JP5275214B2 - 酸化に不安定な成分を含む眼科用安定組成物 - Google Patents

Description

開示の内容

〔発明の分野〕
本発明は、酸化に不安定な眼科用成分の組成物、及びそのような組成物を調製する方法に関するものである。

〔関連出願〕
本出願は、2006年3月17日に出願した米国特許出願第60／783,557号（U.S. App. Pat. No. 60／783,557）、発明の名称「酸化に不安定な製剤学的組成物を安定させる方法」の、非仮出願からの優先権の主張をするものである。

〔背景〕
眼への局所投与治療剤は、一般に液状もしくはゲル状のいずれかに処方され、投与されるまで無菌に保たれなければならない。それ故、眼科用治療剤は扱いにくく高価である無菌包装をされているか、或いは加熱滅菌されているかのいずれかである。残念なことに、多くの治療剤が特に高温において酸化に対して不安定である。

EDTA、Dequest、およびDesferalが、ある特定の治療剤のオートクレーブ滅菌の間の安定性を向上するために使用されてきた。しかしながら、酸化的劣化に影響されやすい不安定な治療剤を安定させることができる他の化合物が必要とされているままである。この必要性は以下の発明により満たされる。

〔発明の詳細な説明〕
本発明は、酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物を安定させる方法を含み、この方法は、眼科用組成物に有効量の安定化剤を加えることを含む。

本明細書で使用される場合、「酸化に不安定な薬剤成分」は、眼の状態を治療するために使用され、かつ酸素及びある特定の遷移金属の存在において劣化する、医薬品用化合物、または栄養補助化合物を称するものである。医薬品用化合物の例には、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、鎮痛剤、麻酔薬、抗アレルギー剤、肥満細胞安定化薬、ステロイド性と非ステロイド性消炎剤、脈管形成抑制剤；代謝拮抗剤、線維素溶解剤、神経保護剤、血管新生抑制ステロイド、散瞳薬、毛様体筋麻痺散瞳剤（cyclopegic mydriatics）；縮瞳薬；血管収縮剤；血管拡張剤、抗凝固剤；抗がん剤、アンチセンス剤、免疫調整剤、炭酸脱水酵素抑制剤、インテグリン拮抗剤（integrin antabonistsl）；酸素添加酵素抑制剤、VEGF拮抗剤；免疫抑制剤、などを含む。特に、医薬品の例には、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブクリジン、ブピバカイン、セチリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、エフェドリン、ユーカトロピン、フェキソフェナジン、ホマトロビン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセテリジン（levoceterizine）、ロメフロキサシン、メクリジン、メピバカイン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ミアンセリン、ナファゾリンノルアステミゾール（naphazoline norastemizole）、ノレバスチン（norebastine）、オフロキサシン、オキシメタゾリン、フェニラミン、フェニレフリン、フィゾスチグミン、ピクマスト（picumast）、プロメタジン、スコポラミン、テルフェナジン、テトラヒドロゾリン（tetrahydozoline）、チエチルペラジン、チモロール、トリメプラジン、トリプロリジン、医薬的に許容される塩とその混合物を含むが、それらに限定されない。望ましい医薬品用化合物にはアクリバチン（acrivatine）、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、クレマスチン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、ユーカトロピン、フェキソフェナジン、ホマトロビン、ヒドロキシジン、ケトチフェ（ketotife）、レボカバスチン、レボセテリジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ノルアステミゾール（norastemizole）、ノレバスチン、オキシメタゾリン、フィゾスチグミン（physootigmine）、ピクマスト、プロメタジン、スコポラミン、テルフェナジン、テトラヒドロゾリン（tetrahyerozoline）、フィミロール（fimilol）、トリメプラジン、トリプロリジン、およびその医薬的に許容される塩を含む。特に望ましい医薬品用化合物にはフェナリミン（phenarimine）、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩ノルケトチフェン（ketotifen fumarate nor ketotifen）、オラパタジン（olapatadine）、およびその混合物を含む。さらに特に望ましい医薬品用化合物にはケトチフェンおよび、その医薬的に許容される塩とその混合物を含む。

