BRPI0913109B1 - solução aquosa oftálmica - Google Patents

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BRPI0913109A
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Timo Reunamaki
Pertti Pellinen
Kari Lehmussaari
Olli Oksala
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AGC Inc.
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
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Abstract

solução aquosa oftálmica, uso de análogos de pgf2a, e, métodos para aumentar a solubilidade em água e melhorar a estabilidade de análogos de pgf2a em uma 5 solução aquosa oftálmica, e para tratar hipertensão ocular e glaucoma" a presente invenção refere-se a uma composição aquosa oftálmica que contém análogos de pgf2a para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma, a um método para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma por administração da dita composição a um sujeito que necessite tal tratamento e a um método para aumentar a solubilidade em água e a estabilidade de análogos de pgf2a em uma composição aquosa.

Description

“SOLUÇÃO AQUOSA OFTÁLMICA”
Campo Técnico da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição aquosa oftálmica livre de conservante que contém análogos de F2a de prostaglandina (aqui a seguir, PG) para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma, a um processo para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma por administração da dita composição a um sujeito que necessite tal tratamento e a um processo para aumentar a solubilidade em água e para melhorar a estabilidade de análogos de PGF2a em uma composição aquosa.
Fundamento da Invenção
Os análogos de PGF2a têm sido amplamente usados para o tratamento de glaucoma e de hipertensão ocular por causa de sua eficiência para diminuição da pressão intraocular e seus baixos efeitos colaterais sistêmicos. Os análogos de PGF2a incluem todos os análogos de PGF2a conhecidos, por exemplo, tafluprost, latanoprost, isopropil unoprostona, travoprost, bimatoprost e os análogos apresentados nas US 5.886.035, US 5.807.892, US 6.096.783.
O tafluprost é um análogo de éster PGF2a isopropílico fluorado de nova geração, que é um potente agente ocular hipotensivo (EP 0 850 926).
Uma concentração de análogos de PGF2a usados para um tratamento de glaucoma é muito baixa. Por exemplo, foi descoberto que a concentração eficaz de tafluprost de desde 0,0005 até 0,005 (peso/volume), de preferência em torno de 0,0015 %, em uma composição oftálmica é suficiente para o tratamento de hipertensão ocular de glaucoma. No entanto, como
Petição 870190071549, de 26/07/2019, pág. 9/32 substâncias lipofílicas os análogos de PGF2a tal como tafluprost estão propensos a serem absorvidos em recipientes ou frascos resinosos (de plástico) comumente usados para armazenar soluções oftálmicas e assim a concentração de fármaco já baixa na solução oftálmica pode ser mais diminuída ainda.
Conservantes
Os conservantes que exibem efeito antimicrobiano suficiente sobre as bactérias e os fungos têm sido tradicionalmente usados em composições oftálmicas. Além disso, é necessário que os conservantes sejam estáveis e de preferência homogeneizem e estabilizem a composição por interação com os ingredientes, por exemplo, dispersando ou dissolvendo homogeneamente os ingredientes no veículo ou na base (ver EP 0 969 846, EP 1 916 002 e EP 1 547 599). Atualmente os conservantes mais comumente usados em soluções oftálmicas comercialmente disponíveis são cloreto de benzalcônio (BAK) e outros sais de amônio quaternário. Outros conservantes farmaceuticamente aceitáveis para soluções oftálmicas são, por exemplo, ácido bórico-poliol-cloreto de zinco (EP 1 115 406) ou compostos de óxido de cloro (EP 1 905 453), gluconato de cloroexidina, cloreto de benzetônio, ácido sórbico, sorbato de potássio, p-hidroxibenzoato de etila e p-hidroxibenzoato de butila.
No entanto, os conservantes também são conhecidos como a principal etiologia de distúrbios de queratoconjuntivite e para a finalidade de segurança, é preferível que a concentração de um conservante tal como o cloreto de benzalcônio (BAK) seja tão baixa quanto possível. Também foram desenvolvidas soluções oftálmicas livres de conservante.
Por outro lado, o BAK contribuiu para a prevenção da degradação das prostaglandinas e para a inibição da absorção de prostaglandinas pelas paredes resinosas do recipiente. A absorção de tafluprost e de outros análogos de PGF2a pelas paredes resinosas do recipiente tem sido um problema especialmente com os recipientes feitos de polietileno. Devido às suas propriedades, tais como fluxibilidade suficiente, maciez, boa capacidade de fabricação e de utilização pelo usuário, o polietileno é o material recomendado preferido para a embalagem de composições oftálmicas, especialmente na forma de dose unitária.
