RU2462234C2 - Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций - Google Patents

Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций Download PDF

Info

Publication number
RU2462234C2
RU2462234C2 RU2008141172/15A RU2008141172A RU2462234C2 RU 2462234 C2 RU2462234 C2 RU 2462234C2 RU 2008141172/15 A RU2008141172/15 A RU 2008141172/15A RU 2008141172 A RU2008141172 A RU 2008141172A RU 2462234 C2 RU2462234 C2 RU 2462234C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
stabilizing agent
μmol
ophthalmic composition
group
ketotifen
Prior art date
Application number
RU2008141172/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008141172A (ru
Inventor
Шивкумар МАХАДЕВАН (US)
Шивкумар МАХАДЕВАН
Фрэнк МОЛОК (US)
Фрэнк МОЛОК
Original Assignee
Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк. filed Critical Джонсон Энд Джонсон Вижн Кэа, Инк.
Publication of RU2008141172A publication Critical patent/RU2008141172A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2462234C2 publication Critical patent/RU2462234C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к офтальмологии. Способ стабилизации глазной композиции, которая включает окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент обеспечивается добавлением эффективного количества стабилизирующего средства, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты. Глазная композиция имеет pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2. Группа изобретений обеспечивает эффективность и устойчивость глазной композиции при повышенных температурах. 3 н. и 29 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил., 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к композициям окислительно нестабильных офтальмологических ингредиентов и способам приготовления таких композиций.
РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА
Данная заявка испрашивает приоритет непредварительной заявки на патент США № 60/783557 “Methods for Stabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions” (Способы стабилизации окислительно нестабильных фармацевтических композиций), поданной 17 марта 2006 г.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Терапевтические средства для местного введения в глаз обычно получают в жидкой форме или в форме геля, и они должны оставаться стерильными до введения. Соответственно, глазные терапевтические средства асептически упакованы, что связано со значительными сложностями и высокой стоимостью, или стерилизованы высокой температурой. К сожалению, многие терапевтические средства не устойчивы к окислению, особенно при повышенных температурах.
ЭДТА (EDTA), Dequest (деквест) и Desferal (десферал) использовались для повышения стабильности некоторых терапевтических средств в процессе автоклавирования. Однако остается потребность в других соединениях, способных стабилизировать нестабильные терапевтические средства, которые восприимчивы к окислительной деградации. Эта потребность удовлетворяется настоящим изобретением.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг.1. Исследование стабильности с кетотифеном и PAA или EDTA.
Фиг.2. Исследование стабильности с кетотифеном и PAA или EDTA.
Фиг.3. Исследование стабильности с кетотифеном и PAA или DTPA.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический компонент, отличающийся тем, что указанный способ включает добавление эффективного количества стабилизирующего средства в глазную композицию.
Применяемый здесь термин "окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент" означает фармацевтические соединения или пищевые добавки, используемые для лечения состояний глаза, причем такое соединение деградирует в присутствии кислорода и некоторых переходных металлов. Примеры фармацевтических соединений включают антигистамины, антибиотики, антибактериальные средства, противовирусные средства, противогрибковые средства, анальгезирующие средства, анестезирующие средства, противоаллергические средства, стабилизаторы мастоцитов, стероидные и нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ангиогенеза; антиметаболиты, фибринолитики, нейропротективные препараты, ангиостатические стероиды, мидриатические средства, циклопегические мидриатические средства, миотические средства, сосудосуживающие средства, сосудорасширяющие средства, препятствующие свертыванию крови средства, противораковые средства, антисмысловые средства, иммуномодулирующие средства, ингибиторы угольной ангидразы, антагонисты интегрина, ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты VEGF, иммунодепрессивные средства и т.п. В частности, примеры фармацевтических средств включают (без ограничения): акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, буклизин, бупивакаин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эфедрин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, ломефлоксацин, меклизин, мепивакаин, мехитазин, метдилазин, метапирилен, миансерин, нафазолин, норастемизол, норебастин, офлоксацин, оксиметазолин, фенирамин, фенилэфрин, физостигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагидозолин, тиэтилперазин, тимолол, тримепразин, трипролидин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси. Предпочтительные фармацевтические соединения включают: акриватин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, клемастин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотиф, левокабастин, левоцетеризин, меклизин, мехитазин, метдиалазин, метапирилен, норастемизол, норебастин, оксиметазолин, физоотигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагиэрозолин, фимилол, тримепразин, трипролидин и их фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительные фармацевтические композиции включают фенаримин, кетотифен, кетотифена фумарат, нор кетотифен, олапатадин и их смеси. В частности, предпочтительные фармацевтические композиции включают кетотифен, его фармацевтически приемлемые соли и смеси.