栄養補助化合物の例には、A、D、E、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド類等のビタミンおよびサプリメント、オメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸、ならびにその組み合わせ物等の眼科的適合性のある脂肪酸、医薬品用化合物の組み合わせ物等を含む。好ましい医薬品用化合物、または栄養補助化合物とは、周囲温度または高温で酸化性触媒が入っていないこれらの化合物の溶液と比較して、これらの化合物および酸化性触媒（金属と金属塩など）の溶液が周囲温度、または高温で共に混和されると劣化するものである。特に望ましい医薬品用化合物、または栄養補助化合物とは、酸化性触媒と共に約120℃でおよそ20分間加熱すると、約10％を超えて劣化するものである。本発明の眼科用組成物における酸化に不安定な薬剤成分の濃度は、約2 μg／mLから約0.5 g／mL、特に望ましくは約0.1 μg／mLから 約10,000 μg／mLの範囲にある。

用語「眼科用組成物」は、眼に局所投与されうる液体、エアゾール、或いはゲルを示す。用語「安定化剤」は、酸化に不安定な薬剤成分の金属触媒酸化的劣化を抑制するキレート組成物を示す。安定化剤の例は、シリカ、キトサンなどのキチン誘導体、ポリ（アスパラギン酸-コ-ω-アミノ酸）のようなポリアミド（参照、CAN:129:54671, Shibata, Minako et al. Graduate School Environmental Earth Science, Hokkaido University, Sapporo, Japan Macromolecular Symposia (1998), 130, 229-244) とポリ［イミノカルボニル（2,5−ジヒドロキシ−1,4−フェニレン）カルボニルイミノ-1,4−フェニレンメチレン-1,4−フェニレン］などの高分子アミド、CAS # 87912-00-3、ポリビニルピロリドン等の重合体ラクタム、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とトリエチレントリアミンペンタ酢酸等のポリアミノカルボン酸、ポリアリルアミン等の高分子アミン類、18-クラウン-6, 21-クラウン-7、そして24-クラウン-8等のクラウンエーテル、セルロースとその誘導体、およびN,N,N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、そしてクラウンエーテル、ノットとカテナンドを含んでいる配位子等のある特定の大環状配位子（参照、David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs.1538-1542 及び Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034)を含むが、それらに限定されない。望ましい安定化剤はジエチレントリアミンペンタ酢酸とトリエチレントリアミンペンタ酢酸のようなポリアミノカルボン酸である。特に望ましい安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸（「DTPA」）、あるいはCaNa₃DTPA、ZnNa₃DTPAおよびCa₂DTPA等のDTPAの塩であることが望ましい。用語「有効量」は薬剤成分の酸化的劣化を抑制するために必要とされる安定化剤の量を示す。殆どの状況において、キーラント（chelant）に対して、眼科用組成物に存在する金属が1:1のモル比（molar ration）であることが望ましく、金属が約１に対してキレート組成物が約1よりも大きいことがさらに望ましく、金属が約1に対してキレート組成物が約2に等しいかそれよりも大きいことが最も望ましい。濃度限界に関しては、眼科用組成物における安定化剤の濃度が、約2.5 μモル／Lから約5000 μモル／Lが望ましく、約20 μモル／Lから約1000 μモル／Lがさらに望ましく、約100 μモル／Lから約1000 μモル／Lがさらに望ましく、約100 μモル／Lから約500 μモル／Lが最も望ましい。

