ES2627837T3 - Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma - Google Patents

Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma Download PDF

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Abstract

Una solución acuosa oftálmica para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2α y un agente ß-bloqueante, en la que la citada solución acuosa oftálmica contiene tensioactivo no iónico, agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, en un envase que consiste esencialmente en polietileno; y el polietileno es polietileno de baja densidad (LDPE).

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Método y composición para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica acuosa sin conservantes que contiene análogos de la
5 prostaglandina PGF2α (en lo sucesivo análogos de la PGF2α) para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, a un método para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma administrando la citada composición a un paciente que necesite dicho tratamiento y a un método para incrementar la solubilidad acuosa y mejorar la estabilidad de análogos de la PGF2α en una composición acuosa.
Antecedentes de la invención
10 Se han usado ampliamente análogos de la PGF2α para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular debido a su eficacia en disminuir la presión intraocular y a sus bajos efectos secundarios sistémicos. Los análogos de la PGF2α incluyen todos los análogos conocidos de la PGF2α, por ejemplo, tafluprost, latanoprost, isopropilunoprostona, travoprost, bimatoprost y los análogos indicados en las patentes de Estados Unidos 5.886.035, 5.807.892 y 6.096.783.
15 El tafluprost es el éster isopropílico fluorado de la PGF2α, un análogo de nueva generación, que es un potente agente hipotensor ocular (documento EP 0 850 926).
La concentración de los análogos de la PGF2α usados para el tratamiento del glaucoma es muy baja. Por ejemplo, se ha encontrado que una concentración eficaz de tafluprost de 0,0005 a 0,005% (peso/volumen) (p/v), preferiblemente de aproximadamente 0,0015%, en una composición oftálmica es suficiente para el tratamiento de la
20 hipertensión ocular y el glaucoma. Sin embargo, como sustancias lipófilas, los análogos de la PGF2α, como el tafluprost, son susceptibles de ser absorbidos a frascos o envases resinosos (de plástico) usados comúnmente para almacenar soluciones oftálmicas y, por lo tanto, puede disminuir aún más la concentración del fármaco, ya de por sí baja, en la solución oftálmica.
Conservantes
25 En composiciones oftálmicas tradicionalmente se han usado conservantes que presentan un efecto antimicrobiano suficiente sobre bacterias y hongos. Además de esto, es necesario que los conservantes sean estables y que homogeneicen y estabilicen la composición interactuando con los ingredientes, por ejemplo, dispersando homogéneamente o disolviendo los ingredientes en el excipiente o base (véanse los documentos EP 0 969 846, EP 1 916 002 y EP 1 547 599). Actualmente los conservantes usados más comúnmente en soluciones oftálmicas
30 disponibles comercialmente son cloruro de benzalconio (BAK) y otras sales de amonio cuaternario. Otros conservantes farmacéuticamente aceptables para soluciones oftálmicas son, por ejemplo, ácido bórico-poliol-cloruro de cinc (documento EP 1 115 406) o compuestos de óxido de cloro (documento EP 1 905 453), gluconato de clorhexidina, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato potásico, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de butilo.
35 Sin embargo, también se sabe que los conservantes son la etiología principal de trastornos de la queratoconjuntivits y, por seguridad, se prefiere que la concentración de un conservante, como el cloruro de benzalconio (BAK), sea la más baja posible. También se han desarrollado soluciones oftálmicas sin conservantes.
Por otro lado, el BAK contribuye a la prevención de la degradación de prostaglandinas y a la inhibición de la absorción de prostaglandinas a las paredes resinosas de los envases. La absorción de tafluprost y de otros análogos
40 de la PGF2α a las paredes resinosas de los envases ha sido un problema, especialmente en envases fabricados de polietileno. Debido a sus propiedades, como suficiente flexibilidad y blandura, buena facilidad de fabricación y aceptación por los usuarios, el polietileno es el material de elección preferido para envases de composiciones oftálmicas, especialmente en forma de dosis unitarias.
Además, la absorción de análogos de la PGF2α a las paredes resinosas de los envases depende del área de la
45 superficie de las paredes del envase. Una preparación de dosis unitaria contiene una cantidad muy pequeña de composición oftálmica y el área de la superficie de contacto de la preparación con el envase es muy grande. Por lo tanto, la absorción de análogos de la PGF2α a las paredes del envase es un problema grave en preparaciones de dosis unitarias.