Примеры пищевых добавок включают витамины и добавки, такие как витамины А, D, E, лютеин, зеаксантин, липоевая кислота, флавониды, офтальмологически совместимые жирные кислоты, такие как омега 3 и омега 6 жирные кислоты, их сочетания, сочетания с фармацевтическими соединениями и т.п. Предпочтительными фармацевтическими соединениями или пищевыми добавками являются вещества, деградирующие при смешивании этих соединений и катализаторов окисления (таких как металлы и соли металлов) при температуре окружающей среды или повышенных температурах в отличие от растворов этих соединений без катализаторов окисления при температуре окружающей среды или повышенных температурах. В частности, предпочтительными фармацевтическими соединениями или пищевыми добавками являются вещества, деградирующие более чем приблизительно на 10% при нагревании до приблизительно 120ºC в течение приблизительно 20 минут с катализаторами окисления. Концентрация окислительно нестабильных фармацевтических ингредиентов в глазных композициях изобретения составляет приблизительно от 2 мкг/мл до приблизительно 0,5 г/мл, особенно предпочтительно от приблизительно 0,1 мкг/мл до приблизительно 10000 мкг/мл.
Термин "глазная композиция" относится к жидкостям, аэрозолям или гелям, которые могут вводиться топически в глаз. Термин "стабилизирующее средство" относится к хелатным композициям, которые ингибируют катализируемую металлом окислительную деградацию окислительно нестабильного фармацевтического ингредиента. Примеры стабилизирующих средств включают (без ограничения) диоксид кремния, производную хитина, такую как хитозан, полиамиды, такие как поли-(аспарагиновая кислота-ко-ω-аминокислота (См. CAN:129:54671, Shibata, Minako et al. Graduate School Environmental Earth Science, Hokkaido University, Sapporo, Japan Macromolecular Symposia (1998), 130, 229-244) и полимерные амиды, такие как поли-[иминокарбонил(2,5-дигидрокси-1,4-фенилен)карбонилимино-1,4-фениленметилен-1,4-фенилен], CAS # 87912-00-3, полимерные лактамы, такие как поливинилпирролидон, полиамино карбоновые кислоты, такие как диэтилентриаминпентауксусная кислота и триэтилентриаминпентауксусная кислота, полимерные амины, такие как полиаллиламин, краун-эфиры, такие как 18-краун-6, 21-краун-7 и 24-краун-8, целлюлоза и ее производные, N,N,N',N',N”,N”-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензол и некоторые макроциклические лиганды, такие как краун-эфиры, лигандсодержащие узлы и цепочки (См., David A. Leigh et al Angew. Chem Int. Ed., 2001, 40, No. 8, pgs. 1538-1542 и Jean-Claude Chambron et al. Pure & Appl. Chem., 1990, Vol. 62, No. 6, pgs. 1027-1034). Предпочтительные стабилизирующие средства являются полиамино карбоновыми кислотами, такими как диэтилентриаминпентауксусная кислота и триэтилентриаминпентауксусная кислота. Особенно предпочтительными стабилизирующими средствами являются диэтилентриаминпентауксусная кислота ("DTPA") или соли DTPA, такие как CaNa3DTPA, ZnNa3DTPA и Ca2DTPA. Термин "эффективное количество" означает количество стабилизирующего средства, необходимого для ингибирования окислительной деградации фармацевтического ингредиента. В большинстве случаев является предпочтительным, чтобы молярное отношение металла, присутствующего в глазной композиции, к хелату составляло 1:1, более предпочтительно - приблизительно 1 часть металла к более чем приблизительно 1 части хелатных композиций, наиболее предпочтительно - приблизительно 1 часть металла к более чем или равной приблизительно 2 частям хелатных композиций. Относительно пределов концентрации предпочтительно, чтобы стабилизирующие средства имели концентрацию в глазной композиции от приблизительно 2,5 мкмоль/л до приблизительно 5000 мкмоль/л, более предпочтительно от приблизительно 20 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, более предпочтительно от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 500 мкмоль/л.