酸化に不安定な薬剤成分と安定化剤は別として、眼科用組成物は適切な眼科担体を含んでいる。適切な担体は、抗酸化薬（遊離基捕捉剤（radical scavengers））、粘滑剤、抗菌剤、可溶化剤、界面活性剤、緩衝剤、張性調整剤（tonicity adjusting agents）、キレート化剤、防腐薬、加湿薬、増粘剤、水、食塩水、鉱油、ペトロラタム（petroleum jelly）；C_15-20アルコール、C15-20アミド、等の水溶性溶媒、両性イオンで置換されたC_15-20アルコール、0.5重量％から5重量％ヒドロキシエチルセルロースを含む植物油あるいは鉱油、オレイン酸エチル；カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、例えばセルロース誘導体等、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピル-セルロースのアルカリ金属塩等の眼科用ポリビニルピロリドンと他の無毒水溶性高分子；ポリ（アクリル酸）あるいはエチルアクリレート、ポリアクリルアミドの塩等のキトサンとスクレログルカン、アクリル酸塩あるいはメタクリル酸エステル；ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天とアラビアゴム等の天然物；酢酸でんぷんとヒドロキシプロピルでんぷんのような、でんぷん誘導体；そして例えばポロクサマーF127、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、望ましくは中性カルボポル（Carbopol）等の架橋ポリ（アクリル酸）等の他の合成製品、またはこれら重合体の混合物を含む。望ましい担体は、水、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、中性カルボポル、あるいはそれら混合物である。担体の濃度は、有効成分の組み合わせ物などの濃度の例えば、0.1から100000倍である。眼科用組成物が点眼用であるときは、担体が水、pH緩衝生理食塩水、その混合物などを含むことが望ましい。望ましい担体は、限定するものではないが、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ナトリウムリン酸水素、リン酸二水素ナトリウム、あるいは同じ対応するカリウム塩を含めた塩を含む生理食塩水である。酸と塩基の添加によって、ｐＨが比較的小さく変化するのみとなるように、酸とその共役塩基を含む緩衝液が形成されるよう通常これらの成分は、組み合わされる。緩衝液はさらに、2-（N-モルホリノ)エタンスルホン酸（MES）、水酸化ナトリウム、2,2-ビス（ヒドロキシメチル）-2,2',2''ニトリロトリエタノール、n-トリス（ヒドロキシメチル）メチル-2-アミノエタンスルホン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸などとその組み合わせをさらに含んでも良い。最も望ましくは、担体はホウ酸緩衝食塩水、または燐酸緩衝食塩水である。

さらに本発明は酸化に不安定な薬剤成分、及び安定化剤の有効量を含む眼科用組成物を含む。酸化に不安定な薬剤成分、有効量、および安定化剤の用語はすべて、前述の意味と好適な範囲を有する。

さらに、本発明は、酸化に不安定な医薬品添加物（excipient、すなわち賦形剤）を含む眼科用組成物を安定させる方法を含み、この方法は眼科用組成物に有効な量の安定化剤を加えることを含む。

本明細書で使用される場合、「酸化に不安定な医薬品添加物」は酸素とある特定の遷移金属の存在において劣化する眼科用組成物の構成成分を意味する。不安定な医薬品添加物の例は、アストリンゼント、粘滑剤、皮膚軟化薬、高張性剤、油性剤、張度剤、ムコミメティック剤（mucomimetic agents）などを含むが、これらに限定されない。特に、不安定な医薬品添加物の例は、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、メチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、ポリオール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリクソール（propylene glyxol）、ポリビニルアルコール、ポビドンラノリン、鉱油、パラフィン、ワセリン、白色軟膏、白色ワセリン、白色蝋、そして黄蝋を含むがこれらに限定されない。 用語「安定化剤」と「有効量」は前述の意味と好適な範囲を有する。

さらにまた本発明は、酸化に不安定な医薬品添加物、及び安定化剤の有効量を含む眼科用組成物を含む。用語「酸化に不安定な医薬品添加物」、「安定化剤」、および「有効量」は前述の意味と好適な範囲を有する。

さらにまた、本発明は、酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物を安定させる方法を含み、この方法は、
(a)重合可能な基でもって前述の安定化剤を機能的にすること、
(b)重合可能な単量体の少なくとも1つのタイプでもってステップ(a)の生成物の有効量を重合させること、および、
(c)ステップ（b）の重合体でもって酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物と接触すること、
を含む。

酸化に不安定な薬剤成分、有効量、および安定化剤の用語はすべて、前述の意味と好適な範囲を有する。用語の機能的にすることとは、前述の安定化剤に重合可能な基を化学的に結合形成させることを意味する。重合可能な基の例は、メタクリレート、アクリル酸エステル、アクリルアミド、およびスチレンを含むがこれに限定されない。用語の重合可能な単量体とは、プロピレンやエチレンなどのようなラジカル種に添加することができるオレフィン部分を含む化合物を含む。ステップ（b）の重合生成物は、眼科用組成物に溶解性、あるいは不溶性であっても良い。ステップ（b）の重合生成物が眼科用組成物に溶解性ではないことが望ましく、そして実際、ステップ（b）の重合生成物は棒状、ディスク状、容器、薄膜などのような如何なる形状であっても良い。

さらにまた、本発明は、酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成物を安定させる方法を含み、この方法は、
(a)重合可能な基でもって前述の安定化剤を機能的にすること、
(b)重合可能な単量体の少なくとも1つのタイプでもってステップ(a)の生成物の有効量を重合させること、および、
(c)ステップ（b）の重合体でもって酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成物と接触すること、
を含む。用語の酸化に不安定な医薬品添加物、有効量、安定化剤、重合可能な基、および重合可能な単量体はすべて、前述の意味と好適な範囲を有する。