Por lo tanto, antes de la presente invención ha sido imposible en la práctica preparar soluciones oftálmicas estables
50 sin conservantes que contengan análogos de la PGF2α y que puedan ser envasadas y almacenadas en envases que consisten esencialmente en polietileno. De acuerdo con el documento EP 1011728, composiciones acuosas de prostaglandinas envasadas en envases de polipropileno son más estables que las envasadas en envases de polietileno. Basándose en los resultados de estabilidad de la citada publicación, los expertos no han sido estimulados a elegir polietileno aunque es probable que lo rechacen como material de envases, especialmente para
55 todos los compuestos muy lipófilos, como los análogos de la PGF2α.También son posibles copolímeros de polipropileno-polietileno que comprenden polietileno como componente menor aunque no aluden a polietileno como material único o como componente principal de la resina (documento EP 1 829 545).
imagen2
Además, casi todos los análogos de la PGF2α son prácticamente insolubles en agua. Por lo tanto es necesario resolver también el problema de solubilidad en agua para formular análogos de la PGF2α en soluciones oftálmicas,
5 especialmente para preparaciones de dosis unitarias. En los documentos EP 1 321 144 y US 2007/248697, se añade un tensioactivo no iónico a la solución oftálmica para evitar que un derivado de la prostaglandina sea adsorbido a un envase resinoso. Otros intentos para compensar las dificultades en formular análogos muy lipófilos de prostaglandinas en agua se han descrito, por ejemplo, en los documentos EP 0 969 846, EP 1 666 043, EP 1 011 728 y WO 2007/042262, pero no mencionan ninguna composición sin conservantes.
10 Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una solución acuosa oftálmica que comprende análogos de la PGF2α y sustancialmente sin conservantes, en la que se evita la absorción de análogos de la PGF2α a los envases resinosos que consisten esencialmente en polietileno y en la que los citados análogos permanecen solubles, estables y biodisponibles en una preparación sin conservantes. La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la invención proporciona una ventaja clínica significativa porque es actualmente una necesidad clínica no
15 satisfecha de gotas oculares de prostaglandina sin conservantes para pacientes de glaucoma.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a una solución acuosa oftálmica para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2α, solución que contiene un tensioactivo no iónico y un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, en un envase que consiste esencialmente en
20 polietileno.
La presente invención se refiere también a un método para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, método que comprende administrar a un paciente que necesite el citado tratamiento una solución acuosa oftálmica que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2α, en el que la solución oftálmica contiene un tensioactivo no iónico, un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante.
25 También, la presente invención se refiere al uso de análogos de la PGF2α para fabricar una solución acuosa oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en el que la citada solución contiene un tensioactivo no iónico, un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, y se almacena en un envase que consiste esencialmente en polietileno.
Otro objeto de la invención es incrementar la solubilidad acuosa y mejorar la estabilidad de análogos de la PGF2α en
30 una solución acuosa oftálmica, que comprende las etapas de preparar una solución acuosa oftálmica que contiene un análogo de la PGF2α, un tensioactivo no iónico, un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, y envasar la solución oftálmica sin conservantes en un envase que consiste esencialmente en polietileno.
En esta memoria, “sustancialmente sin conservantes” o “sin conservantes” significa que la solución no contiene absolutamente conservantes o que la solución contiene conservantes a una concentración no detectable o que no
35 proporciona efecto conservante.
Breve descripción de las figuras
Las figuras 1-3 muestran el efecto de polisorbato 80 (Tween 80; TW) sobre la absorción de tafluprost sin conservantes a envases de polietileno de baja densidad a tres concentraciones diferentes de polisorbato a 5, 25 y 40ºC, respectivamente.
40 La figura 4 muestra la concentración de la forma ácida de tafluprost en humor acuoso de conejo después de una única instilación de tafluprost al 0,0015% conservado por BAK en solución oftálmica [BAK (+)], solución oftálmica de tafluprost al 0,0015% sin conservantes que contiene 0,20% de Tween 80 [BAK(–) 0,2% Tween 80], o solución oftálmica de tafluprost al 0,0015% sin conservantes que contiene 0,05% de Tween 80 [BAK(–) 0,05% Tween 80]. Las barras representan el error estándar de la media (σ) de la concentración de la forma ácida de tafluprost en cada
45 punto de tiempo y los asteriscos representan la diferencia estadísticamente significativa en concentraciones de la forma ácida de tafluprost entre soluciones de BAK(–) 0,2% Tween 80 y BAK(–) 0,05% Tween 80 (p<0,05 con N=8).
