化合物、又はその塩もしくはエステルの使用が含まれる。
定義
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
本明細書に使用される“その誘導体”という用語は検出可能な標識、アフィニティー標識及び光反応性基の少なくとも一つが結合されている化合物を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“検出可能な標識”という用語は、本発明の化合物がポリメラーゼ標的と会合される場合に、それが検出、測定また定量し得るように、このような標識がその化合物の直接又は間接の認識を可能にするように本発明の化合物に結合し得るあらゆる基を意味することが意図されている。このような“標識”の例として、蛍光標識、ケミルミネセント標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位元素及びアフィニティー標識、例えば、ビオチンが挙げられるが、これらに限定されない。このような標識は公知の方法により化合物に結合される。
本明細書に使用される“アフィニティー標識”という用語は受容体についてのリガンドの強いアフィニティーが物体（それにリガンドが結合されている）を溶液から抽出するのに使用し得るように本発明の化合物に結合し得るリガンドを意味することが意図されている。このようなリガンドの例として、ビオチンもしくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分又は特異性抗体により認識可能な特定のエピトープが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアフィニティー標識は公知の方法により化合物に結合される。
本明細書に使用される“光反応性基”という用語は光による活性化後に、不活性基から反応性種、例えば、遊離基に変換される基を意味することが意図されている。このような基は、例えば、光アフィニティー標識として使用し得る。このような基の例として、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用されるように、特にことわらない限り、以下の定義が適用される。
本明細書に使用される“その誘導体”という用語は検出可能な標識、アフィニティー標識及び光反応性基の少なくとも一つが結合されている化合物を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“検出可能な標識”という用語は、本発明の化合物がポリメラーゼ標的と会合される場合に、それが検出、測定また定量し得るように、このような標識がその化合物の直接又は間接の認識を可能にするように本発明の化合物に結合し得るあらゆる基を意味することが意図されている。このような“標識”の例として、蛍光標識、ケミルミネセント標識、比色標識、酵素マーカー、放射性同位元素及びアフィニティー標識、例えば、ビオチンが挙げられるが、これらに限定されない。このような標識は公知の方法により化合物に結合される。
本明細書に使用される“アフィニティー標識”という用語は受容体についてのリガンドの強いアフィニティーが物体（それにリガンドが結合されている）を溶液から抽出するのに使用し得るように本発明の化合物に結合し得るリガンドを意味することが意図されている。このようなリガンドの例として、ビオチンもしくはその誘導体、ヒスチジンポリペプチド、ポリアルギニン、アミロース糖部分又は特異性抗体により認識可能な特定のエピトープが挙げられるが、これらに限定されない。このようなアフィニティー標識は公知の方法により化合物に結合される。
本明細書に使用される“光反応性基”という用語は光による活性化後に、不活性基から反応性種、例えば、遊離基に変換される基を意味することが意図されている。このような基は、例えば、光アフィニティー標識として使用し得る。このような基の例として、ベンゾフェノン、アジド等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“置換基”という用語は、特に明記されない限り、炭素原子、ヘテロ原子又は分子の一部もしくはそのフラグメントを形成し得るあらゆるその他の原子（これはそうでなければ少なくとも一つの水素原子に結合されるであろう）を意味することが意図されている。特定の分子又はそのフラグメントの状況で意図されている置換基は、当業者により認められているように、化学的に安定な化合物を生じるものである。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)アルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル（i-プロピル）、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル（イソ-ブチル）、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。略号Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、またBuはブチル基を表す。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとも二つは二重結合により互に結合されている）を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。このような基の例として、エテニル（ビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記されない限り、“（C2-n）アルケニル”という用語は可能な場合には個々の立体異性体（(E)異性体及び(Z)異性体を含むが、これらに限定されない）、及びこれらの混合物を含むと理解される。（C2-n）アルケニル基が置換されている場合、それはそのいずれかの炭素原子の位置で置換されていると理解され、特に明記されない限り、これはそうでなければ水素原子を有するであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルキニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとも二つは三重結合により互に結合されている）を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。（C2-n）アルキニル基が置換されている場合、それはそのいずれかの炭素原子の位置で置換されていると理解され、特に明記されない限り、これはそうでなければ水素原子を有するであろう。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)アルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１〜ｎ個の炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。“(C1-6)アルキル”として、メチル、エチル、プロピル(n-プロピル)、ブチル(n-ブチル)、1-メチルエチル（i-プロピル）、1-メチルプロピル(sec-ブチル)、2-メチルプロピル（イソ-ブチル）、1,1-ジメチルエチル（tert-ブチル）、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。略号Meはメチル基を表し、Etはエチル基を表し、Prはプロピル基を表し、またBuはブチル基を表す。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとも二つは二重結合により互に結合されている）を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。このような基の例として、エテニル（ビニル）、1-プロペニル、2-プロペニル、及び1-ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特に明記されない限り、“（C2-n）アルケニル”という用語は可能な場合には個々の立体異性体（(E)異性体及び(Z)異性体を含むが、これらに限定されない）、及びこれらの混合物を含むと理解される。（C2-n）アルケニル基が置換されている場合、それはそのいずれかの炭素原子の位置で置換されていると理解され、特に明記されない限り、これはそうでなければ水素原子を有するであろう。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“（C2-n）アルキニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、２〜ｎ個の炭素原子（その少なくとも二つは三重結合により互に結合されている）を含む不飽和、非環式直鎖又は分岐鎖基を意味することが意図されている。このような基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、及び1-ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。（C2-n）アルキニル基が置換されている場合、それはそのいずれかの炭素原子の位置で置換されていると理解され、特に明記されない限り、これはそうでなければ水素原子を有するであろう。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル”という用語（式中、ｍは整数である）は、３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル置換基を意味することが意図されており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”という用語（式中、ｎ及びｍは両方とも整数である）はそれ自体で先に定義された３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を含むアルキル基を意味することが意図されている。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのシクロアルキルもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C5-n)シクロアルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、５〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和環式基を意味することが意図されている。例として、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは第二の５又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に更に縮合されてもよい）を意味することが意図されている。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-”という用語（式中、ｎ及びｍは両方とも整数である）はそれ自体で先に定義された３〜ｍ個の炭素原子を含むシクロアルキル基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を含むアルキル基を意味することが意図されている。(C3-7)シクロアルキル-(C1-6)アルキル-の例として、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、1-シクロプロピルエチル、2-シクロプロピルエチル、1-シクロブチルエチル、2-シクロブチルエチル、1-シクロペンチルエチル、2-シクロペンチルエチル、1-シクロヘキシルエチル及び2-シクロヘキシルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。(C3-m)シクロアルキル-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのシクロアルキルもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“(C5-n)シクロアルケニル”という用語（式中、ｎは整数である）は、５〜ｎ個の炭素原子を含む不飽和環式基を意味することが意図されている。例として、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基（これは第二の５又は６員炭素環式基（これは芳香族、飽和又は不飽和であってもよい）に更に縮合されてもよい）を意味することが意図されている。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、1-ナフチル、2-ナフチル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール-（C1-n）アルキル-”という用語は、それ自体で先に定義されたアリール基で置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。アリール-(C1-3)アルキル-の例として、フェニルメチル（ベンジル）、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのアリールもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“Het”という用語は、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する４〜７員複素環を意味することが意図されており、これは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、またこれは必要により少なくとも一つのその他の環に縮合されて可能な場合にはいつでも１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員複素多環を形成してもよく、その複素多環は特に明記されない限り、飽和、不飽和又は芳香族であってもよい。Het基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのいずれかの炭素原子又はヘテロ原子（これらはさもなければ水素原子を有するであろう）に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“Het-（C1-n）アルキル-”という用語（式中、ｎは整数である）は、特に明記されない限り、それ自体で先に定義されたHetで置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。Het-(C1-n)アルキル-の例として、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。Het-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのHetもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語はＯ、Ｓ又はＮを意味することが意図されている。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“Het”という用語は、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する４〜７員複素環を意味することが意図されており、これは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、またこれは必要により少なくとも一つのその他の環に縮合されて可能な場合にはいつでも１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員複素多環を形成してもよく、その複素多環は特に明記されない限り、飽和、不飽和又は芳香族であってもよい。Het基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのいずれかの炭素原子又はヘテロ原子（これらはさもなければ水素原子を有するであろう）に結合されてもよいことが理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“Het-（C1-n）アルキル-”という用語（式中、ｎは整数である）は、特に明記されない限り、それ自体で先に定義されたHetで置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。Het-(C1-n)アルキル-の例として、チエニルメチル、フリルメチル、ピペリジニルエチル、2-ピリジニルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、キノリニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。Het-(C1-n)アルキル-基が置換されている場合、特に明記されない限り、置換基がそのHetもしくはアルキル部分又はその両方に結合されてもよいことが理解される。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語はＯ、Ｓ又はＮを意味することが意図されている。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“複素環”という用語は、特に明記されない限り、夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１個から４個までのヘテロ原子を有する３〜７員飽和、不飽和又は芳香族複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素環の例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロール、チオフェン、フラン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペリジン、ピペラジン、アゼピン、ジアゼピン、ピラン、1,4-ジオキサン、4-モルホリン、4-チオモルホリン、ピリジン、ピリジン-N-オキサイド、ピリダジン、ピラジン及びピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“複素多環”という用語は、特に明記されない限り、炭素環、複素環又はあらゆるその他の環を含む、一つ以上のその他の環に縮合された先に定義された複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素多環の例として、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“複素多環”という用語は、特に明記されない限り、炭素環、複素環又はあらゆるその他の環を含む、一つ以上のその他の環に縮合された先に定義された複素環、又はそれから水素原子の除去により誘導された１価の基を意味することが意図されている。このような複素多環の例として、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、及びナフチリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“ハロ”という用語はフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれたハロゲン置換基を意味することが意図されている。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)ハロアルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１個以上の水素原子が夫々ハロ置換基により置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。（C1-n）ハロアルキルの例として、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された酸素原子を意味することが意図されている。-O-(C1-n)アルキルの例として、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ（イソ-プロポキシ；(CH3)2CH-O-）及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられるが、これらに限定されない。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それはその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。-S-(C1-n)アルキルの例として、メチルチオ（CH3S-）、エチルチオ（CH3CH2S-）、プロピルチオ（CH3CH2CH2S-）、1-メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；(CH3)2CHS-）及び1,1-ジメチルエチルチオ（tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-）が挙げられるが、これらに限定されない。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化された誘導体、例えば、-SO-(C1-n)アルキル基もしくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、夫々がその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解される。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて本明細書に使用される“(C1-n)ハロアルキル”という用語（式中、ｎは整数である）は、１個以上の水素原子が夫々ハロ置換基により置換されている先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基を意味することが意図されている。（C1-n）ハロアルキルの例として、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-O-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルコキシ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された酸素原子を意味することが意図されている。-O-(C1-n)アルキルの例として、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)、プロポキシ(CH3CH2CH2O-)、1-メチルエトキシ（イソ-プロポキシ；(CH3)2CH-O-）及び1,1-ジメチルエトキシ(tert-ブトキシ；(CH3)3C-O-)が挙げられるが、これらに限定されない。-O-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、それはその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解される。
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に互換可能に使用される“-S-(C1-n)アルキル”又は“(C1-n)アルキルチオ”という用語（式中、ｎは整数である）は、先に定義された１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基に更に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。-S-(C1-n)アルキルの例として、メチルチオ（CH3S-）、エチルチオ（CH3CH2S-）、プロピルチオ（CH3CH2CH2S-）、1-メチルエチルチオ（イソプロピルチオ；(CH3)2CHS-）及び1,1-ジメチルエチルチオ（tert-ブチルチオ；(CH3)3C-S-）が挙げられるが、これらに限定されない。-S-(C1-n)アルキル基、又はその酸化された誘導体、例えば、-SO-(C1-n)アルキル基もしくは-SO2-(C1-n)アルキル基が置換されている場合、夫々がその(C1-n)アルキル部分で置換されていると理解される。
本明細書に使用される“オキソ”という用語は二重結合(=O)により置換基として炭素原子に結合された酸素原子を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“チオキソ”という用語は二重結合(=S)により置換基として炭素原子に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“COOH”という用語はカルボキシル基(-C(=O)-OH)を意味することが意図されている。カルボキシル基が官能基均等物により置換されてもよいことが当業者に公知である。本発明において意図されているこのような官能基均等物の例として、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“官能基均等物”という用語は同様の電気的性質、混成特性又は結合特性を有する別の原子又は基を置換し得る原子又は基を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“保護基”という用語は合成変換中に使用し得る保護基を意味することが意図されており、Greene著“有機化学における保護基”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びその最近の編集物にリストされる例が挙げられるが、これらに限定されない。
下記の表示が特定された分子の残部に連結される結合を示すために下位の式中に使用される。
本明細書に使用される“チオキソ”という用語は二重結合(=S)により置換基として炭素原子に結合された硫黄原子を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“COOH”という用語はカルボキシル基(-C(=O)-OH)を意味することが意図されている。カルボキシル基が官能基均等物により置換されてもよいことが当業者に公知である。本発明において意図されているこのような官能基均等物の例として、エステル、アミド、イミド、ボロン酸、ホスホン酸、リン酸、テトラゾール、トリアゾール、N-アシルスルファミド(RCONHSO2NR2)、及びN-アシルスルホンアミド(RCONHSO2R)が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“官能基均等物”という用語は同様の電気的性質、混成特性又は結合特性を有する別の原子又は基を置換し得る原子又は基を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“保護基”という用語は合成変換中に使用し得る保護基を意味することが意図されており、Greene著“有機化学における保護基”, John Wiley & Sons, New York (1981)、及びその最近の編集物にリストされる例が挙げられるが、これらに限定されない。
下記の表示が特定された分子の残部に連結される結合を示すために下位の式中に使用される。
本明細書に使用される“その塩”という用語は本発明の化合物のあらゆる酸及び／又は塩基付加塩（その医薬上許される塩を含むが、それに限定されない）を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は、ゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味することが意図されている。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
本明細書に使用される“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、しかも生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等（これらに限定されない）、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”という用語は、ゾンデ医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、一般に水溶性もしくは油溶性又は水分散性もしくは油分散性であり、それらの意図される使用に有効である本発明の化合物の塩を意味することが意図されている。その用語は医薬上許される酸付加塩及び医薬上許される塩基付加塩を含む。好適な塩のリストが、例えば、S.M. Birgeら, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19頁に見られる。
