TW202400133A - 水性組成物 - Google Patents

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織谷利香
木谷智世
西本明功
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日商坪田實驗室股份有限公司
日商樂敦製藥股份有限公司
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Abstract

第1本發明係關於一種水性組成物，其係含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽者，且該水性組成物係收容於與該水性組成物接觸之部分之一部分或全部由含有聚烯烴之樹脂形成之容器中而成。第2本發明係關於一種水性組成物，其含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽、及（B）螯合劑。

Description

水性組成物
以下，依序對第1本發明及第2本發明進行說明。 第1本發明係關於一種水性組成物。
已知4-苯丁酸鈉於體內代謝為苯乙酸，並與麩胺酸結合而排泄至尿中，從而將4-苯丁酸鈉用於尿素循環異常症之治療藥（非專利文獻1）。最近，對4-苯丁酸鈉有助於預防或治療近視或老花等眼部疾病有所報告（例如專利文獻1及2）。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2018/164113號 專利文獻2：國際公開第2020/129965號 非專利文獻
非專利文獻1：Buphenyl（註冊商標）錠 500 mg Buphenyl（註冊商標）顆粒 94% 附件
[發明所欲解決之課題]
以4-苯丁酸鈉為有效成分之尿素循環異常症之治療藥以適於經口投予之錠劑及顆粒劑之形式進行市售。另一方面，與將含有4-苯丁酸鈉之滴眼劑等水性組成物收容於樹脂容器中時之舉動相關之見解完全未有報告。本發明人等發現了有如下新問題：於將含有4-苯丁酸鈉之水性組成物收容於特定之樹脂容器中之情形時，會促進雜質自該樹脂容器溶出。第1本發明之目的在於提供一種新穎之水性組成物，其係收容於樹脂容器中之含有4-苯丁酸或其衍生物者，且可抑制雜質自該樹脂容器溶出。 [解決課題之技術手段]
本發明人等為解決上述課題進行了深入研究，結果發現，藉由將含有4-苯丁酸鈉之水性組成物收容於由含有聚烯烴之樹脂形成之容器中，可抑制雜質自樹脂溶出。第1本發明基於該見解，提供以下各發明。
[1] 一種水性組成物，其係含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽者，且該水性組成物係收容於與該水性組成物接觸之部分之一部分或全部由含有聚烯烴之樹脂形成之容器中而成。 [2] 如[1]所記載之水性組成物，其進而含有（B）緩衝劑。 [3] 如[1]或[2]所記載之水性組成物，其進而含有（C）螯合劑。 [4] 如[1]至[3]之任一項所記載之水性組成物，其pH為6.0以上9.0以下。 [發明之效果]
根據第1本發明，能夠提供一種水性組成物，其係收容於樹脂容器中之含有4-苯丁酸或其衍生物者，且可抑制雜質自該樹脂容器溶出。
以下，對第1實施方式進行詳細說明。但是，第1本發明並非限定於以下實施方式。
本實施方式之水性組成物含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽（亦簡記為「（A）成分」）。
[（A）成分] 4-苯丁酸係亦稱為4-PBA，且由以下之式所表示之公知之化合物。
關於4-苯丁酸之酯，例如可例舉藉由4-苯丁酸之羧基與碳數1～6之一元醇進行脫水縮合而形成之酯。作為具體例，可例舉：甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯、正戊酯、正己酯。其中，較佳為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯。
4-苯丁酸之鹽及4-苯丁酸之酯之鹽並無特別限制，只要為藥理學上所容許者即可。作為具體例，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；三乙胺鹽、胍鹽等有機胺鹽等。其中，較佳為鈉鹽、鉀鹽，更佳為鈉鹽。
4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽可為無溶劑合物，亦可為溶劑合物（例如水合物）。
本實施方式之水性組成物中之（A）成分之含量並無特別限定，可根據其他摻合成分之種類及含量、製劑形態等進行適當設定。作為（A）成分之含量，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，以本實施方式之水性組成物之總量為基準，較佳為0.01～6 w/v%，更佳為0.025～5 w/v%，進而較佳為0.05～4 w/v%，尤佳為0.1～3 w/v%。
[（B）成分] 本實施方式之水性組成物較佳為進而含有（B）緩衝劑（亦簡記為「（B）成分」）。藉由使水性組成物進而含有（B）成分，可更顯著地發揮由第1本發明產生之效果。作為緩衝劑，包括無機緩衝劑及有機緩衝劑，並無特別限制，只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許者即可。
無機緩衝劑係源自無機酸之緩衝劑。作為無機緩衝劑，例如可例舉：硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、碳酸緩衝劑等。
作為硼酸緩衝劑，可例舉硼酸或其鹽（硼酸鹼金屬鹽、硼酸鹼土金屬鹽等）。作為磷酸緩衝劑，可例舉磷酸或其鹽（磷酸鹼金屬鹽、磷酸鹼土金屬鹽等）。作為碳酸緩衝劑，可例舉碳酸或其鹽（碳酸鹼金屬鹽、碳酸鹼土金屬鹽等）。又，亦可使用硼酸鹽或磷酸鹽之水合物作為硼酸緩衝劑或磷酸緩衝劑。作為更具體之例，可例示：作為硼酸緩衝劑之硼酸或其鹽（硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、硼酸銨、硼砂等）；作為磷酸緩衝劑之磷酸或其鹽（磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等）；作為碳酸緩衝劑之碳酸或其鹽（碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸鎂等）等。