Descripción detallada de la invención
A la solución oftálmica de acuerdo con la invención se añaden tensioactivos no iónicos por su efecto solubilizante y para evitar la absorción de análogos de la PGF2α a las paredes resinosas del envase. Ejemplos de tensioactivos no 50 iónicos son en ésteres grasos de polioxietileno, como polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno-sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietileno-sorbitán), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno-sorbitán), monolaurato de polioxietileno-sorbitán, trioleato de polioxietileno-sorbitán y polisorbato 65 (triestearato de polioxietileno-sorbitán); aceites de ricino hidrogenados-polixoetileno, como aceite de ricino hidrogenado 10polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 40-polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 50-polioxietileno y aceite 55 de ricino hidrogenado 60-polioxietileno; polioxipropilenglicoles, como polioxietilén (160)-polioxipropilén (30)-glicol
imagen3
[Pluronic F68], polioxietilén (42)-polioxipropilén (67)-glicol [Pluronic P123], polioxietilén (54)-polioxipropilén (39)-glicol [Pluronic P85], polioxietilén (196)-polioxipropilén (67)-glicol [Pluronic F127] y polioxietilén (20)-polioxipropilén (20)glicol [Pluronic L-44); estearato de polioxilo 40 y ésteres grasos de sacarosa. Los tensioactivos no iónicos se pueden usar solos o combinados. Un ejemplo preferido de tensioactivo no iónico es polisorbato 80 (monooleato de
5 polioxietileno-sorbitán). Otros tensioactivos no iónicos preferidos son aceite de ricino hidrogenado 60-polioxietileno y estearato de polioxilo 40.
La cantidad de tensioactivo(s) no iónico(s) en la solución oftálmica de acuerdo con la invención se puede seleccionar dependiendo de la cantidad y tipo de análogo de la prostaglandina y del tensioactivo específico, y está dentro de la capacidad de los expertos en la materia. En el caso del polisorbato 80, la concentración está por ejemplo en el
10 intervalo de 0,05 a 0,5% (p/v), aún más preferiblemente de 0,05 a 0,1%, y lo más preferiblemente es aproximadamente 0,075%. También los presentes inventores han encontrado que una concentración demasiado alta del tensioactivo no iónico tiene un efecto irritante sobre la capa del epitelio corneal y un efecto negativo sobre la biodisponibilidad de la prostaglandina de la solución oftálmica. Por ejemplo, en el caso del tafluprost es posible un límite superior de 0,5% del tensioactivo no iónico polisorbato 80.
15 La solución oftálmica de acuerdo con la invención contiene también agentes estabilizantes para inhibir la descomposición de análogos de la PGF2α en la solución oftálmica. Ejemplos preferidos de agentes estabilizantes son ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, como edetato disódico, y dibutilhidroxitolueno. También se pueden usar otros agentes estabilizantes, como nitrito sódico, ácido ascórbico, estearato del ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito sódico, α-tioglicerol, ácido eritórbico, hidrocloruro de cisteína, ácido cítrico, acetato de tocoferol,
20 dicloroisocianurato potásico, 2,6-di-t-butil-4-metilfenol, lecitina de soja, tioglicolato sódico, tiomalato sódico, vitamina E natural, tocoferol, pasthiminato de ascorbilo, pirosulfito sódico, butilhidroxianisol, 1,3-butilenglicol, tetrakis[3-(3,5-dit-butil-4-hidroxifenil)]propionato de pentaeritritilo, galato de propilo, 2-mercaptobencimidazol y sulfato de oxiquinolina.
La cantidad de agentes estabilizantes en la solución oftálmica de acuerdo con la invención se puede seleccionar dependido del agente estabilizante específico y está dentro de la capacidad de los expertos en la materia. Por
25 ejemplo, cuando el agente estabilizante es edetato disódico, la concentración es usualmente 0,005 a 0,2% (p/v), preferiblemente 0,01 a 0,1%, aún más preferiblemente aproximadamente 0,05%.
Un análogo de la PGF2α preferido para uso en la solución acuosa oftálmica de acuerdo con la invención es el tafluprost. Sin embargo, también se pueden usar todos los análogos conocidos de la PGF2α, especialmente otros análogos de la PGF2α ω-sustituidos en el anillo fenílico, como el latanoprost, travoprost y bimatoprost, o una mezcla
30 de dos o más prostaglandinas. Fármacos alternativos para uso en la solución acuosa oftálmica de acuerdo con la invención son otras prostaglandinas y sus derivados, como la prostaglandina E y sus análogos (véase la patente de Estados Unidos 6.344.477 y las referencias citadas en ella). También son posibles combinaciones de prostaglandinas o análogos y otros fármacos oculares, por ejemplo, agentes β-bloqueantes, como timolol.
