KR101820816B1

KR101820816B1 - 고안압증과 녹내장의 치료 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR101820816B1
Application number: KR1020167022210A
Authority: KR
Inventors: 티모 레우나마키; 페르띠 펠리넨; 올리 옥살라; 카리 레무싸리
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤; 아사히 가라스 가부시키가이샤
Priority date: 2008-05-30
Filing date: 2009-05-28
Publication date: 2018-01-22
Also published as: GEP20156220B; HRP20140979T1; EP4035656A1; EP3205334B1; SI3714877T1; SG191628A1; JP2018154656A; JO3039B1; JP6889789B2; HUE049923T2; CY1115565T1; ES2627837T8; AR071937A1; KR101988642B1; HRP20170769T1; JP6356868B2; EP2772249A1; ES2968837T3; KR102246598B1; HUE033103T2

Abstract

본 발명은 PGF2α 유사체를 포함하는 고안압증과 녹내장을 치료하기 위한 안과용 수성 조성물, 상기 조성물을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하여 고안압증과 녹내장을 치료하는 방법, 및 수성 조성물내 PGF2α의 수용해도를 증가시키고 안정화시키는 방법에 관한 것이다.

Description

고안압증과 녹내장의 치료 방법 및 조성물{METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA}

본 발명은 고안압증과 녹내장을 치료하기 위한 프로스타글란딘(이하 PG) F2α 유사체를 포함하는 보존제-무첨가 수성 안과용 조성물, 상기 조성물을 치료가 필요한 개체에게 투여함으로써 고안압증과 녹내장을 치료하는 방법, 및 수성 조성물에서의 PGF2α의 수용성을 증가시키고 안정성을 향상시키는 방법에 관한 것이다.

PGF2α 유사체는, 안내압을 낮추는 효능을 가지고 있으며 전신 부작용이 낮아, 녹내장과 고안압증의 치료에 널리 사용되고 있다. PGF2α 유사체로는 공지된 모든 PGF2α 유사체, 예컨대 타플루프로스트(tafluprost), 라타노프로스트(latanoprost), 이소프로필 우노프로스톤(isopropyl unoprostone), 트라보프로스트(travoprost), 비마토프로스트(bimatoprost) 및 US 5,886,035, US 5,807,892, US 6,096,783에 기술된 유사체들이 있다.

타플루프로스트는 새로운 세대의 불화된 PGF2α 이소프로필 에스테르 유사체로서, 강력한 고안압증 제제(EP 0 850 926)이다.

녹내장 치료에 사용하는 PGF2α 유사체의 농도는 매우 낮다. 예를 들어, 안과용 조성물에서 타플루프로스트의 유효 농도인 0005 - 0.005%(w/v), 바람직하게는 약 0.0015%가, 고안압증 및 녹내장 치료에 충분한 것으로 확인되었다. 그러나, 타플루프로스트와 같이 친지성 물질인 PGF2α 유사체는 점안액을 보관하는데 통상적으로 사용되는 수지(플라스틱) 용기나 병에 흡수되기 쉽기 때문에, 이미 낮은 점안액내 약물 농도가 더욱 낮아질 수 있다.

보존제

박테리아 및 진균에 대해 충분한 항균 효과를 발휘하는 보존제가 전통적으로 안과용 조성물에 사용되고 있다. 이외에도, 보존제는, 안정적이어야 하며, 바람직하게는 성분들과 상호작용함으로써, 예컨대 성분들을 비히클이나 베이스에 균질적으로 분산 또는 용해시킴으로써 조성물을 균질화시키고 안정화시켜야 한다(EP 0 969 846, EP 1 916 002 및 EP 1 547 599). 상업적으로 이용가능한 점안액에 최근 가장 통상적으로 사용되는 보존제는, 벤즈알코늄 클로라이드(BAK)와 그외 4급 암모늄 염이다. 점안액에 약학적으로 허용가능한 다른 보존제로는, 예컨대 붕산-폴리올-아연 클로라이드(EP 1 115 406) 또는 염소 산화물 화합물(EP 1 905 453), 클로르헥시딘 글루코네이트, 벤즈에토늄 클로라이드, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 및 부틸 p-하이드록시벤조에이트가 있다.