Além disso, a absorção de análogos de PGF2a pelas paredes resinosas do recipiente depende da área superficial das paredes do recipiente. Uma preparação de dose unitária contém uma quantidade muito pequena de composições oftálmicas e a área de contato da preparação com o recipiente é muito grande. Desse modo, a absorção de análogos PGF2a pelas paredes do recipiente é um grave problema para preparações de dose unitária.
Portanto, antes disso tem sido na prática impossível que a presente invenção preparasse soluções oftálmicas estáveis, livres de conservante que contivessem análogos de PGF2a e que pudessem ser embaladas e armazenadas em recipientes que consistissem essencialmente de polietileno. De acordo com a EP 1011728, as composições aquosas de prostaglandina embaladas em recipientes de polipropileno são mais estáveis do que aquelas embaladas em recipientes de polietileno. Baseada nos resultados de estabilidade da dita publicação, uma pessoa perita na técnica não é encorajada para escolher polietileno porém é provável que este seja reprovado como um material para recipiente, especialmente para todos os compostos altamente lipofílicos tais como os análogos de PGF2a. Os copolímeros de polipropileno-polietileno que compreendem polietileno como um componente de menor importância também são possíveis porém não aludem ao polietileno como o único material ou como um componente principal da resina (EP 1 829 545).
Além disso, quase todos os análogos PGF2a são praticamente insolúveis em água. Desse modo é necessário resolver também o problema da solubilidade em água para formular análogos PGF2a em soluções oftálmicas, especialmente ** para preparações de dose unitária. Na EP 1 321 144 e na US 2007/248697, foi adicionado um tenso ativo não iônico à solução oftálmica para evitar que um derivado de prostaglandina seja adsorvido por um recipiente resinoso. Outras tentativas para compensar as dificuldades na formulação de análogos de prostaglandina altamente lipofílicos em água foram descritas, por exemplo, na EP 0 969 846, na EP 1 666 043, na EP 1 011 728 e na WO 2007/042262 porém estas não mencionam composição alguma livre de conservante.
E portanto um objetivo da presente invenção fornecer uma solução aquosa oftálmica que compreenda análogos de PGF2a e substancialmente nenhum conservante é evitado em que a absorção de análogos de PGF2a pelos recipientes resinosos que consistam essencialmente de polietileno e em que os ditos análogos permanecem solúveis, estáveis e biodisponíveiis em uma preparação livre de conservante. A solução aquosa oftálmica de acordo com a invenção fornece uma vantagem clínica significativa pois há normalmente uma necessidade não satisfeita de colírios de prostaglandina livres de conservante para pacientes com glaucoma.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a uma solução aquosa oftálmica para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma que compreende um análogo de PGF2a como um ingrediente ativo do mesmo cuja solução contenha tenso ativo não iônico, agente estabilizador e substancialmente nenhum conservante em um recipiente que consista essencialmente em polietileno.
A presente invenção também se refere a um processo para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma, cujo processo compreende a administração de uma solução aquosa oftálmica que compreende um análogo de PGF2a como um ingrediente ativo do mesmo a um sujeito que necessite o dito tratamento, em que a solução oftálmica contém tenso ativo não iônico, agente estabilizador e substancialmente nenhum conservante.
Além disso, a presente invenção refere-se ao uso de um análogo de PGF2a para a fabricação de uma solução aquosa oftálmica para o tratamento de hipertensão ocular e de glaucoma, em que a dita solução contém tenso ativo não iônico, agente estabilizador, substancialmente nenhum conservante e é armazenada em um recipiente que consiste essencialmente em polietileno.
Um outro objetivo da invenção é um processo para aumentar a solubilidade em água e melhorar a estabilidade de análogos de PGF2a em uma solução aquosa oftálmica, que compreende as etapas de preparação de uma solução aquosa oftálmica que contenha um análogo de PGF2a, um tenso ativo não iônico, um agente estabilizador e substancialmente nenhum conservante e de embalagem da solução oftálmica livre de conservante em um recipiente que consista essencialmente em polietileno.
Dentro deste relatório descritivo “substancialmente sem conservantes” ou “livre de conservante” significa que a solução não contém absolutamente conservante algum ou a solução contém conservantes em uma concentração que não possa ser detectada ou não fornece um efeito de conservante.
Breve Descrição das Figuras
As Figuras 1-3 apresentam o efeito de Polisorbato 80 (Tween 80; TW) sobre a absorção de tafluprost livre de conservante pelos recipientes de polietileno de baixa densidade a três concentrações diferentes do Polisorbato a 5 °C, 25 °C e 40 °C respectivamente.