La cantidad de análogos de la PGF2α en la solución oftálmica de acuerdo con la invención se puede seleccionar
35 dependiendo de la prostaglandina específica en cuestión, de las enfermedades a tratar y de sus síntomas. Para el tafluprost, se considera suficiente una cantidad de, por ejemplo, 0,0001 a 0,01%, preferiblemente de aproximadamente 0,0005 a 0,0025%, aún más preferiblemente de 0,0010 a 0,0025% (p/v). Concentraciones preferibles de otros análogos de la PGF2α para tratar el glaucoma son 0,001 a 0,004% para el travoprost, aproximadamente 0,005% para el latanoprost, aproximadamente 0,03% para el bimatoprost y aproximadamente
40 0,15% para la unoprostona.
La solución oftálmica de acuerdo con la invención también puede comprender excipientes convencionales usados en composiciones oftálmicas, como agentes tampón, disolventes, agentes de ajuste del pH, agentes de toxicidad, etc. Ejemplos de agentes tampón adecuados incluyen, pero sin carácter limitativo, dihidrogenofosfato sódico dihidrato, ácido bórico, bórax, ácido cítrico o ácido ε-aminocaproico. Ejemplos específicos de agentes de toxicidad incluyen,
45 pero sin carácter limitativo, glicerol, sorbitol, manitol y otros alcoholes azúcares, propilenglicol, cloruro sódico, cloruro potásico y cloruro cálcico.
El pH de la solución acuosa oftálmica de acuerdo con la invención es preferiblemente de 4 a 8, más preferiblemente de 5 a 7. Como agentes de ajuste del pH se pueden usar agentes comunes de ajuste del pH, como hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico.
50 El material del envase resinoso consiste esencialmente en polietileno. El material del envase puede contener cantidades menores de otros materiales distintos del polietileno, por ejemplo, polipropileno, poli(tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), resinas acrílicas, poliestireno, poli(metacrilato de metilo) y nailon 6. La cantidad de los citados materiales es preferiblemente no mayor que aproximadamente 5 a 10% del material total del envase. El polietileno se clasifica en varios tipos de acuerdo con su densidad, a saber, polietileno de baja densidad (LDPE),
55 polietileno de media densidad (MDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), etc., y todos estos polietilenos están incluidos en esta invención. El polietileno preferido es LDPE.
Los envases para envasar y almacenar la solución acuosa oftálmica de acuerdo con la invención incluyen todas las formas de envases adecuadas para una administración tópica fácil de la solución oftálmica por el usuario. En consecuencia, los envases se pueden seleccionar, por ejemplo, del grupo que consiste en frascos, tubos, ampollas, pipetas y dispensadores de fluidos, en forma de dosis unitarias simples o en forma de dosis múltiples. De acuerdo con una realización preferida de la invención, la solución acuosa oftálmica está en forma de dosis única o dosis unitaria.
imagen4
5 Los envases para la solución oftálmica de acuerdo con la invención se fabrican preferiblemente por el método de moldeo por soplado-extrusión. El moldeo por soplado-extrusión da una superficie interior del envase más lisa que el moldeo por soplado-inyección, que es el método usado más comúnmente para, por ejemplo, frascos de polietileno de dosis múltiples. La superficie interior más lisa da mejor estabilidad química de la prostaglandina en el envase de polietileno comparado con el envase de polietileno fabricado mediante moldeo por soplado-inyección. Además,
10 cuando se usan envases de dosis únicas, estos se esterilizan durante el proceso de moldeo por calor y no es necesaria ninguna esterilización adicional de los envases, lo cual mejora también la estabilidad de la prostaglandina en un envase de dosis única (véanse los documentos EP 1 825 855 y EP 1 349 580).
En general, el envase para solución oftálmica de dosis unitarias fabricado por el método de moldeo por soplado tiene un volumen de aproximadamente 1 ml y se llena con aproximadamente 0,2 a 0,5 ml de solución. Se conoce una 15 gran variedad de formas de dichos envases. Ejemplos típicos se indican en las patentes de Estados Unidos
5.409.125 y 6.241.124. Aunque para los fines de la invención se prefieren envases de dosis unitarias, la solución acuosa oftálmica de acuerdo con la invención también permanece soluble, estable y biodisponible en dispensadores de fluidos que dispensan cantidades mínimas de fluido sin gérmenes o en otros tipos de envases en los que la solución acuosa oftálmica está en contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno.