さらにまた、本発明は、酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物のための容器を含み、この容器は、重合可能な基、及び少なくとも1つのタイプの重合可能な単量体でもって機能的にされている安定化剤の有効量の重合生成物を含む。用語の酸化に不安定な薬剤成分、有効量、安定化剤、重合可能な基、重合可能な単量体はすべて、前述の意味と好適な範囲を有する。

今までの中でさらに、本発明は酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成物のための容器を含み、その容器は重合可能な基、及び少なくとも1つのタイプの重合可能な単量体でもって機能的にされている安定化剤の有効量の重合生成物を含む。用語の酸化に不安定な医薬品添加物、有効量、安定化剤、重合可能な基、重合可能な単量体はすべて、前述の意味と好適な範囲を有する。

本発明の組成物及び方法の利点は多数ある。第一に、ケトチフェンは酸化に不安定な薬剤成分として知られている。ケトチフェンフマル酸塩を含んでいる組成物が知られている。これらの組成物がEDTAを含有し、そのpHはおよそ5.5である。このEDTA溶液が酸化的劣化に対してケトチフェンフマル酸塩を安定させ、この溶液のpHは眼が認識する閾値を下まわっているが、この溶液を使用する若干の患者には、溶液の低いpH値のゆえに不快感があるかもしれない。Tang, I., Wong, D.M., Yee, D.J. and Harris, M.G. 1996 The pH of multi-purpose soft contact lens solutions（多目的ソフトコンタクトレンズ用溶液のｐH）.Optom. Vis. Sci. 73:746-749、Adler, F.H. 1959 Physiology of the Eye（眼の生理学）. Third edition. p.40、Brawner, L.W. and Jessop, D.G. 1962. A review of contact lens solutions（コンタクトレンズ用溶液の総説）. Contacto 6:49-51、を参照のこと。本発明の安定化剤は、EDTAを含有しているケトチフェンフマル酸塩溶液のより高いｐH値におけるケトチフェンフマル酸塩の劣化を減少させることが見出されている。本発明の眼科用組成物のpHは、望ましくは約pH6.6と約pH7.2との間、さらに望ましくは約pH6.8と約pH7.0との間である。

第二に、DTPAを含有しているケトチフェンフマル酸塩溶液の貯蔵寿命はEDTAあるいはPAAを含有しているケトチフェンフマル酸塩溶液の貯蔵寿命よりも優れていることが示されている。第三に、加熱が多くの薬剤成分の劣化速度を増すことは知られている。本発明の安定化剤が滅菌温度のようなより高い温度による劣化を減少させることに有用であることが示されている。

本発明を説明するために、次の実施例を含む。本発明は、これら実施例に限られるものではない。これらは、本発明を実施する方法を示唆することのみを意図したものである。他の専門的当業者と同様に、コンタクトレンズに知識のある当業者にとって、本発明を実施する他の方法を見出すことは可能である。しかしながら、それらの方法は本発明の範囲内にあるとみなされる。

〔実施例〕
次の省略形は以下の如く使用する。
PAA
ポリアクリル酸、200,000の平均分子量を持っているナトリウム塩
EDTA
エチレンジアミン四酢酸。
溶液A
次の成分を含有している脱イオン水：NaCl（0.83重量％）、硼酸（0.91重量％）、四硼酸ナトリウム十水化物（0.1重量％）
成分の適合性を決定する最初の試験
特定の遷移金属とその塩の過剰量はケトチフェンフマル酸塩を劣化させることが知られている。市販の成分中に含有される金属と塩の量はさまざまであり、それゆえ溶液Aの試験バッチを次のように評価した。200gの溶液Aを周囲温度で混和し、ケトチフェンフマル酸塩（5ミリグラム ± 2ミリグラム）を添加して均質になるまで混和した。6つのガラスのバイアルにこの溶液3mLを満たした。バイアルをポリテトラフルオロエチレン（「PTFE」）で塞ぎ、3つのバイアルを124℃で18分間加熱した。各処理されたバイアル（1.0〜1.5mL）のサンプルをHPLCにより分析し、処理されていない対照と比較した。処理したバイアル中のケトチフェンの量が5パーセントかそれ以下（＜5％ ）より減少した場合、その成分はさらなる研究のために適切であると決定し、溶液Aのより大きいバッチをこの成分から調製した