Помимо окислительно нестабильного фармацевтического ингредиента и стабилизирующего средства глазная композиция содержит подходящие для использования в офтальмологии носители. Подходящие носители включают антиоксиданты (нейтрализаторы радикалов), средства, уменьшающие раздражение, антибактериальные средства, солюбилизаторы, сурфактанты, буферные средства, регуляторы тоничности, хелатирующие средства, консерванты, смачивающие средства, загустители, воду, физиологический раствор, минеральное масло, вазелин, водорастворимые растворители, такие как C15-20 спирты, C15-20 амиды, C15-20 спирты, замещенные цвиттерионами, растительные масла или минеральные масла, включающие от 0,5 до 5 мас.% гидроксиэтилцеллюлозы, этилолеата, карбоксиметилцеллюлозы, поливинил-пирролидона и других нетоксичных водорастворимых полимеров для применения в офтальмологии, таких как, например, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, хитозан и склероглюкан, акрилаты или метакрилаты, такие как соли поли-(акриловой кислоты) или этилакрилат, полиакриламиды, естественные продукты, такие как желатин, альгинаты, пектины, трагакант, караевая камедь, ксантановая камедь, каррагенин, агар и акация, производные крахмала, такие как ацетат крахмала и гидроксипропил крахмал, а также другие синтетические продукты, такие как полоксамеры, например, Полоксамер F127, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, поливиниловый метиловый эфир, полиэтиленоксид, предпочтительно поперечно-сшитая поли-(акриловая кислота), такие как нейтральный Карбопол или смеси этих полимеров. Предпочтительными носителями являются: вода, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, соли щелочных металлов карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, нейтральный Карбопол или их смеси. Концентрация носителя составляет, например, от 0,1 до 100000-кратной концентрации активных ингредиентов и т.п. Если глазная композиция представляет собой глазные капли, предпочтительные носители включают воду, рН забуференный солевой раствор, их смеси и т.п. Предпочтительным носителем является водный солевой раствор, содержащий соли, включая (без ограничения) хлорид натрия, борат натрия, фосфат натрия, натрий водород-фосфат, натрий диводород-фосфат или соответствующие калиевые соли. Эти ингредиенты обычно объединяют с образованием забуференных растворов, которые включают кислоту и ее конъюгатное основание, так что добавление кислот и оснований вызывает относительно малое изменение рН. Буферные растворы могут дополнительно включать 2-(N-морфолино)этансульфокислоту (MES), гидрооксид натрия, 2,2-бис(гидроксиметил)-2,2',2”-нитрилотриэтанол, n-трис(гидроксиметил)метил-2-аминоэтансульфокислоту, лимонную кислоту, цитрат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, уксусную кислоту, ацетат натрия, этилендиамин тетрауксусную кислоту и т.п. и их сочетания. Наиболее предпочтительно, носитель является забуференным боратом или забуференным фосфатом солевым раствором.
Далее изобретение включает глазную композицию, включающую окислительно нестабильный фармацевтический компонент и эффективное количество стабилизирующего средства. Термины окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, эффективное количество и стабилизирующие средства имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны.
Дополнительно изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель, отличающийся тем, что указанный способ включает добавление эффективного количества стабилизирующего средства в глазную композицию.
Употребляемый здесь термин "окислительно нестабильный наполнитель" относится к компоненту глазных композиций, который портится в присутствии кислорода и некоторых переходных металлов. Примеры нестабильных наполнителей включают (без ограничения) вяжущие средства, средства, уменьшающие раздражение, смягчающие средства, повышающие осмотическое давление средства, маслянистые средства, регуляторы тоничности, мукомиметические средства и т.п. В частности, примеры нестабильных наполнителей включают (без ограничения): производные целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, метилцеллюлозу, Декстран, желатин, полиолы, глицерин, полиэтиленгликоль, полисорбат, пропиленгликоль, поливиниловый спирт, повидон ланолин, минеральное масло, парафин, петролатум, белую мазь, белый вазелин, белый воск и желтый воск. Термины "стабилизирующее средство" и "эффективное количество" имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны.
Кроме того, изобретение включает глазную композицию, включающую окислительно нестабильный наполнитель и эффективное количество стабилизирующего средства. Термины "окислительно нестабильный наполнитель", "стабилизирующее средство" и "эффективное количество" имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны.
Дополнительно изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, отличающийся тем, что способ включает:
(a) функционализацию указанного стабилизирующего средства полимеризируемой группой,
(b) полимеризацию эффективного количества продукта стадии (a), по меньшей мере, с одним типом полимеризуемого мономера и
(c) соединение глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент с полимером стадии (b).
Термины окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, эффективное количество и стабилизирующие средства имеют приведенные выше значения и предпочтительные диапазоны. Термин "функционализация" означает химическое соединение полимеризуемой группы с указанным стабилизирующим средством. Примеры полимеризуемой группы включают (без ограничения): метакрилат, акрилат, акриламид и стирол. Термин "полимеризуемый мономер" включает соединения, содержащие олефиновые части, способные к добавлению к радикальным разновидностям, таким как пропилен, этилен и т.п. Продукт полимеризации стадии (b) может быть растворимым или нерастворимым в глазной композиции. Предпочтительно, чтобы продукт полимеризации стадии (b) был нерастворим в глазной композиции, и продукт полимеризации стадии (b) может быть в любой форме, такой как стержни, диски, контейнеры, пленки и т.п.
