CN101420934A - 用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法 - Google Patents

用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101420934A
CN101420934A CNA2007800137765A CN200780013776A CN101420934A CN 101420934 A CN101420934 A CN 101420934A CN A2007800137765 A CNA2007800137765 A CN A2007800137765A CN 200780013776 A CN200780013776 A CN 200780013776A CN 101420934 A CN101420934 A CN 101420934A
Authority
CN
China
Prior art keywords
stabilizing agent
diethylene
triamine pentaacetic
pentaacetic acid
ophthalmic composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007800137765A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101420934B (zh
Inventor
S·马哈德文
F·莫洛克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Johnson and Johnson Vision Care Inc
Original Assignee
Johnson and Johnson Vision Care Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Johnson and Johnson Vision Care Inc filed Critical Johnson and Johnson Vision Care Inc
Publication of CN101420934A publication Critical patent/CN101420934A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101420934B publication Critical patent/CN101420934B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了眼用组合物及制备此种组合物的方法。

Description

用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法
技术领域
[01]本发明涉及氧化不稳定的眼用成分的组合物以及制备这样的组合物的方法。
相关申请的交叉引用
[02]本发明要求2006年3月17日提交的名称为““Methods forStabilizing Oxidatively Unstable Pharmaceutical Compositions(用于使氧化不稳定的药物组合物稳定的方法)”的美国非临时申请第60/783,557号的优先权。
背景技术
[03]用于眼的局部治疗剂一般以液体或凝胶形式制备，且在施用前必须保持无菌。因此，眼治疗剂或者是无菌包装的——这种包装很繁琐且价格昂贵；或者经加热灭菌。遗憾的是，很多治疗剂不是氧化稳定的，尤其是在较高的温度时。
[04]EDTA、氨基三亚甲基膦酸五钠(Dequest)和甲磺酸去铁胺(Desferal)已经在高压灭菌中用于改进某些治疗剂的稳定性。然而，仍然需要能够使易于氧化降解的不稳定治疗剂稳定的其它化合物。以下发明满足了这种需求。
附图说明
[05]图1采用酮替芬(Ketotifen)和PAA或EDTA的稳定性研究
[06]图2采用酮替芬和PAA或EDTA的稳定性研究
[07]图3采用酮替芬和PAA或DTPA的稳定性研究
发明内容
[08]本发明包括使含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物稳定的方法，所述方法包括将有效量的稳定剂加入到所述眼用组合物中。