実施例1
PAA、EDTAを伴ったケトチフェンフマル酸塩溶液の調製
PAA（2000μg／ml）を溶液Aに加え、ケトチフェンフマル酸塩の50μg／ml（ケトチフェン約36μg／ml）を系中に溶解した。EDTA（100μg／ml）をもう1つの溶液Aのバッチに加え、ケトチフェンフマル酸塩50μg／mlを系中に溶解した。マイナス1とマイナス12（− 1.0そして12.0）のジオプトリのエタフィルコンAコンタクトレンズを上記の溶液各3mLを含有しているバイアルに添加した。バイアルをPTFE被覆ゴム栓で密封し、18分間124℃で滅菌し、1年間周囲温度で保管した。年を通じてサンプルを回収し、HPLCによりケトチフェンの存在を分析した。結果を図１及び図2に提示する。これらの結果は、PAA、およびEDTAでは長い間にケトチフェンの相当な劣化があることを示す。

実施例2
PAA、DTPAを伴ったケトチフェンフマル酸塩溶液の調製
溶液Aのバッチを分離するために、Ca₂DTPA（100μg／ml、300μg／ml、213μモル／L、および640μモル／Lのそれぞれ）と、PAAの2000μg／ml（0.2％、約18.51mモル／Lメタクリレート含有量）を添加し、ケトチフェンフマル酸塩の約25μg／ml（ケトチフェンの約18μg／ml）を各系に溶解した。各溶液の3mlサンプルを、コンタクトレンズを含有している個々のバイアルに添加した。各一連のバイアルをPTFE栓で閉じ、18分間124℃で滅菌し、2週間の期間、80℃で保管した。サンプルをさまざまな間隔で回収し、ケトチフェンの存在についてHPLCにより分析した。結果を図3に提示する。DTPAのカルシウム塩ではなく、PAAにより長い間にケトチフェンの相当な劣化があることをこれらの結果が示している。

実施例3
酸化触媒を伴ったケトチフェンフマル酸塩溶液
DTPA（DTPAの約1272μモル／L）またはEDTA（Na₂C₁₀H₁₄O₈N_2・2H₂O、EDTAの1344μモル／L）のナトリウム塩のいずれかの約500μg／mlを含有する溶液A中に、ケトチフェンフマル酸塩（50μg／ml、ケトチフェンの約36μg／ml）を溶解した。表1に記載された塩の約50μg／mlを各溶液に溶解し、各溶液の約3mLを幾つかのバイアル中に適量に分けた。バイアルをPTFE被覆ゴム栓で密封し、表1に示されるように零、1、2、または3滅菌サイクルにかけた。1つの滅菌サイクルは、124℃において18分の加熱である。サンプルは、表2に示される間隔でケトチフェン濃度に対するHPLCによる分析を行った。酸化性触媒の存在において、DTPAはEDTAと比較して酸化的劣化の量を減らすことをこのデータが示している。