本明細書に使用される“医薬上許される酸付加塩”という用語は遊離塩基の生物学的有効性及び性質を保持し、しかも生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸等（これらに限定されない）、及び有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、酪酸、ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィック酸(hemisulfic acid)、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、2-ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、3-フェニルプロピオン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸等（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味することが意図されている。
本明細書に使用される“医薬上許される塩基付加塩”という用語は遊離酸の生物学的有効性及び性質を保持し、かつ生物学的又はそれ以外に望ましくないことがなく、無機塩基、例えば、アンモニア又はアンモニウムもしくは金属陽イオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等（これらに限定されない）の水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩（これらに限定されない）で生成されるこれらの塩を意味する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩が特に好ましい。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、四級アミン化合物、天然産置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、N,N-ジベンジルフェネチルアミン、1-エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい有機無毒性塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
本明細書に使用される“そのエステル”という用語はその分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基により置換されている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味することが意図されており、そのエステルのＲ部分は安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの夫々が必要により更に置換されていてもよい。“そのエステル”という用語はその医薬上許されるエステルを含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“そのエステル”という用語はその分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基により置換されている本発明の化合物のあらゆるエステルを意味することが意図されており、そのエステルのＲ部分は安定なエステル部分を形成するあらゆる炭素含有基であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、複素環アルキルが挙げられるが、これらに限定されず、これらの夫々が必要により更に置換されていてもよい。“そのエステル”という用語はその医薬上許されるエステルを含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用される“医薬上許されるエステル”という用語は、その分子の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基により置換されている本発明の化合物のエステルを意味することが意図されており、そのエステルのＲ部分はアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、1,1-ジメチルエチル、ブチルが挙げられるが、これらに限定されない）；アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチルが挙げられるが、これに限定されない）；アシルオキシアルキル（例えば、アセトキシメチルが挙げられるが、これに限定されない）；アリールアルキル（例えば、ベンジルが挙げられるが、これに限定されない）；アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチルが挙げられるが、これに限定されない）；必要によりハロ、(C1-4)アルキル又は(C1-4)アルコキシで置換されていてもよい、アリール（例えば、フェニルが挙げられるが、これに限定されない）から選ばれる。その他の好適なエステルがDesign of prodrugs, Bundgaard, H.編集, Elsevier (1985)に見られる。このような医薬上許されるエステルは哺乳類に注射された場合に通常生体内で加水分解され、本発明の化合物の酸形態に変換される。上記エステルに関して、特に明記されない限り、存在するアルキル部分は好ましくは１〜16個の炭素原子、更に好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在するアリール部分はフェニル基を含むことが好ましい。特に、エステルは（C1-16）アルキルエステル、未置換ベンジルエステル又は少なくとも１個のハロ、（C1-6）アルキル、（C1-6）アルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換されたベンジルエステルであってもよい。
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコ、並びに非家畜動物を含む、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類を含むことが意図されている。
本明細書に使用される“治療”という用語はＣ型肝炎疾患の症候を軽減もしくは排除し、かつ／又は患者のウイルス負荷を軽減するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味することが意図されている。“治療”という用語はまた疾患の症候の出現を予防し、かつ／又はウイルスが血液中の検出可能なレベルに達することを防止するための、ウイルスへの個体の暴露後だが、疾患の症候の出現の前、かつ／又は血液中のウイルスの検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を含む。
好ましい実施態様
特にことわらない限り、全ての基及び置換基は先に、また後に定義される定義を有する。以下に、本発明の好ましい実施態様、基及び置換基が記載される。
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ：
本発明の一実施態様において、ＡがNR1であり、ＢがＣであり、結合ａが単結合であり、かつ結合ｂが二重結合である化合物が提供され、その結果、化合物は下記の一般式(Ia')を有する。
本明細書に使用される“哺乳類”という用語はヒトだけでなく、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、イヌ及びネコ、並びに非家畜動物を含む、Ｃ型肝炎ウイルスによる感染を受け易い非ヒト哺乳類を含むことが意図されている。
本明細書に使用される“治療”という用語はＣ型肝炎疾患の症候を軽減もしくは排除し、かつ／又は患者のウイルス負荷を軽減するための本発明の化合物又は組成物の投与を意味することが意図されている。“治療”という用語はまた疾患の症候の出現を予防し、かつ／又はウイルスが血液中の検出可能なレベルに達することを防止するための、ウイルスへの個体の暴露後だが、疾患の症候の出現の前、かつ／又は血液中のウイルスの検出の前の本発明の化合物又は組成物の投与を含む。
好ましい実施態様
特にことわらない限り、全ての基及び置換基は先に、また後に定義される定義を有する。以下に、本発明の好ましい実施態様、基及び置換基が記載される。
Ａ、Ｂ、Ｄ及びＥ：
本発明の一実施態様において、ＡがNR1であり、ＢがＣであり、結合ａが単結合であり、かつ結合ｂが二重結合である化合物が提供され、その結果、化合物は下記の一般式(Ia')を有する。
本発明の別の実施態様において、ＡがCR1であり、ＢがＮであり、結合ａが二重結合であり、かつ結合ｂが単結合である化合物が提供され、その結果、化合物は下記の一般式(Ib')を有する。
本発明の別の実施態様において、ＡがＮであり、ＢがＮであり、結合ａが二重結合であり、かつ結合ｂが単結合である化合物が提供され、その結果、化合物は下記の一般式(Ic')を有する。
本発明の更に別の実施態様において、ＤがＯ、Ｓ及びNR7から選ばれ、かつＥがCR8であり、結合ｄが単結合であり、かつ結合ｅが二重結合である化合物が提供され、その結果、化合物は下記の一般式(Id')を有する。
本発明の更に別の実施態様において、ＤがCR7であり、かつＥがＯ、Ｓ及びNR8から選ばれ、結合ｄが二重結合であり、かつ結合ｅが単結合である化合物が提供され、その結果、化合物は下記の一般式(Ie')を有する。
それ故、本発明は下記の一般式(If')〜(Ik')の化合物を提供することが好ましい。
本発明は下記の一般式(Ia)〜(Is)の化合物を提供することが更に好ましい。
本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ及びＥのあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 1 ：
本発明の好ましい実施態様によれば、R1がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれる。
R1がＨ及びメチルから選ばれることが更に好ましい。
この実施態様において、R1がメチルであることが最も好ましい。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、R1が式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要により夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15が本明細書に定義されたとおりである。
R 1 ：
本発明の好ましい実施態様によれば、R1がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれる。
R1がＨ及びメチルから選ばれることが更に好ましい。
この実施態様において、R1がメチルであることが最も好ましい。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、R1が式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要により夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15が本明細書に定義されたとおりである。
この実施態様において更に好ましくは、
R11がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C4-6)シクロアルキルメチル、(C4-6)シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het、Het-メチル-及びHet-エチル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
そのメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C4-6)シクロアルキルメチル、(C4-6)シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het、Het-メチル-及びHet-エチル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルから選ばれ、又は
基R11とR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて下記の基を形成してもよく、
R11がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C4-6)シクロアルキルメチル、(C4-6)シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het、Het-メチル-及びHet-エチル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
そのメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、(C4-6)シクロアルキルメチル、(C4-6)シクロアルキルエチル、フェニル、フェニルメチル、フェニルエチル、Het、Het-メチル-及びHet-エチル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、シクロプロピル及びシクロプロピルメチルから選ばれ、又は
基R11とR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて下記の基を形成してもよく、
これらの基の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15が本明細書に定義されたとおりである。
好ましくは、R15が夫々独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-OH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、-O-(C1-3)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル、フェニルメチル、
R15が本明細書に定義されたとおりである。
好ましくは、R15が夫々独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-OH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、-O-(C1-3)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル、フェニルメチル、
から選ばれた１〜３個の置換基であり、
そのメチル、エチル及びプロピルの夫々が必要により-OH、-O-(C1-3)アルキル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル又は-N((C1-3)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのメチル、エチル及びプロピルの夫々が必要により-OH、-O-(C1-3)アルキル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル又は-N((C1-3)アルキル)2で置換されていてもよく、また
の夫々が必要により(C1-3)アルキルで置換されていてもよい。
それ故、この実施態様において好ましくは、R1が下記の基から選ばれる。
それ故、この実施態様において好ましくは、R1が下記の基から選ばれる。
本明細書に示されたR1のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 2 ：
好ましい実施態様において、R2がＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルである。この実施態様内で更に好ましくは、R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、プロペニル、1-メチルエテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。また、この実施態様内で更に好ましくは、R2がＨ又は(C1-3)アルキルである。
別の好ましい実施態様において、R2がアリール又はHetであり、Hetが夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族複素環であり、
そのアリール及びHetが未置換であり、又はR21で置換されており、R21が本明細書に定義されたとおりである。
更に好ましくは、R2がフェニル又はHetであり、Hetが
R 2 ：
好ましい実施態様において、R2がＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルである。この実施態様内で更に好ましくは、R2がＨ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、エテニル、プロペニル、1-メチルエテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。また、この実施態様内で更に好ましくは、R2がＨ又は(C1-3)アルキルである。
別の好ましい実施態様において、R2がアリール又はHetであり、Hetが夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族複素環であり、
そのアリール及びHetが未置換であり、又はR21で置換されており、R21が本明細書に定義されたとおりである。
更に好ましくは、R2がフェニル又はHetであり、Hetが
から選ばれ、またそのフェニル及びHetが未置換であり、又はR21で置換されており、R21が本明細書に定義されたとおりである。
最も好ましくは、R2がフェニル又はHetであり、Hetが
最も好ましくは、R2がフェニル又はHetであり、Hetが
から選ばれ、またそのフェニル及びHetが未置換であり、又はR21で置換されており、R21が本明細書に定義されたとおりである。
R21が夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基であることが好ましい。
R21が夫々独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ及びシアノから選ばれた１個、２個又は３個の置換基であることが更に好ましい。
R21が夫々独立にメトキシ、フルオロ、クロロ及びブロモから選ばれた１個又は２個の置換基であることが最も好ましい。
それ故、R2がＨ、プロピル、下記の基から選ばれることが好ましい。
R21が夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基であることが好ましい。
R21が夫々独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、アミノ、N-メチルアミノ、N,N-ジメチルアミノ及びシアノから選ばれた１個、２個又は３個の置換基であることが更に好ましい。
R21が夫々独立にメトキシ、フルオロ、クロロ及びブロモから選ばれた１個又は２個の置換基であることが最も好ましい。
それ故、R2がＨ、プロピル、下記の基から選ばれることが好ましい。
別の実施態様において、R2がR21で置換されたフェニルである場合、R21がフェニルで置換された-O-(C1-6)アルキルであり、そのフェニルが必要により夫々独立にハロ、フェニル、Het、-N(R210)R211、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)R211から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そのHetが５員又は６員単環式飽和複素環であり、かつ
そのフェニル及びHetが夫々独立に (C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環が必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が更に必要により夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-8)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個又は２個の置換基であってもよい。
そのフェニル及びHetが夫々独立に (C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環が必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が更に必要により夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-8)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個又は２個の置換基であってもよい。
更に好ましい別の実施態様において、R2がR21で置換されたフェニルである場合、R21がフェニルで置換された-O-(C1-6)アルキルであり、そのフェニルが必要により夫々独立にハロ、フェニル、Het、-N(R210)R211、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)R211から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そのHetが５員又は６員単環式飽和複素環であり、かつ
そのフェニル及びHetが夫々独立に (C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環が必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が更に必要により夫々独立にメトキシ、フルオロ、クロロ及びブロモから選ばれた１個又は２個の置換基であってもよい。
この実施態様において更に好ましくは、R2が下記の基から選ばれる。
そのフェニル及びHetが夫々独立に (C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環が必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が更に必要により夫々独立にメトキシ、フルオロ、クロロ及びブロモから選ばれた１個又は２個の置換基であってもよい。
この実施態様において更に好ましくは、R2が下記の基から選ばれる。
本明細書に示されたR2のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 3 ：
R3がシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましく、夫々が必要により１個又は２個のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル又は4,4-ジフルオロシクロヘキシルであることが更に好ましい。
本明細書に示されたR3のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 4 及びR 5 ：
好ましくは、R4及びR5が夫々独立に(C1-3)アルキルから選ばれ、又はR4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒に共有結合されて(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ及びＮから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、その(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル及び５員又は６員複素環が夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよい。
更に好ましくは、下記のとおりである。
R 3 ：
R3がシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが好ましく、夫々が必要により１個又は２個のフルオロ置換基で置換されていてもよい。
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル又は4,4-ジフルオロシクロヘキシルであることが更に好ましい。
本明細書に示されたR3のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 4 及びR 5 ：
好ましくは、R4及びR5が夫々独立に(C1-3)アルキルから選ばれ、又はR4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒に共有結合されて(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ及びＮから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、その(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル及び５員又は６員複素環が夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよい。
更に好ましくは、下記のとおりである。
本明細書に示されたR1及びR5のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R6、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 6 ：
R6がＨ、メチル又はエチルであることが好ましい。
R6がＨ又はメチルであることが更に好ましい。
R6がメチルであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR6のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 7 ：
R7がＨ又は(C1-6)アルキルであることが好ましい。
R7がＨ、メチル又はエチルであることが更に好ましい。
R7がＨ又はメチルであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR7のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 8 ：
R8がＨ又は(C1-6)アルキルであることが好ましい。
R8がＨ、メチル又はエチルであることが更に好ましい。
R8がＨ又はメチルであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR8のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
ＤがCR7であり、かつＥがNR8である場合又はＤがNR7であり、かつＥがCR8である場合、R7及びR8の少なくとも一つがＨであることが好ましい。
R 9 ：
R9が-COOH、-CONH2、又は-CONH(C1-6)アルキルであることが好ましい。
R9が-COOH、-CONH2、又は-CONHCH3であることが更に好ましい。
R9が-COOHであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR9のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
下記の一般式(If')〜(Ik')から選ばれた化合物が提供されることが好ましい。
R 6 ：
R6がＨ、メチル又はエチルであることが好ましい。
R6がＨ又はメチルであることが更に好ましい。
R6がメチルであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR6のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 7 ：
R7がＨ又は(C1-6)アルキルであることが好ましい。
R7がＨ、メチル又はエチルであることが更に好ましい。