그러나, 보존제는 또한 각결막 장애의 주된 병인으로도 알려져 있지만, 안전을 위해, 벤즈알코늄 클로라이드(BAK)와 같은 보존제의 농도는 가능한 낮은 것이 바람직하다. 보존제-무첨가 점안액도 개발되었다.

한편, BAK는 프로스타글란딘의 분해를 방지하고 프로스타글란딘이 수지 용기벽으로 흡수되는 것을 저해하는데 일조한다. 타플루프로스트 및 다른 PGF2α 유사체가 수지 용기벽에 흡수되는 점은, 특히 폴리에틸렌으로 제조된 용기에서 문제가 된다. 폴리에틸렌은, 충분한 유연성, 매끈함, 양호한 제조성 및 사용자 편리성과 같은 특성으로 인해, 안과용 조성물의 포장에, 특히 단위 투약 형태에 바람직하게 선택되는 물질이다.

또한, 수지 용기벽으로의 PGF2α 흡수 정도는 용기 벽의 표면적에 따라 결정된다. 단위 투약 조제품에는 안과용 조성물이 매우 소량 존재하지만, 조제품의 용기 접촉면적은 매우 넓다. 따라서, 용기벽으로의 PGF2α 유사체의 흡수는 단위 투약 조제품에 심각한 문제가 된다.

따라서, 본 발명 이전에는, PGF2α 유사체를 포함하며, 특히 폴리에틸렌으로 이루어진 용기로 포장하고 보관할 수 있고, 안정적이며, 보존제-무첨가형인 점안액을 제조하는 것은 실제적으로 불가능하였다. EP 1011728에 따르면, 폴리프로필렌 용기에 포장된 수성 프로스타글란딘 조성물이, 폴리에틸렌 용기에 포장된 경우 보다 더 안정적이라고 한다. 상기 특허문헌에서의 안정성 결과에 따라, 당업자는 폴리에틸렌을 선택하지 않게 되며, 특히 PGF2α 유사체와 같이 모든 고친지성 화합물에 대한 용기 재료로서 허용하지 않을 것으로 보인다. 미량 성분으로서 폴리에틸렌을 포함하는 폴리프로필렌-폴리에틸렌 코폴리머도 역시 가능하지만, 단독 물질이나 또는 주요 수지 성분으로서 폴리에틸렌을 언급하진 않고 있다(EP 1 829 545).

아울러, 거의 대부분의 PGF2α 유사체는 실제 물에 용해되지 않는다. 따라서, 점안액, 특히 단위 투약 조제품으로 PGF2α 유사체를 제형화하기 위해서는, 수용해성 문제를 해결할 필요가 있다. EP 1 321 144와 US 2007/248697에서, 프로스타글란딘 유도체가 수지 용기로 흡수되는 것을 방지하기 위해, 점안액에 비이온성 계면활성제를 첨가하였다. 예컨대, EP 0 969 846, EP 1 666 043, EP 1 011 728 및 WO 2007/042262에는, 수중에서 고친지성 프로스타글란딘을 제형화하는 문제들을 해결하고자하는 다른 시도들이 기술되어 있지만, 이들 문헌들에는 어떠한 보존제-무첨가 조성물도 언급되어 있지 않다.

따라서, 본 발명의 과제는 PGF2α 유사체를 포함하며 보존제가 실질적으로 첨가되어 있지 않은 수성 점안액을 제공하는 것으로, 필수적으로 폴리에틸렌으로 이루어진 수지 용기로 PGF2α 유사체가 흡수되는 것이 방지되며, 상기 유사체는 보존제-무첨가 조제품내에서 용해된 상태로 안정적이고 생체이용가능하게 유지된다. 현재 녹내장 환자에게는 충족되지 않은 보존제-무첨가 프로스타글란딘 점안제에 대한 임상적인 요구가 있기 때문에, 본 발명에 따른 수성 점안액은 상당한 임상적인 효과를 제공한다.

