ES2968837T3 - Método y composición para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere al uso de tafluprost para la fabricación de una solución acuosa oftálmica para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en la que dicha solución oftálmica comprende 0,0010-0,0025 % p/v de tafluprost, 0,075 % p/v de polisorbato 80, 0,005- 0,2% p/v de agente estabilizante y sustancialmente sin conservantes en un recipiente de dosis única o de dosis unitaria que consiste esencialmente en polietileno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método y composición para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a una composición oftálmica acuosa sin conservantes que contiene tafluprost para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Antecedentes de la invención
Los análogos de la PGF2a se han utilizado ampliamente para el tratamiento del glaucoma y la hipertensión ocular debido a su eficacia para reducir la presión intraocular y sus escasos efectos secundarios sistémicos. Los análogos de la PGF2a incluyen todos los análogos de la PGF2a conocidos, por ejemplo, tafluprost, latanoprost, isopropilunoprostona, travoprost, bimatoprost y los análogos que se muestran en los documentos US 5,886,035, US 5,807,892 y US 6,096,783.
El tafluprost es un análogo fluorado del éster isopropílico de PGF2a de nueva generación y un potente hipotensor ocular (documento EP 0850926).
La concentración de los análogos de la PGF2a que se utiliza para el tratamiento del glaucoma es muy baja. Por ejemplo, se ha descubierto que una concentración eficaz de tafluprost del 0,0005 al 0,005 (p/v), preferiblemente de aproximadamente el 0,0015 % en una composición oftálmica es suficiente para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma. Sin embargo, como sustancias lipófilas, los análogos de la PGF2a, tales como tafluprost, pueden absorberse en los envases o frascos de resina (plásticos) utilizados habitualmente para almacenar las soluciones oftálmicas y, por tanto, la ya baja concentración del fármaco en la solución oftálmica puede reducirse aún más.
Conservantes
Tradicionalmente, en las composiciones oftálmicas se han utilizado conservantes que muestran un efecto antimicrobiano suficiente sobre bacterias y hongos. Además, se requiere que los conservantes sean estables y preferiblemente que homogenicen y estabilicen la composición interactuando con los ingredientes, por ejemplo, dispersando o disolviendo homogéneamente los ingredientes en el vehículo o base (véanse los documentos EP 0969846, EP 1916 002 y EP 1547 599). Hoy en día, los conservantes más utilizados en las soluciones oftálmicas disponibles comercialmente son el cloruro de benzalconio (BAK) y otras sales de amonio cuaternario. Otros conservantes farmacéuticamente aceptables para soluciones oftálmicas son, por ejemplo, ácido bórico - poliol - cloruro de zinc (documento EP 1 115 406) o compuestos de óxido de cloro (documento EP 1905453), gluconato de clorhexidina, cloruro de bencetonio, ácido sórbico, sorbato de potasio, p-hidroxibenzoato de etilo y p-hidroxibenzoato de butilo.
Sin embargo, también se sabe que los conservantes son la principal etiología de los trastornos queratoconjuntivos y, por motivos de seguridad, se prefiere que la concentración de un conservante tal como el cloruro de benzalconio (BAK) sea lo más baja posible. También se han desarrollado soluciones oftálmicas sin conservantes.
Por otra parte, el BAK ha contribuido a la prevención de la degradación de las prostaglandinas y a la inhibición de la absorción de prostaglandinas en las paredes de resina del envase. La absorción del tafluprost y otros análogos de la PGF2a en las paredes de resina del envase ha venido siendo un problema, especialmente con envases de polietileno. Debido a sus propiedades, tales como suficiente flexibilidad y suavidad, facilidad de fabricación y de uso, el polietileno es el material preferido para el envasado de composiciones oftálmicas, especialmente en forma de dosis unitarias.
Además, la absorción de los análogos de la PGF2a en las paredes de resina del envase depende del área superficial de las paredes del envase. Un preparado de dosis unitaria contiene una cantidad muy pequeña de las composiciones oftálmicas y el área de contacto de la preparación con el envase es muy grande. Por tanto, la absorción de los análogos de la PGF2a en las paredes del envase es un problema grave para los preparados de dosis unitarias.
Por consiguiente, antes de la presente invención era imposible en la práctica preparar soluciones oftálmicas estables sin conservantes que contuvieran análogos de la PGF2a y que pudieran envasarse y almacenarse en envases que consisten esencialmente en polietileno. Según el documento EP 1011728, las composiciones acuosas de prostaglandinas envasadas en envases de polipropileno son más estables que las envasadas en envases de polietileno. A partir de los resultados de estabilidad de dicha publicación, un experto en la materia no se siente alentado a elegir polietileno, sino que es probable lo rechace como material del envase, especialmente para todos los compuestos altamente lipófilos tales como los análogos de la PGF2a. También son posibles copolímeros de polipropileno y polietileno que comprenden polietileno como componente secundario, pero sin aludir al polietileno como material único o como componente principal de la resina (documento EP 1829545).