20 Dichos dispensadores de fluidos se describen, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 5.614.172.
La solución acuosa oftálmica sin conservantes de acuerdo con la invención se puede almacenar a temperatura ambiente en los envases adecuados antes mencionados, incluidas pipetas y dispensadores de dosis unitarias. Estudios de estabilidad han demostrado que una solución acuosa oftálmica de tafluprost sin conservantes de acuerdo con la invención es estable en un envase de polietileno durante un período largo, de por lo menos 12 meses
25 a 25ºC y de por lo menos 30 meses a 5ºC.
Una realización preferida de acuerdo con la invención es una solución acuosa oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, que comprende:
0,0001-0,01% (p/v) de análogos de la PGF2α,
0,05-0,5% (p/v) de tensioactivo no iónico
30 0,005-0,2% (p/v) de agente estabilizante,
sustancialmente sin conservantes, y
opcionalmente agentes tampón, agentes de ajuste del pH y agentes de toxicidad usados convencionalmente en soluciones oftálmicas,
en un envase que consiste esencialmente en polietileno.
35 Ejemplos
Los ejemplos siguientes ilustran la invención, sin limitar su alcance en modo alguno.
Ejemplo 1
Se estudió durante 20 semanas a 5, 25 y 40ºC el efecto de un tensioactivo no iónico sobre la absorción de tafluprost sin conservantes a envases de polietileno de baja densidad. Se usaron tres concentraciones diferentes de
40 polisorbato 80 (Tween 80), a saber, 0,05, 0,075 y 0,1%. La composición del tafluprost acuoso sin conservantes, excepto el polisorbato 80, fue 0,0015% de tafluprost, 2,25% de glicerol, 0,2% de dihidrogenofostato sódico dihidrato, 0,05% de edetato disódico e hidróxido sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,0-6,7.
Se cargó 0,3 ml de la composición preparada antes mencionada en la parte principal del envase de dosis unitaria (LDPE) y se selló calentando la parte superior del envase (LDPE). El volumen interior del envase de dosis unitaria
45 fue aproximadamente 1 ml. El envase se recubrió con una lámina de aluminio-polietileno recubierta con papel y se almacenó en un refrigerador o incubadora.
Se midió por HPLC la concentración remanente de tafluprost. Los resultados se representan en las figuras 1-3. Los resultados demuestran que la concentración de polisorbato tiene influencia sobre la absorción del tafluprost al polietileno. El polisorbato (0,05 a 0,1%) inhibe la absorción de tafluprost, especialmente incluso a una temperatura
50 elevada (40ºC). Una cantidad de 0,075 a 0,1% de polisorbato muestra buen efecto de inhibición de la absorción de tafluprost.
imagen5
Ejemplo 2
Se estudió la concentración de ácido libre de tafluprost en humor acuoso de conejo después de un instilación simple de
(1) solución oftálmica de tafluprost al 0,0015%, con conservante, que contiene 0,01% de BAK y 0,05% de 5 polisorbato 80, o
(2)
solución oftálmica de tafluprost al 0,0015%, sin conservante, que contiene 0,20% de polisorbato 80, o
(3)
solución oftálmica de tafluprost al 0,0015%, sin conservante, que contiene 0,05% de polisorbato 80.
Las concentraciones de ingredientes, excepto el polisorbato 80, en las soluciones sin conservante fueron las siguientes: 2,25% de glicerol, 0,2% de dihidrogenofosfato sódico dihidrato, 0,05% de edetato sódico, e hidróxido
10 sódico y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,0-6,7.
Se aplicó a conejos las soluciones oftálmicas antes descritas. Los conejos se sacrificaron en cada punto de tiempo (4 animales por tratamiento y punto de tiempo) y se extrajo una muestra de humor acuoso. Se midió la concentración de la forma ácida de tafluprost usando el método validado de LC-MS/MS.
En la figura 4 se representan los resultados (N=8 para cada solución de ensayo y punto de tiempo).
15 Por los resultados se puede ver que la cantidad de tensioactivo no iónico tiene un efecto sobre la biodisponibilidad ocular. Cuando la cantidad de tensioactivo no iónico supera un cierto límite, empieza a disminuir la penetración del agente activo en el humor acuoso. Así, la cantidad del tensioactivo no iónico tiene que ser balanceada, por un lado para minimizar la absorción de análogo de la PGF2α a las paredes del envase, y por otro lado para maximizar la biodisponibilidad ocular.
