CN104244926A - 作为强效的hcv 抑制剂的稳定的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于稳定特异性C型肝炎病毒(HCV)抑制剂的药物制剂以对抗特定基因毒性降解产物的形成的各种方法。这些方法包括温度控制、水分控制、赋形剂控制、胶囊壳控制、碱化及重组等方法。

Description

作为强效的HCV 抑制剂的稳定的药物制剂

技术领域

本申请涉及用于稳定特异性C型肝炎病毒(HCV)抑制剂的药物制剂以对抗特定基因毒性降解产物的形成的各种方法。

背景技术

以下化合物(1)：

具有化学名称：1-{[4-[8-溴-2-(2-异丙基氨甲酰基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(R)-(2-环戊基氧基羰基氨基-3,3-(S)-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-(S)-2-羰基]-氨基}-2-(S)-乙烯基-环丙烷-(R)-甲酸，已知其为HCV NS3丝胺酸蛋白酶的选择性且有效的抑制剂，并适用于治疗HCV感染。化合物(1)属于公开在美国专利6,323,180、7,514,557及7,585,845中的HCV抑制剂的非环状肽系列的范畴。具体而言，化合物(1)在美国专利7,585,845中描述为化合物#1055，和在美国专利7,514,557中描述为化合物#1008。化合物(1)及其药物制剂可根据上述参考文献中的一般操作制得，其全部内容引入本文作为参考。化合物(1)的优选形式包括其药学上可接受的盐及其结晶形式，特别是在美国专利申请公开No.2010/0093792中所述的结晶钠盐形式，该文献也引入本文作为参考。化合物(1)的钠盐形式(本申请称为“化合物(1)NA”)目前在临床试验中用于治疗HCV感染。

已研发用于调配化合物(1)NA的一种类型的药物制剂为自乳化药物传递(SEDD)制剂，其呈液体填充的软凝胶胶囊形式，封装在感应式封口型HDPE瓶中。该类型制剂的实例可见于美国专利申请公开No.US 2011/0160149中。已发现，在储存该制剂时，母体药物分子会经过下面方案I中所示的酰胺水解反应形成潜在性基因毒性降解产物(本申请称为“化合物X”)。已研发的另一类型的药物制剂为设计用于儿童的口服溶液制剂，并已证实该制剂在储存过程中也易于形成化合物X降解产物。该类型制剂的实例可见于WO2010/059667。虽然酰胺水解作用是已知的降解机理，但其并不直观可见或不能预期在这些制剂中将形成该特定的降解产物，且该特定的降解产物也将是艾莫氏(Ames)阳性化合物且具基因毒性。事实上，基于标准计算机仿真(in-silico)预测软件分析并未预测出化合物X具有基因毒性。这一预料不到的发现构成本发明的一方面。

方案I：

化合物X也可由以下化学结构表示，其显示了在该分子中两个手性中心处的立体化学：

由于该化合物X的高潜在毒性，从监管的观点看，认为无法接受该杂质随着产品存放期间的时间流逝而增多，因而急需解决该问题。例如，就大多数市售药品而言，基于终生暴露持续时间的可接受风险(癌风险增加1/100,000)的关联性，有关基因毒性杂质限值的EMEA(欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency))指导方针(2006年6月28日)规定了1.5μg/日基因毒性杂质的最大摄入值。就短期间治疗疗程而言，基于应用哈伯规则(Haber’s rule)(毒物学基本概念)外推较短治疗期间可接受的日摄入量限值，可接受较高含量的基因毒性杂质(Felter等人，Critical Reviews in Toxicology，2011)，而不会改变癌风险的相关程度。例如，随后在2008年6月26日发表的指导性文件中，EMEA的CHMP安全工作组指出，针对6-12个月、3-6个月、1-3个月和1个月以下的暴露持续时间，临床试验期间基因毒性杂质的可接受日摄入限值(癌风险增加1/1,000,000加额外剂量率校正因子2)分别为5μg/日、10μg/日、20μg/日和60μg/日。由于使用化合物(1)NA的治疗疗程可以缩短至12周(约3个月)或24周(约6个月)，在采用癌风险增加1/1,000,000及剂量率校正因子2的情况下，化合物X的最大容许摄入值可以高达20μg/日(3个月的疗程)或10μg/日(6个月的疗程)。考虑到经核准市售产品的效益，在采用癌风险程度增加1/100,000的情况下，化合物X的最大容许摄入值可以高达400μg/日(3个月的疗程)或200μg/日(6个月的疗程)的可接受限值计算值。因此，本发明的一个目标是研发可确保该降解产物的最大摄入值维持在所述监管限值以下的技术。

在发现化合物X为艾莫氏(Ames)阳性降解产物之前，通过标准产品包装(具有感应式封口的HDPE瓶)及室温储存来控制化合物(1)NA药品的稳定性。认为这些条件足以得到所需的市售产品存放期。如上所述，当前针对控制潜在性基因毒性杂质的监管要求，将这些杂质限制至远低于标准杂质的含量。基于化合物X为艾莫氏(Ames)阳性且具基因毒性的发现，已要求研发进一步的控制法，以确保药品中化合物X最低的可能含量对患者是安全的且符合监管授权单位的要求。

发明内容

本申请涉及用于控制降解产物化合物X在含化合物(1)或其药学上可接受的盐的液体药物组合物中含量的各种方法，并涉及所得的稳定药物组合物。

在一般实施方式中，本发明涉及一种用于控制降解产物化合物X在含化合物(1)或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的液体药物组合物中含量的方法，该方法包括下述步骤中的一个或多个：