有機緩衝劑係源自有機酸或有機鹼之緩衝劑。作為有機緩衝劑，例如可例舉：檸檬酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、三羥甲基胺基甲烷（Tris）緩衝劑、ε-胺基己酸（Epsilon-aminocaproic acid）緩衝劑、AMPD緩衝劑等。
作為檸檬酸緩衝劑，可例舉檸檬酸或其鹽（檸檬酸鹼金屬鹽、檸檬酸鹼土金屬鹽等）。作為乙酸緩衝劑，可例舉乙酸或其鹽（乙酸鹼金屬鹽、乙酸鹼土金屬鹽等）。又，亦可使用檸檬酸鹽或乙酸鹽之水合物作為檸檬酸緩衝劑或乙酸緩衝劑。作為更具體之例，可例示：作為檸檬酸緩衝劑之檸檬酸或其鹽（檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉等）；作為乙酸緩衝劑之乙酸或其鹽（乙酸銨、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈉等）等。作為三羥甲基胺基甲烷緩衝劑，例如可例舉胺丁三醇（Trometamol）或其鹽（胺丁三醇鹽酸鹽等）。作為ε-胺基己酸緩衝劑，例如可例舉ε-胺基己酸或其鹽。作為AMPD緩衝劑，例如可例舉2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇或其鹽。
作為緩衝劑，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，較佳為硼酸緩衝劑（例如硼酸與硼砂之組合等）、磷酸緩衝劑（例如磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合等）、三羥甲基胺基甲烷緩衝劑（例如胺丁三醇），更佳為硼酸緩衝劑，進而較佳為硼酸及其鹽，進而更佳為硼酸與硼砂之組合。
緩衝劑可使用市售者。緩衝劑可單獨使用1種，或亦可組合2種以上而使用。
本實施方式之水性組成物中之（B）成分之含量並無特別限定，可根據（B）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等進行適當設定。作為（B）成分之含量，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，以水性組成物之總量為基準，較佳為0.05～5.0 w/v%，更佳為0.08～4.5 w/v%，進而較佳為0.1～4.0 w/v%，尤佳為0.3～3.5 w/v%。
本實施方式之水性組成物中之（B）成分相對於（A）成分之含有比率並無特別限定，可根據（A）成分及（B）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途以及製劑形態等進行適當設定。作為（B）成分相對於（A）成分之含有比率，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，相對於本實施方式之水性組成物中所含之（A）成分之總含量1質量份，較佳為0.008～500質量份，更佳為0.02～180質量份，進而較佳為0.02～80質量份，尤佳為0.1～35質量份。
[（C）成分] 本實施方式之水性組成物較佳為進而含有（C）螯合劑（亦簡記為「（C）成分」）。藉由使水性組成物進而含有（C）成分，可藉由與（A）成分組合而協同地發揮保存效能。螯合劑並無特別限制，只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許者即可。
作為螯合劑，例如可例舉：乙二胺二乙酸（EDDA）、乙二胺三乙酸、乙二胺四乙酸（edetic acid）（EDTA）、N-(2-羥乙基)乙二胺三乙酸（HEDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）、葡萄糖酸、及該等之鹽等。作為該等之鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽。
作為螯合劑，較佳為乙二胺四乙酸或其鹽，更佳為乙二胺四乙酸之鈉鹽，進而較佳為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉。
本實施方式之水性組成物中之（C）成分之含量並無特別限定，可根據（C）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途以及製劑形態等進行適當設定。作為（C）成分之含量，就藉由與（A）成分組合而協同地發揮保存效能之觀點而言，以水性組成物之總量為基準，較佳為0.001～12 w/v%，更佳為0.003～8 w/v%，進而較佳為0.006～4 w/v%，尤佳為0.01～2 w/v%。
本實施方式之水性組成物中之（C）成分相對於（A）成分之含有比率並無特別限定，可根據（A）成分及（C）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途以及製劑形態等進行適當設定。作為（C）成分相對於（A）成分之含有比率，就藉由與（A）成分組合而協同地發揮保存效能之觀點而言，相對於本實施方式之水性組成物中所含之（A）成分之總含量1質量份，較佳為0.0002～1200質量份，更佳為0.0006～320質量份，進而較佳為0.0015～80質量份，尤佳為0.003～20質量份。
本實施方式之水性組成物亦可除含有上述成分以外，還組合地適量含有選自各種藥理活性成分及生理活性成分中之成分，只要處於不損及第1本發明之效果之範圍內即可。該成分並無特別限制，例如可例舉：抗過敏劑、抗組織胺劑、消炎劑、類固醇劑、解充血劑、眼肌調節藥劑、維生素類、胺基酸類、收斂劑等。
本實施方式之水性組成物中，亦可根據其用途及製劑形態，依照常規方法適當選擇各種添加物，併用1種或1種以上並使其等適量含有，只要處於不損及第1本發明之效果之範圍內即可。作為此種添加物，例如可例舉：載體、pH調節劑、界面活性劑、香料或清涼劑、增黏劑、穩定劑、防腐劑、等張劑等。 等。