A Figura 4 apresenta a concentração da forma ácida de tafluprost em humor aquoso de coelho depois de uma única instilação de tafluprost a 0,0015 % em solução oftálmica conservada com BAK [BAK(+)], solução oftálmica de tafluprost não conservada a 0,0015 % contendo 0,20 % de Tween 80 [BAK(-) 0,2 % de Tween 80] ou solução oftálmica de tafluprost não conservada a 0,0015 % contendo 0,05 % de Tween 80 [BAK(-) 0,05% de Tween 80]. As barras apresentam o desvio padrão da média da concentração da forma ácida de tafluprost em cada ponto e os asteriscos representam a diferença estatisticamente significativa em concentrações da forma ácida de tafluprost entre soluções de BAK(-) 0,2 % de Tween 80 e BAK(-) 0,05 % de Tween 80 (p < 0,05 com N = 8).
Descrição Detalhada da Invenção
Tenso ativos não iônicos são adicionados à solução oftálmica de acordo com a invenção para o efeito de sua solubilização e para evitar a absorção de análogos de PGF2a pelas paredes resinosas do recipiente. Exemplos de tenso ativos não iônicos são ésteres graxos de polioxietileno tais como polisorbato 80 [monooleato de poli(oxietileno)sorbitan], polisorbato 60 [monoestearato de poli(oxietileno)sorbitan], polisorbato 40 [monopalmitato de poli(oxietileno)sorbitan], monolaurato de poli (oxietileno) sorbitan, trioleato de poli (oxietileno) sorbitan e polisorbato 65 [triestearato de poli (oxietileno) sorbitan], óleos de mamona hidrogenados de polioxietileno tais como óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno 10, óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno 40, óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno 50 e óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno 60,
polioxietileno polioxipropileno glicóis tais como polioxietileno (160)
polioxipropileno (30) glicol [Pluronic F68], polioxietileno (42)
polioxipropileno (67) glicol [Pluronic P123], polioxietileno (54)
polioxipropileno (39) glicol [Pluronic P85], polioxietileno (196)
polioxipropileno (67) glicol [Pluronic F127] e polioxietileno (20)
polioxipropileno (20) glicol [Pluronic L-44], estearato de polioxila 40 e ésteres graxos de sacarose. Os tenso ativos não iônicos podem ser usados isoladamente ou em combinação. Um exemplo preferido dos tenso ativos não iônicos é o polisorbato 80 [monooleato de poli (oxietileno) sorbitan]. Outros tenso ativos não iônicos preferidos são óleo de mamona hidrogenado de polioxietileno 60 e estearato de polioxila 40,
A quantidade de tenso ativo (s) não iônico (s) na solução oftálmica de acordo com a invenção pode ser escolhida dependendo da quantidade e do tipo de análogo de prostaglandina e do (s) tenso ativo (s) específico (s) e está dentro da capacidade do perito na técnica. Para o polisorbato 80, a concentração está, por exemplo, na faixa de 0,05 até 0,5 % (peso/volume), até mesmo mais preferivelmente de desde 0,05 até 0,1 % e mais preferivelmente ainda de em tomo de 0,075 %. Também foi descoberto pelos presentes inventores que uma concentração demasiadamente alta do tenso ativo não iônico tem um efeito irritante sobre a camada de epitélio córneo e um efeito adverso sobre a biodisponibilidade da prostaglandina da solução oftálmica. Por exemplo, no caso de tafluprost é possível um limite superior de 0,5 % do tenso ativo não iônico polisorbato 80.
A solução oftálmica de acordo com a invenção também contém agentes estabilizadores para inibir a decomposição de análogos PGF2a na solução oftálmica. Exemplos preferidos de agentes estabilizadores são ácido etilenodiaminatetraacético e sais dos mesmos, tais como edetato dissódico e dibutilhidroxitolueno. Além disso, podem ser usados outros agentes estabilizadores, tais como nitrito de sódio, ácido ascórbico, estearato de ácido L-ascórbico, bissulfito de sódio, alfatioglicerina, ácido eritórbico, cloridrato de cisteína, ácido cítrico, acetato de tocoferol, dicloroisocianurato de potássio, 2, 6-di-t-butil-4-metilfenol, lecitina de soja, tioglicolato de sódio, tiomalato de sódio, vitamina E natural, tocoferol, pastiminato de ascorbila, pirossulfito de sódio, butilhidroxianisol, 1, 3-butileno glicol, tetrakis [3-(3, 5di-t-butil-4-hidroxifeni)] propionato de pentaeritritila, gaiato de propila, 2mercaptobenzimidazol e sulfato de oxiquinolina.