(a)将所述组合物干燥，以使其具有小于约3.0％w/w的水含量，并将所述组合物在足以维持水含量小于约3.0％w/w的条件储存；

(b)将所述组合物在约2至8℃的温度储存；

(c)将碱化剂添加至所述组合物，以得到大于约7的内部表观pH；或

(d)如果该液体药物组合物含有水作为赋形剂材料，则首先制备仅含化合物(1)或其药学上可接受的盐及基于非水性物质的赋形剂的第一制剂预混物以及含有水作为赋形剂的第二制剂预混物，然后在患者临用前将所述第一及第二制剂预混物混合，制成最终制剂。

另外的实施方式涉及一种包含化合物(1)或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的液体药物组合物，其中，当所述组合物呈单或多剂量单位的全日剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐时，所述组合物中降解产物化合物X的量低于约400μg的含量，或低于约200μg的含量，或低于约60μg的含量，或低于约20μg的含量。在一个更具体的实施方式中，该组合物具有以下性质中的一种或多种：

(a)水含量小于约3.0％w/w；

(b)内部温度为约2至8℃；或

(c)内部表观pH大于约7。

另外的实施方式涉及上述方法及组合物，其中，当所述组合物呈单或多剂量单位的全日剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐时，所述组合物中降解产物的总形成量低于约1.5μg的含量。

附图说明

图1描绘120mg化合物(1)NA胶囊的批料在24个月期间于不同温度条件下的化合物X的形成及稳定性。

图2描绘具有不同填充水含量水平的120mg化合物(1)NA胶囊在24个月期间于室温的化合物X的形成及稳定性。

图3显示120mg化合物(1)NA胶囊的储存温度和填充水含量对在12个月期间的化合物X的形成及稳定性的组合影响。

图4A为将干燥剂加入产品包装中的泡罩包装(blister packaging)系统以及对水透过性的影响的图示。

图4B显示在示例性聚合物泡罩包装系统中的胶囊以及该系统中的水透过性的更详细描述。

图5描绘袋内及聚合物泡罩腔内相对湿度随时间的变化，以及对于包括含调理干燥剂与封装在聚合物泡罩内的胶囊的铝袋的包装系统，胶囊填充制剂内的水含量变化。

图6显示对于具有不同填充水含量水平的120mg化合物(1)NA胶囊，在24个月期间在冷藏条件(4-5℃)下的化合物X稳定性。

图7显示设计用于本发明三种不同降解产物控制方法的化合物(1)NA的三种不同口服溶液制剂。

发明详述

定义

本申请中没有明确定义的术语应与本领域技术人员根据公开内容及上下文对所述术语所理解的含义相同。然而，除非有相反说明，否则本申请通篇使用的以下术语具有以下所指明的含义：

术语“约”表示在指定数值或范围的±5％内，更优选在指定数值或范围的±1％内。例如，“约3.7％”表示3.5至3.9％，优选表示3.66至3.74％。当术语“约”与数值范围联用时(例如，“约X％至Y％”)，术语“约”意在调整所述范围的下限(X)及上限(Y)值二者。例如，“约20％至40％”等同于“约20％至约40％”。

术语“药学上可接受的盐”表示下述式(1)化合物的盐，在合理医疗判断的范围内，该盐适用于与人及低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏性反应等，符合合理的效益/风险比率，一般是水溶性或油溶性或水可分散的或油可分散的，且可有效用于其所计划的用途。

该术语包括药学上可接受的酸加成盐及药学上可接受的碱加成盐。适宜盐的清单见于例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977,66，第1-19页。

术语“药学上可接受的酸加成盐”表示保留游离碱的生物有效性及性质且并非生物学上或其它方式所不期望的那些盐，所述盐是与以下酸类形成的：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、硝酸、磷酸等；和有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酯酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等。

术语“药学上可接受的碱加成盐”表示保留游离酸的生物有效性及性质且并非生物学上或其它方式所不期望的盐，所述盐是与以下碱类形成的：无机碱，例如氨，或铵或金属阳离子(例如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等等)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。尤其优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐及镁盐。源自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物，取代的胺类，包括天然生成的取代的胺、环状胺、和碱性离子交换树脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N'-二苄基乙二胺、多胺树脂等。尤其优选的有机无毒碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。

化合物X降解产物的形成

如先前所述，本发明的基础基于以下发现：含化合物(1)NA的液体制剂在储存时会形成特定降解产物化合物X，且该特定降解产物是艾莫氏(Ames)阳性的并具基因毒性。这点在本发明之前尚未为人所熟知。基于该发现的直接结果，显然需要另外的控制方法来控制药品中化合物X形成的水平，以符合监管要求。

已知许多化学反应的速率会随温度及水分的增加而增加。基于此原因，将若干种市售SEDD胶囊制剂(例如：替拉那韦(tipranavir)软凝胶胶囊)储存于冷藏条件下或使用感应式密封包装保护免遭水分影响，以增加稳定性及/或存放期。就化合物(1)NA SEDD药品而言，自从发现有化合物X形成且具基因毒性后，就开始研究该降解产物形成的动力学，并发现其为温度的函数。对形成机理的研究显示，化合物X经由酸催化的酰胺水解反应形成(参见以上方案I)，因此也可预期增加的水分含量会驱动化合物X的形成。关于此点已经在对以各种水平的填充制剂的水含量所制得化合物(1)NA胶囊的研究中证实。迄今所进行的所有产物稳定性及实验研究均已证实，化合物X含量随着温度增加而增加，且随水分进入而显著增加。因此，温度及水分控制方法构成本发明的方面。已公开的其它控制方法如下文所详细论述。