本實施方式之水性組成物之pH並無特別限定，只要處於醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許之範圍內即可，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，水性組成物之pH較佳為9.0以下，更佳為8.5以下，進而較佳為8.0以下。又，就4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽之穩定性更加提昇之觀點而言，水性組成物之pH較佳為6.0以上，更佳為6.5以上，進而較佳為7.0以上。
本實施方式之水性組成物可視需要調節為生物體所容許之範圍內之滲透壓比。適當之滲透壓比可根據水性組成物之用途、製劑形態、使用方法等進行適當設定，例如可設為0.4～5.0。滲透壓比係基於日本藥典第十八修訂版，設為試樣之滲透壓相對於286 mOsm（0.9 w/v%氯化鈉水溶液之滲透壓）之比，滲透壓參考日本藥典記載之滲透壓測定法（凝固點降低法）進行測定。再者，關於滲透壓比測定用標準溶液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液），可將氯化鈉（日本藥典標準試劑）於500～650℃乾燥40～50分鐘後，於乾燥器（矽膠）中放置冷卻，準確稱量該氯化鈉0.900 g，並使其溶解於純化水中準確地製備為100 mL，或者可使用市售之滲透壓比測定用標準溶液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液）。
本實施方式之水性組成物之黏度並無特別限定，只要處於醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許之範圍內即可。作為本實施方式之水性組成物之黏度，例如利用旋轉黏度計（TV-20型黏度計，東機產業公司製造，轉子；1°34'×R24）測定所得之於20℃之黏度可為1～10000 mPa･s。
本實施方式之水性組成物例如可藉由以所需含量添加及混合（A）成分、及視需要添加之其他含有成分來製備。具體而言，例如可藉由利用純化水使上述成分溶解或懸浮，並利用過濾殺菌等進行殺菌處理來製備。
本實施方式之水性組成物於為眼科組成物之情形時，例如可用作滴眼劑（亦稱為滴眼液或滴眼藥；又，滴眼劑中包括可在佩戴隱形眼鏡時滴眼之滴眼劑）、人工淚液、洗眼劑（亦稱為洗眼液或洗眼藥；又，洗眼劑中包括可在佩戴隱形眼鏡時洗眼之洗眼劑）。再者，「隱形眼鏡」包括硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡（包含離子性及非離子性兩者，且包含聚矽氧水凝膠隱形眼鏡及非聚矽氧水凝膠隱形眼鏡兩者）。
本實施方式之水性組成物由於含有4-苯丁酸鈉作為有效成分，因此可適宜地用作近視之預防劑、抑制劑或治療劑。又，本實施方式之水性組成物由於含有4-苯丁酸鈉作為有效成分，因此亦可適宜地用作老花之預防劑、抑制劑或治療劑。
就能夠更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之情況而言，本實施方式之水性組成物較佳為眼科組成物，更佳為滴眼劑（包括可在佩戴隱形眼鏡時滴眼之滴眼劑）。於本實施方式之水性組成物為滴眼劑之情形時，作為其用法、用量，並無特別限定，只要為發揮效果、副作用少之用法、用量即可，例如於成人（15歲以上）及7歲以上之兒童之情形時，可例示如下方法：1天1～4次或5～6次，且1次滴1～3滴、1～2滴或2～3滴地使用。
[容器] 本實施方式之水性組成物係收容於與該水性組成物接觸之部分之一部分或全部由含有聚烯烴之樹脂（以下亦稱為「本實施方式之樹脂」）形成之容器中而提供。作為含有聚烯烴之樹脂，例如可例舉：含有聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚甲基戊烯、環狀烯烴聚合物（COP）、環狀烯烴共聚物（COC）、及該等之組合之樹脂。
作為聚乙烯，例如可例舉高密度聚乙烯（HDPE）、低密度聚乙烯（LDPE）、直鏈狀低密度聚乙烯（LLDPE）。
環狀烯烴聚合物並無特別限制，只要為含有使1種單獨之環狀烯烴共聚而成之聚合物、或使2種以上之環狀烯烴共聚而成之聚合物、或該等之氫化物者即可。環狀烯烴聚合物較佳為含有環狀烯烴之開環聚合物或其氫化物者。又，環狀烯烴聚合物較佳為包含非結晶性之聚合物者。
環狀烯烴共聚物並無特別限制，只要為含有使環狀烯烴與非環狀烯烴共聚而成之聚合物、或該等之氫化物者即可。
作為環狀烯烴，例如可例舉：具有乙烯基之單環式或多環式環烷烴、單環式或多環式環烯烴、及該等之衍生物。作為環狀烯烴，較佳為降莰烯、四環十二烯、及該等之衍生物。作為非環狀烯烴，例如可例舉：乙烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯等α-烯烴。
作為環狀烯烴聚合物，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，較佳為含有具有降莰烯骨架之環狀烯烴之聚合物或其氫化物者。作為環狀烯烴共聚物，就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，較佳為使降莰烯與乙烯共聚而成之聚合物。再者，使環狀烯烴與非環狀烯烴共聚而成之聚合物中亦可包含其他單體作為該聚合物之構成成分。
作為本實施方式之樹脂，較佳為含有選自由聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）及環狀烯烴共聚物（COC）所組成之群中之至少1種之樹脂，更佳為僅含有聚乙烯之樹脂、僅含有聚丙烯之樹脂、含有環狀烯烴共聚物及聚乙烯之樹脂。
於本實施方式之樹脂為含有環狀烯烴共聚物及聚乙烯之樹脂之情形時，該樹脂中之環狀烯烴共聚物與聚乙烯之含有比率例如可為50：50～95：5、55：45～90：10、或60：40～85：15。
本實施方式之樹脂中例如亦可包含聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸系聚合物、聚苯乙烯（PS）、聚萘二甲酸乙二酯（PEN）、聚對苯二甲酸丁二酯（PBT）、聚對苯二甲酸乙二酯（PET）、及聚芳酯（polyarylate）等其他聚合物。又，本實施方式之樹脂亦可包含穩定劑、改質劑、著色劑、紫外線吸收劑、金屬氧化物、氧吸收劑、抗菌劑、塑化劑、玻璃纖維等添加劑。