A quantidade de agentes estabilizadores na solução oftálmica de acordo com a invenção pode ser selecionada dependendo do agente estabilizador específico e está dentro da capacidade de uma pessoa perita na técnica. Por exemplo, quando o agente estabilizador for o edetato dissódico, a concentração é habitualmente desde 0,005 até 0,2 % (peso/volume), de preferência desde 0,01 até 0,1 %, até mesmo mais preferivelmente de aproximadamente 0,05 %.
Um análogo de PGF2a preferido para uso na solução aquosa oftálmica de acordo com a invenção é o tafluprost. No entanto, também podem ser usados todos os análogos de PGF2a conhecidos, especialmente outros análogos de PGF2a substituídos no anel fenila da cadeia omega tais como latanoprost, travoprost e bimatoprost ou uma mistura de dois ou mais prostaglandinas. Os fármacos alternativos para uso na solução aquosa oftálmica de acordo com a invenção são outras prostaglandinas e derivados das mesmas tais como a prostaglandina E e seus análogos (ver a US 6.344.477 e referências naquele caso). Também são possíveis combinações de prostaglandinas ou análogos e outros fármacos para os olhos, por exemplo, agentes β-bloqueadores tal como timolol.
A quantidade de análogos de PGF2a na solução oftálmica de acordo com a invenção pode ser selecionada dependendo da prostaglandina específica em questão, em relação às doenças a serem tratadas e seus sintomas. Para o tafluprost, por exemplo, uma quantidade de desde 0,0001 até 0,01 %, de preferência desde aproximadamente 0,0005 até 0,0025 %, até mesmo mais preferivelmente de 0,0010 a 0,0025 % (peso/volume) é considerada como suficiente. As concentrações preferidas de outros análogos de PGF2a para o tratamento de glaucoma são de desde 0,001 até 0,004 % para travoprost, aproximadamente 0,005 % para o latanoprost, em tomo de 0,03 % para o bimatoprost e em tomo de 0,15 % para unoprostona.
A solução oftálmica de acordo com a invenção também pode compreender excipientes convencionais usados em composições oftálmicas, tais como agentes tamponadores, solventes, agentes de ajuste de pH, agentes de tonicidade e similares. Exemplos de agentes tamponadores adequados incluem porém não estão limitados a dihidrogênio fosfato de sódio diihidratado, ácido bórico, bórax, ácido cítrico ou ácido ε-aminocapróico. Exemplos específicos de agentes de tonicidade incluem porém não estão limitados a glicerol, sorbitol, manitol e outros álcoois de açúcar, propileno glicol, cloreto de sódio, cloreto de potássio e cloreto de cálcio.
O pH da solução aquosa oftálmica de acordo com a invenção é de preferência de desde 4 até 8, mais preferivelmente de desde 5 até 7. Como
As agentes de ajuste de pH, podem ser usados agentes de ajuste de pH comuns tais como hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico.
O material do recipiente resinoso consiste essencialmente em polietileno. O material do recipiente pode conter quantidades mínimas de outros materiais sem ser o polietileno, por exemplo, polipropileno, tereftalato de polietileno, cloreto de polivinila, resinas acrílicas, poliestireno, metacrilato de polimetila e nylon 6. A quantidade dos ditos materiais de preferência não é mais do que aproximadamente 5 a 10 % do material total do recipiente.
O polietileno é classificado em diversos tipos pela densidade dos mesmos, a saber polietileno de baixa densidade (LDPE), polietileno de densidade média (MDPE), polietileno de alta densidade (HDPE) etc e estes polietilenos são incluídos nesta invenção. O polietileno preferível é o LDPE.
Os recipientes para embalar e armazenar a solução aquosa oftálmica de acordo com a invenção incluem todas as formas de recipiente adequadas para aplicação tópica de solução oftálmica amigável ao usuário. Consequentemente, os recipientes podem ser selecionados, por exemplo, do grupo que consiste em frascos, tubos, ampolas, pipetas e aplicadores de fluido, em forma de dosagem unitária simples ou em forma de multidose. De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a solução aquosa oftálmica está na forma de uma dose única ou de uma dose unitária.