〔実施の態様〕
（１） 酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物を安定させる方法であって、
前記眼科用組成物に有効量の安定化剤を加えること、
を含む、方法。
（２） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤が、シリカ、キトサンなどのキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N, N, N',N',N”, N”- ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、およびジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、方法。
（３） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、方法。
（４） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤の前記有効量が、約2.5μモル／リットルから約5000μモル／リットルである、方法。
（５） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤の前記有効量が約20μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
（６） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約600μモル／リットルである、方法。
（７） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸である、方法。
（８） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸あるいはその塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
（９） 実施態様1に記載の方法において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がアクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブクリジン、ブピバカイン、セチリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、ユーカトロピン、フェキソフェナジン、ホマトロビン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセテリジン、ロメフロキサシン、メクリジン、メピバカイン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ミアンセリン、ノルアステミゾール、ノレバスチン、オフロキサシン、オキシメタゾリン、フェニラミン、フィゾスチグミン、ピクマスト、プロメタジン、スコポラミン、テルフェナジン、テトラヒドロゾリン、チエチルペラジン、チモロール、トリメプラジン、トリプロリジン、医薬的に許容される塩とその混合物から成る群から選択される、方法。
（１０） 実施態様1に記載の方法において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がアクリバチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、クレマスチン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、ユーカトロピン、フェキソフェナジン、ホマトロビン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセテリジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ノルアステミゾール、ノレバスチン、オキシメタゾリン、フィゾスチグミン、ピクマスト、プロメタジン、スコポラミン、テルフェナジン、テトラヒドロゾリン、フィミロール、トリメプラジン、トリプロリジンとその医薬的に許容される塩から成る群から選択される、方法。
（１１） 実施態様1に記載の方法において、
前記酸化に不安定な薬剤成分が、フェナリミン、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩、ノルケトチフェンフマル酸塩オロパタジン、およびその混合物よりなる群から選択される、方法。
（１２） 実施態様1に記載の方法において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がケトチフェン、その医薬的に許容される塩およびその混合物から成る群から選択される、方法。
（１３） 実施態様1に記載の方法において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がビタミンA、D、E、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド類、オメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸、ならびにその組み合わせ物などの眼科的適合性のある脂肪酸から成る群から選択される、方法。
（１４） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸あるいはその塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルであり、前記酸化に不安定な薬剤成分がケトチフェン、その医薬的に許容される塩、およびその混合物よりなる群から選択される、方法。
（１５） 実施態様1に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルであり、前記酸化に不安定な薬剤成分がケトチフェン、ケトチフェンの医薬的に許容される塩、およびその混合物より成る群から選択される、方法。
（１６） 実施態様1に記載の方法において、
前記眼科用組成物のpHが約6.6から約7.2である、方法。
（１７） 実施態様1に記載の方法において、
前記眼科用組成物のpHが約6.8から約7.2である、方法。
（１８） 眼科用組成物において、
酸化に不安定な薬剤成分と、
安定化剤の有効量と、
を含む、眼科用組成物。
（１９） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がシリカ、キトサンなどのキチン誘導体、セルロースおよびその誘導体、N, N, N',N',N”, N”- ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩、ならびに酸よりなる群から選択される、眼科用組成物。
（２０） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、眼科用組成物。
（２１） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤の前記有効量が約2.5μモル／リットルから約5000μモル／リットルである、眼科用組成物。
（２２） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、眼科用組成物。
（２３） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約600μモル／リットルである、眼科用組成物。
（２４） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸である、眼科用組成物。
（２５） 実施態様18に記載の眼科用組成剤において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸あるいはその塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、眼科用組成剤。
（２６） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がアクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブクリジン、ブピバカイン、セチリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、ユーカトロピン、フェキソフェナジン、ホマトロビン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセテリジン、ロメフロキサシン、メクリジン、メピバカイン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ミアンセリン、ノルアステミゾール、ノレバスチン、オフロキサシン、オキシメタゾリン、フェニラミン、フィゾスチグミン、ピクマスト、プロメタジン、スコポラミン、テルフェナジン、テトラヒドロゾリン、チエチルペラジン、チモロール、トリメプラジン、トリプロリジン、医薬的に許容される塩とその混合物から成る群から選択される、眼科用組成物。
（２７） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がアクリバチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、クレマスチン、シプロヘプタジン、エバスチン、エメダスチン、ユーカトロピン、フェキソフェナジン、ホマトロビン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセテリジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、メタピリレン、ノルアステミゾール、ノレバスチン、オキシメタゾリン、フィゾスチグミン、ピクマスト、プロメタジン、スコポラミン、テルフェナジン、テトラヒドロゾリン、フィミロール、トリメプラジン、トリプロリジンとその医薬的に許容される塩から成る群から選択される、眼科用組成物。
（２８） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記酸化に不安定な薬剤成分が、フェナリミン、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩ノルケトチフェンフマル酸塩、オロパタジン、および混合物よりなる群から選択される、眼科用組成物。
（２９） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がケトチフェン、その医薬的に許容される塩、およびその混合物から成る群から選択される、眼科用組成物。
（３０） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記酸化に不安定な薬剤成分がビタミンA、D、E、ルテイン、ゼアキサンチン、リポ酸、フラボノイド類、オメガ3脂肪酸およびオメガ6脂肪酸、ならびにその組み合わせ物などの眼科的適合性のある脂肪酸から成る群から選択される、眼科用組成物。