化合物X降解产物控制方法

已研发解决化合物X降解产物问题的各种控制方法，包括以下方法，分别在以下方面更详细讨论：

1.温度控制

2.水分控制

3.赋形剂控制

4.胶囊壳控制

5.碱化法

6.重组方法

1.温度控制

已证实，由化合物(1)NA产生化合物X的初始水解形成反应与温度有关。因此，可采用冷藏法，通过直接减慢水解反应的速率以降低液体制剂中化合物X形成的速率。冷藏该液体制剂的适宜优选温度范围为约2至8℃，因此构成本发明的优选实施方式。在冷藏条件下，制剂中化合物X形成的速率与化合物X降解的速率(经由与基于脂肪酸的赋形剂反应或经由其它降解机理，如下文的详细论述)达成平衡，从而确保药品中的低含量且可控制的化合物X含量。然而，即使没有会以牺牲方式与化合物X反应的制剂，赋形剂的制剂仍可因冷藏而从降低的化合物X含量获益。

在温度控制方面，建议在产品存放期间采用冷藏供应链，且至少直到该产品到达患者手中为止。该产品应在可监测温度条件的冷藏库设备中储存，以确保产品维持于适当温度。在运送期间，该产品应在冷藏条件下运送。最佳操作法应在运送时包括温度监测装置(例如，来自Sensitech Inc.的)，以确保运送期间温度条件不偏离已知的安全产品温度偏移范围。因此，本发明另一项实施方式涉及一种液体药物组合物，其中组合物的包装剂量单位连同温度监测装置一起储存，以测量并记录储存或运送期间的环境温度。温度监测装置通常连接至或以其它方式合并于较大运送量(例如输送台)的包装剂量单位。本发明包括相关行业中常用的医药品的所有这些可行温度监测装置及其附件。

温度控制可独立使用以控制降解产物的形成，或更优选地，可与如本申请所述的一种或多种其它控制方法联合使用。

例如，冷藏、水分控制(在制造及防潮包装期间控制干燥)及存在牺牲性基于脂肪酸的赋形剂(赋形剂控制)的组合可以极有效地控制化合物X。在这些条件下，已证实药品胶囊中的化合物X含量维持在约0.5-1ppm的“稳态”含量，远低于监管授权单位的要求。因为化合物X含量处于稳态，因此可以延长产品存放期，使其远超出室温下可实现的存放期，同时确保患者安全。迄今，已在若干代表性批料相关产品中证实具有两年的稳定性(存放期)。这些稳定性研究过程中，化合物X的结果没有出现增加的趋势，表示进一步相当大幅延长产品存放期是可能的。参见图1，其绘示了120mg胶囊批料在不同环境条件下，于24个月期间的化合物X的形成及稳定性(其中“冷藏”＝4-5℃)。将冷藏环境的温度设定至4-5℃。其结果清楚地证实，相较于非冷藏环境，冷藏条件可有效控制降解产物。事实上，所述结果证实了该降解产物含量在冷藏储存条件减低，且维持在此较低含量。

通过本发明，可实现在整个存放期间化合物(1)NA胶囊中的化合物X保持低稳态含量，可以在患者使用该产品期间，让患者有更多机会在室温使用及储存产品达有限时间段。这种让患者在处置产品上有较大自由度的适应性提供患者更大的使用方便性及潜在更大的患者投药顺服性(dosingcompliance)。因此其提供显著优于要求患者于冰箱中储存产品的优点。在模拟患者使用的条件下的初步研究已显示，即使在25℃/70％RH或30℃/75％RH储存60天后，化合物X也不会超出市售商品监管限值。参见下表1：

表1.模拟患者使用期间包含于化合物(1)NA胶囊(120mg)中的化合物X：

温度控制方法的实施不会不利地影响产品的其它品质方面。因降低温度时制剂中的药物溶解度会增加，因此该产品可以储存在冷藏条件下，而对试验没有影响。另外，所述胶囊维持其物理性能(例如硬度)并显示改良的总体产品降解形态。

2.水分控制

化合物X经由水解作用形成，且因此存在于溶液/填充制剂中的水的浓度会直接影响化合物X形成的速率。由于由化合物(1)NA水解形成化合物X的速率取决于驱动反应所存在的水，因此超干制剂可使化合物X的形成降至最低。此点已例如通过研发化合物(1)NA口服溶液药品制剂得到证实，该制剂由设计成在患者使用时才混合的两种溶液所组成：溶解于无水溶剂(例如，PEG400和丙二醇)中的化合物(1)NA和含水的赋形剂载剂。此为描述于下文中的所谓的“重组方法”，可作为使制剂中水的影响降至最低的另一种替代技术。

对以不同水含量制得的化合物(1)NA胶囊的研究已证实，在极低水含量，即使在室温储存，也可有效控制化合物X的增长。参见图2，其绘示在填充制剂中具有不同水含量的120mg胶囊于室温储存24个月期间，化合物X的形成和稳定性。当也考虑温度来评估这些数据时，结果表明对于具有最低水含量的胶囊，化合物X的生长显示相当低的温度相关性(参见图3)，因此即使在室温储存也可维持在监管限值以下。因此，低水含量制剂可适当地对化合物X的形成稳定且不需要冷藏或其它温度控制。

可惜，在这些低水含量，目前软凝胶胶囊壳材料变得非常脆，且缺乏足够的坚固性以防止包装在瓶子中和在瓶子中运送时破裂。可以研发即使填充低水含量制剂也具有足够弹性和稳固性的替代胶囊制剂，以制造具有可在瓶中包装及配送的商业可接受的物理坚固性的化合物(1)NA胶囊。