Os recipientes para a solução oftálmica de acordo com a invenção são de preferência fabricados pelo processo de moldagem por extrusão e insuflação. A moldagem por extrusão e insuflação fornecer uma superfície interna mais lisa do recipiente em comparação com a moldagem por injeção e insuflação, que é comumente usada para fabricar, por exemplo, frascos de polietileno para multidose. A superfície interna mais lisa fornece melhor estabilidade química das prostaglandinas no recipiente de polietileno em comparação com o recipiente de polietileno fabricado por moldagem por extrusão e insuflação. Além disso, quando forem usados recipientes para dose única, estes são esterilizados durante o processo de moldagem pelo calor e não é necessária esterilização adicional dos recipientes, o que também melhora a estabilidade de prostaglandinas em um recipiente para dose única (ver a EP 1 825 855 e a EP 1 349 580).
De modo geral, um recipiente oftálmico para dose unitária fabricado pelo processo de moldagem por insuflação tem um volume em tomo de 1 ml e aproximadamente 0,2 até 0,5 ml de solução para encher. Uma grande variedade de formatos é conhecida em tais recipientes. Exemplos típicos são observados na US 5.409.125 e na US 6.241.124.
Embora sejam preferidos para dose unitária para as finalidades da invenção, a solução aquosa oftálmica de acordo com a invenção permanece solúvel, estável e biodisponível também em aplicadores de fluido para a aplicação de quantidades diminutas de fluido livres de germe ou em qualquer outro tipo de recipiente em que a solução aquosa oftálmica está em com tato com o material do recipiente que consiste essencialmente em polietileno. Tais aplicadores de fluido são divulgados por exemplo, na US 5.614.172.
A solução aquosa oftálmica livre de conservante de acordo com a invenção pode ser armazenada à temperatura ambiente nos recipientes adequadas mencionados acima, inclusive pipetas para dose unitária e aplicadores. Estudos de estabilidade demonstraram que uma solução aquosa oftálmica de tafluprost livre de conservante de acordo com a invenção é estável em um recipiente de polietileno durante um longo período de tempo, pelo menos durante 12 meses a 25 °C e pelo menos durante 30 meses a 5 °C.
Uma modalidade preferida de acordo com a invenção é uma solução aquosa oftálmica para tratar hipertensão ocular e glaucoma, que compreende
0,0001 - 0,01 % em peso/volume de análogos de PGF2a;
0,05 - 0,5 % em peso/volume de tenso ativo não iônico,
0,005 - 0,2 % em peso/volume de agente estabilizador, substancialmente sem conservantes e opcionalmente agentes tamponadores, agentes de ajuste de pH e agentes de tonicidade convencionalmente usados em soluções oftálmicas, em um recipiente que consiste essencialmente em polietileno.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem limitar os mesmos de maneira alguma.
Exemplo 1
O efeito de tenso ativo não iônico sobre a absorção de tafluprost livre de conservante em recipientes de polietileno de baixa densidade foi estudado durante 20 semanas a 5 °C, 25 °C e 40 °C. Foram usadas três concentrações diferentes de polisorbato 80 (Tween 80), a saber, 0,05 %, 0,075 % e 0,1 %. A composição da formulação aquosa de tafluprost livre de conservante polisorbato 80 era de 0,0015 % de tafluprost, 2,25 % de glicerol, 0,2 % de dihidrogênio fosfato de sódio, 0,05 % de edetato dissódico e hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH até 5,0 - 6,7.
0,3 ml da composição preparada acima foi colocada para encher a parte do corpo do recipiente para dose unitária (LDPE) e selado por aquecimento com a parte superior do recipiente (LDPE). O volume interno do recipiente para dose unitária era de cerca de 1 ml. O recipiente foi embalado em folha de polietileno revestida com alumínio e armazenado em refrigerador ou em incubadora.
A concentração restante de tafluprost foi medida por HPLC.
Os resultados são apresentados nas Figuras 1 - 3. Os resultados demonstram que a concentração de polisorbato tem uma influência na absorção de tafluprost pelo polietileno. O Polisorbato (0,05 até 0,1 %) inibe a absorção de tafluprost, especialmente mesmo a uma temperatura elevada (40 °C). Uma quantidade de 0,075 até 0,1 % de polisorbato apresenta bom efeito de inibição da absorção de tafluprost.
Exemplo 2
A concentração de ácido livre de tafluprost em humor aquoso de coelho depois de uma única instilação de
1) solução oftálmica de tafluprost com conservante a 0,0015 % contendo 0,01 % de BAK e 0,05 % de polisorbato 80 ou
2) solução oftálmica de tafluprost sem conservante a 0,0015 % contendo 0,20 % de polisorbato 80 ou
3) solução oftálmica de tafluprost não conservada a 0,0015 % contendo 0,05 % de polisorbato 80 foi estudada.