Además, casi todos los análogos de la PGF2a son prácticamente insolubles en agua. Por tanto, es necesario solucionar también el problema de la solubilidad en agua para formular análogos de la PGF2a en soluciones oftálmicas, especialmente para preparados de dosis unitarias. En los documentos EP 1321 144 y US 2007/248697, se añade un tensioactivo no iónico a la solución oftálmica para evitar la adsorción de un derivado de prostaglandina a un envase de resina. Otros intentos de compensar las dificultades de la formulación de análogos de prostaglandinas altamente lipófilos en agua se han descrito, por ejemplo, en los documentos EP 0969846, EP 1666 043, EP 1011 728 y WO 2007/042262, que, sin embargo, no mencionan ninguna composición sin conservantes.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar una solución oftálmica acuosa que comprenda tafluprost y sustancialmente ningún conservante, en donde se evite la absorción del tafluprost en los envases de resina que consisten esencialmente en polietileno y en donde dichos análogos permanezcan solubles, estables y biodisponibles en un preparado sin conservantes. La solución oftálmica acuosa según la invención proporciona una ventaja clínica significativa ya que actualmente existe una necesidad clínica no satisfecha de colirios de prostaglandinas sin conservantes para pacientes con glaucoma.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere al uso de tafluprost para la preparación de una solución oftálmica acuosa para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en donde dicha solución contiene un tensioactivo no iónico, un agente estabilizante y sustancialmente ningún conservante y se almacena en un envase que consiste esencialmente en polietileno.
Dentro de esta descripción, "sustancialmente ningún conservante" o "sin conservantes" significa que la solución no contiene absolutamente ningún conservante o que la solución contiene conservantes en una concentración que es indetectable o no proporciona un efecto conservante.
Breve descripción de las figuras.
Las figuras 1-3 muestran el efecto del polisorbato 80 (Tween 80; TW) sobre la absorción del tafluprost sin conservantes en envases de polietileno de baja densidad para tres concentraciones diferentes de polisorbato a 5 °C, 25 °C y 40 °C, respectivamente.
La figura 4 muestra la concentración de la forma ácida de tafluprost en el humor acuoso de conejos después de una única instilación de una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % conservada con BAK [BAK(+)], una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía Tween 80 al 0,20 % [BAK(-) 0,2 % Tween 80] o una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía Tween 80 al 0,05 % [BAK(-) 0,05% Tween 80]. Las barras presentan el error estándar de la media de la concentración de la forma ácida de tafluprost en cada punto temporal y los asteriscos representan una diferencia estadísticamente significativa de la concentración de la forma ácida de tafluprost entre las soluciones BAK(-) 0,2 % Tween 80 y BAK(-) 0,05 % Tween 80 (p < 0,05 con N = 8).
Descripción detallada de la invención
El tensioactivo no iónico polisorbato 80 [monooleato de poli(oxietileno)sorbitán] se añade a la solución oftálmica según la invención por su efecto solubilizante y para evitar la absorción del tafluprost en las paredes de resina del envase.
La concentración de polisorbato 80 es del 0,075 % (p/v). Los presentes inventores también han encontrado que una concentración demasiado alta del tensioactivo no iónico tiene un efecto irritante sobre la capa de epitelio corneal y un efecto adverso sobre la biodisponibilidad de las prostaglandinas de la solución oftálmica.
La solución oftálmica según la invención también contiene agentes estabilizantes para inhibir la descomposición del tafluprost en la solución oftálmica. Los ejemplos preferidos de agentes estabilizantes son el ácido etilendiaminotetraacético y sus sales tales como edetato de disodio, y dibutilhidroxitolueno. También puede usarse otros agentes estabilizantes, tales como nitrito de sodio, ácido ascórbico, estearato de ácido L-ascórbico, hidrogenosulfito de sodio, a-tioglicerina, ácido eritórbico, clorhidrato de cisteína, ácido cítrico, acetato de tocoferol, dicloroisocianurato de potasio, 2,6-di-f-butil-4-met¡lfenol, lecitina de soja, tioglicolato de sodio, tiomalato de sodio, vitamina E natural, tocoferol, pastiminato de ascorbilo, pirosulfito de sodio, butilhidroxianisol, 1,3-butilenglicol, pentaerittiltetraquis[3-(3,5-di-f-butil-4)-hidroxifenil)]propionato, galato de propilo, 2-mercaptobencimidazol y sulfato de oxiquinolina.