在一个优选实施方式中，将SEDDS胶囊在制造期间干燥至约3.0％水含量以下，然后将其在适于维持此水含量水平的条件下储存。在该水含量，冷藏法可有效控制制剂中化合物X的形成，同时确保胶囊壳具有足以稳固耐受产品包装及配送的弹性。其它实施方式包括将所述胶囊干燥至约2.5％水含量以下，或约2.0％水含量以下，然后将所述胶囊在适于维持该水含量水平的条件下储存。可采用的干燥法包括本领域熟知的任何常规干燥法，包括但不限于吸附干燥法或冷凝热干燥法。胶囊的典型干燥法是在20-25℃/10-15％RH的烘干隧道中。

也优选使用具有高度抗水分进入的药品包装，以使冷藏储存期间化合物(1)NA胶囊的水含量基本上维持恒定。这使得化合物X的形成速率基本上维持恒定，且与化合物X降解速率达成平衡，从而维持此杂质的低稳态含量。此包装的一个实施例为包含干燥剂材料以在储存期间进一步干燥胶囊的泡罩系统。这种由封装于铝箔中的透水性聚合物泡罩与干燥剂一起使用的方式可以提供解决泡罩包装产品中水分控制及保护的经济方法。图4A绘示在产品包装中加入干燥剂的此泡罩系统和对水透过性的影响的图示，图4B显示对示例性聚合物泡罩包装系统中的胶囊及该系统中的水透过性的更具体描述。在一个实例中，与干燥剂一起使用的聚合物泡罩系统可快速将胶囊填充制剂中的水含量降至约1.5％，并可在储存期间维持此低水含量。参见图5，其绘示袋内及胶囊泡罩腔内相对湿度随时间的变化，以及在该相同储存期间胶囊填充制剂中的水含量变化。在该实例中，所使用的包装包括含有调理干燥剂及包装于低防水性的可热成型聚合物膜(例如，聚氯乙烯膜)泡罩系统中的化合物(1)NA胶囊的铝袋。

因此，在一种一般实施方式中，将所述组合物在任选包含干燥剂材料的防潮包装中储存。除了封装于上述铝箔中的聚合物泡罩外，也可任选与常规干燥剂材料一起使用其它市售防潮包装材料，以达到维持降低的水含量水平的目的。可使用的包装材料的其它实例包括可热成型聚氯三氟乙烯(PCTFE)聚合物膜以及显示水蒸气透过率低于0.1g/m²d的替代材料，包括，例如，300泡罩和HPDE瓶。

本发明的一个优选实施方式将水分控制方法及温度控制方法组合以控制降解产物。就SEDD胶囊而言，产物应在制造期间干燥至约3.0％水含量以下，且一旦制得，优选将散装胶囊冷藏储存(如上所述)，且在制得后尽量经济可行地尽早将它们包装于防潮包装中。如此作法确保药品中化合物X的最低可能含量。

甚至已发现，在水含量大于3％的制剂中，仍可通过在防潮包装中使用冷藏来维持化合物X的含量低于监管授权单位的限值。参见图6，其显示具有不同填充水含量的化合物(1)NA的120mg胶囊于冷藏条件(4-5℃)下24个月期间的化合物X稳定性，清楚地证实即使在较高水含量，仍可在冷藏条件下有效控制。

3.赋形剂控制

已进一步发现，化合物X不稳定且在配制中进一步降解，并与基于脂肪酸的赋形剂材料(例如卡姆(capmul)及聚氧乙烯蓖麻油(cremophor))发生反应，产生非基因毒性的产物，如下所示：

这些后来的降解反应使得化合物X被除去，并与化合物X形成速率达成反向平衡。在冷藏温度以及控制水分的条件下，已证实化合物X的形成及消除速率达成平衡，使得在药品胶囊中化合物X达到约0.5-1ppm的稳态含量。也研究发现上述与脂肪酸赋形剂的副反应与温度直接相关。这提供了通过维持化合物X含量远低于容许的安全临限值而使患者在使用期间室温储存的优点。

基于脂肪酸引起化合物X降解的能力，将基于脂肪酸的赋形剂材料用于制剂中的作法可构成本发明另一优选实施方式以及用于控制化合物X降解产物含量的另一方法。可使用的脂肪酸的具体实例包括癸酸、辛酸及蓖麻油酸，但是其它脂肪酸也可能是适宜的。

也通过外加实验法(spiking experiment)获得化合物X会与基于脂肪酸的赋形剂材料反应形成上述其它降解产物的实验证据。

4.胶囊壳控制

已进一步发现，对于装纳于软凝胶胶囊中的液体制剂(例如SEDDS)，含在凝胶胶囊壳材料中的柠檬酸赋形剂含量会影响储存时填充制剂中的化合物X形成程度。此影响可利用外加实验法证实，该法比较外加柠檬酸的制剂相对于未外加柠檬酸的制剂在凝胶胶囊壳材料存在下储存时液体填充制剂中化合物X的形成。参见下表中的结果(所使用的胶囊填充制剂相当于美国专利申请公开2011/0160149的实施例1中所述的那些)：

如上所示，没有柠檬酸时，制剂可稳定储存1个月，然而当仅含1％柠檬酸时，在该相同储存期间，化合物X含量从低于1ppm增加至3ppm。

虽然尚未充分阐明柠檬酸造成化合物X形成的具体机理，但优选实施方式因此仍使用基本上不含柠檬酸的胶囊壳，以使该降解产物的形成降至最低。本申请中，术语“基本上不含”表示存在于胶囊壳材料中的柠檬酸低于约1％。

5.碱化法

机理研究已证实化合物X经酸催化的水解反应形成。在碱性条件下未观察到化合物X的形成。因此制剂pH的调整是一种可减少或消除液体药品制剂中化合物X形成的可行方法。该概念已在含有三羟基氨基甲烷(Tris)作为碱化剂的口服液体制剂中证实。