作為容器之種類，可為眼科領域通常使用之容器，具體而言，例如可例舉滴眼容器。關於容器中與水性組成物接觸之部分，例如可例舉內塞、開孔內塞、容器內表面（於容器為由複數層構成之構造之情形時，為最內側之層）。
容器之與水性組成物接觸之部分之一部分或全部由含有聚烯烴之樹脂形成。例如，於容器為具有開孔內塞（噴嘴）之容器之情形時，可僅開孔內塞部分由本實施方式之樹脂形成，亦可除開孔內塞以外之收容部分等由本實施方式之樹脂形成，又，還可容器整體由本實施方式之樹脂形成。
容器只要與水性組成物接觸之部分之一部分由本實施方式之樹脂形成即可，但就更顯著地發揮由第1本發明產生之效果之觀點而言，較佳為與水性組成物接觸之部分全部由本實施方式之樹脂形成。於容器之一部分由本實施方式之樹脂形成之情形時，對於形成其他部分之樹脂之種類並無特別限制，例如可例舉：聚對苯二甲酸乙二酯（PET）、聚對苯二甲酸丁二酯（PBT）、聚萘二甲酸乙二酯（PEN）、聚苯乙烯（PS）、聚芳酯（PAR）、聚碳酸酯（PC）、聚醯亞胺（PI）、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯（ABS）及構成該等之單體之共聚物、以及將該等混合2種以上而成者。
容器之形狀及容量並無特別限定，只要根據用途適當設定即可。又，容器可為收容複數次使用量之水性組成物之容器（多劑量型容器），亦可為收容單次使用量之水性組成物之容器（單一劑量型容器）。
於容器為多劑量型容器之情形時，例如容量可為1.5～7.5 mL、2～6 mL、或2.5～5.0 mL。又，於容器為單一劑量型容器之情形時，例如容量可為0.1～1.0 mL、0.2～0.9 mL、或0.3～0.8 mL。
本實施方式之水性組成物亦可以容器裝之水性組成物之形式提供。又，第1本發明亦可理解為容器中收容有第1本發明之水性組成物之醫藥品（滴眼劑等眼科用製品）。
[第1本發明之實施例] 以下，基於試驗例對第1本發明進行具體說明，但第1本發明並非限定於該等。又，只要無特別記載，表中之各成分之單位為w/v%。
[試驗例1：多劑量型容器中之穩定性試驗] ＜製劑之製備＞ 利用常規方法製備表1-1所示之各水性組成物（製劑1-0～1-4），向5 mL容量之聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）及聚對苯二甲酸乙二酯（PET）製多劑量型容器中各填充5 mL。
＜4-苯丁酸鈉之穩定性＞ 利用液相層析法進行4-苯丁酸鈉之定量。將0.05 w/v%之4-苯丁酸鈉溶液10 μL作為標準溶液，將用流動相稀釋至10倍所得之製劑10 μL作為試樣溶液。將標準溶液及試樣溶液分別提供至維持在30℃之逆相管柱（YMC-Pack ODS-A（I.D.4.6 mm×150 mm，5 μm），YMC Co., Ltd.製造）中，利用流動相0.2%甲酸溶液/乙腈混合液進行溶出。檢測係利用紫外線吸光光度計（測定波長：260 nm）進行。其後，對於標準溶液及試樣溶液，分別測定4-苯丁酸鈉之峰面積，對於剛製備後及於60℃存放1週後之各製劑，根據以下之式1，求出4-苯丁酸鈉之濃度。將剛製備後之濃度設為100之情形時之結果示於表1-2中。 式1：4-苯丁酸鈉之濃度（w/v%）＝0.05×（試樣溶液之4-苯丁酸之峰面積/標準溶液之4-苯丁酸之峰面積）×10
＜總雜質之測定＞ 利用液相層析法進行總雜質之測定。將用純化水稀釋至100倍所得之製劑50 μL作為標準溶液，將製劑50 μL作為試樣溶液。將標準溶液及試樣溶液分別提供至維持在45℃之逆相管柱（Inertsil Ph-3 HP（I.D.4.6 mm×250 mm，3 μm），GL Science Co., Ltd.製造）中，藉由使用流動相A：水/乙酸（99：1）及流動相B：乙腈/乙酸（99：1）之梯度程式進行溶出。檢測係利用紫外線吸光光度計（測定波長：254 nm）進行。其後，對於標準溶液，測定4-苯丁酸鈉之峰面積，對於試樣溶液，測定除4-苯丁酸鈉以外之各成分之峰面積，對於剛製備後及於60℃存放1週後之各製劑，根據以下之式2，計算出各雜質相對於4-苯丁酸鈉之比率，並求出其總和。再者，面積之測定範圍設為4-苯丁酸鈉之保持時間之約2倍之時間以內。又，使用製劑1-0作為基劑。將剛製備後之總雜質量設為1之情形時之結果示於表1-3中。 式2：各雜質相對於4-苯丁酸之比率＝（除4-苯丁酸以外之成分之峰面積－基劑中之除4-苯丁酸以外之成分之峰面積）/4-苯丁酸之峰面積
[表1-1]
成分名 製劑1-0 製劑1-1 製劑1-2 製劑1-3 製劑1-3' 製劑1-3'' 製劑1-4
4-苯丁酸鈉 0 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
硼酸 1 1 0 1 1 1 1
硼砂 0.15 0.15 0 0.15 0.15 0.15 0.15
磷酸二氫鈉 0 0 0.05 0 0 0 0
磷酸氫二鈉 0 0 0.7 0 0 0 0
乙二胺四乙酸二鈉 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03
鹽酸/氫氧化鈉 適量 適量 適量 適量 適量 適量 適量
純化水 餘量 餘量 餘量 餘量 餘量 餘量 餘量
合計 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
pH 7.5 7.5 7.5 5 6 8.5 10
[表1-2]
   剛製備後 60℃，1週後
PE PP PET
製劑1-1 100 100.1 100.8 101.0
製劑1-2 100 99.7 99.4 98.8
製劑1-3 100 93.4 91.8 96.3
製劑1-3' 100 99.2 97.1 100.1
製劑1-3" 100 100.5 100.7 99.6
製劑1-4 100 100.4 99.4 100.1
[表1-3]
   剛製備後 60℃，1週後
PE PP PET
[製劑1-1]－[製劑1-0] 1 3.5 2.5 13
[製劑1-2]－[製劑1-0] 1 7 4 29
[製劑1-3]－[製劑1-0] 1 13 4 54
[製劑1-3'']－[製劑1-0] 1 7.4 5.4 38.2
[製劑1-4]－[製劑1-0] 1 0.98 0.91 1.4