As concentrações de ingredientes com exceção do polisorbato 80 em soluções não conservadas foram as seguintes: 2,25 % de glicerol, 0,2 % de dihidrogênio fosfato de sódio dihidratado, 0,05 % de edetato dissódico e hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajustar o pH até 5,0 - 6,7.
Os coelhos receberam as soluções oftálmicas descritas acima. Os coelhos foram sacrificados em cada ponto do tempo (4 animais por ponto do tempo de tratamento) e foi retirada a amostra de humor aquoso. A concentração da forma ácida de tafluprost foi medida usando o método LCMS/MS validado.
Os resultados (N = 8 para cada solução de teste por ponto de tratamento) são apresentados na Figura 4.
Pelos resultados pode ser observado que a quantidade de tenso ativo não iônico tem um efeito sobre a biodisponibilidade ocular. Quando a quantidade do tenso ativo não iônico exceder um certo limite, a penetração do agente ativo no humor aquoso começa a diminuir. Desse modo, a quantidade do tenso ativo não iônico precisa ser equilibrada, por um lado para minimizar a absorção de análogo de PGF2a pelas paredes do recipiente e, por outro lado, para maximizar a biodisponibilidade ocular.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Solução aquosa oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende
    0,0010 - 0,0015 % em peso/volume de tafluprost;
    0,05 - 0,1 % em peso/volume de polisorbato 80,
    0,01 - 0,1% em peso/volume de edetato dissódico e agentes tamponadores, agentes de ajuste de pH e agentes de tonicidade convencionalmente usados em soluções oftálmicas e substancialmente sem conservantes, em um recipiente que consiste essencialmente em polietileno ou em contato com o material do recipiente que consiste essencialmente em polietileno.
  2. 2. Solução aquosa oftálmica, caracterizada pelo fato de que compreende
    0,0015 % em peso/volume de tafluprost
    0,075 % em peso/volume de polisorbato 80,
    0,05 % em peso/volume de edetato dissódico,
    2.25 % em peso/volume de glicerol,
    0,2 % em peso/volume de dihidrogênio fosfato de sódio dihidratado, agentes de ajuste de pH e substancialmente sem conservantes, em um recipiente que consiste essencialmente em polietileno ou em contato com o material do recipiente que consiste essencialmente em polietileno.
  3. 3. Solução aquosa oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que está em um recipiente que compreende não mais que 10% de qualquer material que não seja polietileno, em que o material que não é polietileno é selecionado a partir do grupo que consiste de polipropileno, tereftalato de polietileno, cloreto de polivinila, resinas acrílicas, poliestireno, metacrilato de polimetila ou nylon 6.
    Petição 870190071549, de 26/07/2019, pág. 10/32
  4. 4. Solução aquosa oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que está em uma dose única ou na forma de dosagem unitária.
  5. 5. Solução aquosa oftálmica de acordo com a reivindicação 1
    5 ou 2, caracterizada pelo fato de que está em uma forma de aplicador de fluido.
  6. 6. Solução aquosa oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende ainda timolol.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI544927B (zh) 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
EP2127638A1 (en) 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
EP2228058A1 (en) 2009-03-04 2010-09-15 Novagali Pharma S.A. Anionic oil-in-water emulsion containing prostaglandins and uses thereof
EP2389939A1 (en) * 2010-05-28 2011-11-30 Novagali Pharma S.A. Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions
US20110136872A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-09 Burk Robert M Stable aqueous compositions of prostglandin agonist prodrugs and methods for use thereof
JP5681472B2 (ja) * 2009-12-28 2015-03-11 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
FR2961694B1 (fr) * 2010-06-29 2013-01-25 Thea Lab Systeme de delivrance polymerique d'une solution non visqueuse a base de prostaglandine sans conservateur
SI3431074T1 (sl) * 2010-07-29 2022-07-29 Allergan, Inc. Raztopine bimatoprosta in timolola brez konzervansov