因此，本发明的另一个实施方式为一种控制包含化合物(1)或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂的液体药物组合物中的降解产物化合物X含量的方法，该方法包括添加碱化剂至该组合物，以达到大于约7的内部表观pH。在另一个实施方式中，将碱化剂添加至该组合物，以达到大于约8的内部表观pH。

可使用的碱化剂包括，例如，Tris(缓血酸胺(Tromethamine))、葡甲胺(Meglumine)、碳酸盐缓冲剂及精氨酸。可将碱化剂添加至制剂中，溶解于水或在一些情况下溶解于例如聚乙二醇400或丙二醇等助溶剂中。

术语“表观pH”是指使用标准pH电极/测定仪测量非水性溶液的pH时所获得的pH测量值，且为本领域公知的。参见，例如USP章节<791>pH。当pH测定仪通过使用水性缓冲剂进行标准化且然后用于测量非水性溶液或悬浮液的“pH”时，酸或碱的电离常数、媒剂的介电常数、液体接界电势(liquid-junction potential)(其可能产生约1pH单位的误差)以及玻璃电极的氢离子响应均会改变。基于所述原因，由特征在于仅部分水性的溶液所得的数值仅可视为表观pH值。因此本申请在提及非水性或仅部分水性溶液的pH值时采用术语“表观pH”。该类型制剂的一个实例为WO 2010/059667中所公开的设计供儿童使用的口服溶液制剂。因此，在一种具体实施方式中，将碱化剂添加至设计供口服给药的含水溶液中，以达到大于约7的内部表观pH。通过利用此技术，可控制口服溶液中的降解产物含量。

为了证实此效果，下表提供两种口服溶液制剂(其中一种不添加碱化剂(F248)，另一种已添加碱化剂(F383；含有Tris(三羟甲基氨基甲烷))在不同储存条件下的储存稳定性结果(化合物X含量)。所述结果证实碱化剂的添加致使储存12个月时所形成的降解产物含量降低。

以下为两种测试口服溶液制剂的配方：

配方248：

成分	g/100g
		化合物(1)Na	4.4
PEG400	40.1
		丙二醇	5.7
维生素E TPGS	28.6
		卡姆(Capmul) MCM	2.9
水	14.4
		蔗糖素(Sucralose)	1.9
奶油薄荷	1.0
		奶油太妃(Butter toffee)	1.0
总计	100.0

配方383：

6.重组方法

若化合物(1)NA的液体药物制剂包含水作为赋形剂或助溶剂，则重组法为另一种已成功用以控制降解产物形成的方法。由于化合物(1)NA水解形成化合物X的速率取决于驱动反应的水的存在，因此超干制剂可将化合物X形成降至最低。这已例如通过研发化合物(1)NA口服溶液药品制剂来证实，该制剂由设计成在患者临用前才混合的两种溶液所组成：溶解于无水溶剂(例如PEG400及丙二醇)中的化合物(1)NA以及含水的赋形剂载剂，即所谓的“重组方法”。通过限制或消除化合物(1)NA与大量水在储存期间缔合，即可在储存期间大幅减低化合物X的形成速率。

在该方法中，制备仅含化合物(1)或其药学上可接受的盐和基于非水性物质的赋形剂的第一非水性浓缩制剂(“第一制剂预混物”)，以及含有水作为赋形剂的第二水性制剂预混物(“第二制剂预混物”)。然后在患者临用前将所述第一和第二制剂预混物混合，制成最终制剂。

在一个一般实施方式中，若液体药物组合物包含水作为赋形剂材料，则降解产物X的含量由如下控制：先制备仅含化合物(1)或其药学上可接受的盐和基于非水性物质的赋形剂的第一制剂预混物以及含有水作为赋形剂的第二制剂预混物，然后在患者临用前将所述第一和第二制剂预混物混合，制成最终制剂。

为了证实此效果，下表提供两种口服溶液制剂在不同储存条件下的储存稳定性结果(化合物X含量)：其中一种不采用化合物X控制方法(F248)，另一种为待重组的浓缩物(F412)，其中化合物(1)NA溶解于基于非水性物质的系统(＝上述“第一制剂预混物”)中。所述结果证实，与不采用控制方法的现成可用制剂相比，该浓缩物中的降解产物形成程度极大地降低。

ND：没有可检测出的

F248溶液的配方如上文所述，且下文说明浓缩溶液F412的配方：

配方412：

本发明的其它实施方式

1.其它方法实施方式

本发明的其它实施方式包括结合了适用于手边特定组合物的上述一种或多种控制方法的任何组合的控制方法。

例如，在一个优选实施方式中，当将液体药物组合物装于胶囊中时，以下方法中的一种或两种均可应用于该胶囊，以控制降解产物X的含量：(a)将其干燥以使其具有低于约3.0％w/w的水含量，并将其储存于足以维持低于约3.0％w/w的水含量的条件下；和/或(b)将其储存在约2至8℃的温度。在子实施方式中，水含量小于约2.5％，或小于约2.0％，并将其在足以维持这样的水含量的条件储存。在其它优选的子实施方式中，所述组合物包含脂肪酸赋形剂和/或胶囊壳材料基本上不含柠檬酸。

在另一个优选实施方式中，当液体药物组合物为设计用于口服给药的含水溶液时，可应用以下方法之一：

(1)将碱化剂添加至该组合物以达到大于约7、优选大于约8的内部表观pH；

(2)先制备仅含化合物(1)或其药学上可接受的盐和基于非水性物质的赋形剂的第一制剂预混物以及含有水作为赋形剂的第二制剂预混物，然后在患者临用前将所述第一和第二制剂预混物混合，制成最终制剂。