Кроме того, изобретение включает способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель, отличающийся тем, что способ включает:
(a) функционализацию указанного стабилизирующего средства полимеризируемой группой,
(b) полимеризацию эффективного количества продукта стадии (a), по меньшей мере, с одним типом полимеризуемого мономера и
(c) соединение глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель с полимером стадии (b).
Термины "окислительно нестабильный наполнитель", "эффективное количество", "стабилизирующие средства", "полимеризуемая группа" и "полимеризуемые мономеры" имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны.
Кроме того, изобретение включает контейнер для глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, отличающийся тем, что указанный контейнер включает продукт полимеризации эффективного количества стабилизирующего средства, функционированного полимеризуемой группой, и, по меньшей мере, одного типа полимеризуемого мономера. Термины "окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент", "эффективное количество", "стабилизирующие средства", "полимеризуемая группа" и "полимеризуемые мономеры" имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны.
Кроме того, изобретение включает контейнер для глазной композиции, включающей окислительно нестабильный наполнитель, отличающийся тем, что указанный контейнер включает продукт полимеризации эффективного количества стабилизирующего средства, функционированного полимеризуемой группой, и, по меньшей мере, одного типа полимеризуемого мономера. Термины "окислительно нестабильный наполнитель", "эффективное количество", "стабилизирующие средства", "полимеризуемая группа" и "полимеризуемые мономеры" имеют указанные выше значения и предпочтительные диапазоны.
Преимущества композиций и способов данного изобретения многочисленны. Во-первых, кетотифен известен как окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент. Известны композиции, содержащие кетотифена фумарат. Эти композиции содержат EDTA, и их рН составляет приблизительно 5,5. Эти растворы EDTA стабилизируют кетотифена фумарат, предотвращая окислительную деградацию, рН этих растворов ниже порога ощущения глаза, поэтому вероятно, что пациент, использующий этот раствор, будет чувствовать дискомфорт из-за низкого значения рН раствора. См. Tang, I., Wong, D.M., Yee, D.J. and Harris, M.G. 1996. The pH of multi-purpose soft contact lens solutions. Optom. Vis. Sci. 73:746-749. Adler, F.H. 1959. Physiology of the Eye. Third edition. p.40. Brawner, L.W. and Jessop, D.G. 1962. A review of contact lens solutions. Contacto 6:49-51. Было обнаружено, что стабилизирующие средства изобретения уменьшат деградацию кетотифена фумарата при более высоких значениях рН, чем рН растворов кетотифена фумарата, содержащих EDTA. рН глазных композиций изобретения предпочтительно составляет от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2, более предпочтительно - от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,0.
Во-вторых, было показано, что срок годности при хранении растворов кетотифена фумарата, содержащих DTPA, превосходит срок годности при хранении растворов кетотифена фумарата, содержащих или EDTA, или PAA. В-третьих, известно, что нагревание ускоряет деградацию многих фармацевтических ингредиентов. Было показано, что стабилизирующие средства данного изобретения полезны для уменьшения деградации, связанной с более высокой температурой, такой как температура стерилизации.
Следующие примеры приведены для иллюстрации изобретения. Эти примеры не ограничивают изобретение. Они предназначаются только для того, чтобы предложить метод практического осуществления изобретения. Специалисты в области контактных линз и других областях определят и другие способы осуществления изобретения. Однако эти методы также относятся к объему данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
Ниже применяются следующие сокращения:
PAA
Полиакриловая кислота, натриевая соль, имеющая среднюю молекулярную массу 200000.
EDTA
Этилендиамин тетрауксусная кислота.
Раствор A
Деионизированная вода, содержащая следующие ингредиенты по массе: NaCl (0,83%), борная кислота (0,91%), натрий тетраборат декагидрат (0,1%).