본 발명은 활성 성분으로서 PGF2α 유사체를 포함하는 고안압증 및 녹내장을 치료하기 위한 수성 점안액에 관한 것으로서, 상기 수성 용액은, 필수적으로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기내에, 비이온성 계면활성제와 안정화제를 포함하며, 보존제는 실질적으로 포함하지 않는다.

본 발명은, 치료가 필요한 개체에게 활성 성분으로서 PGF2α 유사체를 포함하는 수성 점안액을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 점안액은 비이온성 계면활성제와 용해제를 포함하며 보존제가 실질적으로 없는, 고안압증과 녹내장을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 고안압증과 녹내장을 치료하기 위한 수성 점안액을 제조하는데 있어서의 PGF2α 유사체의 용도에 관한 것으로, 상기 용액은 비이온성 계면활성제와 안정화제를 포함하며 보존제를 실질적으로 포함하지 않으며, 필수적으로 폴리에틸렌으로 이루어진 용기 안에 보관된다.

본 발명의 다른 과제는, PGF2α 유사체, 비이온성 계면활성제 및 안정화제를 포함하며 보존제가 실질적으로 없는 수성 점안액을 제조하는 단계, 이러한 보존제-무첨가 점안액을 필수적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기에 포장하는 단계를 포함하는, 수성 점안액내 PGF2α 유사체의 수용해도를 증가시키고 안정성을 향상시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 명세서에서, "보존제가 실질적으로 없는" 또는 "보존제-무첨가"는 용액에 보존제가 전혀 포함되어 있지 않거나, 또는 용액에 보존제 효과를 검출할 수 없거나 효과를 제공할 수 없는 농도로 보존제가 포함되는 것을 의미한다.

도 1-3은, 저밀도 폴리에틸렌 용기로의 보존제-무첨가 타플루프로스트의 흡수 작용에 대한, 폴리소르베이트 80(Tween 80; TW)의 효과를, 5℃, 25℃ 및 40℃ 각각에서, 3가지의 다른 폴리소르베이트 농도에 따라 확인한 것이다.
도 4는 BAK-보존제 첨가된 0.0015% 타플루프로스트 점안액[BAK(+)], 0.20% Tween 80이 포함된 보존제-무첨가 0.0015% 타플루프로스트 점안액[BAK(-) 0.2% Tween 80] 또는 0.05% Tween 80이 포함된 보존제-무첨가 0.0015% 타플루프로스트 점안액[BAK(-) 0.05% Tween 80]을 1회 주입한 후, 토끼 수양액내 타플루프로스트 산 형태의 농도를 나타낸 것이다. 바는 각 시간대의 타플루프로스트 산 형태의 평균 농도에 대한 표준 편차이고, *은 BAK(-) 0.2% Tween 80 용액 및 BAK(-) 0.05% Tween 80 용액 간의 타플루프로스트 산 형태 농도에 통계학적으로 유의한 차이가 있음을 표시한 것이다(p<0.05, N=8).