WO2012015996A2 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost solutions
US9061034B2 (en) 2010-07-29 2015-06-23 Allergan, Inc. Preservative free bimatoprost and timolol solutions
US10272040B2 (en) 2010-08-12 2019-04-30 Nanyang Technological University Liposomal formulation for ocular drug delivery
WO2012038469A2 (en) * 2010-09-21 2012-03-29 S&V Technologies Ag Cosmetic composition
EP2452669A1 (en) * 2010-10-29 2012-05-16 Omnivision GmbH Ophthalmic composition
CN103596572A (zh) * 2011-04-12 2014-02-19 株式会社·R-技术上野 水性眼用组合物
CN102716074B (zh) * 2012-06-28 2013-10-16 武汉武药科技有限公司 一种贝美前列素滴眼剂及其制备方法
CA3050298A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Sun Pharma Global Fze Ophthalmic formulation of polyoxyl lipid or polyoxyl fatty acid and polyalkoxylated alcohol for use in the treatment of ocular conditions
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery
US9913849B2 (en) 2014-01-10 2018-03-13 Manistee Partners Llc Treatment of migraines
CN104766952B (zh) * 2015-04-21 2017-01-25 武汉凯迪工程技术研究总院有限公司 利用生物质气化炉滤渣制备锂离子电池负极材料的方法
PL3103439T3 (pl) 2015-06-09 2019-12-31 Medproject Pharma-Entwicklungs- Und Vertriebsgesellschaft Mbh Zdolny do tworzenia kropli oftalmiczny żel bimatoprostu
US10105371B2 (en) * 2015-10-09 2018-10-23 Tamara Vrabec Use of medications with neuroprotective properties to prevent or reduce the risk of ischemia-reperfusion injury in a subject
WO2017078953A1 (en) * 2015-11-06 2017-05-11 Accuitis Pharmaceuticals, Inc. Use of proteasome inhibitors to treat ocular disorders
US20190231885A1 (en) 2015-11-10 2019-08-01 Sun Pharma Global Fze Topical formulations and uses thereof
CN109843316A (zh) 2016-02-29 2019-06-04 太阳制药全球公司 含有环孢菌素的局部制剂及其用途
GR1009040B (el) 2016-04-19 2017-05-19 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο οφθαλμικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου
WO2018033854A1 (en) * 2016-08-15 2018-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
KR101770324B1 (ko) * 2016-11-09 2017-08-22 주식회사태준제약 안압 강하용 점안 조성물
JP2020059652A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 参天製薬株式会社 タフルプロストとクエン酸エステルとを含有するデポ剤
KR20190128657A (ko) * 2017-03-27 2019-11-18 코와 가부시키가이샤 의약 제제
US20180318319A1 (en) * 2017-05-04 2018-11-08 Ocular Science, Inc. Compositions and Methods for Treating Eyes and Methods of Preparation
EP3643297A4 (en) 2017-06-22 2021-03-17 Yonsung Fine Chemical Co., Ltd. OPHTHALMIC COMPOSITION FOR GLUCOMA TREATMENT
ES2972934T3 (es) * 2017-12-21 2024-06-17 Santen Pharmaceutical Co Ltd Combinación de sepetaprost y ripasudil para su uso en la profilaxis o tratamiento del glaucoma o hipertensión ocular
WO2020013717A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Sa Ophthalmic dispensing device
CN111632025A (zh) * 2020-03-04 2020-09-08 吉林大学第一医院 一种贝美前列素眼用温度敏感型原位凝胶及其制备方法与应用
CN111840225B (zh) * 2020-08-12 2021-09-14 陈丽娜 一种用于治疗青光眼的滴眼剂及其制备方法
RU2761625C2 (ru) * 2021-02-11 2021-12-13 Общество с ограниченной ответственностью "Гротекс" (ООО "Гротекс") Фармацевтическая композиция тафлупроста
WO2023182480A1 (ja) * 2022-03-25 2023-09-28 株式会社坪田ラボ 水性組成物
WO2023241652A1 (zh) * 2022-06-16 2023-12-21 广州润尔眼科生物科技有限公司 一种药物组合物及其制备方法和应用
WO2024203727A1 (ja) * 2023-03-24 2024-10-03 株式会社坪田ラボ 水性組成物

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4778815A (en) * 1987-03-18 1988-10-18 Ciba-Geigy Corporation Method of inhibiting cataracts by topical application of a 2-substituted 1,2-benzisoselenazol-3(2H)-one
EP0286903B2 (en) 1987-04-03 2000-03-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
US5409125A (en) 1989-12-11 1995-04-25 Aktiebolaget Astra Unit dose container
DE4027320C2 (de) 1990-08-29 1993-09-30 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Fluid-Abgabeeinrichtung für keimfreies Fluid
JPH0655640A (ja) 1992-08-04 1994-03-01 Aavan Internatl:Kk 洗面台カウンター及びその製造方法
JPH06107547A (ja) 1992-10-01 1994-04-19 Aarutetsuku Ueno:Kk 眼科用組成物
AU665287B2 (en) 1992-12-21 1995-12-21 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
JP2510066Y2 (ja) 1993-01-20 1996-09-11 東洋製罐株式会社 加熱殺菌可能な液体医薬容器
US5807892A (en) 1994-09-30 1998-09-15 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