（３１） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸あるいはその塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約200μモル／リットルから約1000μモル／リットルであり、前記酸化に不安定な薬剤成分がケトチフェン、その医薬的に許容される塩、およびその混合物より成る群から選択される、眼科用組成物。
（３２） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルであり、前記酸化に不安定な薬剤成分がケトチフェン、ケトチフェンの医薬的に許容される塩、およびその混合物より成る群から選択される、眼科用組成物。
（３３） 実施態様18に記載の眼科用組成物において、
pHが約6.6から約7.2である、眼科用組成物。
（３４） 眼科用組成物において、
pHが約6.8から約7.2である、眼科用組成物。
（３５） 酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成を安定させる方法において、
前記眼科用組成に有効量の安定化剤を加えること、
を含む、方法。
（３６） 実施態様35に記載の方法において、
前記酸化に不安定な医薬品添加物がセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、メチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、ポリオール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリクソール、ポリビニルアルコール、ポビドンラノリン、鉱油、パラフィン、ワセリン、白色軟膏、白色ワセリン、白蝋、黄蝋より成る群から選択される、方法。
（３７） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤がシリカ、キトサン等のキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N,N,N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、およびジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、方法。
（３８） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、方法。
（３９） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤の前記有効量が約20μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
（４０） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約600μモル／リットルである、方法。
（４１） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸である、方法。
（４２） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸あるいはその塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
（４３） 実施態様35に記載の方法において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルであり、前記酸化に不安定な医薬品添加物がカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、メチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、ポリオール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリクソール、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、方法。
（４４） 実施態様35に記載の方法において、
前記眼科用組成物のpHが約6.6から約7.2である、方法。
（４５） 実施態様35に記載の方法において、
前記眼科用組成物のpHが約6.8から約7.2である、方法。
（４６） 眼科用組成物において、
酸化に不安定な医薬品添加物と、
安定化剤の有効量と、
を含む、眼科用組成物。
（４７） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がシリカ、キトサン等のキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N, N, N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩および酸より成る群から選択される、眼科用組成物。
（４８） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、眼科用組成物。
（４９） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤の前記有効量が約20μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、眼科用組成物。
（５０） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約600μモル／リットルである、眼科用組成物。
（５１） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸である、眼科用組成物。
（５２） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸またはその塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、眼科用組成物。
（５３） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
前記安定化剤がジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム塩であり、前記安定化剤の前記有効量が約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルであり、前記酸化に不安定な医薬品添加物がカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸、メチルセルロース、デキストラン、ゼラチン、ポリオール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、プロピレングリクソール、ポリビニルアルコール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、眼科用組成物。
（５４） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
pHが約6.6から約7.2である、眼科用組成物。
（５５） 実施態様46に記載の眼科用組成物において、
pHが約6.8から約7.2である、眼科用組成物。
（５６） 酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物を安定させる方法において、
(a)重合可能な基により前記安定化剤を機能的にすることと、
(b)重合可能な単量体の少なくとも一つのタイプでもって、前記ステップ(a)の生成物の有効量を重合させることと、
(c)前記ステップ(b)の重合体でもって酸化に不安定な薬剤成分を含む前記眼科用組成物に接触することと、
を含む、方法。
（５７） 実施態様56に記載の方法において、
前記安定化剤がシリカ、キトサン等のキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N, N, N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩、および酸より成る群から選択される、方法。
（５８） 実施態様56に記載の方法において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、方法。
（５９） 酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成物を安定させる方法において、
(a)重合可能な基により前記安定化剤を機能的にすることと、
(b)重合可能な単量体の少なくとも一つのタイプでもって、前記ステップ(a)の生成物の有効量を重合させることと、
(c)前記ステップ(b)の重合体でもって酸化に不安定な医薬品添加物を含む前記眼科用組成物に接触することと、
を含む、方法。
（６０） 実施態様59に記載の方法において、
前記安定化剤がシリカ、キトサン等のキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N,N,N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩、および酸より成る群から選択される、方法。
（６１） 実施態様59に記載の方法において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、方法。
（６２） 酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成物のための容器において、
前記容器は重合可能な基、及び少なくとも1つのタイプの重合可能な単量体でもって機能的にされている安定化剤の有効量の重合生成物、
を含む、容器。
（６３） 実施態様62に記載の容器において、
前記安定化剤がシリカ、キトサン等のキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N, N, N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩、および酸より成る群から選択される、容器。
（６４） 実施態様62に記載の容器において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、容器。
（６５） 酸化に不安定な医薬品添加物を含む眼科用組成物のための容器において、
前記容器は重合可能な基、及び少なくとも1つのタイプの重合可能な単量体でもって機能的にされている安定化剤の有効量の重合生成物、
を含む、容器。
（６６） 実施態様65に記載の容器において、
前記安定化剤がシリカ、キトサン等のキチン誘導体、セルロースとその誘導体、N, N, N',N',N”, N”-ヘキサ（2-ピリジル）-1,3,5-トリス（アミノメチル）ベンゼン、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩、および酸より成る群から選択される、容器。
（６７） 実施態様65に記載の容器において、
前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸とジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択される、容器。