[09]在本文中所使用的“氧化不稳定的药物成分”指用于治疗眼疾的药物化合物或营养化合物，这样的化合物在氧气或特定的过渡金属存在的情况下会发生降解。药物化合物的实例包括：抗组胺剂、抗生素、抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、镇痛药、麻醉剂、抗过敏剂、肥大细胞稳定剂、甾体和非甾体抗炎剂、血管生成抑制剂、抗代谢物、纤溶剂、神经保护药物、血管生成抑制甾体、扩瞳剂、环戊醇胺酯扩瞳剂、缩瞳剂、血管收缩药、血管扩张药、抗凝固剂、抗癌剂、反义剂、免疫调节剂、碳酸酐酶抑制剂、整联蛋白拮抗剂、环氧合酶抑制剂、VEGF拮抗剂、免疫抑制剂等等。特别地，药物试剂的实例包括但不限于：阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力嗪、布比卡因、西替利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、麻黄碱、尤卡托品、非索非那定、后马托品、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛美沙星、美克洛嗪、甲哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、米安色林、萘甲唑林、诺阿斯米唑、去甲依巴斯汀、氧氟沙星、羟甲唑啉、非尼拉敏、去氧肾上腺素、毒扁豆碱、哌香豆司特、异丙嗪、东莨菪碱、特非那定、四水合妥拉唑林(tetrahydozoline)、硫乙拉嗪、噻吗洛尔、阿利马嗪、曲普利啶、及其药学上可接受的盐及它们的混合物。优选的药物化合物包括：阿伐斯汀(acrivatine)、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯马斯汀、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后马托品、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、美克洛嗪、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、诺阿斯米唑、去甲依巴斯汀、羟甲唑啉、毒扁豆碱、哌香豆司特、异丙嗪、东莨菪碱、特非那定、四水合妥拉唑林、非米洛(fimilol)、阿利马嗪、曲普利啶及它们的药学上可接受的盐。尤其优选的药学化合物包括：非尼拉敏(phenarimine)、酮替芬、富马酸酮替芬去甲酮替芬、奥洛他定(olapatadine)及它们的混合物。更特别优选的药物化合物包括：酮替芬及其药学上可接受的盐或它们的混合物。
[10]营养化合物的实例包括：维生素和添加物——诸如维生素A、D、E、叶黄素、玉米黄素、硫辛酸、黄酮类(flavonoids)、适合眼用的(ophthalmicially compatible)脂肪酸——诸如ω3和ω6脂肪酸、它们的组合物、与药物化合物的组合物等等。优选的药物化合物或营养化合物是这样的化合物：当这些化合物的溶液在室温或升高的温度下和氧化催化剂(例如金属和金属盐)混合在一起时能够降解——与不含氧化催化剂的这些化合物的溶液在室温或升高的温度下相比。特别优选的药物化合物或营养化合物是当混有氧化催化剂的情况下加热至约120℃持续约20分钟时降解大于10％的化合物。本发明的眼用组合物中的氧化不稳定药物成分的浓度范围是从约2μg/mL至约0.5g/mL，尤其优选的是约0.1μg/mL至约10,000g/mL。
[11]术语“眼用组合物”指可以局部地施用于眼的液体、气溶胶或凝胶。术语“稳定剂”指抑制氧化不稳定药物成分的金属催化氧化降解的螯合剂组合物。稳定剂的实例包括但不限于：二氧化硅、甲壳素衍生物——诸如壳聚糖、聚酰胺——诸如聚(天冬氨酸-co-ω-氨基酸)(见CAN:129:54671，Shibata，Minako et al.Graduate School EnvironmentalEarth Science，Hokkaido University，Sapporo，Japan MacromolecularSymposia(1998)，130，229-244)；和聚合酰胺，诸如聚[亚胺基羰基(2，5-二羟基-1，4-亚苯基)羰基亚氨基-1，4-亚苯基甲撑-1，4-亚苯基]，CAS#87912-00-3，聚合内酰胺例如聚乙烯吡咯烷酮，聚氨基羧酸例如二亚乙基三胺五乙酸以及三亚乙基三胺五乙酸，聚合胺例如聚丙烯胺、冠醚例如18-冠-6、21-冠-7和24-冠-8，纤维素及其衍生物，以及N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯，和特定的大环类配体例如冠醚，具结配体和索烃类配体(catenand)(见David A.Leigh et al Angew.Chem Int.Ed.，2001，40，No.8，pgs.1538-1542and Jean-Claude Chambron et al.Pure& Appl.Chem.，1990，Vol.62，No.6，pgs.1027-1034)。优选的稳定剂是聚氨基羧酸，诸如二亚乙基三胺五乙酸和三亚乙基三胺五乙酸。尤其优选的稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸(“DTPA”)，或DTPA的盐，诸如CaNa3DTPA、ZnNa3DTPA和Ca2DTPA。术语“有效量”指抑制药物成分的氧化降解所需的稳定剂的量。在大多数情况下，存在于眼用组合物中的金属与螯合剂的摩尔比例优选地为1:1，更优选地为约1摩尔金属对大于约1摩尔螯合剂组合物，最优选地为约1摩尔金属对大于或等于约2摩尔螯合剂组合物。就浓度限度而言，所述稳定剂优选地具有在眼用组合物中的浓度为从约2.5微摩/升至约5000微摩/升，更优选地为从约20微摩/升至约1000微摩/升，更优选地为从约100微摩/升至约1000微摩/升，最优选地为从约100微摩/升至约500微摩/升。