PGF2α 유사체가 용기의 수지 벽에 흡수되는 것을 방지하고, 용해 효과를 위해, 본 발명에 따른 점안액에, 비이온성 계면활성제를 첨가한다. 비이온성 계면활성제의 예로는, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 폴리소르베이트 80 [폴리(옥시에틸렌) 소르비탄 모노올레이트], 폴리소르베이트 60 [폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노스테아레이트], 폴리소르베이트 40 [폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노팔미테이트], 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노라우레이트, 폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리올레이트 및 폴리소르베이트 65 [폴리(옥시에틸렌)소르비탄 트리스테아레이트], 폴리옥시에틸렌 수소처리된 캐스터 오일, 예컨대 폴리옥시에틸렌 수소처리된 캐스터 오일 10, 폴리옥시에틸렌 수소처리된 캐스터 오일 40, 폴리옥시에틸렌 수소처리된 캐스터 오일 50 및 폴리옥시에틸렌 수소처리된 캐스터 오일 60, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (160) 폴리옥시프로필렌 (30) 글리콜 [Pluronic F68], 폴리옥시에틸렌 (42) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [Pluronic P123], 폴리옥시에틸렌 (54) 폴리옥시프로필렌 (39) 글리콜 [Pluronic P85], 폴리옥시에틸렌 (196) 폴리옥시프로필렌 (67) 글리콜 [Pluronic F127] 및 폴리옥시에틸렌 (20) 폴리옥시프로필렌 (20) 글리콜 [Pluronic L-44], 폴리옥실 40 스테아레이트 및 슈크로스 지방산 에스테르가 있다. 비이온성 계면활성제는 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 비이온성 계면활성제의 바람직한 예는 폴리소르베이트 80 [폴리(옥시에틸렌)소르비탄 모노올레이트]이다. 다른 바람직한 비이온성 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 수소처리된 캐스터 오일 60 및 폴리옥실 40 스테아레이트가 있다.

본 발명에 따른 점안액내 비이온성 계면활성제(들)의 함량은 프로스타글란딘 유사체 및 특정 계면활성제(들)의 함량과 타입에 따라 선택할 수 있으며, 당해 기술 분야의 당업자의 능력내에서 이루어진다. 폴리소르베이트 80의 경우, 농도는 예컨대 0.05 내지 0.5%(w/v), 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.1%, 가장 바람직하게는 약 0.075%의 범위이다. 또한, 본 발명자들은, 비이온성 계면활성제의 농도가 너무 높으면 각막 상피층에 자극 효과를 보이며 점안액의 프로스타글란딘의 생체이용성에 좋지 않은 작용을 한다는 것을 확인하였다. 예컨대 타플루프로스트의 경우, 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80의 상한 수준은 0.5%일 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 점안액은 점안액내에서 PGF2α 유사체의 분해를 저해하는 안정화제를 포함한다. 안정화제에 대한 바람직한 예로는 에틸렌 디아민테트라아세트산 및 그것의 염, 예컨대 디소듐 에데테이트, 및 디부틸하이드록시톨루엔이 있다. 또한, 소듐 나이트라이트, 아스코르브산, L-아스코르브산 스테아레이트, 소듐 하이드로겐설파이트, 알파티오글리세린, 에리토르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 시트르산, 토코페롤 아세테이트, 포타슘 디클로로이소시아누레이트, 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀, 소이빈 레시틴, 소듐 티오글리콜레이트, 소듐 티오말레이트, 천연 비타민 E, 토코페롤, 아스코르빌 파스티미네이트, 소듐 피로설파이트, 부틸하이드록시아니솔, 1,3-부틸렌 글리콜, 펜타에리트틸 테트라키스[3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)]프로피오네이트, 프로필 갈레이트, 2-머캅토벤즈이미다졸 및 옥시퀴놀린 설페이트와 같은 다른 안정화제도 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 점안액에서의 안정화제의 함량은, 특정 안정화제에 따라 선택할 수 있으며, 이는 당해 기술 분야의 당업자의 능력내에서 이루어진다. 예컨대, 안정화제가 디소듐 에데테이트인 경우, 그 농도는 일반적으로는 0.005 내지 0.2% (w/v)이고, 바람직하게는 0.01 내지 0.1%, 더 바람직하게는 약 0.05%이다.

본 발명에 따른 점안액에 사용하기에 바람직한 PGF2α 유사체는 타플루프로스트이다. 그러나, 공지된 모든 PGF2α 유사체, 특히 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 비마토프로스트와 같이, 기타 오메가 체인 페닐 고리-치환된 PGF2α 유사체나 또는 2종 이상의 프로스타글란딘의 혼합물을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 수성 점안액에 사용하기 위한 다른 약물로는, 프로스타글란딘 E 및 그것의 유사체와 같은 다른 프로스타글란딘 및 그것의 유도체가 있다(US 6,344,477 및 이 문헌의 참조문헌 참조). 프로스타글란딘 또는 유사체는, 다른 안과용 약제, 예컨대 티몰롤과 같은 베타-차단제와의 조합도 가능하다.