根據表1-2，於各容器樹脂之間4-苯丁酸鈉本身之穩定性未觀察到差異。另一方面，根據表1-3，可確認：相較於收容於聚對苯二甲酸乙二酯製樹脂中之製劑，收容於聚乙烯製樹脂及聚丙烯製樹脂中之製劑可抑制雜質之產生。
[試驗例2：單一劑量型容器中之穩定性試驗] ＜製劑之製備＞ 利用常規方法製備表1-4所示之水性組成物（製劑2-1），向0.5 mL容量之聚乙烯（PE）製單一劑量型容器、及將環狀烯烴共聚物（COC）與聚乙烯（PE）混合而成之樹脂製單一劑量型容器中各填充0.5 mL。
＜4-苯丁酸鈉之穩定性＞ 利用液相層析法進行4-苯丁酸鈉之定量。將0.02 w/v%之4-苯丁酸鈉溶液20 μL作為標準溶液，將用流動相稀釋至10倍所得之製劑2-1之20 μL作為試樣溶液。將標準溶液及試樣溶液分別提供至維持在30℃之逆相管柱（YMC-Pack ODS-A（I.D.4.6 mm×150 mm，5 μm），YMC Co., Ltd.製造）中，利用流動相0.2%甲酸溶液/乙腈混合液進行溶出。檢測係利用紫外線吸光光度計（測定波長：260 nm）進行。其後，對於標準溶液及試樣溶液，分別測定4-苯丁酸鈉之峰面積，對於剛製備後及於40℃存放1個月後之製劑2-1，根據以下之式3，求出4-苯丁酸鈉之濃度。將剛製備後之濃度設為100之情形時之結果示於表1-5中。 式3：4-苯丁酸鈉之濃度（w/v%）＝0.02×（試樣溶液之4-苯丁酸之峰面積/標準溶液之4-苯丁酸之峰面積）×10
＜總雜質之測定＞ 利用液相層析法進行總雜質之測定。將用純化水稀釋至100倍所得之製劑80 μL作為標準溶液，將製劑80 μL作為試樣溶液。將標準溶液及試樣溶液分別提供至維持在40℃之逆相管柱（Inertsil Ph-3（I.D.4.6 mm×250 mm，5 μm），GL Science Co., Ltd.製造）中，藉由使用流動相A：水/乙酸（99：1）及流動相B：乙腈/乙酸（99：1）之梯度程式進行溶出。檢測係利用紫外線吸光光度計（測定波長：254 nm）進行。其後，對於標準溶液，測定4-苯丁酸鈉之峰面積，對於試樣溶液，測定除4-苯丁酸鈉以外之各成分之峰面積，對於剛製備後及於40℃存放1個月後之製劑2-1，根據以下之式4，計算出各雜質相對於4-苯丁酸鈉之比率，並求出其總和。再者，面積之測定範圍設為4-苯丁酸鈉之保持時間之約2倍之時間以內。將剛製備後之總雜質量設為1之情形時之結果示於表1-6中。 式4：各雜質相對於4-苯丁酸之比率＝除4-苯丁酸以外之成分之峰面積/4-苯丁酸之峰面積
[表1-4]
   製劑2-1
4-苯丁酸鈉 0.1
硼酸 1
硼砂 0.07
氯化鈉 0.3
氯化鉀 0.16
鹽酸/氫氧化鈉 適量
純化水 餘量
合計 100 mL
pH 7
[表1-5]
   剛製備後 40℃，1個月後
PE COC/PE
[製劑2-1] 100 99.6 99.5
[表1-6]
   剛製備後 40℃，1個月後
PE COC/PE
[製劑2-1] 1 5.5 5.7
根據表1-5，於各容器樹脂之間4-苯丁酸鈉本身之穩定性未觀察到差異。又，根據表1-6，可確認：收容於聚乙烯製樹脂以及含有環狀烯烴共聚物及聚乙烯之樹脂中之製劑均可抑制雜質之產生。
以上，結束第1本發明之說明，繼而，進行第2本發明之說明。
[第2本發明] 第2本發明係關於一種水性組成物。
[先前技術] 已知4-苯丁酸鈉於體內代謝為苯乙酸，並與麩胺酸結合而排泄至尿中，從而將4-苯丁酸鈉用於尿素循環異常症之治療藥（非專利文獻1）。最近，對4-苯丁酸鈉有助於預防或治療近視或老花等眼部疾病有所報告（例如專利文獻1及2）。
[先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]國際公開第2018/164113號 [專利文獻2]國際公開第2020/129965號 [非專利文獻] [非專利文獻1]Buphenyl（註冊商標）錠 500 mg Buphenyl（註冊商標）顆粒 94% 附件 [第2本發明之內容] [第2本發明所欲解決之課題]
以4-苯丁酸鈉為有效成分之尿素循環異常症之治療藥以適於經口投予之錠劑及顆粒劑之形式進行市售。另一方面，要求滴眼劑等水性組成物具有一定之保存效能，但與含有4-苯丁酸鈉之液劑之保存效能相關之見解完全未有報告。第2本發明之目的在於提供一種含有4-苯丁酸鈉並且保存效能優異之水性組成物。
[解決第2本發明之課題之技術手段] 本發明人等為解決上述課題進行了深入研究，結果發現，藉由向含有4-苯丁酸鈉之水性組成物中摻合作為螯合劑之乙二胺四乙酸二鈉，意外地將水性組成物之保存效能協同地增強。第2本發明係基於該見解，提供以下各發明。
[1] 一種水性組成物，其含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽、及（B）螯合劑。 [2] 如[1]所記載之水性組成物，其含有相對於（A）成分之總含量1質量份為0.0002～1200質量份之（B）成分。 [3] 如[1]或[2]所記載之水性組成物，其進而含有（C）緩衝劑。 [4] 如[1]至[3]之任一項所記載之水性組成物，其pH為5.0以上9.0以下。
[第2本發明之效果] 根據第2本發明，能夠提供一種含有4-苯丁酸鈉並且保存效能優異之水性組成物。
[第2本發明之實施方式] 以下，對第2本發明之實施方式進行詳細說明。但是，第2本發明並非限定於以下實施方式。
本實施方式之水性組成物含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽（亦簡記為「（A）成分」）。
[（A）成分] 4-苯丁酸係亦稱為4-PBA，且由以下之式所表示之公知之化合物。
關於4-苯丁酸之酯，例如可例舉藉由4-苯丁酸之羧基與碳數1～6之一元醇進行脫水縮合而形成之酯。作為具體例，可例舉：甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯、正丁酯、異丁酯、第二丁酯、第三丁酯、正戊酯、正己酯。其中，較佳為甲酯、乙酯、正丙酯、異丙酯。
4-苯丁酸之鹽及4-苯丁酸之酯之鹽並無特別限制，只要為藥理學上所容許者即可。作為具體例，可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無機鹽；三乙胺鹽、胍鹽等有機胺鹽等。其中，較佳為鈉鹽、鉀鹽，更佳為鈉鹽。