[12]除了所述氧化不稳定药物成分和稳定剂外，所述眼用组合物包含适当的眼用载体。适当的载体包括抗氧化剂(自由基清除剂)、润滑剂、抗菌剂、增溶剂、表面活性剂、缓冲剂、张力调节剂、螯合剂、防腐剂、湿润剂、增稠剂、水、盐溶液、液态石蜡、石蜡凝胶、水溶性溶剂例如C15-20醇类、C15-20酰胺、两性离子取代的C15-20醇类、植物油或液态石蜡(含有0.5wt.％～5wt.％羟乙基纤维素)、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和其它眼用的无毒水溶性聚合物例如纤维素衍生物(例如甲基纤维素)、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、壳聚糖和小核菌葡萄聚糖、丙烯酸酯或异丁烯酸酯，例如聚合(丙烯酸)的盐或丙烯酸乙酯、聚丙烯酰胺、天然产物例如明胶、藻朊酸盐、果胶、西黄蓍胶、卡拉雅胶、黄单胞菌胶、角叉胶、琼脂和阿拉伯胶、淀粉衍生物例如淀粉醋酸盐和羟丙基淀粉，及其它合成产物，例如聚羟体(poloxamers)例如泊洛沙姆F127、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧化乙烯，优选的交联的聚合(丙烯酸)例如中性聚羧乙烯，或者这些聚合物的混合物。优选的载体为水、纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、中性聚羧乙烯，或者它们的混合物。所述载体的浓度是例如其活性成分组合物等等的0.1～100,000倍。当所述眼用组合物是滴眼剂时，优选的载体包括水、pH缓冲盐溶液、它们的混合物等等。所述优选载体是含有盐的水盐溶液，其含有的盐包括但不限于氯化钠、硼砂、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、或同样的相应的钾盐。这些成分通常结合形成包括酸及其共轭碱的缓冲溶液，这样加入酸或者碱仅使得pH值产生相对小的变化。所述缓冲溶液又可包括2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、氢氧化钠、2，2-二(羟甲基)-2，2’，2”-次氮基三乙醇、n-三(羟甲基)甲基-2-氨基乙磺酸、枸橼酸、枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸、醋酸钠、乙二胺四乙酸等等和它们的混合物。最优选地，所述载体是硼酸盐缓冲盐水溶液或磷酸盐缓冲盐水溶液。
[13]本发明进一步包括含有氧化不稳定药物成分和有效量的稳定剂的眼用组合物。氧化不稳定的药物成分、有效量和稳定剂这些术语全部具有其上文所述的含义和优选的范围。
[14]本发明进一步还包括使含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括将有效量的稳定剂加入到所述眼用组合物中。
[15]如本文所述的“氧化不稳定赋形剂”指在氧和特定的过渡金属存在时能降解的眼用组合物的成分。不稳定赋形剂的实例包括但不限于：收敛剂、湿润剂、润滑剂、高渗透性试剂、油状的试剂、张力剂、拟粘膜剂等等。特别地，不稳定赋形剂的实例包括但不限于纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、透明质酸、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇(propylene glyxol)、聚乙烯醇、聚维酮羊毛脂、液状石蜡、石蜡、凡士林、白软膏、白凡士林、白蜡、黄蜡。术语“稳定剂”和“有效量”具有其上文所述的含义和优选的范围。
[16]本发明还进一步包括含有氧化不稳定赋形剂和有效量的稳定剂的眼用组合物。术语“氧化不稳定赋形剂”、“稳定剂”和“有效量”具有其上文所述的含义和优选的范围。
[17]本发明进一步包括使含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括
(a)用可聚合基团使所述稳定剂功能化，
(b)将有效量的步骤(a)产物与至少一种类型的可聚合单体聚合，以及
(c)使所述含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物与步骤(b)的聚合物接触。
术语氧化不稳定药物成分、有效量和稳定剂全部具有其上文所述的含义和优选的范围。术语功能化指将可聚合基团化学连接至所述稳定剂。可聚合基团的实例包括但不限于异丁烯酸酯、丙烯酸酯、丙烯酰胺和苯乙烯。术语可聚合单体包括含有能够加成至基团种类的烯部分的化合物，例如丙烯、乙烯等等。步骤(b)的聚合产物可以溶解于或不溶于所述眼用组合物。优选的是步骤(b)的聚合产物不溶于所述眼用组合物中，且这样步骤(b)的所述聚合产物可以形成任何棒条体、圆盘、容器、薄膜等等。