본 발명에 따른 점안액내 PGF2α 유사체의 함량은 구체적인 대상 프로스타글란딘, 치료 대상 질환 및 증상에 따라 선택할 수 있다. 타플루프로스트의 경우, 예컨대 0.0001 내지 0.01%, 바람직하게는 약 0.0005 내지 0.0025%, 보다 더 바람직하게는 0.0010 내지 0.0025% (w/v)의 양이 충분할 것으로 생각된다. 녹내장 치료에 바람직한 다른 PGF2α 유사체의 농도는, 트라보프로스트의 경우 0.001 내지 0.004%, 란타노프로스트의 경우 약 0.005%, 비마토프로스트의 경우 약 0.03%, 및 우노프로스톤의 경우 약 0.15%이다.

본 발명에 따른 점안액은 또한 완충제, 용매, pH 조절제, 삼투압 조절제(tonicity agent) 등과 같이 안과용 조성물에 사용되는 통상적인 부형제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제의 예로는, 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 붕산, 보락스, 시트르산 또는 ε-아미노카프로산이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 구체적인 삼투압 조절제의 예로는 글리세롤, 소르비톨, 만니톨 및 그외 당 알코올, 프로필렌 글리콜, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드 및 칼슘 클로라이드가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 수성 점안액의 pH는 바람직하게는 pH 4-8, 더 바람직하게는 5-7이다. pH 조절제로서 소듐 하이드록사이드 및/또는 하이드로클로르산과 같은 일반적인 pH 조절제를 사용할 수 있다.

수지 용기의 재료는 필수적으로 폴리에틸렌으로 구성된다. 용기의 재료는 폴리에틸렌 이외의 다른 물질, 예컨대 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 클로라이드, 아크릴 수지, 폴리스티렌, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 나일론 6을 소량 포함할 수 있다. 이러한 재료의 함량은 전체 용기 재료의 약 5 - 10%를 초과하지 않는 것이 바람직하다. 폴리에틸렌은 밀도에 따라 여러가지 타입으로, 즉 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), 중밀도 폴리에틸렌(MDPE), 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 등으로 분류되며, 이들 폴리에틸렌은 본 발명에 포함된다. 바람직한 폴리에틸렌은 LDPE이다.

본 발명에 따른 수성 점안액을 포장하고 보관하기 위한 용기는, 사용자에게 편리한 국소 눈 전달에 적합한 모든 용기 형태를 포함한다. 따라서, 용기는, 1회 단위 투약 형태(single unit dose form)나 다회 투약 형태(multidose form)로, 예컨대 병, 관, 앰플, 파이펫 및 유체 분배기(fluid dispenser)로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 수성 점안액은 1회 투약(single dose) 또는 단위 투약 형태(unit dose form)이다.

본 발명에 따른 점안액의 용기는 바람직하게는 압출 블로우 몰딩 방법(extrusion blow moulding method)에 의해 제조한다. 압출 블로우 몰딩이, 예컨대 폴리에틸렌 다회 투약 병의 제조에 일반적으로 사용되는, 사출 블로우 몰딩(injection blow moulding)에 비해, 용기의 내면을 더 매끄럽게 한다. 더욱 매끈한 내면은, 사출 블로우 몰딩으로 제조한 폴리에틸렌 용기에 비해, 폴리에틸렌 용기내에서의 프로스타글란딘의 우수한 화학적 안정성을 제공한다. 더욱이, 1회 투약 용기를 사용하는 경우, 열에 의한 몰딩 공정 동안에 이들을 멸균함으로써 용기를 추가적으로 멸균할 필요가 없어, 1회 투약 용기내 프로스타글란딘의 안정성을 높인다(EP 1 825 855 및 EP 1 349 580 참조).