2.其它药物组合物实施方式

其它实施方式涉及包含化合物(1)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的液体药物组合物，其中，当所述组合物包含呈单或多剂量单位的全日剂量化合物(1)或其药学上可接受的盐时，该组合物中的降解产物化合物X的量低于约400μg的含量，或低于约200μg的含量，或低于约60μg的含量，或低于约20μg的含量。在更具体实施方式中，当组合物包含呈单或多剂量单位的全日剂量化合物(1)或其药学上可接受的盐时，该组合物中的降解产物化合物X的量低于约10μg的含量或低于约1.5μg的含量。

本发明的其它实施方式涉及可利用上述控制方法制备或处理的上述液体药物组合物，即，其具有低水含量、低温、赋形剂控制和/或提高的pH。

因此，本发明的其它实施方式包括如上所述的液体药物组合物，其包含化合物(1)或其药学上可接受的盐，且具有所述低含量的化合物X，其中该组合物具有以下性质中的一种或多种：

(a)水含量小于约3.0％w/w，或小于约2.5％w/w，或小于约2.0％w/w，任选在防潮包装中储存及任选进一步包括干燥剂材料；

(b)内部温度为约2至8℃；

(c)内部表观pH大于约7，或大于约8；

(d)含有脂肪酸赋形剂；

(e)装纳于胶囊壳中，其中该胶囊壳材料基本上不含柠檬酸。

在其它更具体实施方式中，如上所述包含化合物(1)或其药学上可接受的盐且具有所述的低含量化合物X的液体药物组合物已在足以维持以下性质中一种或多种的条件下储存至少6个月，或至少1年，或至少2年，或至少3年：

(a)水含量小于约3.0％w/w；

(b)内部温度为约2至8℃；

(c)内部表观pH大于约7。

在另一个优选实施方式中，所述药物组合物具有(a)小于约3.0％w/w、或小于约2.5％w/w、或小于约2.0％w/w的水含量，且在任选进一步包括干燥剂材料的防潮包装中储存；和/或具有(b)约2至8℃的内部温度。在一种特定的子实施方式中，将这样的组合物装在胶囊中。其另一种特定的子实施方式中，该组合物进一步包含脂肪酸赋形剂和/或胶囊壳材料基本上不含柠檬酸。

在另一个优选实施方式中，该药物组合物具有大于约7、或大于约8的内部表观pH。在一种特定的子实施方式中，液体药物组合物为设计用于口服给药的含水溶液。

本申请所述降解产物控制方法可用于化合物(1)的不同类型液体制剂，包括但不限于描述于美国公开2011/0160149中的基于脂质的SEDDS制剂，以及描述于WO 2010/059667中的口服溶液制剂。

其它实施方式涉及含有任何前述药物组合物的包装剂型。这些实施方式包括，例如，以一个或多个离散剂量单位形式装在包装中的液体药物组合物，其中该包装进一步包括指示该组合物应在2至8℃范围内储存的书面使用说明。在其优选的子实施方式中，所述包装剂量单位连同温度监测装置一起储存，以测量和记录储存或运送期间的环境温度。

3.SEDDS制剂实施方式

描述于例如美国公开2011/0160149中的SEDDS基于脂质的制剂的实施方式包括：

含有化合物(1)或其药学上可接受的盐以及一或多种药学上可接受的脂质和亲水性表面活性剂的药物组合物。所述组合物可任选包含一种或多种其它成分，例如，药学上可接受的亲水性溶剂、凝固剂、抗氧化剂等等，如下文更详细地讨论。该药物组合物为液态或半固态，且优选封装于供口服给药的胶囊中。

该组合物的特征可在于以下一种或多种特点：

(1)基本上不含任何胺类化合物，或不含任何胺类化合物；

(2)基本上不含任何醇类化合物，或不含任何醇类化合物；

(3)基本上不含任何甘油三酯化合物，或不含任何甘油三酯；

(4)基本上不含任何长链脂肪酸的甘油酯，或不含任何这样的甘油酯；

(5)基本上不含任何其它表面活性剂化合物，或不含任何其它表面活性剂化合物；

该组合物的一个特定实施方式涉及药物组合物，其包含(或基本上由以下组成)：

(a)约5重量％至30重量％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐；

(b)约30重量％至60重量％的药学上可接受的脂质；

(c)约20重量％至50重量％的药学上可接受的亲水性表面活性剂；

(d)任选至多约30重量％的药学上可接受的亲水性溶剂；

该组合物的另一特定实施方式涉及药物组合物，其包含(或基本上由以下组成)：

(a)约10重量％至20重量％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐；

(b)约40重量％至50重量％的药学上可接受的脂质；

(c)约25重量％至35重量％的药学上可接受的亲水性表面活性剂；

(d)约5重量％至15重量％的药学上可接受的亲水性溶剂；

该组合物的另一特定实施方式涉及药物组合物，其包含(或基本上由以下组成)：

(a)约5重量％至30重量％的式(1)化合物或其药学上可接受的盐；

(b)约30重量％至60重量％的药学上可接受的脂质，其选自脂肪酸，中等链或长链的单酸甘油酯、二酸甘油酯或三酸甘油酯，丙二醇脂肪酸酯，山梨糖醇脂肪酸酯，不溶于水的维生素及其混合物；

(c)约20重量％至50重量％的药学上可接受的亲水性表面活性剂，其选自聚乙氧基化植物油、聚乙氧基化生育酚、聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯、胆汁盐、卵磷脂及其混合物；