Первоначальное тестирование для определения пригодности ингредиентов
Известно, что чрезмерные количества некоторых переходных металлов и их солей приводят к деградации кетотифена фумарата. Количество металлов и солей, содержащихся в коммерчески доступных ингредиентах, является разным, поэтому тестовые партии раствора А оценивали следующим образом. 200 г раствора A перемешивали при температуре окружающей среды, добавляли кетотифена фумарат (5 мг + 2 мг) и перемешивали до однородности. Шесть стеклянных пузырьков заполняли 3 мл этого раствора. Пузырьки запечатывали поли-тетрафторэтиленом ("PTFE"), и три пузырька нагревали в течение восемнадцати минут при 124ºC. Образцы каждого обработанного пузырька (1,0-1,5 мл) анализировали посредством HPLC и сравнивали с необработанными контролями. Если количество кетотифена в обработанных пузырьках уменьшалось на пять или меньше процентов (<5 %), ингредиенты определяли как подходящие для дальнейших исследований и большие партии раствора A готовили из этих ингредиентов.
Пример 1
Получение растворов кетотифена фумарата в PAA, EDTA
PAA (2000 мкг/мл) добавляли к раствору A, и 50 мкг/мл кетотифена фумарата (приблизительно 36 мкг/мл кетотифена) растворяли в системе. EDTA (100 мкг/мл) добавляли к другой партии раствора A и 50 мкг/мл кетотифена фумарата растворяли в системе. Контактные линзы с etafilcon A силой минус одна и минус двенадцать (-1,0 и -12,0) диоптрий помещали в пузырьки, содержащие 3 мл каждого из указанных выше растворов. Пузырьки запечатывали покрытыми PTFE резиновыми пробками, стерилизовали при 124ºC в течение 18 минут и хранили при температуре окружающей среды в течение одного года. Образцы отбирали в течение года и анализировали на наличие кетотифена с использованием HPLC. Результаты приведены на Фиг. 1 и 2. Эти результаты показывают, что наблюдается существенная деградация кетотифена в PAA и EDTA с течением времени.
Пример 2
Получение растворов кетотифена фумарата в PAA, DTPA
К отдельным партиям раствора A добавляли Ca2DTPA (100 мкг/мл и 300 мкг/мл, 213 и 640 мкмоль/л соответственно) и 2000 мкг/мл (0,2%, приблизительно 18,51 ммоль/л метакрилатного содержания) PAA и приблизительно 25 мкг/мл кетотифена фумарата (приблизительно 18 мкг/мл кетотифена) растворяли в каждой из систем. Образцы по три мл каждого раствора добавляли к отдельным пузырькам, содержащим контактные линзы. Каждый набор пузырьков закрывали пробками PTFE, стерилизовали при 124ºC в течение 18 минут и хранили при 80oC в течение двух недель. Образцы собирали в различные интервалы и анализировали на наличие кетотифена посредством HPLC. Результаты приведены на Фиг. 3. Эти результаты показывают, что имеет место существенная деградация кетотифена с течением времени с PAA, но не с кальциевой солью DTPA.
Пример 3
Растворы кетотифена фумарата с катализаторами окисления
Кетотифена фумарат (50 мкг/мл, приблизительно 36 мкг/мл кетотифена) растворяли в растворе А, содержащем приблизительно 500 мкг/мл DTPA (приблизительно 1272 мкмоль/л DTPA) или натриевую соль EDTA (Na2C10H14O8N2·2 H2O, 1344 мкмоль/л EDTA). Приблизительно 50 мкг/мл солей, перечисленных в Таблице 1, растворяли в каждом из растворов и приблизительно 3 мл каждого раствора дозировали в несколько пузырьков. Пузырьки закрывали покрытыми PTFE резиновыми пробками и подвергали нулю, одному, двум или трем циклам стерилизации, как указано в Таблице 1. Один цикл стерилизации составляет восемнадцать минут нагревания при 124ºC. Образцы анализировали посредством HPLC на предмет концентрации кетотифена с интервалами, указанными в Таблице 2. Эти данные показывают, что в присутствии катализаторов окисления DTPA снижает окислительную деградацию по сравнению с EDTA.
Таблица 1
[соль] (мкг/мл) Соль металла Раствор
16 MnSO4.H2O Растворы марганца
18 KMnO4
16 MnOAc3
25 FeSO4.7H2O Растворы железа
25 Fe2O12S3.nH2O
25 NiSO4.7H2O Растворы никеля
25 NiF6K2
25 CuSO4 Растворы меди
26 Cu2O
Таблица 2
  DTPA стабилизированные системы EDTA стабилизированные системы
Количество циклов Fe Cu Ni Mn Fe Cu Ni Mn
0 36,29 36,35 36,40 35,57 36,15 35,78 36,34 33,54
1 35,14 36,13 36,48 34,33 19,41 35,33 34,46 23,98
2 34,10 36,19 36,10 33,71 12,84 34,89 32,75 18,01
3 33,28 35,92 36,22 33,34 7,73 34,71 29,91 12,89

Claims (32)

1. Способ стабилизации глазной композиции, включающей окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент, отличающийся тем, что указанный способ включает добавление эффективного количества стабилизирующего средства в глазную композицию, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 2,5 мкмоль/л до приблизительно 5000 мкмоль/л.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 20 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 600 мкмоль/л.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, буклизин, бупивакаин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, ломефлоксацин, меклизин, мепивакаин, мехитазин, метдилазин, метапирилен, миансерин, норастемизол, норебастин, офлоксацин, оксиметазолин, фенирамин, физостигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагидозолин, тиэтилперазин, тимолол, тримепразин, трипролидин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акриватин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, клемастин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, меклизин, мехитазин, метдиалазин, метапирилен, норастемизол, норебастин, оксиметазолин, физоотигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагиэрозолин, фимилол, тримепразин, трипролидин и их фармацевтически приемлемые соли.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: фенаримин, кетотифен, кетотифена фумарат, нор кетотифена фумарат олопатадин и их смеси.
11. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
12. Способ по п.1, отличающийся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из витаминов A, D, Е, лютеина, зеаксантина, липоевой кислоты, флавонидов, офтальмологически совместимых жирных кислот, таких как омега 3 и омега 6 жирные кислоты и их сочетания.
13. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, и окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
14. Способ по п.1, отличающийся тем, что стабилизирующее средство является кальциевой солью диэтилентриаминпентауксусной кислоты, эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, а окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, фармацевтически приемлемых солей кетотифена и их смесей.
15. Способ по п.1, отличающийся тем, что глазная композиция имеет pH от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2.
16. Способ по п.1, отличающийся тем, что глазная композиция имеет pH от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,2.
17. Глазная композиция, включающая окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент и эффективное количество стабилизирующего средства, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, производной хитина, такой как хитозан, целлюлозы, ее производных, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты и кислоты.
18. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диэтилентриаминпентауксусной кислоты и солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты.
19. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 2,5 мкмоль/л до приблизительно 5000 мкмоль/л.
20. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.
21. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что эффективное количество стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 600 мкмоль/л.
22. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой.
23. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л.
24. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акривастин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, буклизин, бупивакаин, цетиризин, клемастин, циклизин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, ломефлоксацин, меклизин, мепивакаин, мехитазин, метдилазин, метапирилен, миансерин, норастемизол, норебастин, офлоксацин, оксиметазолин, фенирамин, физостигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагидозолин, тиэтилперазин, тимолол, тримепразин, трипролидин, их фармацевтически приемлемые соли и смеси.
25. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: акриватин, антазолин, астемизол, азатадин, азеластин, клемастин, ципрогептадин, эбастин, эмедастин, эукатропин, фексофенадин, гоматропин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетеризин, меклизин, мехитазин, метапирилен, норастемизол, норебастин, оксиметазолин, физоотигмин, пикумаст, прометазин, скополамин, терфенадин, тетрагиэрозолин, фимилол, тримепразин, трипролидин и их фармацевтически приемлемые соли.
26. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, включающей: фенаримин, кетотифен, кетотифена фумарат, нор кетотифена фумарат, олопатадин и их смеси.
27. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
28. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из витаминов A, D, E, лютеина, зеаксантина, липоевой кислоты, флавонидов, офтальмологически совместимых жирных кислот, таких как омега 3 и омега 6 жирные кислоты и их сочетания.
29. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является диэтилентриаминпентауксусной кислотой или ее солями, а эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 200 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, и окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, его фармацевтически приемлемых солей и их смесей.
30. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что стабилизирующее средство является кальциевой солью диэтилентриаминпентауксусной кислоты, эффективное количество указанного стабилизирующего средства составляет от приблизительно 100 мкмоль/л до приблизительно 1000 мкмоль/л, а окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из кетотифена, фармацевтически приемлемых солей кетотифена и их смесей.
31. Глазная композиция по п.17, отличающаяся тем, что pH составляет от приблизительно 6,6 до приблизительно 7,2.
32. Глазная композиция, содержащая окислительно нестабильный фармацевтический ингредиент и эффективное количество стабилизирующего средства, где стабилизирующее средство выбрано из группы, состоящей из диоксида кремния, N,N,N',N',N'',N''-гекса(2-пиридил)-1,3,5-трис(аминометил)бензола, диэтилентриаминпентауксусной кислоты, солей диэтилентриаминпентауксусной кислоты и кислоты, где pH составляет от приблизительно 6,8 до приблизительно 7,2.