US5631287A (en) 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
CA2237898A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Louis Desantis Jr. Combination therapy for treating glaucoma
DE69714274T3 (de) 1996-09-17 2006-06-01 Asahi Glass Co., Ltd. Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
KR100489759B1 (ko) 1996-12-09 2005-05-16 바슈 앤드 롬 인코포레이티드 일회용 가요성 컨테이너
JP3480549B2 (ja) 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
AR002194A1 (es) 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
WO1999018969A1 (fr) * 1997-10-13 1999-04-22 R-Tech Ueno, Ltd. Composition curative de l'hypertension intraoculaire ou du glaucome
US6066671A (en) 1997-12-19 2000-05-23 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides
GB2337740B (en) 1998-05-26 2000-11-15 Spreckelsen Mcgeough Ltd Fluid packaging
US6235781B1 (en) 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
BR9906597A (pt) 1998-07-14 2000-07-18 Alcon Lab Inc Produto de prostaglandina
JP2003517441A (ja) 1998-09-25 2003-05-27 アルコン ラボラトリーズ， インコーポレイテッド 徐放性で快適な眼疾病用組成物および眼疾病の治療方法
US6096783A (en) 1998-12-15 2000-08-01 Alcon Laboratories, Inc. Cyclobutane prostaglandin analogues as ocular hypotensive agents
WO2000038663A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
CA2368083A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
EP1312380B1 (en) 2000-06-19 2006-05-03 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Aseptics
JP3876355B2 (ja) 2000-09-13 2007-01-31 参天製薬株式会社 点眼液
ATE490761T1 (de) * 2000-09-13 2010-12-15 Santen Pharmaceutical Co Ltd Augentropfen
TW586946B (en) 2000-12-22 2004-05-11 Novartis Ag Process to improve stability
WO2004006826A1 (ja) 2002-07-16 2004-01-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 薬液容器及びその製造方法
CA2707067C (en) * 2002-09-09 2013-07-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Clear ophthalmic solution comprising latanoprost as active ingredient
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
EP1666043B1 (en) 2003-07-31 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Product containing prostaglandin
US20050287325A1 (en) 2004-06-25 2005-12-29 Pharmacia & Upjohn Company Pharmaceutical containers with low adsorption/absorption of active ingredients, and a method of testing materials for adsorption/absorption of active ingredients
ES2314354T3 (es) * 2004-11-09 2009-03-16 Novagali Pharma S.A. Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo.
US7562796B2 (en) 2004-11-24 2009-07-21 Holopack International Corp. Dispensing container with flow control system
CN102526064A (zh) 2004-12-09 2012-07-04 参天制药株式会社 含有分子内具有氟原子的前列腺素的制品
RU2391983C2 (ru) * 2004-12-24 2010-06-20 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд Продукт, содержащий производное простагландина f2 альфа
GB0501192D0 (en) * 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
PT1905453E (pt) 2005-07-13 2012-12-04 Santen Pharmaceutical Co Ltd Composição conservante para utilização oftálmica
ES2460967T3 (es) * 2005-08-02 2014-05-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Método para la prevención de la degradación de una sustancia térmicamente inestable
PL1937212T3 (pl) 2005-10-10 2011-02-28 Santen Sas Emulsje oftalmiczne zawierające prostaglandyny
FI126233B (sv) 2006-02-23 2016-08-31 Oy Kwh Mirka Ab Oscillerande slipmaskin
FR2918891B1 (fr) 2007-07-20 2009-09-25 Thea Sa Lab Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur
KR100927617B1 (ko) 2007-11-26 2009-11-23 한국표준과학연구원 열분해 탄소 성분의 나노 크기를 가지는 바이오 센서의감지부를 제작하는 방법
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
GEP20156220B (en) 2015-01-26
HRP20140979T1 (hr) 2014-11-21
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SI3714877T1 (sl) 2022-05-31
SG191628A1 (en) 2013-07-31
JP2018154656A (ja) 2018-10-04
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CY1115565T1 (el) 2017-01-04
ES2627837T8 (es) 2018-02-26
AR071937A1 (es) 2010-07-28
KR101988642B1 (ko) 2019-06-12
HRP20170769T1 (hr) 2017-08-11
JP6356868B2 (ja) 2018-07-11
EP2772249A1 (en) 2014-09-03
ES2968837T3 (es) 2024-05-14
KR102246598B1 (ko) 2021-04-30
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