(d)任选至多约30重量％的药学上可接受的亲水性溶剂，其选自丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、二甲基异山梨醇、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、碳酸丙烯酯、二甲基乙酰胺、水或其混合物；

该组合物的另一特定实施方式涉及药物组合物，其包含(或基本上由以下组成)：

(a)约10重量％至20重量％的式(1)化合物的钠盐；

(b)约40重量％至50重量％的药学上可接受的脂质，其选自辛酸及癸酸等脂肪酸的单酸甘油酯；辛酸及癸酸等脂肪酸的二酸甘油酯，及其混合物；

(c)约25重量％至35重量％的药学上可接受的亲水性表面活性剂，其选自生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯(polyoxyl)40氢化蓖麻油及聚氧乙烯35蓖麻油，及其混合物；

(d)约5重量％至10重量％的药学上可接受的亲水性溶剂，其选自丙二醇、聚乙二醇、乙醇、水及其混合物。

4.口服溶液制剂实施方式

例如，如WO 2010/059667中所述，SEDDS基于脂质的制剂的实施方式包括：

液体组合物，其包含：

(a)化合物(1)，或其药学上可接受的盐；

(b)至少一种表面活性剂；和

(c)至少一种药学上可接受的溶剂；

且其中该组合物基本上不含脂质。

该组合物的其它实施方式可包括：

(a)其中表面活性剂与原料药(drug substance)的重量比大于或等于1.4的组合物；

(b)其中表面活性剂与原料药的重量比大于或等于2.7的组合物；和

(c)其中表面活性剂与原料药的重量比大于或等于4.3的组合物。

依据以上实施方式(a)至(c)的其它优选实施方式包括：

(d)其中依据上述实施方式(b)，该组合物包含量小于或等于4.6％的原料药，且表面活性剂与原料药的重量比大于或等于2.7；和

(e)其中依据上述实施方式(c)，该组合物包含量小于或等于6.3％的原料药，且表面活性剂与原料药的重量比大于或等于4.3。

在一个优选实施方式中，该药物组合物包含：

(a)1重量％至40重量％的化合物(1)或其药学上可接受的盐；

(b)2重量％至50重量％的表面活性剂；和

(c)10重量％至90重量％的溶剂或溶剂混合物；且

其中该组合物基本上不含脂质，或更优选为不含任何脂质。

在另一个优选实施方式中，该药物组合物包含：

(a)2重量％至10重量％的化合物(1)或其药学上可接受的盐；

(b)10重量％至30重量％的表面活性剂；和

(c)60重量％至90重量％的溶剂或溶剂混合物；且

其中该组合物基本上不含脂质，或更优选为不含任何脂质。

在另一个优选实施方式中，该药物组合物包含：

(a)2重量％至10重量％的化合物(1)或其药学上可接受的盐；

(b)10重量％至30重量％的维生素E TPGS；和

(c)60重量％至90重量％的水、丙二醇及聚乙二醇400的混合物；且

其中该组合物基本上不含脂质，或更优选为不含任何脂质。

在另一个优选实施方式中，该药物组合物包含：

(a)2重量％至10重量％的化合物(1)或其药学上可接受的盐；

(b)10重量％至30重量％的维生素E TPGS；和

(c)60重量％至90重量％的水与聚乙二醇400的混合物；且

其中该组合物基本上不含脂质，或更优选为不含任何脂质。

其它实施方式包括以上四种实施方式中的任一项，其中该组合物(1)基本上不含丙二醇或不含丙二醇，和/或(2)基本上不含胺或不含胺。

4.试剂盒实施方式

本发明也包括一种试剂盒，其包含与上述重组方法关联所使用的两种制剂预混物。将所述制剂预混物一起包装及出售，且患者通过在临用前将这两种预混物混合在一起而重组成最终制剂。因此，在一般实施方式中，该试剂盒包括：

(a)包含化合物(1)或其药学上可接受的盐以及一或多种基于非水性物质的赋形剂的第一制剂预混物；和

(b)含有水作为赋形剂以及任选的一种或多种其它赋形剂的第二制剂预混物。

可利用重组法制备的最终制剂的实例包括描述于上文以及描述于WO2010/059667中的口服溶液制剂。

图7描述利用本申请所述三种不同降解控制方法所设计的三种不同口服溶液制剂的实施例：其中“通过冷藏储存控制”＝温度控制法；“通过pH控制”＝碱化控制法；“通过重组控制”＝重组控制法。

5.降解产物含量实施方式

本申请所述各种技术可单独采用或将其中一或多种技术共同采用，以控制组合物中的化合物X含量。在本发明的一个实施方式中，当组合物含有全日剂量活性成分时，降解产物X的含量可控制在低于约400μg的含量，或低于约200μg的含量，或低于约60μg的含量，或低于约20μg的含量，且在另一个实施方式中，低于约10μg的含量。因此，本发明的具体实施方式涉及利用本申请所述的一种或多种方法，其中当该组合物包含呈单或多剂量单位的全日剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐时，该组合物中的所得降解产物X的量低于约400μg的含量，或低于约200μg的含量，或低于约60μg的含量，或低于约20μg的含量，或低于约10μg的含量。

如上所述，有关基因毒性杂质限值的EMEA(欧洲药品管理局)指导方针(2006年6月28日)规定1.5μg/日基因毒性杂质的最大摄入值，其与大多数药品可接受风险相关联。因此，本发明的另一优选实施方式涉及利用本申请所述一种或多种方法，其中当组合物包含呈单或多剂量单位的全日剂量化合物(1)或其药学上可接受的盐时，该组合物中的所得降解产物X的量低于约1.5μg的含量。