RU2008141172/15A 2006-03-17 2007-03-16 Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций RU2462234C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78355706P 2006-03-17 2006-03-17
US60/783,557 2006-03-17

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012125612/15A Division RU2012125612A (ru) 2006-03-17 2012-06-19 Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008141172A RU2008141172A (ru) 2010-04-27
RU2462234C2 true RU2462234C2 (ru) 2012-09-27

Family

ID=38421691

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008141172/15A RU2462234C2 (ru) 2006-03-17 2007-03-16 Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций
RU2012125612/15A RU2012125612A (ru) 2006-03-17 2012-06-19 Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012125612/15A RU2012125612A (ru) 2006-03-17 2012-06-19 Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8466174B2 (ru)
EP (1) EP2010143B1 (ru)
JP (1) JP5275214B2 (ru)
KR (3) KR20150017002A (ru)
CN (1) CN101420934B (ru)
AR (1) AR059927A1 (ru)
AU (1) AU2007227091B2 (ru)
BR (1) BRPI0709549A2 (ru)
CA (2) CA2908828C (ru)
HK (2) HK1127998A1 (ru)
RU (2) RU2462234C2 (ru)
TW (1) TWI454286B (ru)
WO (1) WO2007109523A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3150209T3 (da) * 2006-03-31 2019-10-28 Vistakon Pharmaceuticals Llc Okulære allergibehandlinger
BRPI0718374A2 (pt) 2006-09-29 2013-06-25 Johnson & Johnson Vision Care mÉtodos e dispositivos oftÁlmicos usados no tratamento de alergias oculares
US20090239775A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Collins Gary L Ophthalmic solutions displaying improved efficacy
US20100226999A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Tracy Quevillon-Coleman Process for forming stabilized ophthalmic solutions
IT1393419B1 (it) * 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
JP5675183B2 (ja) * 2009-06-16 2015-02-25 ロート製薬株式会社 水性組成物
US20120225918A1 (en) 2011-03-03 2012-09-06 Voom, Llc Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis
TWI713618B (zh) * 2015-10-29 2020-12-21 日商帝化製藥股份有限公司 外用劑
BR112020018377A2 (pt) 2018-03-09 2021-03-09 Portola Pharmaceuticals, Inc Métodos de uso e composições farmacêuticas de um inibidor de syk seletivo
US10814001B1 (en) 2019-05-06 2020-10-27 Rvl Pharmaceuticals, Inc. Oxymetazoline compositions

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2140236C1 (ru) * 1996-08-20 1999-10-27 Хабаровский филиал МНТК "Микрохирургия глаза" Способ лечения диабетической ретинопатии
EP1172098A1 (en) * 1998-01-15 2002-01-16 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising ketotifen
RU2191012C1 (ru) * 2001-06-20 2002-10-20 Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы
RU2196594C2 (ru) * 2000-09-25 2003-01-20 Общество с ограниченной ответственностью "Камелия НПП" Средство, обладающее восстановительным, тонизирующим и регенераторным действием
RU2197970C2 (ru) * 1997-03-17 2003-02-10 Новартис Аг Композиции и способы, предназначенные для снижения глазной гипертензии
RU2201213C1 (ru) * 2001-07-04 2003-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-экспериментальное производство Микрохирургия глаза" Глазные капли "карнозин"

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304762A (en) * 1978-09-27 1981-12-08 Lever Brothers Company Stabilization of hydrogen peroxide
DD150694A1 (de) * 1980-04-16 1981-09-16 Gisela Raether Verfahren zur stabilisierung von pharmazeutischen praeparaten mit oxidationsempfindlichen bestandteilen
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IL91131A (en) * 1988-08-04 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Method of preserving ophthalmic solutions using a hydrogen peroxide source and compositions therefor
US5514732A (en) * 1993-07-22 1996-05-07 Johnson & Johnson Vision Products, Inc. Anti-bacterial, insoluble, metal-chelating polymers
AU1716995A (en) 1994-03-18 1995-10-09 Ciba-Geigy Ag Aqueous solution of levocabastine for ophthalmic use
JPH07324034A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Toa Yakuhin Kk フマル酸ケトチフェン含有の点眼剤
US5683993A (en) 1995-06-22 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Compositions and methods for stabilizing polymers