20

Claims (13)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Una solución acuosa oftálmica para tratar la hipertensión ocular y el glaucoma, que comprende como ingrediente activo un análogo de la PGF2α y un agente β-bloqueante, en la que la citada solución acuosa oftálmica contiene tensioactivo no iónico, agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante, en un envase que consiste
    5 esencialmente en polietileno; y el polietileno es polietileno de baja densidad (LDPE).
  2. 2.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el análogo de la PGF2α se selecciona del grupo que consiste en latanoprost, isopropilunoprostona, travoprost, bimatroprost y tafluprost o una mezcla de dos o más de estos.
  3. 3.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el análogo de la PGF2α es tafluprost.
    10 4. La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el análogo de la PGF2α es latanoprost.
  4. 5.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un envase que comprende cantidades menores de polipropileno, poli(tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), resinas acrílicas, poliestireno, poli(metacrilato de metilo) o nailon 6.
  5. 6.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el
    15 tensioactivo no iónico se selecciona del grupo que consiste en ésteres grasos de polioxietileno, como polisorbato 80 (monooleato de polioxietileno-sorbitán), polisorbato 60 (monoestearato de polioxietileno-sorbitán), polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietileno-sorbitán), monolaurato de polioxietileno-sorbitán, trioleato de polioxietileno-sorbitán y polisorbato 65 (triestearato de polioxietileno-sorbitán); aceites de ricino hidrogenados-polioxietileno, como aceite de ricino hidrogenado 10-polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 40-polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado 50
    20 polioxietileno y aceite de ricino hidrogenado 60-polioxietileno; polioxipropilenglicoles, como polioxietilén (160)polioxipropilén (30)-glicol [Pluronic F68], polioxietilén (42)-polioxipropilén (67)-glicol [Pluronic P123], polioxietilén (54)-polioxipropilén (39)-glicol [Pluronic P85], polioxietilén (196)-polioxipropilén (67)-glicol [Pluronic F127] y polioxietilén (20)-polioxipropilén (20)-glicol [Pluronic L-44]; estearato de polioxilo 40 y ésteres grasos de sacarosa.
  6. 7. La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el tensioactivo no iónico es polisorbato 80.
    25 8. La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 6, en la que el tensioactivo no iónico es aceite de ricino hidrogenado polioxietilénico 40.
  7. 9.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la cantidad del tensioactivo no iónico es 0,05 a 0,5% (p/v).
  8. 10.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el agente
    30 estabilizante se selecciona del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético y sus sales, nitrito sódico, ácido ascórbico, estearato del ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito sódico, α-tioglicerol, ácido eritórbico, hidrocloruro de cisteína, ácido cítrico, acetato de tocoferol, dicloroisocianurato potásico, 2,6-di-t-butil-4-metilfenol, lecitina de soja, tioglicolato sódico, tiomalato sódico, vitamina E natural, tocoferol, pasthiminato de ascorbilo, pirosulfito sódico, butilhidroxianisol, 1,3-butilenglicol, tetrakis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)]propionato de pentaeritritilo, galato de
    35 propilo, 2-mercaptobencimidazol y sulfato de oxiquinolina.
  9. 11.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el agente estabilizante es edetato disódico.
  10. 12.
    La solución acuosa oftálmica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la cantidad de agente estabilizante es 0,005 a 0,2%.
    40 13. La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en forma de dosis individual o dosis unitaria.
  11. 14. Una solución acuosa oftálmica que comprende 0,0001-0,01% (p/v) de tafluprost, timolol, 0,05-0,5% (p/v) de tensioactivo no iónico, 0,005-0,2% (p/v) de agente estabilizante, y opcionalmente agentes tampón, agentes de ajuste del pH y agentes de tonicidad usados convencionalmente en soluciones oftálmicas, y sustancialmente ningún conservante, en un envase de dosis individual o dosis unitarias que consiste esencialmente en polietileno o en
    45 contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno, en el que el citado envase es polietileno de baja densidad (LDPE).
  12. 15. Una solución acuosa oftálmica que comprende 0,0001-0,01% (p/v) de latanoprost, timolol, 0,05-0,5% (p/v) de tensioactivo no iónico, 0,005-0,2% (p/v) de agente estabilizante, y opcionalmente agentes tampón, agentes de ajuste del pH y agentes de tonicidad usados convencionalmente en soluciones oftálmicas, y sustancialmente ningún
    50 conservante, en un envase de dosis individual o dosis unitarias que consiste esencialmente en polietileno o en contacto con material de envases que consiste esencialmente en polietileno, en el que el citado envase es polietileno de baja densidad (LDPE).