4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽可為無溶劑合物，亦可為溶劑合物（例如水合物）。
本實施方式之水性組成物中之（A）成分之含量並無特別限定，可根據其他摻合成分之種類及含量、製劑形態等進行適當設定。作為（A）成分之含量，就更顯著地發揮由第2本發明產生之效果之觀點而言，以本實施方式之水性組成物之總量為基準，較佳為0.01～6 w/v%，更佳為0.025～5 w/v%，進而較佳為0.05～4 w/v%，尤佳為0.1～3 w/v%。
[（B）成分] 本實施方式之水性組成物進而含有（B）螯合劑（亦簡記為「（B）成分」）。螯合劑並無特別限制，只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許者即可。
作為螯合劑，例如可例舉：乙二胺二乙酸（EDDA）、乙二胺三乙酸、乙二胺四乙酸（edetic acid）（EDTA）、N-(2-羥乙基)乙二胺三乙酸（HEDTA）、二乙三胺五乙酸（DTPA）、葡萄糖酸、及該等之鹽等。作為該等之鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等金屬鹽。
作為螯合劑，較佳為乙二胺四乙酸或其鹽，更佳為乙二胺四乙酸之鈉鹽，進而較佳為乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉，尤佳為乙二胺四乙酸二鈉。
本實施方式之水性組成物中之（B）成分之含量並無特別限定，可根據（B）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途及製劑形態等進行適當設定。作為（B）成分之含量，就藉由與（A）成分組合而協同地發揮保存效能之觀點而言，以水性組成物之總量為基準，較佳為0.001～12 w/v%，更佳為0.003～8 w/v%，進而較佳為0.006～4 w/v%，尤佳為0.01～2 w/v%。
本實施方式之水性組成物中之（B）成分相對於（A）成分之含有比率並無特別限定，可根據（A）成分及（B）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途以及製劑形態等進行適當設定。作為（B）成分相對於（A）成分之含有比率，就更協同地發揮保存效能之觀點而言，相對於本實施方式之水性組成物中所含之（A）成分之總含量1質量份，較佳為0.0002～1200質量份，更佳為0.0006～320質量份，進而較佳為0.0015～80質量份，尤佳為0.003～20質量份。
[（C）成分] 本實施方式之水性組成物較佳為進而含有（C）緩衝劑（亦簡記為「（C）成分」）。藉由使水性組成物進而含有（C）成分，可更顯著地發揮由第2本發明產生之效果。作為緩衝劑，包括無機緩衝劑及有機緩衝劑，並無特別限制，只要為醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許者即可。
無機緩衝劑係源自無機酸之緩衝劑。作為無機緩衝劑，例如可例舉：硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、碳酸緩衝劑等。
作為硼酸緩衝劑，可例舉硼酸或其鹽（硼酸鹼金屬鹽、硼酸鹼土金屬鹽等）。作為磷酸緩衝劑，可例舉磷酸或其鹽（磷酸鹼金屬鹽、磷酸鹼土金屬鹽等）。作為碳酸緩衝劑，可例舉碳酸或其鹽（碳酸鹼金屬鹽、碳酸鹼土金屬鹽等）。又，亦可使用硼酸鹽或磷酸鹽之水合物作為硼酸緩衝劑或磷酸緩衝劑。作為更具體之例，可例示：作為硼酸緩衝劑之硼酸或其鹽（硼酸鈉、四硼酸鉀、偏硼酸鉀、硼酸銨、硼砂等）；作為磷酸緩衝劑之磷酸或其鹽（磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等）；作為碳酸緩衝劑之碳酸或其鹽（碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸銨、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸鎂等）等。
有機緩衝劑係源自有機酸或有機鹼之緩衝劑。作為有機緩衝劑，例如可例舉：檸檬酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、三羥甲基胺基甲烷緩衝劑、ε-胺基己酸緩衝劑、AMPD緩衝劑等。
作為檸檬酸緩衝劑，可例舉檸檬酸或其鹽（檸檬酸鹼金屬鹽、檸檬酸鹼土金屬鹽等）。作為乙酸緩衝劑，可例舉乙酸或其鹽（乙酸鹼金屬鹽、乙酸鹼土金屬鹽等）。又，亦可使用檸檬酸鹽或乙酸鹽之水合物作為檸檬酸緩衝劑或乙酸緩衝劑。作為更具體之例，可例示：作為檸檬酸緩衝劑之檸檬酸或其鹽（檸檬酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸鈣、檸檬酸二氫鈉、檸檬酸二鈉等）；作為乙酸緩衝劑之乙酸或其鹽（乙酸銨、乙酸鉀、乙酸鈣、乙酸鈉等）等。作為三羥甲基胺基甲烷緩衝劑，例如可例舉胺丁三醇或其鹽（胺丁三醇鹽酸鹽等）。作為ε-胺基己酸緩衝劑，例如可例舉ε-胺基己酸或其鹽。作為AMPD緩衝劑，例如可例舉2-胺基-2-甲基-1,3-丙二醇或其鹽。
作為緩衝劑，就更顯著地發揮由第2本發明產生之效果之觀點而言，較佳為硼酸緩衝劑（例如硼酸與硼砂之組合等）、磷酸緩衝劑（例如磷酸氫二鈉與磷酸二氫鈉之組合等）、三羥甲基胺基甲烷緩衝劑（例如胺丁三醇），更佳為硼酸緩衝劑，進而較佳為硼酸及其鹽，進而更佳為硼酸與硼砂之組合。
緩衝劑可使用市售者。緩衝劑可單獨使用1種，或亦可組合2種以上而使用。
本實施方式之水性組成物中之（C）成分之含量並無特別限定，可根據（C）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途以及製劑形態等進行適當設定。作為（C）成分之含量，就更顯著地發揮由第2本發明產生之效果之觀點而言，以水性組成物之總量為基準，較佳為0.05～5.0 w/v%，更佳為0.08～4.5 w/v%，進而較佳為0.1～4.0 w/v%，尤佳為0.3～3.5 w/v%。