例如，当全日剂量为240mg化合物(1)时，计算该摄入值(1.5μg/日)达到6ppm(份每百万份)的水平。因此，另一个实施方式是，其中针对每一240mg化合物(1)或其药学上可接受的盐，组合物中的降解产物X的所得量低于约6ppm的含量。在该剂量的优选子实施方式包括3ppm、或2ppm或1ppm的上限。

在另一实施例中，当全日剂量为120mg化合物(1)时，计算该摄入值(1.5μg/日)达到12ppm(份每百万份)的水平。因此，另一个实施方式是，其中针对每一120mg化合物(1)或其药学上可接受的盐，组合物中的降解产物X的所得量低于约12ppm含量。在该剂量的优选子实施方式包括8ppm、或4ppm或2ppm的上限。

Claims (25)

1.液体药物组合物，其包含式(1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中当所述组合物含有呈单或多剂量单位的全日剂量化合物(1)或其药学上可接受的盐时，所述组合物中降解产物化合物X的量低于约400μg的含量：

2.权利要求1的液体药物组合物，其中所述组合物具有下述性质中的一种或多种：

(a)水含量小于约3.0％w/w；

(b)内部温度为约2至8℃；

(c)内部表观pH大于约7。

3.权利要求2的液体药物组合物，其中所述组合物在足以维持下述性质中的一种或多种的条件下已储存了至少6个月：

(a)水含量小于约3.0％w/w；

(b)内部温度为约2至8℃；

(c)内部表观pH大于约7。

4.权利要求1至3中任一项的液体药物组合物，其中所述组合物具有小于约3.0％w/w的水含量。

5.权利要求4的液体药物组合物，其中将所述组合物储存在任选进一步包含干燥剂材料的防潮包装中。

6.权利要求1至3中任一项的液体药物组合物，其中所述组合物具有约2至8℃的内部温度。

7.权利要求1至3中任一项的液体药物组合物，其中所述液体药物组合物装在胶囊中且具有以下性质中的一种或两种：(a)水含量小于约3.0％w/w；及(b)内部温度为约2至8℃。

8.权利要求7的液体药物组合物，其中所述胶囊壳材料基本上不含柠檬酸。

9.权利要求1至8中任一项的液体药物组合物，其中所述组合物包含脂肪酸赋形剂。

10.权利要求2的液体药物组合物，其中所述组合物具有大于约7的内部表观pH。

11.权利要求10的液体药物组合物，其中所述组合物为设计用于口服给药的含水溶液，且其中所述组合物任选地在约2至8℃的温度储存。

12.前述权利要求中任一项的液体药物组合物，其中所述组合物呈装纳于包装中的一个或多个离散剂量单位的形式，其中该包装进一步包括指示该组合物应在2至8℃温度范围储存的书面使用说明。

13.权利要求12的液体药物组合物，其中所述包装剂量单位连同温度监测装置一起储存，以测量及记录储存或运送期间的环境温度。

14.一种控制降解产物化合物X在液体药物组合物中的含量的方法，所述液体药物组合物包含式(1)的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂：

所述方法包括下述步骤中的一个或多个：

(a)将所述组合物干燥，使其具有小于约3.0％w/w的水含量，并将所述组合物在足以维持水含量小于约3.0％w/w的条件储存；

(b)将所述组合物在约2至8℃的温度储存；

(c)将碱化剂添加至所述组合物，以得到大于约7的内部表观pH；或

(d)如果该液体药物组合物包含水作为赋形剂材料，则首先制备仅含化合物(1)或其药学上可接受的盐和基于非水性物质的赋形剂的第一制剂预混物以及包含水作为赋形剂的第二制剂预混物，然后在患者临用前将所述第一及第二制剂预混物混合，制成最终组合物。

15.权利要求14的方法，其中当所述组合物含有呈单或多剂量单位的全日剂量的化合物(1)或其药学上可接受的盐时，所述组合物中降解产物化合物X的所得量低于约400μg的含量。

16.权利要求15的方法，其中所述组合物、或在(d)的情况中所述的第一制剂预混物在足以维持下述性质中的一种或多种的条件下已储存了至少6个月：

(a)水含量小于约3.0％w/w；

(b)内部温度为约2至8℃；

(c)内部表观pH大于约7。

17.权利要求14至16中任一项的方法，其中将所述组合物干燥，以使其具有小于约3.0％w/w的水含量，并将所述组合物在足以维持其水含量小于约3.0％w/w的条件储存。

18.权利要求14至17中任一项的方法，其中将所述组合物在任选进一步包含干燥剂材料的防潮包装中储存。

19.权利要求14至18中任一项的方法，其中将所述组合物在约2至8℃的温度储存。

20.权利要求14至19中任一项的方法，其中将所述液体药物组合物装在胶囊中，并向该胶囊施用以下方法中的一种或两种：(a)将其干燥，使其具有小于约3.0％w/w的水含量，并将其在足以维持水含量小于约3.0％w/w的条件下储存；和/或(b)将其在约2至8℃的温度储存。

21.权利要求20的方法，其中所述胶囊壳材料基本上不含柠檬酸。

22.权利要求14至21中任一项的方法，其中所述组合物包含脂肪酸赋形剂。

23.权利要求14的方法，其包括将碱化剂添加至所述组合物，以得到大于约7的内部表观pH。

24.权利要求23的方法，其中所述组合物是设计用于口服给药的含水溶液，且其中所述组合物任选地在约2至8℃的温度储存。

25.一种试剂盒，其包含：

(a)第一制剂预混物，其包含式(1)的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及一种或多种基于非水性物质的赋形剂；及

(b)第二制剂预混物，其包含水作为赋形剂，和任选的一种或多种额外赋形剂。