일반적으로, 블로우 몰딩 방법에 의해 제조되는 안과용 단위 투약 용기의 부피는 약 1 ml이며, 약 0.2 내지 0.5 ml을 충진한다. 이러한 용기에 대해서는 매우 다양한 형태들이 알려져 있다. 전형적인 예들은 US 5,409,125 및 US 6,241,124를 참조한다.

본 발명의 목적에서는 단위 투약 용기가 바람직하지만, 본 발명에 따른 수성 점안액은 소량의 무균 유체를 분배하기 위한 유체 분배기나 또는 임의의 다른 용기 타입에서도 용해가능하며 안정적이고 생체이용가능한 상태로 유지되며, 상기 수성 점안액은 필수적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기 재료와 접촉된다. 이러한 유체 분배기는 예컨대 US 5,614,172에 기술되어 있다.

본 발명에 따른 보존제-무첨가 수성 점안액은 전술한 적합한 용기내에서 실온에서 보관할 수 있으며, 상기 용기로는 단위 투약 파이펫 및 분배기를 포함한다. 안정성 연구로, 본 발명에 따른 보존제-무첨가 수성 타플루프로스트 점안액이 장기간, 25℃에서 12개월 이상, 5℃에서 30개월간 폴리에틸렌 용기 안에서 안정적임을 입증하였다.

본 발명에 따른 바람직한 구현예는, 필수적으로 폴리에틸렌으로 구성된 용기내에 하기 성분을 포함하는 고안압증 및 녹내장을 치료하기 위한 수성 점안액에 관한 것이다:

0.0001 - 0.01% w/v PGF2α 유사체,

0.05 - 0.5% w/v 비이온성 계면활성제, 및

0.005 - 0.2% w/v 안정화제를 포함하며,

보존제가 실질적으로 없으며,

선택적으로, 점안액에 통상적으로 사용되는 완충제, pH 조절제 및 삼투압 조절제를 포함함.

하기 실시예들은 본 발명을 설명하나, 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지 않는다.

실시예 1

저밀도 폴리에틸렌 용기로의 보존제-무첨가 타플루프로스트의 흡수에 대한 비이온성 계면활성제의 효과를, 5℃, 25℃ 및 40℃에서 20주간 실험하였다. 폴리소르베이트 80 (Tween 80)를 3가지 다른 농도, 즉 0.05%, 0.075% 및 0.1%로 사용하였다. 폴리소르베이트 80을 제외한, 보존제-무첨가 타플루프로스트 수성 제형 조성물은, 0.0015% 타플루프로스트, 2.25% 글리세롤, 0.2% 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트, 0.05% 디소듐 에데테이트 및 pH 5.0 - 6.7로 조절하기 위한 소듐 하이드록사이드 및/또는 하이드로클로르산로 구성된다.

상기 제조한 조성물 0.3 ml을 단위 투약 용기(LDPE)의 본체에 넣고, 용기(LDPE) 윗부분을 열로 밀봉하였다. 단위 투약 용기의 내용적(inner volume)은 약 1 ml이었다. 용기를 알루미늄-폴리에틸렌 호일 코팅된 종이로 포장하여, 냉장고나 인큐베이터에 보관하였다.

타플루프로스트의 잔류 농도를 HPLC로 측정하였다. 그 결과는 도 1-3에 나타낸다. 그 결과, 폴리소르베이트의 농도가 폴리에틸렌으로의 타플루프로스트의 흡수에 영향을 미치는 것으로 나타났다. 폴리소르베이트(0.05 내지 0.1%)는, 특히 승온(40℃) 조건에서도 타플루프로스트의 흡수를 저해하였다. 0.075 내지 0.1%의 폴리소르베이트도 타플루프로스트의 흡수에 양호한 저해 효과를 나타내었다.