R7がＨ又はメチルであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR7のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
R 8 ：
R8がＨ又は(C1-6)アルキルであることが好ましい。
R8がＨ、メチル又はエチルであることが更に好ましい。
R8がＨ又はメチルであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR8のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR9のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
ＤがCR7であり、かつＥがNR8である場合又はＤがNR7であり、かつＥがCR8である場合、R7及びR8の少なくとも一つがＨであることが好ましい。
R 9 ：
R9が-COOH、-CONH2、又は-CONH(C1-6)アルキルであることが好ましい。
R9が-COOH、-CONH2、又は-CONHCH3であることが更に好ましい。
R9が-COOHであることが最も好ましい。
本明細書に示されたR9のあらゆるかつ夫々個々の定義は本明細書に示されたＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8のあらゆるかつ夫々個々の定義と組み合わされてもよい。
下記の一般式(If')〜(Ik')から選ばれた化合物が提供されることが好ましい。
式中、
R1がＨ及びメチルから選ばれ、又はR1が式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要により夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15が夫々独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-OH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、-O-(C1-3)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル、フェニルメチル、
R1がＨ及びメチルから選ばれ、又はR1が式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-4)アルキル及び-N((C1-4)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要により夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15が夫々独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-OH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、-O-(C1-3)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル、フェニルメチル、
から選ばれた１〜３個の置換基であり、
そのメチル、エチル及びプロピルの夫々が必要により-OH、-O-(C1-3)アルキル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル又は-N((C1-3)アルキル)2で置換されていてもよく、また
そのメチル、エチル及びプロピルの夫々が必要により-OH、-O-(C1-3)アルキル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル又は-N((C1-3)アルキル)2で置換されていてもよく、また
の夫々が必要により(C1-3)アルキルで置換されていてもよく、
R2がＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、 (C3-7)シクロアルキル、アリール又はHetであり、Hetが夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族複素環であり、そのアリール及びHetが必要によりR21で置換されていてもよく、
R21が夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基であり、
R3がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、夫々が必要により１個又は２個のフルオロ置換基で置換されていてもよく、
R4及びR5が夫々独立に(C1-3)アルキルから選ばれ、又はR4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒に共有結合されて(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ及びＮから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、その(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル及び５員又は６員複素環が夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよく、
R6がＨ、メチル又はエチルであり、
ＤがＯ、Ｓ及びNR7から選ばれ、
ＥがＯ、Ｓ及びNR8から選ばれ、
R7がＨ又は(C1-6)アルキルであり、
R8がＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつ
R9がCOOH、CONH2、又はCONH(C1-6)アルキルである。
更に好ましくは、
R1がメチルであり、
R2がフェニル又はHetであり、Hetが下記の基から選ばれ、
R2がＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、 (C3-7)シクロアルキル、アリール又はHetであり、Hetが夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族複素環であり、そのアリール及びHetが必要によりR21で置換されていてもよく、
R21が夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基であり、
R3がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、夫々が必要により１個又は２個のフルオロ置換基で置換されていてもよく、
R4及びR5が夫々独立に(C1-3)アルキルから選ばれ、又はR4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒に共有結合されて(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ及びＮから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、その(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル及び５員又は６員複素環が夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよく、
R6がＨ、メチル又はエチルであり、
ＤがＯ、Ｓ及びNR7から選ばれ、
ＥがＯ、Ｓ及びNR8から選ばれ、
R7がＨ又は(C1-6)アルキルであり、
R8がＨ又は(C1-6)アルキルであり、かつ
R9がCOOH、CONH2、又はCONH(C1-6)アルキルである。
更に好ましくは、
R1がメチルであり、
R2がフェニル又はHetであり、Hetが下記の基から選ばれ、
そのフェニル及びHetが未置換であり、又はR21で置換されており、
R21が夫々独立にメトキシ、フルオロ、クロロ及びブロモから選ばれた１個又は２個の置換基であり、
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル又は4,4-ジフルオロシクロヘキシルであり、
R21が夫々独立にメトキシ、フルオロ、クロロ及びブロモから選ばれた１個又は２個の置換基であり、
R3がシクロペンチル、シクロヘキシル又は4,4-ジフルオロシクロヘキシルであり、
R6がＨ又はメチルであり、
R7がＨ又はメチルであり、
R8がＨ又はメチルであり、かつ
R9がCOOH、CONH2、又はCONHCH3である。
本発明の範囲内に、表１から５に示された式(I)の夫々の単一化合物が含まれる。
一般に、特定の立体化学又は異性体形態がその化合物名又は構造で特別に示されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにこれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは化学構造又は化合物の以上の形態のいずれかの混合物が意図されている。
化合物の生物学的かつ薬理学的活性は化合物の立体化学に影響されやすいことが公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の相違を含む顕著に異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離、濃縮、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
純粋な立体異性体、例えば、鏡像体及びジアステレオマー、又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は、(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により達成される。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素力学的分割及び非酵素力学的分割、又は自然エナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法が一般にキラル分離技術：実用的アプローチ（第２編）, G. Subramanian（編集）, Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, クロマトグラフィーによるキラル分離, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量のための同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、絶対配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
R7がＨ又はメチルであり、
R8がＨ又はメチルであり、かつ
R9がCOOH、CONH2、又はCONHCH3である。
本発明の範囲内に、表１から５に示された式(I)の夫々の単一化合物が含まれる。
一般に、特定の立体化学又は異性体形態がその化合物名又は構造で特別に示されない限り、全ての互変異性体形態及び異性体形態並びにこれらの混合物、例えば、個々の幾何異性体、立体異性体、鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ体、立体異性体のラセミ混合物又は非ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、或いは化学構造又は化合物の以上の形態のいずれかの混合物が意図されている。
化合物の生物学的かつ薬理学的活性は化合物の立体化学に影響されやすいことが公知である。こうして、例えば、鏡像体は代謝、タンパク質結合等を含む、薬物速度論的性質、及び示される活性の型、活性の程度、毒性等を含む、薬理学的性質の相違を含む顕著に異なる生物学的活性をしばしば示す。こうして、当業者は一種の鏡像体がその他の鏡像体に対して濃縮された場合又はその他の鏡像体から分離された場合に一層活性であり得、又は有益な効果を示し得ることを認めるであろう。更に、当業者はこの開示及び当業界における知識から本発明の化合物の鏡像体を分離、濃縮、又は選択的に調製する方法を知るであろう。
純粋な立体異性体、例えば、鏡像体及びジアステレオマー、又は所望の鏡像体過剰(ee)もしくは鏡像体純度の混合物の調製は、(a)鏡像体の分離もしくは分割、又は(b)当業者に知られているエナンチオ選択的合成、或いはこれらの組み合わせの多くの方法の一つ以上により達成される。これらの分割方法は一般にキラル認識に頼り、例えば、キラル静止相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト-ゲスト錯生成、キラル助剤を使用する分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素力学的分割及び非酵素力学的分割、又は自然エナンチオ選択的結晶化を含む。このような方法が一般にキラル分離技術：実用的アプローチ（第２編）, G. Subramanian（編集）, Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley及びR.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999;並びにSatinder Ahuja, クロマトグラフィーによるキラル分離, Am. Chem. Soc., 2000に開示されている。更に、鏡像体過剰又は純度の定量のための同等に公知の方法、例えば、GC、HPLC、CE、又はNMR、絶対配置及びコンホメーションの帰属、例えば、CD ORD、Ｘ線結晶学、又はNMRがある。
医薬組成物
本発明の化合物は治療有効量の本発明の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物としてＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を要する哺乳類に投与し得る。組成物の特定の製剤化は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び通常の医薬慣例により決められる。本発明の医薬組成物は経口投与又は全身投与し得る。
経口投与のために、化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルは、あらゆる経口上許される投薬形態（水性懸濁液及び溶液、カプセル又は錠剤が挙げられるが、これらに限定されない）で製剤化し得る。全身投与（皮下、経皮、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病変内の注射又は注入技術が挙げられるが、これらに限定されない）のために、医薬上許される無菌の水性ビヒクル中の、化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの溶液を使用することが好ましい。
本発明の化合物は治療有効量の本発明の化合物又はその医薬上許される塩もしくはエステル、及び一種以上の通常の無毒性の医薬上許される担体、アジュバント又はビヒクルを含む医薬組成物としてＣ型肝炎ウイルス感染症の治療を要する哺乳類に投与し得る。組成物の特定の製剤化は化合物の溶解性及び化学的性質、選ばれた投与の経路及び通常の医薬慣例により決められる。本発明の医薬組成物は経口投与又は全身投与し得る。
経口投与のために、化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルは、あらゆる経口上許される投薬形態（水性懸濁液及び溶液、カプセル又は錠剤が挙げられるが、これらに限定されない）で製剤化し得る。全身投与（皮下、経皮、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、及び病変内の注射又は注入技術が挙げられるが、これらに限定されない）のために、医薬上許される無菌の水性ビヒクル中の、化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルの溶液を使用することが好ましい。
医薬上許される担体、アジュバント、ビヒクル、賦形剤及び添加剤だけでなく、投与の種々の様式のための医薬組成物の製剤化の方法が当業者に公知であり、医薬書籍、例えば、レミントン：薬学の科学及び慣例, 第21編, Lippincott Williams & Wilkins, 2005;並びに L.V. Allen, N.G. Popovish及びH.C. Ansel, 医薬投薬形態及び薬物送出系, 第８編, Lippincott Williams & Wilkins, 2004に記載されている。
投与される用量は、使用される特定化合物の活性及び薬物速度論的特性並びに投与のその様式、時間及び経路、レシピエントの年齢、食事、性別、体重及び全般の健康状態、症候の性質及び程度、感染症の重度及び経過、同時治療の種類、治療の頻度、所望の効果、並びに治療医師の判断を含むが、これらに限定されない、既知の因子に応じて変化するであろう。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで一般に抗ウイルス有効な結果を与える用量レベルで投与されることが最も望ましい。
活性成分の毎日の用量は体重1kg当り約0.001mg〜約1000mgであると予想でき、好ましい用量は約0.01mg〜約50mg/kgである。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回から約５回まで、又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性療法として使用し得る。担体物質と合わされて単一投薬形態を生じ得る活性成分の量は治療されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％(w/w)から約95％の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20％から約80％までの活性化合物を含むことが好ましい。
投与される用量は、使用される特定化合物の活性及び薬物速度論的特性並びに投与のその様式、時間及び経路、レシピエントの年齢、食事、性別、体重及び全般の健康状態、症候の性質及び程度、感染症の重度及び経過、同時治療の種類、治療の頻度、所望の効果、並びに治療医師の判断を含むが、これらに限定されない、既知の因子に応じて変化するであろう。一般に、化合物は危険又は有害な副作用を生じないで一般に抗ウイルス有効な結果を与える用量レベルで投与されることが最も望ましい。
活性成分の毎日の用量は体重1kg当り約0.001mg〜約1000mgであると予想でき、好ましい用量は約0.01mg〜約50mg/kgである。典型的には、本発明の医薬組成物は毎日約１回から約５回まで、又は連続注入として投与されるであろう。このような投与は慢性又は急性療法として使用し得る。担体物質と合わされて単一投薬形態を生じ得る活性成分の量は治療されるホスト及び投与の特別な様式に応じて変化するであろう。典型的な製剤は約５％(w/w)から約95％の活性化合物を含むであろう。このような製剤は約20％から約80％までの活性化合物を含むことが好ましい。
組み合わせ治療
本発明の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルが、少なくとも一種の付加的な抗ウイルス薬と同時投与される、組み合わせ療法が意図されている。付加的な薬剤は本発明の化合物と合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の一部として、別々に、同時に、又は逐次投与されてもよい。
本発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルと、一種以上の付加的な抗ウイルス薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方が単一療法養生法で通常投与される用量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と付加的な一種以上の抗ウイルス薬の相互作用の場合、組み合わせ中の活性成分のいずれか又は全ての用量は単一療法養生法で通常投与される用量と較べて減少し得る。
このような組み合わせ療法における使用に意図される抗ウイルス薬は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を含み、これらとして、哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤が別の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター、及びHBVインヒビターから選択し得る。
その他の抗HCV薬として、Ｃ型肝炎関連症候又は疾患の進行を低下又は阻止するのに有効なこれらの薬剤が挙げられる。このような薬剤として、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのその他のインヒビター、HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター及びその他の抗HCV薬（リバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビラミジンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルが、少なくとも一種の付加的な抗ウイルス薬と同時投与される、組み合わせ療法が意図されている。付加的な薬剤は本発明の化合物と合わされて単一投薬形態を生じてもよい。また、これらの付加的な薬剤は多投薬形態の一部として、別々に、同時に、又は逐次投与されてもよい。
本発明の医薬組成物が本発明の化合物、又はその医薬上許される塩もしくはエステルと、一種以上の付加的な抗ウイルス薬の組み合わせを含む場合、その化合物及び付加的な薬剤の両方が単一療法養生法で通常投与される用量の約10〜100％、更に好ましくは約10〜80％の用量レベルで存在すべきである。本発明の化合物と付加的な一種以上の抗ウイルス薬の相互作用の場合、組み合わせ中の活性成分のいずれか又は全ての用量は単一療法養生法で通常投与される用量と較べて減少し得る。
このような組み合わせ療法における使用に意図される抗ウイルス薬は哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）を含み、これらとして、哺乳類中のウイルスの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。このような薬剤が別の抗HCV薬、HIVインヒビター、HAVインヒビター、及びHBVインヒビターから選択し得る。
その他の抗HCV薬として、Ｃ型肝炎関連症候又は疾患の進行を低下又は阻止するのに有効なこれらの薬剤が挙げられる。このような薬剤として、免疫調節薬、HCV NS3プロテアーゼのインヒビター、HCVポリメラーゼのその他のインヒビター、HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター及びその他の抗HCV薬（リバビリン、アマンタジン、レボビリン及びビラミジンが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節薬として、哺乳類中の免疫系応答を増進又は強化するのに有効であるこれらの薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。免疫調節薬として、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナーゼインヒビター、例えば、VX-497（メリメポジブ、ベルテックス・ファーマシューティカルズ）、クラスＩインターフェロン、クラスIIインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ-インターフェロン、ペギル化インターフェロン及び共役インターフェロン（ヒトアルブミンを含むが、これらに限定されないその他のタンパク質と共役されたインターフェロンを含むが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。クラスＩインターフェロンは受容体型Ｉに全て結合するインターフェロン（天然産及び合成で生成されたクラスＩインターフェロンの両方を含む）のグループであり、一方、クラスIIインターフェロンは全て受容体型IIに結合する。クラスＩインターフェロンの例として、α-インターフェロン、β-インターフェロン、δ-インターフェロン、ω-インターフェロン及びτ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されず、一方、クラスIIインターフェロンの例として、γ-インターフェロンが挙げられるが、これらに限定されない。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、哺乳類中のHCV NS3プロテアーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700及びWO 2006/007708（全てベーリンガー・インゲルハイムによる）、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430（全てBMSによる）、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029（全てエナンタによる）、WO 2005/037214（インターミューン）及びWO 2005/051980（シェリング）に記載されたこれらの化合物、並びにVX-950、ITMN-191及びSCH503034として同定された候補が挙げられるが、これらに限定されない。
HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、哺乳類中のHCV NS3プロテアーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。HCV NS3プロテアーゼのインヒビターとして、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700及びWO 2006/007708（全てベーリンガー・インゲルハイムによる）、WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430（全てBMSによる）、WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029（全てエナンタによる）、WO 2005/037214（インターミューン）及びWO 2005/051980（シェリング）に記載されたこれらの化合物、並びにVX-950、ITMN-191及びSCH503034として同定された候補が挙げられるが、これらに限定されない。
HCVポリメラーゼのインヒビターとして、HCVポリメラーゼの機能を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。このようなインヒビターとして、HCV NS5Bポリメラーゼの非ヌクレオシドインヒビター及びヌクレオシドインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。HCVポリメラーゼのインヒビターの例として、WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388及びWO 2005/007693（全てベーリンガー・インゲルハイムによる）、WO 2005/049622（JT）、WO 2005/014543（JT）、WO 2005/012288（ゼネラブズ）、WO 2004/087714（IRBM）、WO 03/101993（ネオゲネシス）、WO 03/026587（BMS）、WO 03/000254（JT）、及びWO 01/47883（JT）に記載されたこれらの化合物、並びに臨床候補XTL-2125、HCV796、R-1626及びNM283が挙げられるが、これらに限定されない。
HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、HCV NS3プロテアーゼの機能を抑制することによるのではなく、HCVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。このような薬剤はHCVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルスメカニズムに干渉し得る。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、侵入インヒビター、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれた標的を抑制する薬剤、並びにその他のウイルス標的（NS5Aタンパク質及びNS4Bタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない）の機能に干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
患者がＣ型肝炎ウイルス及び一種以上のその他のウイルス（ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、Ａ型肝炎ウイルス(HAV)及びＢ型肝炎ウイルス(HBV)が挙げられるが、これらに限定されない）で同時感染し得ることが起こり得る。こうして、本発明の化合物とHIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターの少なくとも一種を同時投与することによりこのような同時感染を治療するための組み合わせ治療がまた意図されている。
HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、HCV NS3プロテアーゼの機能を抑制することによるのではなく、HCVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。このような薬剤はHCVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はHCVウイルスメカニズムに干渉し得る。HCVライフサイクル中の別の標的のインヒビターとして、侵入インヒビター、ヘリカーゼ、NS2/3プロテアーゼ及び内部リボソーム侵入部位(IRES)から選ばれた標的を抑制する薬剤、並びにその他のウイルス標的（NS5Aタンパク質及びNS4Bタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない）の機能に干渉する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
患者がＣ型肝炎ウイルス及び一種以上のその他のウイルス（ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、Ａ型肝炎ウイルス(HAV)及びＢ型肝炎ウイルス(HBV)が挙げられるが、これらに限定されない）で同時感染し得ることが起こり得る。こうして、本発明の化合物とHIVインヒビター、HAVインヒビター及びHBVインヒビターの少なくとも一種を同時投与することによりこのような同時感染を治療するための組み合わせ治療がまた意図されている。
HIVインヒビターとして、HIVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHIVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HIVインヒビターとして、
・NRTI（ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素インヒビター；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカバー、及びテノフォバーが挙げられるが、これらに限定されない）、
・NNRTI（非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、リルピビリン、GW695634及びBILR355が挙げられるが、これらに限定されない）、
・プロテアーゼインヒビター（リトナバー、チプラナバー、サクイナバー、ネルフィナバー、インジナバー、アムプレナバー、フォサムプレナバー、アタザナバー、ロピナバー、VX-385及びTMC-114が挙げられるが、これらに限定されない）、
・侵入インヒビター[CCR5アンタゴニスト（マラビロック(UK-427,857)、SCH-417690、GW873140及びTAK-652が挙げられるが、これらに限定されない）、CXCR4アンタゴニスト（AMD-11070が挙げられるが、これに限定されない）、融合インヒビター（エンフビルチド(T-20)が挙げられるが、これに限定されない）及びその他（PRO-542及びBMS-488043が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない]、
・インテグラーゼインヒビター（c-1605、BMS-538158及びJTK-303が挙げられるが、これらに限定されない）、
・TATインヒビター、
・突然変異インヒビター（PA-457が挙げられるが、これに限定されない）、及び
・免疫調節薬（レバミソールが挙げられるが、これに限定されない）
が挙げられるが、これらに限定されない。
HAVインヒビターとして、HAVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHAVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVインヒビターとして、哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HBVインヒビターとして、HBVウイルスDNAポリメラーゼを抑制する薬剤及びHBVワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
・NRTI（ヌクレオシド又はヌクレオチド逆転写酵素インヒビター；ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、エムトリシタビン、アバカバー、及びテノフォバーが挙げられるが、これらに限定されない）、
・NNRTI（非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター；ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、カプラビリン、エトラビリン、リルピビリン、GW695634及びBILR355が挙げられるが、これらに限定されない）、
・プロテアーゼインヒビター（リトナバー、チプラナバー、サクイナバー、ネルフィナバー、インジナバー、アムプレナバー、フォサムプレナバー、アタザナバー、ロピナバー、VX-385及びTMC-114が挙げられるが、これらに限定されない）、
・侵入インヒビター[CCR5アンタゴニスト（マラビロック(UK-427,857)、SCH-417690、GW873140及びTAK-652が挙げられるが、これらに限定されない）、CXCR4アンタゴニスト（AMD-11070が挙げられるが、これに限定されない）、融合インヒビター（エンフビルチド(T-20)が挙げられるが、これに限定されない）及びその他（PRO-542及びBMS-488043が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない]、
・インテグラーゼインヒビター（c-1605、BMS-538158及びJTK-303が挙げられるが、これらに限定されない）、
・TATインヒビター、
・突然変異インヒビター（PA-457が挙げられるが、これに限定されない）、及び
・免疫調節薬（レバミソールが挙げられるが、これに限定されない）
が挙げられるが、これらに限定されない。
HAVインヒビターとして、HAVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHAVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HAVインヒビターとして、Ａ型肝炎ワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
HBVインヒビターとして、哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製を抑制するのに有効である薬剤（化合物又は生物学的薬剤）が挙げられる。これは哺乳類中のHBVの生成及び／又は複製に必要な宿主又はウイルスのメカニズムに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。HBVインヒビターとして、HBVウイルスDNAポリメラーゼを抑制する薬剤及びHBVワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。
それ故、一実施態様によれば、本発明の医薬組成物は治療有効量の一種以上の抗ウイルス薬を更に含む。
更なる実施態様は一種以上の抗ウイルス薬が少なくとも一種のその他の抗HCV薬を含む本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬が少なくとも一種の免疫調節薬を含む。
本発明の医薬組成物の別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVポリメラーゼの少なくとも一種のその他のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCV NS3プロテアーゼの少なくとも一種のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVライフサイクルにおける別の標的の少なくとも一種のインヒビターを含む。
方法及び合成
本発明の化合物の合成は下記のスキーム１に概説された一般操作に従って行なわれることが好ましい。
スキーム１
更なる実施態様は一種以上の抗ウイルス薬が少なくとも一種のその他の抗HCV薬を含む本発明の医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬が少なくとも一種の免疫調節薬を含む。
本発明の医薬組成物の別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVポリメラーゼの少なくとも一種のその他のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCV NS3プロテアーゼの少なくとも一種のインヒビターを含む。
本発明の医薬組成物の更に別の更に特別な実施態様によれば、少なくとも一種のその他の抗HCV薬がHCVライフサイクルにおける別の標的の少なくとも一種のインヒビターを含む。
方法及び合成
本発明の化合物の合成は下記のスキーム１に概説された一般操作に従って行なわれることが好ましい。
スキーム１
式Ｉの化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ａ、ｂ、ｄ、ｅ、R2、R3、R4、R5、R6及びR9は先に定義されたとおりである）は、当業者により公知のカルボキシル活性化試薬を使用して、一般式IIのカルボン酸をスキーム１に示されるように一般式IIIのアミンとカップリングすることにより調製されることが好ましい。このような試薬として、TBTU、HATU、BOP、BrOP、EDAC、DCC、イソブチルクロロホルメート等が挙げられるが、これらに限定されない。また、一般式IIのカルボン酸は通常の試薬を使用して相当する酸クロリドに変換され、次いで一般式IIIのアミン誘導体とカップリングされてもよい。-COOPGがエステル保護カルボン酸部分である場合には、ケン化反応が行なわれて（当業者により公知のプロトコルを使用して）遊離カルボン酸（R9がCOOHである）を得る。また、式(I)の化合物（式中、R9がCOOH以外である）は公知の操作を使用して保護又は未保護カルボン酸から生成し得る。
式IIの中間体カルボン酸はWO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925もしくはWO 2004/065367に記載された操作、又は下記の実施例に記載された操作により調製し得る。
式IIIの中間体アミンは下記のスキーム２に概説された一般操作に従って調製し得る。
スキーム２
式IIの中間体カルボン酸はWO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925もしくはWO 2004/065367に記載された操作、又は下記の実施例に記載された操作により調製し得る。
式IIIの中間体アミンは下記のスキーム２に概説された一般操作に従って調製し得る。
スキーム２
スキーム１中の一般式IIIのアミン中間体は適当なα,α-二置換アミノ酸クロリド塩酸塩とのカップリングにより一般式IVの相当するジアミン前駆体から調製し得る。相当するα,α-二置換アミノ酸からの適当なα,α-二置換アミノ酸クロリド塩酸塩の調製はWO 03/007945もしくはWO 03/010141に記載されたようにして、又はE.S. Uffelmanら（Org. Lett. 1999, 1, 1157）により記載された操作、もしくはその適応を使用することにより行ない得る。次いでそのカップリング反応で生成されたアミド中間体が酢酸とともに加熱することにより環化されて、一般式IIIのアミン中間体を与える。
スキーム２中の一般式IVのジアミン前駆体の調製は実施例に概説された操作（これらの操作のあらゆる適応を含む）を適用し、かつ／又は当業者に知られている付加的な合成工程を適用することにより行なわれることが好ましい。
スキーム２中の一般式IVのジアミン前駆体の調製は実施例に概説された操作（これらの操作のあらゆる適応を含む）を適用し、かつ／又は当業者に知られている付加的な合成工程を適用することにより行なわれることが好ましい。
（実施例）
本発明を下記の非限定実施例により更に詳しく説明する。当業者により公知であるように、反応成分を空気又は水分から保護するのに必要な場合、反応を窒素又はアルゴン雰囲気中で行なう。温度を℃で示す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲルで行なう。特にことわらない限り、溶液％又は比は容積対容積関係を表す。電子噴霧質量分析法を使用して質量スペクトル分析を記録する。分析HPLCを標準条件下でコンビスクリーンODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50x4.6mm（内径）、５μM、220nMで120Å、下記の表（溶媒ＡはH2O中0.06％のTFAであり、溶媒ＢはCH3CN中0.06％のTFAである）に記載された線形勾配による溶離を使用して行なった。
本発明を下記の非限定実施例により更に詳しく説明する。当業者により公知であるように、反応成分を空気又は水分から保護するのに必要な場合、反応を窒素又はアルゴン雰囲気中で行なう。温度を℃で示す。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲルで行なう。特にことわらない限り、溶液％又は比は容積対容積関係を表す。電子噴霧質量分析法を使用して質量スペクトル分析を記録する。分析HPLCを標準条件下でコンビスクリーンODS-AQ C18逆相カラム、YMC、50x4.6mm（内径）、５μM、220nMで120Å、下記の表（溶媒ＡはH2O中0.06％のTFAであり、溶媒ＢはCH3CN中0.06％のTFAである）に記載された線形勾配による溶離を使用して行なった。
本明細書に使用した略号又は記号が以下に含まれる。
AcOH：酢酸；
Ac2O：無水酢酸；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
BroP：ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Bu：ブチル；
DAST：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIBAL-H：水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム；
DME：ジメトキシエタン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC50：50％有効濃度；
EDAC：EDCを参照のこと；
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
ES-：電子噴霧（負のイオン化）；
ES+：電子噴霧（正のイオン化）；
Et：エチル；
Et3N：トリエチルアミン；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
AcOH：酢酸；
Ac2O：無水酢酸；
BOC又はBoc：tert-ブチルオキシカルボニル；
BOP：ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
BroP：ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
Bu：ブチル；
DAST：三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；
DCC：1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド；
DCM：ジクロロメタン；
DIBAL-H：水素化ジ-イソ-ブチルアルミニウム；
DME：ジメトキシエタン；
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；
DMSO：ジメチルスルホキシド；
EC50：50％有効濃度；
EDAC：EDCを参照のこと；
EDC：1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩；
ES-：電子噴霧（負のイオン化）；
ES+：電子噴霧（正のイオン化）；
Et：エチル；
Et3N：トリエチルアミン；
Et2O：ジエチルエーテル；
EtOAc：酢酸エチル；
EtOH：エタノール；
HATU：O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HOAT：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール；
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；
iPr又はi-Pr：イソ-プロピル；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeI：ヨードメタン；
MeOH：メタノール；
MS(ES)：電子噴霧質量分析法；
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン；
NMR：核磁気共鳴分析法；
Ph：フェニル；
PG：保護基；
Pr：プロピル；
RT：室温（約25℃）；
TBME：tert-ブチルメチルエーテル；
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
tBu：tert.-ブチル；
Tf：トリフルオロメチルスルホニル；
TfO：トリフルオロメチルスルホネート；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー；
TMS：トリメチルシリル：
HBTU：O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
HOAT：1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール；
HOBt：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
HPLC：高性能液体クロマトグラフィー；
iPr又はi-Pr：イソ-プロピル；
Me：メチル；
MeCN：アセトニトリル；
MeI：ヨードメタン；
MeOH：メタノール；
MS(ES)：電子噴霧質量分析法；
NMP：N-メチル-2-ピロリジノン；
NMR：核磁気共鳴分析法；
Ph：フェニル；
PG：保護基；
Pr：プロピル；
RT：室温（約25℃）；
TBME：tert-ブチルメチルエーテル；
TBTU：2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)- N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；
tBu：tert.-ブチル；
Tf：トリフルオロメチルスルホニル；
TfO：トリフルオロメチルスルホネート；
TFA：トリフルオロ酢酸；
THF：テトラヒドロフラン；
TLC：薄層クロマトグラフィー；
TMS：トリメチルシリル：
工程１：
DMF（10.0mL）中の4-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン（1.0g、6.5ミリモル）及びエチルブロモアセテート（0.80mL、7.2ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（2.7g、19.5ミリモル）を添加した。その混合物を２時間にわたって60℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc（40mL）で希釈し、H2O（15mL）で反応停止した。二つの層を分離し、有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（０％から20％まで）を使用して化合物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物1a（1.4g、収率90％）を得た。
工程２：
-5℃の濃H2SO4 2mL中の化合物1a（0.5g、2.1ミリモル）の溶液に、H2SO4（0.5mL）中の硝酸（0.23mL）の溶液を添加した。10分後に、その混合物を氷に注ぎ、そのスラリーをCH2Cl2（3x15mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3（水溶液）及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物1bを精製しないで次の工程で使用した（0.49g、収率83％）。
工程３：
CH3CN（5mL）中の化合物1b（0.32g、1.1ミリモル）の溶液に、Et3N（0.30mL、2.2ミリモル）及びMeNH2（THF中2.0M、1.00mL、2.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗物質をDMF（5mL）に溶解し、炭酸セシウム（1.4g、4.3ミリモル）を添加した。その混合物を65℃で18時間撹拌し、次いでEtOAc（25mL）で希釈し、飽和NH4Cl（水溶液）（15mL）で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（10％から25％まで）を使用して粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物1c（0.12g、収率39％）を得た。
工程４：
EtOH/EtOAc/THF（5mL/0.50mL/0.50mL）中の化合物1c（0.08g、0.3ミリモル）の懸濁液に、Pd(OH)2（カーボン担持20％、0.01g）を添加した。その反応混合物をH2雰囲気下で18時間撹拌し、次いでセライトTMにより濾過し（固体をEtOAcで洗浄した）、濾液を真空下で濃縮して化合物1d（0.054g、収率75％）を得た。
DMF（10.0mL）中の4-フルオロ-2-ヒドロキシアセトフェノン（1.0g、6.5ミリモル）及びエチルブロモアセテート（0.80mL、7.2ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム（2.7g、19.5ミリモル）を添加した。その混合物を２時間にわたって60℃に加熱し、次いで室温に冷却し、EtOAc（40mL）で希釈し、H2O（15mL）で反応停止した。二つの層を分離し、有機層を水で２回、食塩水で１回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（０％から20％まで）を使用して化合物をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物1a（1.4g、収率90％）を得た。
工程２：
-5℃の濃H2SO4 2mL中の化合物1a（0.5g、2.1ミリモル）の溶液に、H2SO4（0.5mL）中の硝酸（0.23mL）の溶液を添加した。10分後に、その混合物を氷に注ぎ、そのスラリーをCH2Cl2（3x15mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和NaHCO3（水溶液）及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。化合物1bを精製しないで次の工程で使用した（0.49g、収率83％）。
工程３：
CH3CN（5mL）中の化合物1b（0.32g、1.1ミリモル）の溶液に、Et3N（0.30mL、2.2ミリモル）及びMeNH2（THF中2.0M、1.00mL、2.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。粗物質をDMF（5mL）に溶解し、炭酸セシウム（1.4g、4.3ミリモル）を添加した。その混合物を65℃で18時間撹拌し、次いでEtOAc（25mL）で希釈し、飽和NH4Cl（水溶液）（15mL）で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで２回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（10％から25％まで）を使用して粗物質をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物1c（0.12g、収率39％）を得た。
工程４：
EtOH/EtOAc/THF（5mL/0.50mL/0.50mL）中の化合物1c（0.08g、0.3ミリモル）の懸濁液に、Pd(OH)2（カーボン担持20％、0.01g）を添加した。その反応混合物をH2雰囲気下で18時間撹拌し、次いでセライトTMにより濾過し（固体をEtOAcで洗浄した）、濾液を真空下で濃縮して化合物1d（0.054g、収率75％）を得た。
工程１：
CH3CN（30mL）中の化合物1b（実施例１、工程２）（2.0g、7.0ミリモル）の溶液に、Et3N（1.9mL、13.5ミリモル）及びジアリルアミン（1.6mL、12.6ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEtOAc（40mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2a（2.5g、約100％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程２：
DMF（40mL）中の化合物2a（2.4g、6.7ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（2.6g、8.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を50℃で18時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc（60mL）で希釈し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで２回抽出した。次いで有機層を合わせ、NH4Cl、水（２回）そして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2b（1.4g、収率59％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程３：
エタノール（40mL）中の化合物2b（1.35g、3.9ミリモル）の溶液に、塩化スズ二水和物（2.2g、9.8ミリモル）を添加した。その反応混合物を２時間にわたって65℃に加熱し、次いで室温に冷却し、氷／水に注いだ。その反応をNaHCO3で停止し、その混合物をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2c（0.85g、収率69％）を精製しないで次の工程で使用した。