US6020373A (en) * 1995-10-20 2000-02-01 Eastern Virginia Medical School Chelate derivatives as protectors against tissue injury
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
JPH11189528A (ja) * 1997-12-26 1999-07-13 Lead Chemical Co Ltd 安定性の改善された皮膚適用製剤
JPH11279205A (ja) * 1998-03-26 1999-10-12 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ヒアルロン酸類製剤の分解抑制方法
KR100617430B1 (ko) 1998-04-02 2006-08-31 노파르티스 아게 항산화제의 특수한 사용에 의한 제약 조성물의 안정화 방법
KR100598723B1 (ko) 1998-07-14 2006-07-11 알콘 매뉴팩츄어링, 리미티드 비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용약제를 제조하기 위한11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[β,ε]옥세핀-2-아세트산의 용도
US6395756B2 (en) 1999-12-23 2002-05-28 Novartis Ag Use of ophthalmic agent
TWI236377B (en) 2000-09-28 2005-07-21 Novartis Ag Stabilized hydrogen peroxide solutions
TW586946B (en) 2000-12-22 2004-05-11 Novartis Ag Process to improve stability
AU2002360939A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Novartis Ag Composition for stabilizing hyaluronic acid
PE20030729A1 (es) 2002-01-18 2003-10-21 Novartis Ag Metodos para conservar soluciones oftalmicas y soluciones oftalmicas conservadas
WO2004058289A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chakshu Research, Inc. Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions
US20050244509A1 (en) * 2004-03-17 2005-11-03 Fu-Pao Tsao Ophthalmic solutions
US20070077303A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Azaam Alli Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions
BRPI0718374A2 (pt) * 2006-09-29 2013-06-25 Johnson & Johnson Vision Care mÉtodos e dispositivos oftÁlmicos usados no tratamento de alergias oculares

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2140236C1 (ru) * 1996-08-20 1999-10-27 Хабаровский филиал МНТК "Микрохирургия глаза" Способ лечения диабетической ретинопатии
RU2197970C2 (ru) * 1997-03-17 2003-02-10 Новартис Аг Композиции и способы, предназначенные для снижения глазной гипертензии
EP1172098A1 (en) * 1998-01-15 2002-01-16 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising ketotifen
RU2196594C2 (ru) * 2000-09-25 2003-01-20 Общество с ограниченной ответственностью "Камелия НПП" Средство, обладающее восстановительным, тонизирующим и регенераторным действием
RU2191012C1 (ru) * 2001-06-20 2002-10-20 Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы
RU2201213C1 (ru) * 2001-07-04 2003-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-экспериментальное производство Микрохирургия глаза" Глазные капли "карнозин"

Also Published As

Publication number Publication date
HK1132176A1 (en) 2010-02-19
AU2007227091B2 (en) 2013-02-07
RU2012125612A (ru) 2013-12-27
CA2908828A1 (en) 2007-09-27
WO2007109523A3 (en) 2008-04-10
JP5275214B2 (ja) 2013-08-28
EP2010143B1 (en) 2015-08-12
US20070265234A1 (en) 2007-11-15
KR101454674B1 (ko) 2014-10-27
US9474746B2 (en) 2016-10-25
US8466174B2 (en) 2013-06-18
WO2007109523A2 (en) 2007-09-27
EP2010143A2 (en) 2009-01-07
CA2908828C (en) 2018-01-16
AR059927A1 (es) 2008-05-07
US20140011843A1 (en) 2014-01-09
CA2646424A1 (en) 2007-09-27
TWI454286B (zh) 2014-10-01
JP2009530314A (ja) 2009-08-27
US20180050026A1 (en) 2018-02-22
BRPI0709549A2 (pt) 2011-07-19
HK1127998A1 (zh) 2009-10-16
AU2007227091A1 (en) 2007-09-27
CN101420934B (zh) 2014-03-19
US20170007592A1 (en) 2017-01-12
CA2646424C (en) 2015-12-29
TW200808355A (en) 2008-02-16
KR20140083056A (ko) 2014-07-03
KR20080111065A (ko) 2008-12-22
KR20150017002A (ko) 2015-02-13
RU2008141172A (ru) 2010-04-27
CN101420934A (zh) 2009-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2462234C2 (ru) Способы стабилизации окислительно нестабильных композиций
JP6868595B2 (ja) 水性眼科組成物
AU2006225171B2 (en) Methods for stabilizing ophthalmic compositions
JP7139500B2 (ja) 眼科組成物
JP2007099768A (ja) 酸化に安定な眼科用組成物の提供法
US20140371123A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
JP2024061871A (ja) 眼科組成物
KR101891144B1 (ko) Lfa-1 저해제 제형
JP5922505B2 (ja) グリチルリチン酸含有水性眼科組成物
JP7049083B2 (ja) 眼科組成物
JP2010532349A (ja) 安定化された眼科用液剤
US20100226999A1 (en) Process for forming stabilized ophthalmic solutions
JP2016027025A (ja) 局所粘膜適用水性組成物
JP2019189607A (ja) 眼科組成物
KR20170078793A (ko) 안과용 조성물
JP6091780B2 (ja) 水性眼科組成物