실시예 2

하기 조성을 1회 주입한 후, 토끼 수양액내 타플루프로스트 유리 산의 농도를 조사하였다:

1) 0.01% BAK 및 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함하는, 보존제 첨가된 0.0015% 타플루프로스트 점안액,

2) 0.20% 폴리소르베이트 80을 포함하는, 보존제-무첨가 0.0015% 타플루프로스트 점안액, 또는

3) 0.05% 폴리소르베이트 80을 포함하는, 보존제-무첨가 0.0015% 타플루프로스트 점안액.

보존제-무첨가된 용액에서, 폴리소르베이트 80을 제외한 다른 성분들의 농도는 다음과 같다: 2.25% 글리세롤, 0.2% 소듐 디하이드로겐 디하이드레이트, 0.05% 디소듐 에데테이트 및 pH 5.0 - 6.7로 조절하기 위한 소듐 하이드록사이드 및/또는 하이드로클로르산.

상기 점안액들을 토끼에게 투여하였다. 각 시간대(각 시간대에, 각 처리군 당 동물 4마리)에 토끼를 희생시키고, 수양액 샘플을 취하였다. 타플루프로스트 산 형태의 농도를 공인된 LC-MS/MS 방법을 이용하여 측정하였다.

그 결과는 도 4에 나타낸다(각 시간대에 각 처리 용액 당, N = 8).

이러한 결과로부터, 비이온성 계면활성제의 함량이 눈에서의 생체이용성에 영향을 준다는 것을 알 수 있다. 비이온성 계면활성제를 특정 한계 보다 다량 사용하면, 활성 제제가 수양액으로 침투하는 수준이 감소되었다. 따라서, 비이온성 계면활성제의 양은, 용기 벽으로의 PGF2α 유사체의 흡수를 최소화하고 눈 생체이용성을 최대화시키도록 균형을 맞추어야한다.

Claims

활성 성분으로서 타플루프로스트를 포함하는 고안압증과 녹내장을 치료하기 위한 수성 점안액으로서,
상기 수성 점안액은, 단위 용량 형태(unit dose form)의 폴리에틸렌을 포함하는 용기 내에, 폴리소르베이트 80 및 디소듐 에데테이트를 포함하며, 보존제를 포함하지 않는, 수성 점안액.
제1항에 있어서,
상기 폴리에틸렌을 포함하는 용기가 저밀도 폴리에틸렌 용기인, 수성 점안액.
제1항 또는 제2항에 있어서,
활성 성분으로서 티몰롤을 더 포함하는, 수성 점안액.
고안압증과 녹내장을 치료하기 위한 수성 점안액으로서,
상기 수성 점안액은, 단위 용량 형태(unit dose form)의 폴리에틸렌을 포함하는 용기 내에,
0.0010 - 0.0015% w/v 타플루프로스트,
0.05 - 0.1% w/v 폴리소르베이트 80,
0.01 - 0.1% w/v 디소듐 에데테이트,
점안액에 통상적으로 사용되는 완충제, pH 조절제 및 삼투압 조절제를 포함하며, 보존제를 포함하지 않는, 수성 점안액.
고안압증과 녹내장을 치료하기 위한 수성 점안액으로서,
상기 수성 점안액은, 단위 용량 형태(unit dose form)의 폴리에틸렌을 포함하는 용기 내에,
0.0015% w/v 타플루프로스트, 0.075% w/v 폴리소르베이트 80, 0.05% w/v 디소듐 에데테이트, 2.25% w/v 글리세롤, 0.2% w/v 소듐 디하이드로겐 포스페이트 디하이드레이트 및 pH 조절제를 포함하며, 보존제를 포함하지 않는, 수성 점안액.
제4항 또는 제5항에 있어서,
상기 폴리에틸렌을 포함하는 용기가 저밀도 폴리에틸렌 용기인, 수성 점안액.
제4항 또는 제5항에 있어서,
활성 성분으로서 티몰롤을 더 포함하는, 수성 점안액.
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