CH3CN（30mL）中の化合物1b（実施例１、工程２）（2.0g、7.0ミリモル）の溶液に、Et3N（1.9mL、13.5ミリモル）及びジアリルアミン（1.6mL、12.6ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をEtOAc（40mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（40mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2a（2.5g、約100％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程２：
DMF（40mL）中の化合物2a（2.4g、6.7ミリモル）の溶液に、炭酸セシウム（2.6g、8.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を50℃で18時間撹拌し、次いで室温に冷却し、EtOAc（60mL）で希釈し、飽和NH4Cl水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで２回抽出した。次いで有機層を合わせ、NH4Cl、水（２回）そして食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2b（1.4g、収率59％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程３：
エタノール（40mL）中の化合物2b（1.35g、3.9ミリモル）の溶液に、塩化スズ二水和物（2.2g、9.8ミリモル）を添加した。その反応混合物を２時間にわたって65℃に加熱し、次いで室温に冷却し、氷／水に注いだ。その反応をNaHCO3で停止し、その混合物をEtOAc(3x)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2c（0.85g、収率69％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程４：
０℃のCH2Cl2（15mL）中の化合物2c（0.85g、2.7ミリモル）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（0.42mL、3.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で20分間撹拌し、次いでEtOAc（40mL）で希釈し、水そして飽和NaHCO3水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで２回抽出した。次いで有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2d（0.98g、収率89％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程５：
アセトン（5mL）中の化合物2d（0.10g、0.24ミリモル）の溶液に、K2CO3（0.082g、0.59ミリモル）及びMeI（0.020mL、0.32ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでEtOAc（50mL）で希釈し、セライトTMで濾過し、濃縮した。粗物質2e（0.10g）を精製しないで次の工程で使用した。
工程６：
MeOH（5mL）中の化合物2e（0.10g、0.24ミリモル）の溶液に、NaBH4（ペレット、0.027g、0.73ミリモル）を一度に添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いでEtOAc（40mL）で希釈し、水で反応停止した。食塩水をその混合物に添加し、層を分離した。水層をEtOAcで１回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（０％から10％まで）を使用して残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物2f（0.062g、収率78％）を黄色の油として得た。
工程７：
THF（3mL）中の化合物2f（0.062g、0.19ミリモル）の脱気した溶液に、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（0.060g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.219g、0.189ミリモル）及び塩化亜鉛（0.103g、0.756ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでEtOAc（40mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（10％から100％まで）を使用して残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物2g（0.026g、収率55％）を得た。
０℃のCH2Cl2（15mL）中の化合物2c（0.85g、2.7ミリモル）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（0.42mL、3.0ミリモル）を添加した。その反応混合物を０℃で20分間撹拌し、次いでEtOAc（40mL）で希釈し、水そして飽和NaHCO3水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をEtOAcで２回抽出した。次いで有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質2d（0.98g、収率89％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程５：
アセトン（5mL）中の化合物2d（0.10g、0.24ミリモル）の溶液に、K2CO3（0.082g、0.59ミリモル）及びMeI（0.020mL、0.32ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いでEtOAc（50mL）で希釈し、セライトTMで濾過し、濃縮した。粗物質2e（0.10g）を精製しないで次の工程で使用した。
工程６：
MeOH（5mL）中の化合物2e（0.10g、0.24ミリモル）の溶液に、NaBH4（ペレット、0.027g、0.73ミリモル）を一度に添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いでEtOAc（40mL）で希釈し、水で反応停止した。食塩水をその混合物に添加し、層を分離した。水層をEtOAcで１回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（０％から10％まで）を使用して残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物2f（0.062g、収率78％）を黄色の油として得た。
工程７：
THF（3mL）中の化合物2f（0.062g、0.19ミリモル）の脱気した溶液に、ポリ（メチルヒドロシロキサン）（0.060g）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0.219g、0.189ミリモル）及び塩化亜鉛（0.103g、0.756ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いでEtOAc（40mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。水層をEtOAcで２回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（10％から100％まで）を使用して残渣をシリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物2g（0.026g、収率55％）を得た。
工程１：
MeOH（100mL）中の2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸（4.96g、24.4ミリモル、１当量）の溶液に、1,4-ジオキサン（9mL）中の4N HClの溶液を添加した。その反応混合物を16時間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、MeOHを真空で蒸発させた。残渣をEtOAc（50mL）に溶解し、有機相を飽和NaHCO3水溶液（25mL）そして食塩水（25mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。定量的収率のエステル3aを黄色の固体（5.30g、24.4ミリモル）として得た。
工程２：
THF（53mL）中のエステル3a（3.0g、14ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（3.85mL、27.6ミリモル、２当量）及びジアリルアミン（2.4mL、19ミリモル、1.4当量）を添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いでEtOAc（75mL）で希釈し、HCl（0.1N、50mL）、飽和NaHCO3水溶液（50mL）及び食塩水（50mL）で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して化合物3b（4.00g）をビスアリルアミン付加物（10％未満の副生物）との混合物中の黄色の油として得た。その混合物をその後の反応に使用した。
工程３：
THF（45mL）中の化合物3b（4.00g、13.6ミリモル、１当量）の冷却（-78℃）溶液に、DIBAL-H（CH2Cl2中の1M溶液、32.6mL、2.4当量）を添加した。その反応混合物を-78℃で１時間、次いで０℃で30分間撹拌した。０℃に冷却した、1N HCl（20mL）の溶液をその反応混合物に非常に遅く撹拌しながら添加した。その溶液を室温に温め、EtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中20％のEtOAcを使用して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してアルコール3c（3.30g、12.4ミリモル、収率91％）を明黄色の油として得た。
MeOH（100mL）中の2,4-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸（4.96g、24.4ミリモル、１当量）の溶液に、1,4-ジオキサン（9mL）中の4N HClの溶液を添加した。その反応混合物を16時間加熱して還流し、次いで室温に冷却し、MeOHを真空で蒸発させた。残渣をEtOAc（50mL）に溶解し、有機相を飽和NaHCO3水溶液（25mL）そして食塩水（25mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。定量的収率のエステル3aを黄色の固体（5.30g、24.4ミリモル）として得た。
工程２：
THF（53mL）中のエステル3a（3.0g、14ミリモル）の溶液を氷浴中で冷却し、トリエチルアミン（3.85mL、27.6ミリモル、２当量）及びジアリルアミン（2.4mL、19ミリモル、1.4当量）を添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いでEtOAc（75mL）で希釈し、HCl（0.1N、50mL）、飽和NaHCO3水溶液（50mL）及び食塩水（50mL）で洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して化合物3b（4.00g）をビスアリルアミン付加物（10％未満の副生物）との混合物中の黄色の油として得た。その混合物をその後の反応に使用した。
工程３：
THF（45mL）中の化合物3b（4.00g、13.6ミリモル、１当量）の冷却（-78℃）溶液に、DIBAL-H（CH2Cl2中の1M溶液、32.6mL、2.4当量）を添加した。その反応混合物を-78℃で１時間、次いで０℃で30分間撹拌した。０℃に冷却した、1N HCl（20mL）の溶液をその反応混合物に非常に遅く撹拌しながら添加した。その溶液を室温に温め、EtOAc（3x50mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中20％のEtOAcを使用して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してアルコール3c（3.30g、12.4ミリモル、収率91％）を明黄色の油として得た。
工程４：
CH2Cl2（50mL）中の化合物3c（2.35g、8.83ミリモル、１当量）の冷却（０℃）溶液に、デス-マーチン試薬（4.12g、9.7ミリモル、1.1当量）を少しづつ添加した。その反応混合物を１時間の経過にわたって室温に温め、次いでNaHCO3/Na2S2O3の混合物（0.5M、1:1の比、30mL）を添加し、撹拌を１時間続けた。生成物をCH2Cl2（3x30mL）で抽出し、次いで合わせた有機抽出液を水と飽和NaHCO3水溶液の1:1混合物（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中10％のEtOAc）により精製してアルデヒド3d（2.00g、7.57ミリモル、収率86％）を黄色の固体として得た。
工程５：
DMSO（25mL）中の化合物3d（2.00g、7.57ミリモル、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（2.64mL、18.9ミリモル、2.5当量）及びサルコシンエチルエステル塩酸塩（1.51g、9.84ミリモル、1.3当量）を添加した。その反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、その反応を0.1N HClの添加により停止し、その混合物をpH3まで酸性にした。生成物をEtOAc（3x40mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの勾配（10％から100％まで）を使用して生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3e（1.40g、3.87ミリモル、収率51％）を得た。
この工程でサルコシンエチルエステル塩酸塩をサルコシンメチルエステル塩酸塩で置換することにより同様のメチルエステルをつくることができることは当業者に明らかであろう。
CH2Cl2（50mL）中の化合物3c（2.35g、8.83ミリモル、１当量）の冷却（０℃）溶液に、デス-マーチン試薬（4.12g、9.7ミリモル、1.1当量）を少しづつ添加した。その反応混合物を１時間の経過にわたって室温に温め、次いでNaHCO3/Na2S2O3の混合物（0.5M、1:1の比、30mL）を添加し、撹拌を１時間続けた。生成物をCH2Cl2（3x30mL）で抽出し、次いで合わせた有機抽出液を水と飽和NaHCO3水溶液の1:1混合物（30mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中10％のEtOAc）により精製してアルデヒド3d（2.00g、7.57ミリモル、収率86％）を黄色の固体として得た。
工程５：
DMSO（25mL）中の化合物3d（2.00g、7.57ミリモル、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（2.64mL、18.9ミリモル、2.5当量）及びサルコシンエチルエステル塩酸塩（1.51g、9.84ミリモル、1.3当量）を添加した。その反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し、その反応を0.1N HClの添加により停止し、その混合物をpH3まで酸性にした。生成物をEtOAc（3x40mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（50mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの勾配（10％から100％まで）を使用して生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3e（1.40g、3.87ミリモル、収率51％）を得た。
この工程でサルコシンエチルエステル塩酸塩をサルコシンメチルエステル塩酸塩で置換することにより同様のメチルエステルをつくることができることは当業者に明らかであろう。
工程６：
エタノール（20mL）中の化合物3e（636mg、１.76ミリモル、1.0当量）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中21重量％、0.741mL、1.3当量）を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空で濃縮し、水（20mL）で希釈し、生成物をEtOAc（3x20mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）及び食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの勾配（15％から50％まで）を使用して粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物3f（465mg、1.35ミリモル、収率77％）をオレンジ色の固体として得た。
工程７：
中間体3f（742mg、2.16ミリモル、1.0当量）をシールした管に入れ、エタノール（15mL）に溶解した。この溶液に塩化スズ二水和物（2.04g、98％、8.86ミリモル、4.1当量）を添加し、その管をシールし、16時間にわたって70℃に加熱した。冷却後、その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の激しく撹拌した溶液（50mL）に徐々に添加した。得られる混合物をブフナーロートで濾過し、濾液をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液（30mL）及び食塩水（30mL）で洗浄した。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10％のEtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してアニリン3g（480mg、1.53ミリモル、収率71％）を濃厚な黄色の油として得た。
工程８：
CH2Cl2中の化合物3g（480mg、1.53ミリモル、１当量）の溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（0.238mL、1.69ミリモル、1.1当量）を添加した。その反応混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで水（15mL）で希釈し、生成物をEtOAc（3x15mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液（20mL）及び食塩水（20mL）で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％から10％までのEtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を使用して粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体3h（590mg、1.44ミリモル、収率94％）を黄色の固体として得た。
エタノール（20mL）中の化合物3e（636mg、１.76ミリモル、1.0当量）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中21重量％、0.741mL、1.3当量）を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで真空で濃縮し、水（20mL）で希釈し、生成物をEtOAc（3x20mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）及び食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの勾配（15％から50％まで）を使用して粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物3f（465mg、1.35ミリモル、収率77％）をオレンジ色の固体として得た。
工程７：
中間体3f（742mg、2.16ミリモル、1.0当量）をシールした管に入れ、エタノール（15mL）に溶解した。この溶液に塩化スズ二水和物（2.04g、98％、8.86ミリモル、4.1当量）を添加し、その管をシールし、16時間にわたって70℃に加熱した。冷却後、その反応混合物を飽和NaHCO3水溶液の激しく撹拌した溶液（50mL）に徐々に添加した。得られる混合物をブフナーロートで濾過し、濾液をEtOAcで３回抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液（30mL）及び食塩水（30mL）で洗浄した。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10％のEtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してアニリン3g（480mg、1.53ミリモル、収率71％）を濃厚な黄色の油として得た。
工程８：
CH2Cl2中の化合物3g（480mg、1.53ミリモル、１当量）の溶液を０℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（0.238mL、1.69ミリモル、1.1当量）を添加した。その反応混合物を０℃で20分間撹拌し、次いで水（15mL）で希釈し、生成物をEtOAc（3x15mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液（20mL）及び食塩水（20mL）で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５％から10％までのEtOAc/ヘキサンの溶媒勾配を使用して粗反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して中間体3h（590mg、1.44ミリモル、収率94％）を黄色の固体として得た。
工程９：
DMF（9.0mL）中の化合物3h（590mg、1.44ミリモル、1.0当量）の冷却溶液（０℃）に、NaH（鉱油中60％の分散液、63.4mg、1.59ミリモル、1.1当量）を添加した。その反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室温で更に15分間撹拌し、次いで０℃に再度冷却し、MeI（90μL、1.44ミリモル、１当量）を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、反応を90分後にメタノール（0.500mL）の添加により停止した。その混合物をEtOAc（15mL）で希釈し、NaHCO3（20mL）で洗浄し、生成物をEtOAc（3x15mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％から10％までのEtOAcの勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3i（600mg、1.42ミリモル、収率98％）を透明な淡黄色の油として得た。
工程10：
乾燥MeOH（10mL）中のインドール3i（618mg、1.46ミリモル、１当量）の撹拌溶液に、NaBH4ペレット（271mg、7.328ミリモル、５当量）を少しづつ添加した。ガスの発生が停止した時、その混合物を更に30分間撹拌した（１時間の合計反応時間）。その反応混合物を減圧で濃縮し、水（20mL）で希釈し、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10％のEtOAcを使用して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3j（375mg、1.15ミリモル、収率78％）を粘着性の油として得、これを次の工程で直ちに使用した。
工程11：
インドール中間体3j（370mg、1.13ミリモル、１当量）、ZnCl2（209mg、1.54ミリモル、1.4当量）、ポリメチルヒドロシロキサン（400mg）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（136mg、0.118ミリモル、0.1当量）をTHF（15mL）に溶解し、その混合物をアルゴンの流れの下で15分間にわたって脱気し、室温で72時間撹拌した。その粗反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで３回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をTHF（15mL）に再度溶解し、ZnCl2（209mg、1.54ミリモル、1.4当量）、ポリメチルヒドロシロキサン（400mg）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（136mg、0.118ミリモル、0.1当量）を添加した。その混合物をアルゴン下で再度脱気し、室温で更に16時間撹拌した。次いでその混合物をEtOAc（15mL）、水（15mL）、及び飽和NaHCO3水溶液（15mL）で希釈した。生成物をEtOAc（3x10mL）で抽出し、抽出液を水（15mL）及び食塩水（15mL）で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（40％から50％までのEtOAc）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3k（190mg、0.768ミリモル、収率68％）を褐色の固体として得た。
DMF（9.0mL）中の化合物3h（590mg、1.44ミリモル、1.0当量）の冷却溶液（０℃）に、NaH（鉱油中60％の分散液、63.4mg、1.59ミリモル、1.1当量）を添加した。その反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで室温で更に15分間撹拌し、次いで０℃に再度冷却し、MeI（90μL、1.44ミリモル、１当量）を添加した。その反応混合物を室温まで徐々に温め、反応を90分後にメタノール（0.500mL）の添加により停止した。その混合物をEtOAc（15mL）で希釈し、NaHCO3（20mL）で洗浄し、生成物をEtOAc（3x15mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％から10％までのEtOAcの勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3i（600mg、1.42ミリモル、収率98％）を透明な淡黄色の油として得た。
工程10：
乾燥MeOH（10mL）中のインドール3i（618mg、1.46ミリモル、１当量）の撹拌溶液に、NaBH4ペレット（271mg、7.328ミリモル、５当量）を少しづつ添加した。ガスの発生が停止した時、その混合物を更に30分間撹拌した（１時間の合計反応時間）。その反応混合物を減圧で濃縮し、水（20mL）で希釈し、EtOAc（3x20mL）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中10％のEtOAcを使用して粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3j（375mg、1.15ミリモル、収率78％）を粘着性の油として得、これを次の工程で直ちに使用した。
工程11：