  13. 16. La solución acuosa oftálmica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente β-bloqueante es timolol.
    7
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI544927B (zh) 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US20110136872A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-09 Burk Robert M Stable aqueous compositions of prostglandin agonist prodrugs and methods for use thereof
JP5681472B2 (ja) * 2009-12-28 2015-03-11 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
US20130245124A1 (en) * 2010-07-29 2013-09-19 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost solutions
PL2598118T3 (pl) * 2010-07-29 2019-01-31 Allergan, Inc. Roztwory bimatoprost i tymolol bez środków konserwujących
US9061034B2 (en) * 2010-07-29 2015-06-23 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
US10272040B2 (en) 2010-08-12 2019-04-30 Nanyang Technological University Liposomal formulation for ocular drug delivery
EP2618810B1 (en) 2010-09-21 2016-11-23 S & V Technologies GmbH Cosmetic composition
EP2452669A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-16 Omnivision GmbH Ophthalmic composition
US20120263803A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 R-Tech Ueno, Ltd. Aqueous ophthalmic composition
CN102716074B (zh) * 2012-06-28 2013-10-16 武汉武药科技有限公司 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法
EP2887923B1 (en) 2012-08-24 2023-04-05 Sun Pharmaceutical Industries Limited Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and treatment of ocular conditions
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery
JP2017502089A (ja) 2014-01-10 2017-01-19 マニスティー パートナーズ エルエルシーＭａｎｉｓｔｅｅ Ｐａｒｔｎｅｒｓ Ｌｌｃ 偏頭痛の処置
CN104766952B (zh) * 2015-04-21 2017-01-25 武汉凯迪工程技术研究总院有限公司 利用生物质气化炉滤渣制备锂离子电池负极材料的方法
ES2747302T3 (es) 2015-06-09 2020-03-10 Medproject Pharma Entw Und Vertriebsgesellschaft Mbh Gel oftálmico de bimatoprost aplicable en gotas
US10105371B2 (en) * 2015-10-09 2018-10-23 Tamara Vrabec Use of medications with neuroprotective properties to prevent or reduce the risk of ischemia-reperfusion injury in a subject
US20180325854A1 (en) * 2015-11-06 2018-11-15 Accuitis Pharmaceuticals, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat ocular disorders
US10918694B2 (en) 2016-02-29 2021-02-16 Sun Pharma Global Fze Topical cyclosporine-containing formulations and uses thereof
GR1009040B (el) * 2016-04-19 2017-05-19 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου
WO2018033854A1 (en) * 2016-08-15 2018-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
KR101770324B1 (ko) 2016-11-09 2017-08-22 주식회사태준제약 안압 강하용 점안 조성물
JP2020059652A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 参天製薬株式会社 タフルプロストとクエン酸エステルとを含有するデポ剤
CN110494138B (zh) * 2017-03-27 2023-07-11 兴和株式会社 医药制剂
US20180318319A1 (en) * 2017-05-04 2018-11-08 Ocular Science, Inc. Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation
JP6931493B2 (ja) 2017-06-22 2021-09-08 ヨンスン ファイン ケミカル カンパニー，リミテッド 緑内障治療用点眼組成物
EP4338751A3 (en) * 2017-12-21 2024-05-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament comprising combination of sepetaprost and rho-associated coiled-coil containing protein kinase inhibitor
EP3820445A1 (en) 2018-07-09 2021-05-19 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A. Ophthalmic dispensing device
CN111632025A (zh) * 2020-03-04 2020-09-08 吉林大学第一医院 一种贝美前列素眼用温度敏感型原位凝胶及其制备方法与应用
CN111840225B (zh) * 2020-08-12 2021-09-14 陈丽娜 一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法
RU2761625C2 (ru) * 2021-02-11 2021-12-13 Общество с ограниченной ответственностью "Гротекс" (ООО "Гротекс") Фармацевтическая композиция тафлупроста
WO2023182480A1 (ja) * 2022-03-25 2023-09-28 株式会社坪田ラボ 水性組成物
WO2023241652A1 (zh) * 2022-06-16 2023-12-21 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778815A (en) * 1987-03-18 1988-10-18 Ciba-Geigy Corporation Method of inhibiting cataracts by topical application of a 2-substituted 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one
EP0286903B2 (en) 1987-04-03 2000-03-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