本實施方式之水性組成物中之（C）成分相對於（A）成分之含有比率並無特別限定，可根據（A）成分及（C）成分之種類、其他摻合成分之種類及含量、水性組成物之用途以及製劑形態等進行適當設定。作為（C）成分相對於（A）成分之含有比率，就更顯著地發揮由第2本發明產生之效果之觀點而言，相對於本實施方式之水性組成物中所含之（A）成分之總含量1質量份，較佳為0.008～500質量份，更佳為0.02～180質量份，進而較佳為0.03～80質量份，尤佳為0.1～35質量份。
本實施方式之水性組成物亦可除含有上述成分以外，還組合地適量含有選自各種藥理活性成分及生理活性成分中之成分，只要處於不損及第2本發明之效果之範圍內即可。該成分並無特別限制，例如可例舉：抗過敏劑、抗組織胺劑、消炎劑、類固醇劑、解充血劑、眼肌調節藥劑、維生素類、胺基酸類、收斂劑等。
本實施方式之水性組成物中，亦可根據其用途及製劑形態，依照常規方法適當選擇各種添加物，併用1種或1種以上並使其等適量含有，只要處於不損及第2本發明之效果之範圍內即可。作為此種添加物，例如可例舉：載體、pH調節劑、界面活性劑、香料或清涼劑、增黏劑、穩定劑、防腐劑、等張劑等。
本實施方式之水性組成物之pH並無特別限定，只要處於醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許之範圍內即可，就更顯著地發揮由第2本發明產生之效果之觀點而言，水性組成物之pH較佳為9.0以下，更佳為8.5以下，進而較佳為8.0以下。又，就4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽之穩定性更加提昇之觀點而言，水性組成物之pH較佳為5.0以上，更佳為5.5以上，進而較佳為6.0以上。
本實施方式之水性組成物可視需要調節為生物體所容許之範圍內之滲透壓比。適當之滲透壓比可根據水性組成物之用途、製劑形態、使用方法等進行適當設定，例如可設為0.4～5.0。滲透壓比係基於日本藥典第十八修訂版，設為試樣之滲透壓相對於286 mOsm（0.9 w/v%氯化鈉水溶液之滲透壓）之比，滲透壓參考日本藥典記載之滲透壓測定法（凝固點降低法）進行測定。再者，關於滲透壓比測定用標準溶液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液），可將氯化鈉（日本藥典標準試劑）於500～650℃乾燥40～50分鐘後，於乾燥器（矽膠）中放置冷卻，準確稱量該氯化鈉0.900 g，並使其溶解於純化水中準確地製備為100 mL，或者可使用市售之滲透壓比測定用標準溶液（0.9 w/v%氯化鈉水溶液）。
本實施方式之水性組成物之黏度並無特別限定，只要處於醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許之範圍內即可。作為本實施方式之水性組成物之黏度，例如利用旋轉黏度計（TV-20型黏度計，東機產業公司製造，轉子；1°34'×R24）測定所得之於20℃之黏度可為1～10000 mPa･s。
本實施方式之水性組成物例如可藉由以所需含量添加及混合（A）成分、（B）成分、及視需要添加之其他含有成分來製備。具體而言，例如可藉由利用純化水使上述成分溶解或懸浮，並利用過濾殺菌等進行殺菌處理來製備。
本實施方式之水性組成物於為眼科組成物之情形時，例如可用作滴眼劑（亦稱為滴眼液或滴眼藥；又，滴眼劑中包括可在佩戴隱形眼鏡時滴眼之滴眼劑）、人工淚液、洗眼劑（亦稱為洗眼液或洗眼藥；又，洗眼劑中包括可在佩戴隱形眼鏡時洗眼之洗眼劑）。再者，「隱形眼鏡」包括硬性隱形眼鏡、軟性隱形眼鏡（包含離子性及非離子性兩者，且包含聚矽氧水凝膠隱形眼鏡及非聚矽氧水凝膠隱形眼鏡兩者）。
本實施方式之水性組成物由於含有4-苯丁酸鈉作為有效成分，因此可適宜地用作近視之預防劑、抑制劑或治療劑。又，本實施方式之水性組成物由於含有4-苯丁酸鈉作為有效成分，因此亦可適宜地用作老花之預防劑、抑制劑或治療劑。
就更顯著地發揮由第2本發明產生之效果之情況而言，本實施方式之水性組成物較佳為眼科組成物，更佳為滴眼劑（包括可在佩戴隱形眼鏡時滴眼之滴眼劑）。於本實施方式之水性組成物為滴眼劑之情形時，作為其用法、用量，並無特別限定，只要為發揮效果、副作用少之用法、用量即可，例如於成人（15歲以上）及7歲以上之兒童之情形時，可例示如下方法：1天1～4次或5～6次，且1次滴1～3滴、1～2滴或2～3滴地使用。
本實施方式之水性組成物可收容於任意容器中而提供。關於收容本實施方式之水性組成物之容器，並無特別限制，例如可為玻璃製，又，亦可為塑膠製。較佳為塑膠製。作為塑膠，例如可例舉：聚乙烯、聚丙烯、環狀烯烴共聚物、及該等之2種以上之混合物等聚烯烴樹脂、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、及該等之2種以上之混合物等聚酯樹脂。作為容器之材質，就更進一步提高第2本發明之效果之觀點而言，更佳為聚烯烴樹脂。塑膠中例如亦可包含聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸系聚合物、聚苯乙烯（PS）、及聚芳酯等其他聚合物。又，塑膠中亦可包含穩定劑、改質劑、著色劑、紫外線吸收劑、金屬氧化物、氧吸收劑、抗菌劑、塑化劑、玻璃纖維等添加劑。又，收容本實施方式之水性組成物之容器亦可使用苯乙烯系熱塑性彈性體、苯乙烯-丁二烯系熱塑性彈性體等彈性體。又，收容本實施方式之水性組成物之容器可為能夠視認容器內部之透明容器，亦可為難以視認容器內部之不透明容器。較佳為透明容器。此處，「透明容器」包括無色透明容器及有色透明容器兩者。
收容本實施方式之水性組成物之容器中亦可安裝噴嘴。關於噴嘴之材質，並無特別限制，例如可為玻璃製，又，亦可為塑膠製。較佳為塑膠製。作為塑膠，例如可例舉：聚乙烯、聚丙烯、環狀烯烴共聚物、及該等之2種以上之混合物等聚烯烴樹脂、聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯、及該等之2種以上之混合物等聚酯樹脂。作為噴嘴之材質，就更進一步提高第2本發明之效果之觀點而言，更佳為聚烯烴樹脂。塑膠中例如亦可包含聚碳酸酯、(甲基)丙烯酸系聚合物、聚苯乙烯（PS）、及聚芳酯等其他聚合物。又，塑膠中亦可包含穩定劑、改質劑、著色劑、紫外線吸收劑、金屬氧化物、氧吸收劑、抗菌劑、塑化劑、玻璃纖維等添加劑。又，安裝於收容本實施方式之水性組成物之容器中之噴嘴亦可使用聚矽氧。
容器之形狀及容量並無特別限定，只要根據用途適當設定即可。又，容器可為收容複數次使用量之水性組成物之容器（多劑量型容器），亦可為收容單次使用量之水性組成物之容器（單一劑量型容器）。