インドール中間体3j（370mg、1.13ミリモル、１当量）、ZnCl2（209mg、1.54ミリモル、1.4当量）、ポリメチルヒドロシロキサン（400mg）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（136mg、0.118ミリモル、0.1当量）をTHF（15mL）に溶解し、その混合物をアルゴンの流れの下で15分間にわたって脱気し、室温で72時間撹拌した。その粗反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAcで３回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をTHF（15mL）に再度溶解し、ZnCl2（209mg、1.54ミリモル、1.4当量）、ポリメチルヒドロシロキサン（400mg）及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（136mg、0.118ミリモル、0.1当量）を添加した。その混合物をアルゴン下で再度脱気し、室温で更に16時間撹拌した。次いでその混合物をEtOAc（15mL）、水（15mL）、及び飽和NaHCO3水溶液（15mL）で希釈した。生成物をEtOAc（3x10mL）で抽出し、抽出液を水（15mL）及び食塩水（15mL）で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAcの溶媒勾配（40％から50％までのEtOAc）を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物3k（190mg、0.768ミリモル、収率68％）を褐色の固体として得た。
工程１：
THF（7mL）中のエステル3a（実施例３、工程１）（1.63g、7.52ミリモル、１当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（1.05mL、7.52ミリモル、１当量）及びTHF中のメチルアミンの溶液（2N、5.65mL、11.2ミリモル、1.5当量）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（40mL）及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質4a（1.70g、収率99％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程２：
実施例３、工程３に記載された方法を使用してジクロロメタン中のDIBAL-Hを使用してそのメチルエステル4aをアルコール4bに還元した。
工程３：
実施例３、工程４に記載された方法を使用してジクロロメタン中のデス-マーチンペルヨージナンを使用してアルコール4bを相当するアルデヒド4cに酸化した。
工程４：
DMSO（13mL）中の4c（524mg、2.64ミリモル、１当量）の溶液に、サルコシンエチルエステル塩酸塩（609mg、3.96ミリモル、1.5当量）及びEt3N（921μL、2.5当量）を添加した。その反応混合物を80℃で１時間撹拌し、更にサルコシン（203mg、1.32ミリモル、0.5当量）を添加し、その反応混合物を80℃で更に１時間撹拌した。その溶液をEtOAc（100mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（30mL）及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の50％のEtOAcを使用して粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアニリン4d578mg（収率74％）を得た。
工程５：
実施例３、工程６に記載されたようにしてエタノール中でナトリウムエトキシドを使用してアニリン4dを相当するインドール4eに変換した。
工程６：
実施例３、工程７に記載されたようにしてエタノール中で塩化スズ二水和物を使用してニトロ誘導体4eを相当するアニリン4fに還元した。
THF（7mL）中のエステル3a（実施例３、工程１）（1.63g、7.52ミリモル、１当量）の冷却溶液（０℃）に、トリエチルアミン（1.05mL、7.52ミリモル、１当量）及びTHF中のメチルアミンの溶液（2N、5.65mL、11.2ミリモル、1.5当量）を添加した。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでEtOAc（100mL）で希釈し、H2O（40mL）及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗物質4a（1.70g、収率99％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程２：
実施例３、工程３に記載された方法を使用してジクロロメタン中のDIBAL-Hを使用してそのメチルエステル4aをアルコール4bに還元した。
工程３：
実施例３、工程４に記載された方法を使用してジクロロメタン中のデス-マーチンペルヨージナンを使用してアルコール4bを相当するアルデヒド4cに酸化した。
工程４：
DMSO（13mL）中の4c（524mg、2.64ミリモル、１当量）の溶液に、サルコシンエチルエステル塩酸塩（609mg、3.96ミリモル、1.5当量）及びEt3N（921μL、2.5当量）を添加した。その反応混合物を80℃で１時間撹拌し、更にサルコシン（203mg、1.32ミリモル、0.5当量）を添加し、その反応混合物を80℃で更に１時間撹拌した。その溶液をEtOAc（100mL）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（30mL）及び食塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の50％のEtOAcを使用して粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望のアニリン4d578mg（収率74％）を得た。
工程５：
実施例３、工程６に記載されたようにしてエタノール中でナトリウムエトキシドを使用してアニリン4dを相当するインドール4eに変換した。
工程６：
実施例３、工程７に記載されたようにしてエタノール中で塩化スズ二水和物を使用してニトロ誘導体4eを相当するアニリン4fに還元した。
工程１：
化合物4c（実施例４、工程３）（200mg、約１ミリモル）をDMSO（5mL）に溶解し、Et3N（281μL、２ミリモル）及びエチル-2-メルカプトアセテート（122μL、1.1ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでEtOAc（100mL）で希釈し、有機層をH2O（2x25mL）及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から10％までのEtOAc）により精製して純粋な誘導体5aを赤褐色の固体（239mg）として得た。
工程２：
実施例２、工程３に記載されたようにしてエタノール中でSnCl2-2H2Oを使用してニトロ誘導体5aを相当するアニリン5bに還元した。
化合物4c（実施例４、工程３）（200mg、約１ミリモル）をDMSO（5mL）に溶解し、Et3N（281μL、２ミリモル）及びエチル-2-メルカプトアセテート（122μL、1.1ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で48時間撹拌し、次いでEtOAc（100mL）で希釈し、有機層をH2O（2x25mL）及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から10％までのEtOAc）により精製して純粋な誘導体5aを赤褐色の固体（239mg）として得た。
工程２：
実施例２、工程３に記載されたようにしてエタノール中でSnCl2-2H2Oを使用してニトロ誘導体5aを相当するアニリン5bに還元した。
工程１：
実施例５、工程１に記載された方法を使用して、フルオロアルデヒド誘導体3d（実施例３、工程４）からチオフェン6aへの変換を行なった。
工程２：
実施例２、工程３に記載されたようにして、エタノール中でSnCl2-2H2Oを使用してニトロ誘導体6aを相当するアニリン6bに還元した。
工程３：
実施例３、工程８に記載されたようにして、CH2Cl2中で無水トリフルオロ酢酸を使用して、アニリン誘導体6bを相当するトリフルオロアセテート類似体6cに変換した。
工程４：
DMF（30mL）中の粗トリフルオロアセテート誘導体6c（2.28g、約5.5ミリモル、１当量）の冷却（０℃）溶液に、NaH（鉱油中60％の分散液、265mg、6.63ミリモル、1.2当量）を添加した。その反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで15分間にわたって室温に温め、再度０℃に冷却した。MeI（516μL、8.29ミリモル、1.5当量）を添加し、その溶液を室温で６時間撹拌した。更にNaH（鉱油中60％の分散液、265mg、6.63ミリモル、1.2当量）をその反応の２時間後そして４時間後に添加した。水（15mL）を添加し、その反応混合物をEtOAc（200mL）で希釈した。有機相をNaHCO3及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。ヘキサン中５％から20％までのAcOEtの勾配を使用して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6d（1.91g、収率81％）及び若干の保護類似体6e（363mg、収率19％）を得た。実施例３、工程10に記載された操作を使用して、誘導体6dをMeOH中でNaBH4で脱保護し、誘導体6eを次の工程でそのまま使用した。
工程５：
実施例３、工程11に記載されたようにして、THF中でポリメチルヒドロシロキサン、Pdテトラキス（トリフェニル）ホスフィン及びZnCl2を使用して、ジ-アリルアニリン6eを脱保護してアニリン6fを得た。
実施例５、工程１に記載された方法を使用して、フルオロアルデヒド誘導体3d（実施例３、工程４）からチオフェン6aへの変換を行なった。
工程２：
実施例２、工程３に記載されたようにして、エタノール中でSnCl2-2H2Oを使用してニトロ誘導体6aを相当するアニリン6bに還元した。
工程３：
実施例３、工程８に記載されたようにして、CH2Cl2中で無水トリフルオロ酢酸を使用して、アニリン誘導体6bを相当するトリフルオロアセテート類似体6cに変換した。
工程４：
DMF（30mL）中の粗トリフルオロアセテート誘導体6c（2.28g、約5.5ミリモル、１当量）の冷却（０℃）溶液に、NaH（鉱油中60％の分散液、265mg、6.63ミリモル、1.2当量）を添加した。その反応混合物を０℃で10分間撹拌し、次いで15分間にわたって室温に温め、再度０℃に冷却した。MeI（516μL、8.29ミリモル、1.5当量）を添加し、その溶液を室温で６時間撹拌した。更にNaH（鉱油中60％の分散液、265mg、6.63ミリモル、1.2当量）をその反応の２時間後そして４時間後に添加した。水（15mL）を添加し、その反応混合物をEtOAc（200mL）で希釈した。有機相をNaHCO3及び食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（MgSO4）、濃縮した。ヘキサン中５％から20％までのAcOEtの勾配を使用して、粗物質をフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して化合物6d（1.91g、収率81％）及び若干の保護類似体6e（363mg、収率19％）を得た。実施例３、工程10に記載された操作を使用して、誘導体6dをMeOH中でNaBH4で脱保護し、誘導体6eを次の工程でそのまま使用した。
工程５：
実施例３、工程11に記載されたようにして、THF中でポリメチルヒドロシロキサン、Pdテトラキス（トリフェニル）ホスフィン及びZnCl2を使用して、ジ-アリルアニリン6eを脱保護してアニリン6fを得た。
実施例４、工程１の操作で、メチルアミンに代えてアンモニアを使用した以外は、実施例４、工程1-3、並びに実施例５、工程１及び２の操作を使用して化合物7aを合成した。
工程１：
無水THF中の2-ブロモインドール8a（WO 03/010141の実施例12に記載されたように調製した）（2.51g、7.5ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下でドライアイス-アセトン浴中で冷却し、反応温度を-70℃以下に保ってn-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、3.3mL、8.3ミリモル）を滴下して添加した。添加の完結後に、その混合物をドライアイス浴中で更に15分間撹拌し、1-ヨードプロパン（2.5g、15ミリモル）を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌し、次いでMeOHで反応停止し、エーテル100mL及び水50mLで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１％の酢酸エチルを用いて残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物8b 260mgを得た。
工程２：
1:1のTHF/MeOH（10mL）中の化合物8b（260mg、0.86ミリモル）の溶液に、NaOH水溶液（5N、0.9mL、4.3ミリモル）を添加した。その混合物を50℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水15mLに溶解し、エーテルで２回そしてヘキサンで１回洗浄した。その水溶液を酢酸でpH5に酸性にして白色の沈殿を得、これを濾過し、高真空下で乾燥させて化合物8c（180mg）を得た。
無水THF中の2-ブロモインドール8a（WO 03/010141の実施例12に記載されたように調製した）（2.51g、7.5ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下でドライアイス-アセトン浴中で冷却し、反応温度を-70℃以下に保ってn-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5M、3.3mL、8.3ミリモル）を滴下して添加した。添加の完結後に、その混合物をドライアイス浴中で更に15分間撹拌し、1-ヨードプロパン（2.5g、15ミリモル）を滴下して添加した。その反応混合物を室温に温め、一夜撹拌し、次いでMeOHで反応停止し、エーテル100mL及び水50mLで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中１％の酢酸エチルを用いて残渣をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物8b 260mgを得た。
工程２：
1:1のTHF/MeOH（10mL）中の化合物8b（260mg、0.86ミリモル）の溶液に、NaOH水溶液（5N、0.9mL、4.3ミリモル）を添加した。その混合物を50℃で一夜加熱し、次いで室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水15mLに溶解し、エーテルで２回そしてヘキサンで１回洗浄した。その水溶液を酢酸でpH5に酸性にして白色の沈殿を得、これを濾過し、高真空下で乾燥させて化合物8c（180mg）を得た。
工程１：
ブロモインドール（（WO 03/010141の実施例12に記載されたように調製した）（3.0g、8.9ミリモル、１当量）を無水DME（20mL）に溶解し、この溶液にトリ-(2-フリル)ホスフィン（260mg、1.1ミリモル、0.12当量）、トリエチルアミン（3.0mL、21.5ミリモル、2.4当量）及びPd(OAc)2（65mg、0.28ミリモル、0.03当量）を添加した。Arをそれに10分間吹き込むことによりその混合物をパージし、ピナコールボラン（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン；3.0mL、20ミリモル、2.2当量）をシリンジにより添加した。得られる暗褐色の混合物をアルゴン雰囲気下で68℃で16時間撹拌した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、5-ブロモ-2-ヨードピリミジン（3.0g、10.5ミリモル、1.18当量）を固体として添加し、続いて水（7mL）中のK3PO4（10.5g、47.1ミリモル、5.4当量）の冷却懸濁液を慎重に徐々に添加した。また、K3PO4の添加が5-ブロモ-2-ヨードピリミジンの添加に先行してもよい。次いで暗褐色の反応混合物をアルゴン雰囲気下で24時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、10％のNaCl水溶液（100mL）に注いだ。その褐色の懸濁液をEtOAc（150mL）で抽出した。抽出液を水（2x50mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥させ、50mLの容積まで濃縮した。冷蔵庫中で２時間冷却してベージュ色の沈殿を得、これを濾過により集め、少量のEtOAcで洗浄し、乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトン（20mL）中でスラリーにし、加熱、沸騰し、冷蔵庫中で一夜冷却した。固体を濾過により集め、CHCl3を溶媒として使用して合わせた固体をクロマトグラフィーにより更に精製して所望のインドールエステル9bを77％の収率でベージュ色の固体として得た。
工程２：
エステル9b（300mg、0.72ミリモル）をDMSO（10mL）中で懸濁させ、その懸濁液を穏やかに温めて固体を溶解した。わずかに濁った黄色の溶液を冷却し、2.5N NaOH（2.0mL、5.0ミリモル、8.6当量）を添加しながら撹拌し、撹拌を室温で４時間続けた。その混合物を0.5N HCl（200mL）に徐々に注いだ。黄色の沈殿を濾過により集め、水洗し、乾燥させて化合物9c（273mg、収率94％、均一性100％）を得た。
ブロモインドール（（WO 03/010141の実施例12に記載されたように調製した）（3.0g、8.9ミリモル、１当量）を無水DME（20mL）に溶解し、この溶液にトリ-(2-フリル)ホスフィン（260mg、1.1ミリモル、0.12当量）、トリエチルアミン（3.0mL、21.5ミリモル、2.4当量）及びPd(OAc)2（65mg、0.28ミリモル、0.03当量）を添加した。Arをそれに10分間吹き込むことによりその混合物をパージし、ピナコールボラン（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン；3.0mL、20ミリモル、2.2当量）をシリンジにより添加した。得られる暗褐色の混合物をアルゴン雰囲気下で68℃で16時間撹拌した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、5-ブロモ-2-ヨードピリミジン（3.0g、10.5ミリモル、1.18当量）を固体として添加し、続いて水（7mL）中のK3PO4（10.5g、47.1ミリモル、5.4当量）の冷却懸濁液を慎重に徐々に添加した。また、K3PO4の添加が5-ブロモ-2-ヨードピリミジンの添加に先行してもよい。次いで暗褐色の反応混合物をアルゴン雰囲気下で24時間にわたって80℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、10％のNaCl水溶液（100mL）に注いだ。その褐色の懸濁液をEtOAc（150mL）で抽出した。抽出液を水（2x50mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、乾燥させ、50mLの容積まで濃縮した。冷蔵庫中で２時間冷却してベージュ色の沈殿を得、これを濾過により集め、少量のEtOAcで洗浄し、乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣をアセトン（20mL）中でスラリーにし、加熱、沸騰し、冷蔵庫中で一夜冷却した。固体を濾過により集め、CHCl3を溶媒として使用して合わせた固体をクロマトグラフィーにより更に精製して所望のインドールエステル9bを77％の収率でベージュ色の固体として得た。
工程２：
エステル9b（300mg、0.72ミリモル）をDMSO（10mL）中で懸濁させ、その懸濁液を穏やかに温めて固体を溶解した。わずかに濁った黄色の溶液を冷却し、2.5N NaOH（2.0mL、5.0ミリモル、8.6当量）を添加しながら撹拌し、撹拌を室温で４時間続けた。その混合物を0.5N HCl（200mL）に徐々に注いだ。黄色の沈殿を濾過により集め、水洗し、乾燥させて化合物9c（273mg、収率94％、均一性100％）を得た。
工程１：
2-ヒドロキシピリミジン塩酸塩10a（100g、0.754モル）を水（180mL）に溶解し、濃H2SO4（42mL、0.788モル）を激しく撹拌しながら滴下して添加した。更に30分間撹拌した後、水を減圧で70℃で除去し、オレンジ色の残渣を高真空下で乾燥させて残渣（146g）を残した。残渣を4Lのフラスコに移し、水（500mL）を添加した。水（1200mL）中のBa(OH)2（129g、0.752モル）の懸濁液を添加し、その濁った懸濁液を30分間撹拌した。その混合物をセライトTMで濾過し、水を減圧で除去して10bを明黄色の固体（66.4g）として得た。
工程２：
工程１からの2-ヒドロキシピリミジン10b（42g、0.44モル）をAcOH（500mL）に添加し、その混合物を120℃に加熱した。N-クロロスクシンイミド（67g、0.5モル、1.15当量）を少量でその熱溶液に慎重に添加した（15分間）。撹拌を更に５分間続け、その反応混合物を室温に冷却した。その物質を減圧で濃縮し、残渣をCH2Cl2（200mL）とともに一夜撹拌した。懸濁した固体を濾過により除去し、濾液を減圧で蒸発させて10cをベージュ色の固体（17.3g）として得た。
2-ヒドロキシピリミジン塩酸塩10a（100g、0.754モル）を水（180mL）に溶解し、濃H2SO4（42mL、0.788モル）を激しく撹拌しながら滴下して添加した。更に30分間撹拌した後、水を減圧で70℃で除去し、オレンジ色の残渣を高真空下で乾燥させて残渣（146g）を残した。残渣を4Lのフラスコに移し、水（500mL）を添加した。水（1200mL）中のBa(OH)2（129g、0.752モル）の懸濁液を添加し、その濁った懸濁液を30分間撹拌した。その混合物をセライトTMで濾過し、水を減圧で除去して10bを明黄色の固体（66.4g）として得た。
工程２：
工程１からの2-ヒドロキシピリミジン10b（42g、0.44モル）をAcOH（500mL）に添加し、その混合物を120℃に加熱した。N-クロロスクシンイミド（67g、0.5モル、1.15当量）を少量でその熱溶液に慎重に添加した（15分間）。撹拌を更に５分間続け、その反応混合物を室温に冷却した。その物質を減圧で濃縮し、残渣をCH2Cl2（200mL）とともに一夜撹拌した。懸濁した固体を濾過により除去し、濾液を減圧で蒸発させて10cをベージュ色の固体（17.3g）として得た。
工程３：
工程２からの5-クロロ-2-ヒドロキシピリミジン10c（8.0g、0.06モル）をAr雰囲気下で乾燥した500mLのフラスコに入れ、POCl3（79.4mL）を添加し、続いてN,N-ジメチルアニリン（2.6g）を添加した。その混合物を120℃に加熱し、１時間撹拌した。その暗褐色の混合物を減圧で50℃で濃縮した。残渣を氷水で慎重に反応停止し、沈殿した物質をペンタン（3x200mL）で抽出した。抽出液を水及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。外部加熱しないで揮発物を減圧で除去して揮発性ジクロロピリミジンの昇華を防止して、所望の生成物10dを白色の固体(6g)として得た。
工程４：
フラスコに57％のHI（48mL）を仕込み、氷-塩混合物中で０℃に冷却した。工程３からのジクロロピリミジン10d(6g)を添加し、その混合物を４時間撹拌した。黄色の懸濁液を水（60mL）中のK2CO3（32g）で慎重に処理し、淡黄色の固体を濾過により集めた。固体を水洗し、乾燥させて化合物10e(8g)を得た。
工程５：
WO 03/010140の実施例６に記載されたスチル反応の条件を使用して、工程４からの2-ヨード-5-クロロピリミジン10eをスタニルインドール誘導体10f（WO 03/010140の実施例12の2-ブロモインドール類似体から出発してWO 03/010140の実施例５に記載された操作と同様の操作を使用して調製した）にクロス-カップリングして、化合物10gを得た。
工程６：
実施例９の工程２に記載された操作と同様の操作を使用して工程５からの中間体インドールエステル10gをNaOHでケン化して化合物10hを得た。
工程２からの5-クロロ-2-ヒドロキシピリミジン10c（8.0g、0.06モル）をAr雰囲気下で乾燥した500mLのフラスコに入れ、POCl3（79.4mL）を添加し、続いてN,N-ジメチルアニリン（2.6g）を添加した。その混合物を120℃に加熱し、１時間撹拌した。その暗褐色の混合物を減圧で50℃で濃縮した。残渣を氷水で慎重に反応停止し、沈殿した物質をペンタン（3x200mL）で抽出した。抽出液を水及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。外部加熱しないで揮発物を減圧で除去して揮発性ジクロロピリミジンの昇華を防止して、所望の生成物10dを白色の固体(6g)として得た。
工程４：
フラスコに57％のHI（48mL）を仕込み、氷-塩混合物中で０℃に冷却した。工程３からのジクロロピリミジン10d(6g)を添加し、その混合物を４時間撹拌した。黄色の懸濁液を水（60mL）中のK2CO3（32g）で慎重に処理し、淡黄色の固体を濾過により集めた。固体を水洗し、乾燥させて化合物10e(8g)を得た。
工程５：
WO 03/010140の実施例６に記載されたスチル反応の条件を使用して、工程４からの2-ヨード-5-クロロピリミジン10eをスタニルインドール誘導体10f（WO 03/010140の実施例12の2-ブロモインドール類似体から出発してWO 03/010140の実施例５に記載された操作と同様の操作を使用して調製した）にクロス-カップリングして、化合物10gを得た。
工程６：
実施例９の工程２に記載された操作と同様の操作を使用して工程５からの中間体インドールエステル10gをNaOHでケン化して化合物10hを得た。
工程１：
インドール6-カルボン酸11a（10.0g、62ミリモル）を乾燥MeOH（200mL）に溶解し、1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-2,2-ジメチルトリメチレンケタール（16.4g、81ミリモル、1.3当量）を添加した。NaOMe（MeOH中0.25M、110mL）を添加し、その混合物を48時間還流した。次いでその反応混合物を水（200mL）で希釈し、MeOHを減圧で除去した。追加の水（200mL）を残渣に添加し、その混合物を45℃で30分間撹拌して殆どの固体を溶解した。その溶液を濾過して若干の不溶性物質を除去し、濾液を中性のpHまでギ酸で酸性にした（約10mL）。沈殿した固体を濾過により集め、水（500mL）及びヘキサン（200mL）で洗浄し、真空で乾燥させて所望のアルキル化インドール11bをオフホワイトの固体(23g)として得た。
工程２及び３：
工程１からのインドール11b(35.5g)をTHF（300mL）及びMeOH（300mL）の混合物中で懸濁させ、20％のPd(OH)2/C（0.76g）で3.9kg/cm2（55psi）で５時間にわたって水素化した。追加の触媒を添加し(0.56g)、水素化を一夜にわたって再開した。反応を完結するために触媒の３回目の部分(0.36g)を添加する必要があった(3-4時間)。次いで触媒を濾過により除去し、1:1のMeOH-THF（1.3L）ですすぎ、濾液を減圧で蒸発させた。
工程２からの残渣（34.3g、0.1モル）を乾燥NMP（300mL）に溶解し、K2CO3（30.4g、0.22モル、2.2当量）を添加した。炭酸ジメチル（42mL、0.5モル、５当量）を添加し、その混合物を一夜にわたって140℃に加熱した。その黒色の混合物を室温に冷却し、次いで氷浴に入れ、その反応を水（250mL）の滴下添加により停止し、内部温度を10℃未満に維持した。次いでH3PO4を冷却して滴下して添加して混合物をpH4に酸性にした（約40mL）。冷却して更に１時間撹拌した後、褐色の固体を濾過により集め、水（約500mL）次いでヘキサン（3x30mL）で洗浄した。ヘキサン中５％から40％までのEtOAcを溶離剤として使用してその物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物11cを白色の固体(23g)として得た。