La cantidad de los agentes estabilizantes en la solución oftálmica según la invención puede seleccionarse en función del estabilizante específico y está dentro de los conocimientos del experto en la técnica. Por ejemplo, cuando el estabilizante es edetato de disodio, la concentración suele ser del 0,005 al 0,2 % (p/v), preferiblemente del 0,01 al 0,1 % y aún más preferiblemente de aproximadamente el 0,05 %.
Un análogo de la PGF2a preferido para usar en la solución oftálmica acuosa según la invención es tafluprost. También son posibles combinaciones de tafluprost y otros fármacos oculares, por ejemplo, betabloqueantes tales como timolol.
Para tafluprost, se considera suficiente una cantidad del 0,0010 al 0,0025 % (p/v).
La solución oftálmica según la invención también puede comprender excipientes convencionales usados en composiciones oftálmicas, tales como agentes tamponantes, disolventes, ajustadores del pH, agentes de tonicidad y similares. Los ejemplos de agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a dihidrogenofosfato de sodio dihidratado, ácido bórico, bórax, ácido cítrico o ácido £-aminocaproico. Los ejemplos específicos de agentes de tonicidad incluyen, pero no se limitan a glicerol, sorbitol, manitol y otros alcoholes de azúcar, propilenglicol, cloruro sódico, cloruro de potasio y cloruro de calcio.
El pH de la solución oftálmica acuosa según la invención es preferiblemente de 4 a 8, más preferiblemente de 5 a 7. Como ajustadores del pH, pueden usarse los agentes de ajuste del pH habituales tales como hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.
El material del envase de resina consiste esencialmente en polietileno. El material del envase puede contener pequeñas cantidades de otros materiales además de polietileno, por ejemplo, polipropileno, poli (tereftalato de etileno), poli(cloruro de vinilo), resinas acrílicas, poliestireno, poli(metacrilato de metilo) y nailon 6. Preferiblemente, la cantidad de dichos materiales no supera aproximadamente el 5 al 10 % del material total del envase. El polietileno se clasifica en varios tipos según su densidad, a saber, polietileno de baja densidad (LDPE), polietileno de media densidad (MDPE), polietileno de alta densidad (HDPE), etc., y estos polietilenos están incluidos en esta invención. El polietileno preferible es LDPE.
Los envases para envasar y almacenar la solución oftálmica acuosa según la invención incluyen todas las formas de envase adecuadas para una administración oftálmica tópica fácil de usar. En consecuencia, los envases pueden seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste en frascos, tubos, ampollas, pipetas y dosificadores de líquidos, en forma de dosis unitarias únicas o en forma de dosis múltiples. Según una realización preferida de la invención, la solución oftálmica acuosa se encuentra en forma de monodosis o dosis unitarias.
Los envases para la solución oftálmica según la invención se fabrican preferiblemente mediante el método de moldeo por extrusión y soplado. El moldeo por extrusión y soplado proporciona una superficie interior del envase más suave en comparación con el moldeo por inyección y soplado, que se utiliza habitualmente para fabricar, por ejemplo, frascos multidosis de polietileno. La superficie interior más lisa proporciona una mejor estabilidad química de las prostaglandinas en el envase de polietileno en comparación con el envase de polietileno fabricado mediante moldeo por inyección y soplado. Además, cuando se utilizan envases monodosis, estos se esterilizan durante el proceso de moldeo mediante calor y no se necesita una esterilización adicional de los envases, lo que también mejora la estabilidad de las prostaglandinas en envases monodosis (véanse los documentos EP 1825855 y EP 1349580).
Generalmente, un envase oftálmico de dosis unitaria fabricado mediante el método de moldeo por soplado tiene un volumen de aproximadamente 1 ml y contiene aproximadamente de 0,2 a 0,5 ml de solución. Se conoce una gran variedad de formas para tales envases. Algunos ejemplos típicos se ven en los documentos US 5.409.125 y US 6,241,124. Aunque se prefieren los envases de dosis unitarias para los fines de la invención, la solución oftálmica acuosa según la invención también permanece soluble, estable y biodisponible en dosificadores de líquidos para dosificar cantidades mínimas de líquido sin gérmenes, o en cualquier otro tipo de envase en donde la solución oftálmica acuosa está en contacto con un material del envase que consiste esencialmente en polietileno. Tales dosificadores de líquidos se describen, por ejemplo, en el documento US 5,614,172.