US5409125A (en) 1989-12-11 1995-04-25 Aktiebolaget Astra Unit dose container
DE4027320C2 (de) 1990-08-29 1993-09-30 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Fluid-Abgabeeinrichtung für keimfreies Fluid
JPH0655640A (ja) 1992-08-04 1994-03-01 Aavan Internatl:Kk 洗面台カウンター及びその製造方法
JPH06107547A (ja) 1992-10-01 1994-04-19 Aarutetsuku Ueno:Kk 眼科用組成物
AU665287B2 (en) 1992-12-21 1995-12-21 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
JP2510066Y2 (ja) 1993-01-20 1996-09-11 東洋製罐株式会社 加熱殺菌可能な液体医薬容器
US5807892A (en) 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
AU704938B2 (en) * 1995-11-17 1999-05-06 Alcon Laboratories, Inc. Combination therapy for treating glaucoma
EP0930296B2 (en) 1996-09-17 2005-11-02 Asahi Glass Company Ltd. Fluorinated prostaglandin derivatives and medicines
EP0944530A1 (en) 1996-12-09 1999-09-29 Bausch & Lomb Incorporated Single-use flexible container
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
AR002194A1 (es) 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
ES2265166T3 (es) * 1997-10-13 2007-02-01 R-Tech Ueno, Ltd. Composicion para tratamiento de hipertension intraocular o glaucoma.
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
GB2337740B (en) 1998-05-26 2000-11-15 Spreckelsen Mcgeough Ltd Fluid packaging
ATE285795T1 (de) 1998-07-14 2005-01-15 Alcon Mfg Ltd Polypropylenbasierte behälter für prostaglandin- enthaltende produkte
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
EP1115406A4 (en) 1998-09-25 2003-03-05 Alcon Lab Inc SUSTAINABLE RELEASE OPHTHALMIC COMPOSITION AND METHOD OF EYE THERAPY
US6096783A (en) 1998-12-15 2000-08-01 Alcon Laboratories, Inc. Cyclobutane prostaglandin analogues as ocular hypotensive agents
AU2183900A (en) 1998-12-24 2000-07-31 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
DK1466889T3 (da) 1999-04-06 2008-09-08 Sepracor Inc O-Desmethylvenlafaxin-succinat
CN1232305C (zh) 2000-06-19 2005-12-21 参天制药株式会社 防腐剂
JP3876355B2 (ja) 2000-09-13 2007-01-31 参天製薬株式会社 点眼液
EP1321144B1 (en) 2000-09-13 2010-12-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Eye drops
TW586946B (en) 2000-12-22 2004-05-11 Novartis Ag Process to improve stability
WO2004006826A1 (ja) 2002-07-16 2004-01-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 薬液容器及びその製造方法
AU2003261981A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-29 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Transparent eye drops containing latanoprost
US7074827B2 (en) 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
ATE450264T1 (de) * 2003-07-31 2009-12-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Prostaglandin enthaltendes produkt
US20050287325A1 (en) 2004-06-25 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical containers with low adsorption/absorption of active ingredients, and a method of testing materials for adsorption/absorption of active ingredients
ATE412400T1 (de) * 2004-11-09 2008-11-15 Novagali Pharma Sa Öl-in-wasser-emulsion mit niedriger konzentration des kationischen mittels und positivem zetapotential
US7562796B2 (en) 2004-11-24 2009-07-21 Holopack International Corp. Dispensing container with flow control system
JP2006187602A (ja) 2004-12-09 2006-07-20 Santen Pharmaceut Co Ltd 分子内にフッ素原子を有するプロスタグランジン含有製品
CN101175496A (zh) * 2004-12-24 2008-05-07 参天制药株式会社 含有前列腺素F2α衍生物的制品
GB0501192D0 (en) * 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
ES2393675T3 (es) * 2005-07-13 2012-12-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Composición conservante para uso oftálmico
WO2007015510A1 (ja) 2005-08-02 2007-02-08 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法
CA2625568C (en) 2005-10-10 2013-10-08 Novagali Pharma Sa Ophthalmic emulsions containing prostaglandins
FI126233B (sv) 2006-02-23 2016-08-31 Oy Kwh Mirka Ab Oscillerande slipmaskin
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
KR100927617B1 (ko) 2007-11-26 2009-11-23 한국표준과학연구원 열분해 탄소 성분의 나노 크기를 가지는 바이오 센서의감지부를 제작하는 방법
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