インドール6-カルボン酸11a（10.0g、62ミリモル）を乾燥MeOH（200mL）に溶解し、1,4-シクロヘキサンジオン-モノ-2,2-ジメチルトリメチレンケタール（16.4g、81ミリモル、1.3当量）を添加した。NaOMe（MeOH中0.25M、110mL）を添加し、その混合物を48時間還流した。次いでその反応混合物を水（200mL）で希釈し、MeOHを減圧で除去した。追加の水（200mL）を残渣に添加し、その混合物を45℃で30分間撹拌して殆どの固体を溶解した。その溶液を濾過して若干の不溶性物質を除去し、濾液を中性のpHまでギ酸で酸性にした（約10mL）。沈殿した固体を濾過により集め、水（500mL）及びヘキサン（200mL）で洗浄し、真空で乾燥させて所望のアルキル化インドール11bをオフホワイトの固体(23g)として得た。
工程２及び３：
工程１からのインドール11b(35.5g)をTHF（300mL）及びMeOH（300mL）の混合物中で懸濁させ、20％のPd(OH)2/C（0.76g）で3.9kg/cm2（55psi）で５時間にわたって水素化した。追加の触媒を添加し(0.56g)、水素化を一夜にわたって再開した。反応を完結するために触媒の３回目の部分(0.36g)を添加する必要があった(3-4時間)。次いで触媒を濾過により除去し、1:1のMeOH-THF（1.3L）ですすぎ、濾液を減圧で蒸発させた。
工程２からの残渣（34.3g、0.1モル）を乾燥NMP（300mL）に溶解し、K2CO3（30.4g、0.22モル、2.2当量）を添加した。炭酸ジメチル（42mL、0.5モル、５当量）を添加し、その混合物を一夜にわたって140℃に加熱した。その黒色の混合物を室温に冷却し、次いで氷浴に入れ、その反応を水（250mL）の滴下添加により停止し、内部温度を10℃未満に維持した。次いでH3PO4を冷却して滴下して添加して混合物をpH4に酸性にした（約40mL）。冷却して更に１時間撹拌した後、褐色の固体を濾過により集め、水（約500mL）次いでヘキサン（3x30mL）で洗浄した。ヘキサン中５％から40％までのEtOAcを溶離剤として使用してその物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物11cを白色の固体(23g)として得た。
工程４：
工程３からのケタール11c（17g、46ミリモル）をアセトン（1.5L）に溶解し、パラ-トルエンスルホン酸（0.87g）を添加した。その黄色の溶液を室温で一夜撹拌し、次いで10時間還流して加水分解を完結した。揮発物を減圧で除去し、ヘキサン中の０％から30％までのEtOAcを使用して残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のケトン11dを白色の固体(11.5g)として得た。
工程５：
工程４からのケトン11d（5.75g、20.2ミリモル）を200mLの加圧管中で乾燥DCM（115mL）に溶解した。その系をアルゴンでパージし、DAST（9.05mL、68.5ミリモル、3.4当量）を添加した。その管をシールし、50時間にわたって50℃に加熱した。氷浴中で冷却した後、その反応をNaHCO3溶液（約1L）の滴下添加により停止し、生成物をEtOAc（1L）で抽出した。抽出液を水（500mL）及び食塩水（300mL）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を除去して残渣を得、ヘキサン中の０％から40％までのEtOAcを使用してこれをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物11eをヘキサンによるすり砕き後に白色の固体として得た（２回の実施につき12.2g）。
工程６：
工程５からのインドール11e（10.00g、33ミリモル）をTHF（100mL）及びCHCl3（100mL）の混合物に溶解した。その混合物を氷-塩浴中で０℃に冷却し、ピリジニウムトリブロミド（14.26g、45ミリモル、1.37当量）を添加した。冷却して３時間撹拌した後、その反応混合物を水（50mL）の添加により反応停止し、溶媒を減圧で除去した。残渣をEtOAc（200mL）とNaHCO3水溶液（200mL）の間に分配した。有機相を水（2x100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、水相を別の部分のEtOAc（3x50mL）で逆抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン中の０％から10％までのEtOAcを使用してこれをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中の1-3％のEtOAc続いてDCMを使用する第二のカラムが生成物を更に精製するのに必要であった。次いで物質(11g)をヘキサン（600mL）中10％のエーテルで２回すり砕いた。所望のブロモインドール11f（7.9g）を白色の固体として得た。
WO 03/010141に記載された操作を使用して、2-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル11fを式IIのカルボン酸中間体（式中、R1がメチルであり、R2が先に定義されたとおりであり、かつR3が3,3-ジフルオロシクロヘキシルである）に変換し得る。これらの中間体は上記スキーム１に示され、また本明細書の実施例に記載された操作を使用して一般式Ｉの化合物に変換し得る。
工程３からのケタール11c（17g、46ミリモル）をアセトン（1.5L）に溶解し、パラ-トルエンスルホン酸（0.87g）を添加した。その黄色の溶液を室温で一夜撹拌し、次いで10時間還流して加水分解を完結した。揮発物を減圧で除去し、ヘキサン中の０％から30％までのEtOAcを使用して残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のケトン11dを白色の固体(11.5g)として得た。
工程５：
工程４からのケトン11d（5.75g、20.2ミリモル）を200mLの加圧管中で乾燥DCM（115mL）に溶解した。その系をアルゴンでパージし、DAST（9.05mL、68.5ミリモル、3.4当量）を添加した。その管をシールし、50時間にわたって50℃に加熱した。氷浴中で冷却した後、その反応をNaHCO3溶液（約1L）の滴下添加により停止し、生成物をEtOAc（1L）で抽出した。抽出液を水（500mL）及び食塩水（300mL）で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を除去して残渣を得、ヘキサン中の０％から40％までのEtOAcを使用してこれをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物11eをヘキサンによるすり砕き後に白色の固体として得た（２回の実施につき12.2g）。
工程６：
工程５からのインドール11e（10.00g、33ミリモル）をTHF（100mL）及びCHCl3（100mL）の混合物に溶解した。その混合物を氷-塩浴中で０℃に冷却し、ピリジニウムトリブロミド（14.26g、45ミリモル、1.37当量）を添加した。冷却して３時間撹拌した後、その反応混合物を水（50mL）の添加により反応停止し、溶媒を減圧で除去した。残渣をEtOAc（200mL）とNaHCO3水溶液（200mL）の間に分配した。有機相を水（2x100mL）及び食塩水（100mL）で洗浄し、水相を別の部分のEtOAc（3x50mL）で逆抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮して黄色の固体を得、ヘキサン中の０％から10％までのEtOAcを使用してこれをシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中の1-3％のEtOAc続いてDCMを使用する第二のカラムが生成物を更に精製するのに必要であった。次いで物質(11g)をヘキサン（600mL）中10％のエーテルで２回すり砕いた。所望のブロモインドール11f（7.9g）を白色の固体として得た。
WO 03/010141に記載された操作を使用して、2-ブロモ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸メチルエステル11fを式IIのカルボン酸中間体（式中、R1がメチルであり、R2が先に定義されたとおりであり、かつR3が3,3-ジフルオロシクロヘキシルである）に変換し得る。これらの中間体は上記スキーム１に示され、また本明細書の実施例に記載された操作を使用して一般式Ｉの化合物に変換し得る。
工程１：
メチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエート（43.75g、157.9ミリモル）をAcOH（900mL）に溶解し、無水MgSO4（190g）を添加した。シクロヘキサノン（93g、0.95モル、６当量）を45分間にわたってその撹拌懸濁液に滴下して添加した。次いで得られる混合物を更に2.5時間にわたって室温で撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（117g、0.55モル、3.5当量）を８回に分けて20分間にわたって添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで固体を濾過により除去し、EtOAcで洗浄し、水相のpHが５になるまで飽和NaHCO3水溶液（1.1L）を濾液に滴下して添加した。EtOAc（800mL）を添加し、生成物を抽出した。水相を再度EtOAc（2x300mL）で抽出し、合わせた抽出液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を減圧で除去し、ヘキサン中の３％のEtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物12aを黄色の油（60.95g）として得た。
工程２：
乾燥した３口フラスコに還流冷却器を備え付け、Arでパージした。工程１からのヨードアレン12a（51.8g、0.144モル）、続いて無水DMF（1L）、LiCl（7.19g、0.17モル）、KOAc（33.31g、0.34モル）及び1-トリメチルシリル-1-プロピン（57.15g、0.51モル）をフラスコに添加した。Arガスをその混合物に30分間通すことによりその赤色の懸濁液を脱気し、Pd(OAc)2（1.91g、8.5ミリモル）を添加した。その混合物を100℃に加熱し、その温度で一夜撹拌し、その時点で透明な暗赤色の溶液を得た。その反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl（1L）を添加した。次いでその混合物をEtOAc（1L＋2x500mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水（4x600mL）で洗浄した。乾燥（Na2SO4）後、揮発物を減圧で除去し、ヘキサン次いで9:1から9:3のヘキサン-EtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（40g）を含む画分を熱ヘキサン（10＋3mL）から結晶化して所望の2-(トリメチルシリル)インドール12bを白色の固体（37.6g、収率69％）として得た。
メチル4-アミノ-3-ヨードベンゾエート（43.75g、157.9ミリモル）をAcOH（900mL）に溶解し、無水MgSO4（190g）を添加した。シクロヘキサノン（93g、0.95モル、６当量）を45分間にわたってその撹拌懸濁液に滴下して添加した。次いで得られる混合物を更に2.5時間にわたって室温で撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（117g、0.55モル、3.5当量）を８回に分けて20分間にわたって添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで固体を濾過により除去し、EtOAcで洗浄し、水相のpHが５になるまで飽和NaHCO3水溶液（1.1L）を濾液に滴下して添加した。EtOAc（800mL）を添加し、生成物を抽出した。水相を再度EtOAc（2x300mL）で抽出し、合わせた抽出液を飽和NaHCO3及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を減圧で除去し、ヘキサン中の３％のEtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物12aを黄色の油（60.95g）として得た。
工程２：
乾燥した３口フラスコに還流冷却器を備え付け、Arでパージした。工程１からのヨードアレン12a（51.8g、0.144モル）、続いて無水DMF（1L）、LiCl（7.19g、0.17モル）、KOAc（33.31g、0.34モル）及び1-トリメチルシリル-1-プロピン（57.15g、0.51モル）をフラスコに添加した。Arガスをその混合物に30分間通すことによりその赤色の懸濁液を脱気し、Pd(OAc)2（1.91g、8.5ミリモル）を添加した。その混合物を100℃に加熱し、その温度で一夜撹拌し、その時点で透明な暗赤色の溶液を得た。その反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl（1L）を添加した。次いでその混合物をEtOAc（1L＋2x500mL）で抽出し、合わせた有機抽出液を食塩水（4x600mL）で洗浄した。乾燥（Na2SO4）後、揮発物を減圧で除去し、ヘキサン次いで9:1から9:3のヘキサン-EtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物（40g）を含む画分を熱ヘキサン（10＋3mL）から結晶化して所望の2-(トリメチルシリル)インドール12bを白色の固体（37.6g、収率69％）として得た。
工程３：
工程２からの2-シリルインドール（26.50g、77ミリモル）をCH2Cl2（600mL）に溶解し、その溶液を氷-水浴中で冷却した。内部温度を０℃近くに保って、CH2Cl2（70mL）中の臭素（11.10g、69ミリモル、0.9当量）の溶液を1.5時間にわたって滴下して添加した。完結後に、明るい黄褐色の溶液を冷却して更に30分間撹拌した。次いで揮発物を減圧で除去し、固体の紫色の残渣をCH2Cl2（5mL）及びヘキサン（20mL）ですり砕いた。明るいピンク色の固体を濾過により集め、乾燥させて化合物12c（23.22g、収率86％）を得た。
工程４：
工程３からの2-ブロモインドール12c（4.99g、14.23ミリモル）を還流冷却器を備えた乾燥した250mLのフラスコに入れ、その系をアルゴンガスでパージした。無水THF（25mL）を添加し、その黄色の溶液をドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却した。n-BuLi（ヘキサン中2.5M、6.0mL、14.94ミリモル、1.05当量）を30分間にわたって滴下して添加し、その暗黄色の溶液を更に１時間にわたって-78℃で撹拌した。ホウ酸トリメチル（1.77g、17.1ミリモル、1.2当量）を10分間にわたって滴下して添加し、その混合物を-78℃で１時間撹拌した。次いでドライアイス浴を氷-水浴と交換し、撹拌を０℃で１時間次いで室温で45分間続けた。追加の無水THF（25mL）を添加し、続いてP(パラ-トリル)3（0.26g、0.85ミリモル、0.06当量）及び2-ブロモ-5-フルオロピリジン（2.52g、14.3ミリモル、1.0当量）を添加した。アルゴンガスをその混合物に45分間吹き込むことによりその赤色の溶液を脱気した。無水K2CO3（3.93g、28.5ミリモル、2.0当量）、Pd(OAc)2（32mg、0.14ミリモル、0.01当量）及びMeOH（16.5mL）を添加し、その混合物をAr雰囲気下で一夜還流した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、エーテル（80mL）及び水（20mL）の添加により反応停止した。水相を分離し、エーテル（80mL）で２回抽出した。合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を減圧で除去し、ヘキサン中５％のEtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のインドール誘導体12dを白色の固体（3.84g、収率73％）として得た。
工程５：
工程４からのメチルエステル12d（3.84g、10.5ミリモル）をDMSO（30mL）に溶解し、1N NaOH（12.6mL、1.2当量）を15分間にわたって滴下して添加した。その混合物を１時間撹拌し、その時点で追加のDMSO（20mL）をその濃厚懸濁液に添加した。５時間撹拌した後、その反応をTLCにより完結したと判断した。水（30mL）を添加し、得られる透明な溶液をエーテル（30mL）及びヘキサン（2x30mL）で洗浄した。次いで水相をAcOHでpH=4に酸性にし、沈殿した固体を濾過により集めた。その物質を水洗し、真空で一定重量まで乾燥させて化合物12e（3.51g、収率95％）を得た。
上記スキーム１に示され、また本明細書の実施例に記載された操作を使用して、化合物12eを一般式Ｉの化合物に変換し得る。
工程２からの2-シリルインドール（26.50g、77ミリモル）をCH2Cl2（600mL）に溶解し、その溶液を氷-水浴中で冷却した。内部温度を０℃近くに保って、CH2Cl2（70mL）中の臭素（11.10g、69ミリモル、0.9当量）の溶液を1.5時間にわたって滴下して添加した。完結後に、明るい黄褐色の溶液を冷却して更に30分間撹拌した。次いで揮発物を減圧で除去し、固体の紫色の残渣をCH2Cl2（5mL）及びヘキサン（20mL）ですり砕いた。明るいピンク色の固体を濾過により集め、乾燥させて化合物12c（23.22g、収率86％）を得た。
工程４：
工程３からの2-ブロモインドール12c（4.99g、14.23ミリモル）を還流冷却器を備えた乾燥した250mLのフラスコに入れ、その系をアルゴンガスでパージした。無水THF（25mL）を添加し、その黄色の溶液をドライアイスアセトン浴中で-78℃に冷却した。n-BuLi（ヘキサン中2.5M、6.0mL、14.94ミリモル、1.05当量）を30分間にわたって滴下して添加し、その暗黄色の溶液を更に１時間にわたって-78℃で撹拌した。ホウ酸トリメチル（1.77g、17.1ミリモル、1.2当量）を10分間にわたって滴下して添加し、その混合物を-78℃で１時間撹拌した。次いでドライアイス浴を氷-水浴と交換し、撹拌を０℃で１時間次いで室温で45分間続けた。追加の無水THF（25mL）を添加し、続いてP(パラ-トリル)3（0.26g、0.85ミリモル、0.06当量）及び2-ブロモ-5-フルオロピリジン（2.52g、14.3ミリモル、1.0当量）を添加した。アルゴンガスをその混合物に45分間吹き込むことによりその赤色の溶液を脱気した。無水K2CO3（3.93g、28.5ミリモル、2.0当量）、Pd(OAc)2（32mg、0.14ミリモル、0.01当量）及びMeOH（16.5mL）を添加し、その混合物をAr雰囲気下で一夜還流した。次いでその反応混合物を室温に冷却し、エーテル（80mL）及び水（20mL）の添加により反応停止した。水相を分離し、エーテル（80mL）で２回抽出した。合わせた抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた（Na2SO4）。溶媒を減圧で除去し、ヘキサン中５％のEtOAcを溶離剤として使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のインドール誘導体12dを白色の固体（3.84g、収率73％）として得た。
工程５：
工程４からのメチルエステル12d（3.84g、10.5ミリモル）をDMSO（30mL）に溶解し、1N NaOH（12.6mL、1.2当量）を15分間にわたって滴下して添加した。その混合物を１時間撹拌し、その時点で追加のDMSO（20mL）をその濃厚懸濁液に添加した。５時間撹拌した後、その反応をTLCにより完結したと判断した。水（30mL）を添加し、得られる透明な溶液をエーテル（30mL）及びヘキサン（2x30mL）で洗浄した。次いで水相をAcOHでpH=4に酸性にし、沈殿した固体を濾過により集めた。その物質を水洗し、真空で一定重量まで乾燥させて化合物12e（3.51g、収率95％）を得た。
上記スキーム１に示され、また本明細書の実施例に記載された操作を使用して、化合物12eを一般式Ｉの化合物に変換し得る。
工程１：
CH2Cl2（4.0mL）中の化合物1d（実施例１）（0.050g、0.213ミリモル）の溶液に、ピリジン（0.04mL、0.495ミリモル）、続いてシクロブチルアミノ酸の酸クロリド（E.S. Uffelmanら（Org. Lett. 1999, 1, 1157）により記載された操作の適応に従って1-アミノシクロブタンカルボン酸から調製した）（0.0436g、0.256ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでEtOAc（25mL）で希釈し、飽和NaHCO3（水溶液）及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物13a（0.052g、収率約74％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程２：
AcOH（2.00mL）中の13a（0.0520g、0.151ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでその反応を０℃に冷却し、EtOAc（10mL）で希釈し、その混合物が塩基性になるまで固体K2CO3をその混合物に徐々に添加した。その混合物をEtOAcで３回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。CH2Cl2/MeOH（20:1）を溶離剤として使用して粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物13b（0.030g、収率61％）を得た。
工程３：
DMSO（1.0mL）中の化合物13b（0.020g、0.061ミリモル）及び化合物10h（実施例10）（0.022g、0.061ミリモル）の溶液に、HATU（0.037g、0.098ミリモル）及びEt3N（0.025g、0.18ミリモル）を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDMSO（0.50mL）及びNaOH（5N、0.10mL、0.50ミリモル）を添加し、その溶液を50℃で１時間撹拌した。次いでその溶液を室温に冷却し、TFAで酸性にし、分取HPLC（ODS-AQ逆相カラム、水/CH3CN）により精製して化合物1002（表１）6.65mg（収率17％）をオフホワイトの固体として得た。
ES-MS m/z: ES+: 637.3 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.57-1.72 (br, 2.3H), 1.84-1.94 (br, 6H), 1.95-2.03 (br, 1H), 2.11-2.20 (br, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.67-2.68 (br, 1H), 2.73-2.85 (br, 2H), 3.02-3.12 (br, 2H), 3.65-3.74 (br, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.60 (d, 1H, 8.41Hz), 7.76 (d, 1H, 8.61Hz), 7.89-8.00 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.14 (s, 2H).
工程４：
上記工程３と同じ操作に従って、化合物13b（0.020g、0.061ミリモル）を化合物8c（実施例８）（0.017g、0.061ミリモル）にカップリングし、HPLC精製後に、化合物1003（表１）27mg（収率79％）を淡いベージュ色の無定形固体として得た。
ES-MS m/z: ES+: 567.3 (M+H), ES-: 565.3 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.94 (t, 3H, 7.43Hz), 1.21-1.25 (br, 1H), 1.54 (sx, 2H, 7.24Hz), 1.66-1.76 (br, 2H), 1.81-1.93 (br, 5H), 1.95-2.04 (br, 1H), 2.12-2.24 (br, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.73-2.84 (br, 4H), 3.03-3.13 (br, 2H), 3.15-3.23 (br, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.48-7.56 (br, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.38-9.47 (br, 1H), 13.40-13.65 (br, 1H).
CH2Cl2（4.0mL）中の化合物1d（実施例１）（0.050g、0.213ミリモル）の溶液に、ピリジン（0.04mL、0.495ミリモル）、続いてシクロブチルアミノ酸の酸クロリド（E.S. Uffelmanら（Org. Lett. 1999, 1, 1157）により記載された操作の適応に従って1-アミノシクロブタンカルボン酸から調製した）（0.0436g、0.256ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでEtOAc（25mL）で希釈し、飽和NaHCO3（水溶液）及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物13a（0.052g、収率約74％）を精製しないで次の工程で使用した。
工程２：
AcOH（2.00mL）中の13a（0.0520g、0.151ミリモル）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いでその反応を０℃に冷却し、EtOAc（10mL）で希釈し、その混合物が塩基性になるまで固体K2CO3をその混合物に徐々に添加した。その混合物をEtOAcで３回抽出し、有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。CH2Cl2/MeOH（20:1）を溶離剤として使用して粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物13b（0.030g、収率61％）を得た。
工程３：
DMSO（1.0mL）中の化合物13b（0.020g、0.061ミリモル）及び化合物10h（実施例10）（0.022g、0.061ミリモル）の溶液に、HATU（0.037g、0.098ミリモル）及びEt3N（0.025g、0.18ミリモル）を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、次いでDMSO（0.50mL）及びNaOH（5N、0.10mL、0.50ミリモル）を添加し、その溶液を50℃で１時間撹拌した。次いでその溶液を室温に冷却し、TFAで酸性にし、分取HPLC（ODS-AQ逆相カラム、水/CH3CN）により精製して化合物1002（表１）6.65mg（収率17％）をオフホワイトの固体として得た。
ES-MS m/z: ES+: 637.3 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.57-1.72 (br, 2.3H), 1.84-1.94 (br, 6H), 1.95-2.03 (br, 1H), 2.11-2.20 (br, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.67-2.68 (br, 1H), 2.73-2.85 (br, 2H), 3.02-3.12 (br, 2H), 3.65-3.74 (br, 3H), 3.87 (s, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.60 (d, 1H, 8.41Hz), 7.76 (d, 1H, 8.61Hz), 7.89-8.00 (br, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 9.14 (s, 2H).