La solución oftálmica acuosa sin conservantes según la invención puede almacenarse a temperatura ambiente en los envases adecuados mencionados anteriormente, incluidas pipetas de dosis unitarias y dosificadores. Los estudios de estabilidad han demostrado que una solución oftálmica acuosa de tafluprost sin conservantes según la invención es estable en un envase de polietileno durante mucho tiempo, al menos durante 12 meses a 25 °C y al menos durante 30 meses a 5 °C.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitarla en modo alguno.
Ejemplo 1
Se estudió el efecto de un tensioactivo no iónico sobre la absorción del tafluprost sin conservantes en envases de polietileno de baja densidad durante 20 semanas a 5 °C, 25 °C y 40 °C. Se utilizaron tres concentraciones diferentes de polisorbato 80 (Tween 80), concretamente el 0,05 %, 0,075 % y 0,1 %. La composición de la formulación acuosa de tafluprost sin conservantes, a excepción del polisorbato 80, fue: tafluprost al 0,0015 %, glicerol al 2,25 %, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado al 0,2 %, edetato de disodio al 0,05 % e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,0-6,7.
Se pusieron 0,3 ml de la composición preparada anteriormente en la parte del cuerpo del envase de dosis unitaria (LDPE), que se selló con la parte superior del envase (LDPE) por calentamiento. El volumen interior del envase de dosis unitaria era de aproximadamente 1 ml. El envase se envolvió en papel de aluminio recubierto de una lámina de polietileno y se almacenó en un refrigerador o una incubadora.
La concentración remanente de tafluprost se midió mediante HPLC. Los resultados se muestran en las figuras 1-3. Los resultados muestran que la concentración de polisorbato influye en la absorción del tafluprost en el polietileno. El polisorbato (del 0,05 al 0,1 %) inhibe la absorción del tafluprost, especialmente incluso a temperaturas elevadas (40 °C). Una cantidad del 0,075 al 0,1%de polisorbato muestra un buen efecto de inhibición de la absorción del tafluprost.
Ejemplo 2
Se estudió la concentración del ácido libre de tafluprost en el humor acuoso de conejos después de una única instilación de
1) una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % conservada que contenía BAK al 0,01 % y polisorbato 80 al 0,05 %, o
2) una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía polisorbato 80 al 0,20 %, o 3) una solución oftálmica de tafluprost al 0,0015 % sin conservantes que contenía polisorbato 80 al 0,05 %.
Las concentraciones de los ingredientes, a excepción del polisorbato 80, en las soluciones sin conservantes fueron las siguientes: glicerol al 2,25 %, dihidrogenofosfato de sodio dihidratado al 0,2%, edetato de disodio al 0,05 % e hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico para ajustar el pH a 5,0-6,7.
Los conejos recibieron las soluciones oftálmicas descritas anteriormente. Se sacrificaron en cada punto temporal (4 animales por tratamiento por punto temporal) y se tomó una muestra de su humor acuoso. La concentración de la forma ácida de tafluprost se midió mediante el método validado de CL-EM/EM.
Los resultados (N = 8 para cada solución de prueba por punto temporal) se muestran en la figura 4.
En los resultados puede observarse que la cantidad del tensioactivo no iónico tiene un efecto sobre la biodisponibilidad ocular. Cuando la cantidad del tensioactivo no iónico excede un cierto límite, la penetración del principio activo en el humor acuoso comienza a disminuir. Por tanto, la cantidad del tensioactivo no iónico debe equilibrarse, por un lado, para minimizar la absorción del análogo de la PGF2a en las paredes del envase y, por otro lado, para maximizar la biodisponibilidad ocular.
Claims (6)
1. Uso de tafluprost para la preparación de una solución oftálmica acuosa para el tratamiento de la hipertensión ocular y el glaucoma, en donde dicha solución oftálmica comprende tafluprost al 0,0010-0,0025 % p/v, polisorbato 80 al 0,075 % p/v, un agente estabilizante al 0,005-0,2 % p/v y sustancialmente ningún conservante en un envase monodosis o de dosis unitaria que consiste esencialmente en polietileno.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde el envase consiste esencialmente en polietileno de baja densidad.
3. El uso según la reivindicación 1 o 2, en donde el agente estabilizante es edetato de disodio.
4. El uso según la reivindicación 3, en donde la cantidad de edetato de disodio es del 0,05 % p/v.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de tafluprost es del 0,0015 % p/v.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la solución oftálmica acuosa comprende al menos otra sustancia farmacéuticamente activa, tal como timolol.
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