ケトチフェンとPAAあるいはEDTAによる安定性研究。 ケトチフェンとPAAあるいはEDTAによる安定性研究。 ケトチフェンとPAAあるいはDTPAによる安定性研究。

Claims (22)

1. 酸化に不安定な薬剤成分を含む眼科用組成物を安定させる方法であって、
   前記眼科用組成物に有効量の安定化剤を加えることと、
   前記安定化剤が加えられた前記眼科用組成物をコンタクトレンズと共に加熱滅菌すること、
   を含み、
   前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、およびジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩より成る群から選択され、
   前記酸化に不安定な薬剤成分が、ケトチフェン、ケトチフェンの医薬的に許容される塩、およびそれらの混合物より成る群から選択される、
   方法。
2. 請求項1に記載の方法において、
   前記安定化剤の前記有効量が、約2.5μモル／リットルから約5000μモル／リットルである、方法。
3. 請求項1に記載の方法において、
   前記安定化剤の前記有効量が、約20μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
4. 請求項1に記載の方法において、
   前記安定化剤の前記有効量が、約100μモル／リットルから約600μモル／リットルである、方法。
5. 請求項1に記載の方法において、
   前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸である、方法。
6. 請求項1に記載の方法において、
   前記酸化に不安定な薬剤成分が、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩、ノルケトチフェンフマル酸塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、方法。
7. 請求項1に記載の方法において、
   前記安定化剤の前記有効量が、約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
8. 請求項1に記載の方法において、
   前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム塩であり、
   前記安定化剤の前記有効量が、約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、方法。
9. 請求項1に記載の方法において、
   前記眼科用組成物のpHが、約6.6から約7.2である、方法。
10. 請求項1に記載の方法において、
    前記眼科用組成物のpHが、約6.8から約7.2である、方法。
11. 請求項1に記載の方法において、
    前記眼科用組成物が、眼科用担体または酸化に不安定な賦形剤をさらに含む、方法。
12. 眼科用組成物とコンタクトレンズとの組み合わせにおいて、
    前記眼科用組成物が、
    酸化に不安定な薬剤成分と、
    有効量の安定化剤と、
    を含み、
    前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、およびジエチレントリアミンペンタ酢酸の塩よりなる群から選択され、
    前記酸化に不安定な薬剤成分が、ケトチフェン、ケトチフェンの医薬的に許容される塩、およびそれらの混合物より成る群から選択され、
    前記コンタクトレンズは、前記眼科用組成物と共に加熱滅菌されたものである、
    組み合わせ。
13. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記安定化剤の前記有効量が、約2.5μモル／リットルから約5000μモル／リットルである、組み合わせ。
14. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記安定化剤の前記有効量が、約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、組み合わせ。
15. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記安定化剤の前記有効量が、約100μモル／リットルから約600μモル／リットルである、組み合わせ。
16. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸である、組み合わせ。
17. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記酸化に不安定な薬剤成分が、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩、ノルケトチフェンフマル酸塩、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、組み合わせ。
18. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記安定化剤の前記有効量が、約200μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、組み合わせ。
19. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記安定化剤が、ジエチレントリアミンペンタ酢酸カルシウム塩であり、
    前記安定化剤の前記有効量が、約100μモル／リットルから約1000μモル／リットルである、組み合わせ。
20. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記眼科用組成物のpHが、約6.6から約7.2である、組み合わせ。
21. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記眼科用組成物のpHが、約6.8から約7.2である、組み合わせ。
22. 請求項12に記載の組み合わせにおいて、
    前記眼科用組成物が、眼科用担体または酸化に不安定な賦形剤をさらに含む、組み合わせ。

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