工程４：
上記工程３と同じ操作に従って、化合物13b（0.020g、0.061ミリモル）を化合物8c（実施例８）（0.017g、0.061ミリモル）にカップリングし、HPLC精製後に、化合物1003（表１）27mg（収率79％）を淡いベージュ色の無定形固体として得た。
ES-MS m/z: ES+: 567.3 (M+H), ES-: 565.3 (M-H); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 0.94 (t, 3H, 7.43Hz), 1.21-1.25 (br, 1H), 1.54 (sx, 2H, 7.24Hz), 1.66-1.76 (br, 2H), 1.81-1.93 (br, 5H), 1.95-2.04 (br, 1H), 2.12-2.24 (br, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.73-2.84 (br, 4H), 3.03-3.13 (br, 2H), 3.15-3.23 (br, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.48-7.56 (br, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.38-9.47 (br, 1H), 13.40-13.65 (br, 1H).
工程１：
CH2Cl2（9.0mL）中の化合物14a（実施例３の方法を使用したが、工程５でサルコシンエチルエステルに代えてサルコシンメチルエステルを使用して調製した）（120mg、0.51ミリモル、1.0当量）の溶液にピリジン（83.2μL、1.03ミリモル、2.0当量）を添加し、続いて酸クロリド（E.S. Uffelmanら（Org. Lett. 1999, 1, 1157）により記載された操作の適応に従って1-アミノシクロブタンカルボン酸から調製した）（140mg、0.82ミリモル、1.6当量）を滴下して添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで直ちにEtOAc（20mL）で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液（20mL）及び食塩水（20mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣(120mg)を得た。残渣をAcOH（3.00mL）に溶解し、その混合物を80℃で１時間撹拌した。溶液が塩基性（pH>8）になるまで、固体K2CO3をその混合物に徐々に添加した。その混合物をEtOAc（3x15mL）で抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離勾配（100％のEtOAcからEtOAc中10％のMeOHまで）を使用して粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して三環式フラグメント14b（57mg、0.18ミリモル、収率50％）を得た。
工程２：
DMSO（1.5mL）中の化合物14b（29mg、0.093ミリモル、１当量）及び化合物9c（実施例９）（0.022g、0.061ミリモル、1.0当量）の溶液に、HATU（53mg、0.14ミリモル、1.5当量）及びEt3N（45μL、0.35ミリモル、3.5当量）を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、NaOH（2.5N、0.19mL、0.47ミリモル、５当量）を添加し、その溶液を２時間にわたって40℃に穏やかに加熱した。次いでその溶液を室温に冷却し、TFAで酸性にし、分取HPLC（ODS-AQ逆相カラム、H2O/CH3CN）により精製して化合物3006（表３）13.7mg（収率19％）をオフホワイトの粉末として得た。
ES-MS m/z: ES+: 680.3, 682.3 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.64 (br m, 2H), 1.84-1.94 (br m, 6H), 1.99-2.1 (br, 1H), 2.20-2.30 (br m, 1H), 2.81-2.89 (br m, 1H), 3.10-3.17 (br m, 2H), 3.69 (五重線, 2H, 9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.72 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H).
CH2Cl2（9.0mL）中の化合物14a（実施例３の方法を使用したが、工程５でサルコシンエチルエステルに代えてサルコシンメチルエステルを使用して調製した）（120mg、0.51ミリモル、1.0当量）の溶液にピリジン（83.2μL、1.03ミリモル、2.0当量）を添加し、続いて酸クロリド（E.S. Uffelmanら（Org. Lett. 1999, 1, 1157）により記載された操作の適応に従って1-アミノシクロブタンカルボン酸から調製した）（140mg、0.82ミリモル、1.6当量）を滴下して添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで直ちにEtOAc（20mL）で希釈した。有機相を飽和NaHCO3水溶液（20mL）及び食塩水（20mL）で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の残渣(120mg)を得た。残渣をAcOH（3.00mL）に溶解し、その混合物を80℃で１時間撹拌した。溶液が塩基性（pH>8）になるまで、固体K2CO3をその混合物に徐々に添加した。その混合物をEtOAc（3x15mL）で抽出し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、食塩水（20mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。溶離勾配（100％のEtOAcからEtOAc中10％のMeOHまで）を使用して粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して三環式フラグメント14b（57mg、0.18ミリモル、収率50％）を得た。
工程２：
DMSO（1.5mL）中の化合物14b（29mg、0.093ミリモル、１当量）及び化合物9c（実施例９）（0.022g、0.061ミリモル、1.0当量）の溶液に、HATU（53mg、0.14ミリモル、1.5当量）及びEt3N（45μL、0.35ミリモル、3.5当量）を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、NaOH（2.5N、0.19mL、0.47ミリモル、５当量）を添加し、その溶液を２時間にわたって40℃に穏やかに加熱した。次いでその溶液を室温に冷却し、TFAで酸性にし、分取HPLC（ODS-AQ逆相カラム、H2O/CH3CN）により精製して化合物3006（表３）13.7mg（収率19％）をオフホワイトの粉末として得た。
ES-MS m/z: ES+: 680.3, 682.3 (M+H); 1H NMR (DMSO-d6)δ: 1.64 (br m, 2H), 1.84-1.94 (br m, 6H), 1.99-2.1 (br, 1H), 2.20-2.30 (br m, 1H), 2.81-2.89 (br m, 1H), 3.10-3.17 (br m, 2H), 3.69 (五重線, 2H, 9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.16 (s, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, 8.4 Hz), 7.77 (d, 1H, 8.6 Hz), 7.87 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 9.19 (s, 2H), 9.72 (s, 1H), 13.24 (br s, 1H).
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ活性の抑制
本発明の代表的な化合物を、WO 03/010141に記載されたプロトコルに従って、Ｃ型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する抑制活性につき試験した。
本発明の代表的な化合物を、WO 03/010141に記載されたプロトコルに従って、Ｃ型肝炎ウイルスRNA依存性ポリメラーゼ(NS5B)に対する抑制活性につき試験した。
NS5B RNA依存性RNAポリメラーゼ抑制の特異性
HCV NS5Bポリメラーゼに代えてポリオウイルスポリメラーゼを使用した以外は、WO 03/010141に記載されるようにして、本発明の代表的な化合物をHCVポリメラーゼについて記載されているフォーマットでポリオウイルスRNA依存性RNAに対する抑制活性につき試験した。
HCV NS5Bポリメラーゼに代えてポリオウイルスポリメラーゼを使用した以外は、WO 03/010141に記載されるようにして、本発明の代表的な化合物をHCVポリメラーゼについて記載されているフォーマットでポリオウイルスRNA依存性RNAに対する抑制活性につき試験した。
細胞をベースとするルシフェラーゼリポーターHCV RNA複製アッセイ
WO 2005/028501に記載されたアッセイを使用して、本発明の代表的な化合物を安定なサブゲノムHCVレプリコンを発現する細胞中のＣ型肝炎ウイルスRNA複製のインヒビターとしての活性につき試験した。
化合物の表
下記の表は本発明の代表的な化合物をリストする。下記の表１〜５にリストされた代表的な化合物を実施例15に記載されたNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼアッセイ及び実施例17に記載された細胞をベースとするHCV RNA複製アッセイで試験し、５μM未満のIC50値及びEC50値を有することがわかった。実施例に記載された標準の分析HPLC条件を使用して、夫々の化合物に関する保持時間（tR）を測定した。当業者に公知であるように、保持時間値は特定の測定条件に影響を受けやすい。それ故、たとえ、溶媒、流量、線形勾配等の同じ条件が使用されるとしても、例えば、異なるHPLC装置で測定される場合、保持時間値が変化し得る。同じ装置で測定される場合でさえも、例えば、異なる個々のHPLCカラムを使用して測定される場合、これらの値が変化することがあり、又は、同じ装置及び同じ個々のカラムで測定される場合、これらの値が、例えば、異なる場合に計られた個々の測定値の間で変化し得る。
WO 2005/028501に記載されたアッセイを使用して、本発明の代表的な化合物を安定なサブゲノムHCVレプリコンを発現する細胞中のＣ型肝炎ウイルスRNA複製のインヒビターとしての活性につき試験した。
化合物の表
下記の表は本発明の代表的な化合物をリストする。下記の表１〜５にリストされた代表的な化合物を実施例15に記載されたNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼアッセイ及び実施例17に記載された細胞をベースとするHCV RNA複製アッセイで試験し、５μM未満のIC50値及びEC50値を有することがわかった。実施例に記載された標準の分析HPLC条件を使用して、夫々の化合物に関する保持時間（tR）を測定した。当業者に公知であるように、保持時間値は特定の測定条件に影響を受けやすい。それ故、たとえ、溶媒、流量、線形勾配等の同じ条件が使用されるとしても、例えば、異なるHPLC装置で測定される場合、保持時間値が変化し得る。同じ装置で測定される場合でさえも、例えば、異なる個々のHPLCカラムを使用して測定される場合、これらの値が変化することがあり、又は、同じ装置及び同じ個々のカラムで測定される場合、これらの値が、例えば、異なる場合に計られた個々の測定値の間で変化し得る。
Claims (17)
- 式(I)：
[式中、
ＡはＮ又はCR1であり、かつＢはＮであり、結合ａは二重結合であり、かつ結合ｂは単結合であり、又は
ＡはNR1であり、かつＢはＣであり、結合ａは単結合であり、かつ結合ｂは二重結合であり、
R1はＨ、(C1-6)アルキル又は式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11はＨ、-O-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12はＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて４員、５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要によりＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15は夫々独立にハロ、オキソ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、-CO(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、-OH、-SH、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、-NHCO(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)-CO(C1-6)アルキル、-NHCO-O(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)-CO-O(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)アルキル、-SO-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、アリール、アリール-(C1-6)アルキル-、Het及びHet-(C1-6)アルキル-から選ばれた１〜４個の置換基であり、
その(C1-6)アルキルは必要により-OH、-O-(C1-6)アルキル、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-6)アルキル又は-N((C1-6)アルキル)2で置換されていてもよく、またそのHetは必要により(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル又は(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-で置換されていてもよく、
R2はＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル、(C3-7)シクロアルキル、アリール及びHetから選ばれ、そのアリール及びHetは夫々必要によりR21で置換されていてもよく、
R21は夫々独立に-OH、-SH、-CN、-NH2、-NH(C1-6)アルキル、-N((C1-6)アルキル)2、ハロ、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-O-(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)ハロアルキル、-S-(C1-6)アルキル、-S-(C1-6)ハロアルキル、-SO-(C1-6)アルキル-、SO-(C1-6)ハロアルキル、-SO2-(C1-6)アルキル、-SO2-(C1-6)ハロアルキル、アリール、Het、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル及び-CON((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個、２個又は３個の置換基であり、その-O-(C1-6)アルキルは必要によりHet又はアリールで置換されていてもよく、
そのHet及びアリールの夫々が必要により夫々独立にハロ、アリール、Het、-N(R210)R211、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)R211から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
そのアリール及びHetは夫々独立に (C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210は夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211は夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員又は６員飽和又は不飽和複素環を形成し、前記複素環は必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
R3は(C5-6)シクロアルキル（必要により１〜４個のハロ置換基で置換されていてもよい）であり、
R4及びR5は夫々独立に(C1-6)アルキルから選ばれ、又はR4とR5はそれらが結合されている炭素原子とともに一緒に共有結合されて(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個のヘテロ原子を有する４員、５員もしくは６員複素環を形成し、
その(C3-7)シクロアルキル、(C5-7)シクロアルケニル及び４員、５員又は６員複素環は夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよく、
R6はＨ又は(C1-6)アルキルであり、
ＤはCR7であり、かつＥはＯ、Ｓ及びNR8から選ばれ、結合ｄは二重結合であり、かつ結合ｅは単結合であり、又は
ＤはＯ、Ｓ及びNR7から選ばれ、かつＥはCR8であり、結合ｄは単結合であり、かつ結合ｅは二重結合であり、
R7及びR8は夫々独立にＨ、(C1-6)アルキル及びハロから選ばれ、かつ
R9は-COOH、-CONH2、-CONH(C1-6)アルキル、-CON((C1-6)アルキル)2、テトラゾリル、-CONHSO2R90、又は-CONHSO2N(R91)R90であり、R90は(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、アリール-(C1-4)アルキル、Het、及びHet-(C1-4)アルキルから選ばれ、かつR91はＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、
Hetは夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する４〜７員複素環と定義され、これは飽和、不飽和又は芳香族であってもよく、またこれは必要により少なくとも一つのその他の環に縮合されて可能な場合にはいつでも１〜５個のヘテロ原子（夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれる）を有する７〜14員複素多環を形成してもよく、その複素多環は飽和、不飽和又は芳香族であり、
該医薬上許されるエステルは、上記化合物の-COOH置換基のいずれかが-COOR置換基により置換されている化合物を意味するものであり、Ｒはアルキル；アルコキシアルキル；アシルオキシアルキル；アリールアルキル；アリールオキシアルキル；又はハロ、(C 1-4 )アルキル若しくは(C 1-4 )アルコキシで置換されていてもよいアリールを表す] - 以下の式：
から選ばれた式により表される請求項１記載の化合物。 - R1がＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれる、請求項１又は２記載の化合物。
- R1が式-CH2C(=O)N(R11)R12の基であり、
式中、R11がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-から選ばれ、Hetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族複素環であり、又はHetが夫々独立にＮ、Ｏ及びＳから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を含む９員もしくは10員飽和、不飽和もしくは芳香族二環式複素多環であり、
その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-、アリール、Het、アリール-(C1-4)アルキル-及びHet-(C1-4)アルキル-の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、かつ
R12がＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-から選ばれ、その(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及び(C3-7)シクロアルキル-(C1-4)アルキル-の夫々が必要により夫々独立に-OH、ハロ、-COOH、-COO(C1-6)アルキル、(C1-6)アルキル、-O-(C1-6)アルキル、-NH2、-NH(C1-6)アルキル及び-N((C1-6)アルキル)2から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよく、又は
基R11及びR12はそれらが結合されているＮと一緒に共有結合されて５員、６員もしくは７員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有複素環又は８員、９員、10員もしくは11員飽和、不飽和もしくは芳香族Ｎ含有二環式複素多環を形成してもよく、その複素環及び複素多環の夫々が必要により夫々独立にＯ、Ｎ、及びＳから選ばれた１〜３個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、またその複素環及び複素多環の夫々が必要によりR15で置換されていてもよく、
R15が請求項１に定義されたとおりである、請求項１又は２記載の化合物。 - R15が夫々独立にフッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-OH、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、-O-(C1-3)アルキル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニル、フェニルメチル、
そのメチル、エチル及びプロピルの夫々が必要により-OH、-O-(C1-3)アルキル、-COOH、-COO(C1-3)アルキル、-CONH2、-CONH(C1-3)アルキル、-CON((C1-3)アルキル)2、-NH2、-NH(C1-3)アルキル又は-N((C1-3)アルキル)2で置換されていてもよく、また
- R2がＨ、(C1-6)アルキル、(C2-6)アルケニル又は(C3-7)シクロアルキルである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
- R2がアリール又はHetであり、Hetが夫々独立にＯ、Ｎ及びＳから選ばれた１〜４個のヘテロ原子を有する５又は６員芳香族複素環であり、
そのアリール及びHetが未置換であり、又はR21で置換されており、R21が請求項１に定義されたとおりである、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。 - R21が夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)
ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個、２個又は３個の置換基である、請求項７記載の化合物。 - R2がR21で置換されたフェニルであり、かつR21がフェニルで置換された-O-(C1-6)アルキルであり、かつそのフェニルが必要により夫々独立にハロ、フェニル、Het、-N(R210)R211、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)R211から選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、そのHetが５員又は６員単環式飽和複素環であり、かつ
そのフェニル及びHetが夫々独立に (C1-6)アルキル、ハロ、-N(R210)2、-N(R210)-C(=O)-(C1-6)アルキル及び-C(=O)-N(R210)2から選ばれた１〜４個の置換基で夫々必要により置換されていてもよく、
R210が夫々の場合に独立にＨ及び(C1-6)アルキルから選ばれ、かつ
R211が夫々の場合に独立にＨ、(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル及びアリールから選ばれ、又は
R210とR211は、それらが結合されているＮと一緒に、結合されて５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、前記複素環が必要により夫々独立に(C1-6)アルキル及びオキソから選ばれた１個もしくは２個の置換基で置換されていてもよく、かつ
R21が更に必要により夫々独立に(C1-3)アルキル、(C1-3)ハロアルキル、(C3-6)シクロアルキル、-CN、-NH2、-NH(C1-3)アルキル、-N((C1-3)アルキル)2、ハロ、-O-(C1-3)アルキル、-O-(C1-3)ハロアルキル、-S-(C1-3)アルキル、-S-(C1-3)ハロアルキル、-SO-(C1-3)アルキル-、SO-(C1-3)ハロアルキル、-SO2-(C1-3)アルキル及び-SO2-(C1-3)ハロアルキルから選ばれた１個又は２個の置換基であってもよい、請求項７記載の化合物。 - R3がシクロペンチル又はシクロヘキシルであり、夫々が必要により１個又は２個のフルオロ置換基で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
- R4及びR5が夫々独立に(C1-3)アルキルから選ばれ、又はR4及びR5はそれらが結合されている炭素原子と一緒に共有結合されて(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル又は夫々独立にＯ及びＮから選ばれた１個もしくは２個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員飽和もしくは不飽和複素環を形成し、その(C3-6)シクロアルキル、(C5-6)シクロアルケニル及び５員又は６員複素環が夫々必要により(C1-4)アルキルで置換されていてもよい、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
- R6がＨ、メチル又はエチルである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物。
- R7がＨ又は(C1-6)アルキルである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物。
- R8がＨ又は(C1-6)アルキルである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
- ＤがCR7であり、かつＥがNR8であり、又はＤがNR7であり、かつＥがCR8であり、かつR7及びR8の少なくとも一つがＨである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物。
- R9が-COOHである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物。
- 薬物としての、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、その医薬上許される塩、又はその医薬上許されるエステル。
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