於容器為多劑量型容器之情形時，例如容量可為1.5～7.5 mL、2.0～6.0 mL、或2.5～5.0 mL。又，於容器為單一劑量型容器之情形時，例如容量可為0.1～1.0 mL、0.2～0.9 mL、或0.3～0.8 mL。
本實施方式之水性組成物亦可以容器裝之水性組成物之形式提供。又，第2本發明亦可理解為容器中收容有第2本發明之水性組成物之醫藥品（滴眼劑等眼科用製品）。
[第2本發明之實施例] 以下，基於試驗例對第2本發明進行具體說明，但第2本發明並非限定於該等。又，只要無特別記載，表中之各成分之單位為w/v%。
[試驗例1：保存效能試驗] 利用常規方法製備表2-1所示之各水性組成物，並利用0.2 μm之膜濾器進行過濾殺菌。表2-1中之各成分之單位為w/v%。其後，基於日本藥典第十八修訂版，實施各水性組成物之保存效能試驗。將綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa）接種於大豆-酪蛋白-消化物斜面培養基之表面，並於30～35℃，培養24小時。用白金耳無菌地採集培養菌體，使其懸浮於適量之殺菌生理食鹽水中，製備含有約1×10 7CFU/mL之生菌之細菌懸浮液。再者，細菌懸浮液之生菌數係另外進行培養並測定。繼而，向15 mL之離心管（PET）中各填充10 mL之所製備之各水性組成物。於該等各水性組成物中，以生菌數（最終濃度）為約5×10 5CFU/mL之方式接種細菌懸浮液，並充分攪拌而製成試樣。將包含菌之試樣於20～25℃保存7天。其後，將包含菌之試樣調整為適合計數之濃度，依照瓊脂傾注法回收菌，並於大豆-酪蛋白-消化物瓊脂培養基中，於30～35℃培養2～3天後，對所觀察到之菌落數進行計數，藉此求出生菌數。將剛接種後之生菌數與保存7天後之試樣中之生菌數進行比較，計算出菌數之減少量作為保存效能（Log Reduction）。將結果示於表2-1中。
[表2-1]
成分名 比較例1 比較例2 比較例3 實施例1
4-苯丁酸鈉 0 0 2 2
硼酸 0.5 0.5 0.5 0.5
硼砂 0.025 0.025 0.025 0.025
乙二胺四乙酸二鈉 0 0.03 0 0.03
鹽酸/氫氧化鈉 適量 適量 適量 適量
純化水 餘量 餘量 餘量 餘量
合計 100 mL 100 mL 100 mL 100 mL
pH 7.5 7.5 7.5 7.5
保存效能（Log Reduction） 1.3 1.7 2.9 ＞4.7
可確認：於含有4-苯丁酸鈉及乙二胺四乙酸二鈉之水性組成物中，接種之菌減少至未達檢測極限，保存效能（Log Reduction）之值大於4.7（實施例1）。於不含有4-苯丁酸鈉之水性組成物中，藉由摻合乙二胺四乙酸二鈉，保存效能（Log Reduction）之增加量僅為0.4（比較例1及2之比較）。另一方面，於含有4-苯丁酸鈉之水性組成物中，藉由摻合乙二胺四乙酸二鈉，保存效能（Log Reduction）之增加量至少約為2（比較例3及實施例1之比較）。根據以上情況，可確認藉由組合4-苯丁酸鈉及乙二胺四乙酸二鈉，使保存效能協同地升高。
無
無

Claims (8)

  1. 一種水性組成物，其係含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽者，且該水性組成物係收容於與該水性組成物接觸之部分之一部分或全部由含有聚烯烴之樹脂形成之容器中而成。
  2. 如請求項1之水性組成物，其進而含有（B）緩衝劑。
  3. 如請求項1或2之水性組成物，其進而含有（C）螯合劑。
  4. 如請求項1或2之水性組成物，其pH為6.0以上9.0以下。
  5. 一種水性組成物，其含有（A）4-苯丁酸或其酯或其等之藥理學上所容許之鹽、及（B）螯合劑。
  6. 如請求項5之水性組成物，其含有相對於（A）成分之總含量1質量份為0.0002～1200質量份之（B）成分。
  7. 如請求項5或6之水性組成物，其進而含有（C）緩衝劑。
  8. 如請求項5或6之水性組成物，其pH為5.0以上9.0以下。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4806956B2 (ja) * 2004-04-20 2011-11-02 大正製薬株式会社 点眼用液剤
US20070004805A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-04 Navinta Llc Process for preparation of liquid dosage form containing sodium 4-phenylbutyrate
JP2009078977A (ja) * 2007-09-25 2009-04-16 Japan Health Science Foundation 心筋の小胞体ストレス抑制剤
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
US8962686B2 (en) * 2010-04-28 2015-02-24 The Chinese University Of Hong Kong Method and medication for prevention and treatment of ocular hypertension and glaucoma
CN110392579B (zh) * 2017-03-06 2022-11-08 坪田实验室股份有限公司 小鼠近视诱导模型及用于近视预防/抑制的内质网应激抑制剂
WO2018181294A1 (ja) * 2017-03-27 2018-10-04 興和株式会社 医薬製剤
EA202191683A1 (ru) * 2018-12-18 2021-09-01 Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. Средство, содержащее 4-фенилбутират, для профилактики или лечения пресбиопии

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