[18]本发明进一步包括使含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括
(a)用可聚合基团使所述稳定剂功能化，
(b)将有效量的步骤(a)产物与至少一种类型的可聚合单体聚合，以及
(c)使所述含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物与步骤(b)的聚合物接触。
术语氧化不稳定赋形剂、有效量、稳定剂、可聚合基团和可聚合单体全部具有其上文所述的含义和优选的范围。
[19]本发明还包括用于含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物的容器，其中所述容器包含有效量的稳定剂(用可聚合基团功能化)和至少一种类型的可聚合单体的聚合产物。术语氧化不稳定药物成分、有效量、稳定剂、可聚合基团和可聚合单体全部具有其上文所述的含义和优选的范围。
[20]本发明还进一步包括用于含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物的容器，其中所述容器包含有效量的稳定剂(用可聚合基团功能化)和至少一种类型的可聚合单体的聚合产物。术语氧化不稳定赋形剂、有效量、稳定剂、可聚合基团和可聚合单体全部具有其上文所述的含义和优选的范围。
[21]本发明的组合物和方法具有很多优点。首先，已知酮替芬是一种氧化不稳定药物成分。含有富马酸酮替芬的组合物是已知的。这些组合物含有EDTA且这些组合物的pH值为约5.5。这些EDTA溶液使所述富马酸酮替芬对抗氧化降解而稳定，这些溶液的pH值低于眼部知觉的阈值，一些使用该溶液的患者将可能由于该溶液的低pH值而感觉不适。见Tang，I.，Wong，D.M.，Yee，D.J.and Harris，M.G.1996 The pH ofmulti-purpose soft contact lens solutions.Optom.Vis.Sci.73：746-749.Adler，F.H.1959 Physiology of the Eye.第三版.p.40.Brawner，L.W.andJessop，D.G.1962.A review of contact lens solutions.Contacto 6：49-51。已经发现本发明的稳定剂将在更高的pH值下减少富马酸酮替芬(其溶液含有EDTA)的降解。本发明的眼用组合物的pH值优选地在约6.6与约7.2之间，更优选地在约6.8和约7.0之间。
[22]第二，已经表明含有DTPA的富马酸酮替芬溶液的储存期要长于含有EDTA或PAA的富马酸酮替芬溶液的储存期。第三，已知加热能提高很多药物成分的降解速率。已经表明本发明的稳定剂可用于减少与较高温度相关的降解，例如灭菌温度。
[23]为说明本发明，包括下列实施例。这些实施例不限制本发明。它们仅意味提出实施本发明的方法。在隐形眼镜和其它专业的那些知识中能够查找到实施本发明的其它方法。然而，那些方法被认为在本发明的范围内。
具体实施方式
下文使用下列缩写
PAA
[24]具有200,000平均分子量的聚丙烯酸纳盐
EDTA
[25]乙二胺四乙酸
溶液A
[26]含有以重量计的下列成分的去离子水：NaCl(0.83％)、硼酸(0.91％)、十水合四硼酸钠(0.1％)。
确定成分适用性的初试
[27]已知过量的特定的过渡金属及其盐将降解富马酸酮替芬。市售的成分中所含有的金属和盐的量是不同的，因此按下述方法来评价溶液A的试验批次。在室温下将200g溶液A混合，加入富马酸酮替芬(5mg±2mg)且混合均匀。向六个玻璃瓶中加入3mL的该溶液。用聚四氟乙烯(“PTFE”)瓶塞塞紧瓶，三个瓶在124℃下加热十八分钟。用HPLC分析每个处理过的瓶中的样品(1.0～1.5mL)并与未处理的对照品进行比较。如果在处理的瓶中酮替芬的量减少了小于或等于百分之五(≤5％)，则确定所述成分适合于进一步的研究，并用这些成分制备更多批次的溶液A。
实施例1
含有PAA、EDTA的富马酸酮替芬的制备
[28]将PAA(2000μg/mL)加入到溶液A中，将50μg/mL的富马酸酮替芬(大约36μg/mL的酮替芬)溶解到所述系统中。将EDTA(100μg/mL)加入到另一个批次的溶液A中，将50μg/mL的富马酸酮替芬溶解到所述系统中。将负一和负十二(-1.0和-12)屈光度的etafilcon A隐形眼镜加入到含有3mL每种上述溶液的瓶中。所述瓶用PTFE涂渍的橡皮塞封住，在124℃下灭菌18分钟，在室温下保存一年。在全年中收集样品并通过HPLC进行分析以确定酮替芬的存在。所述结果见图1和图2。这些结果表明PAA和EDTA存在时随着时间的经过酮替芬存在实质性的降解。
实施例2
含有PAA、DTPA的富马酸酮替芬的制备
[29]向溶液A的单独的批次中加入Ca2DTPA(100μg/mL和300μg/mL，分别213和640微摩/L)和2000μg/mL(0.2％，大约18.51mmole/L异丁烯酸含量)的PAA，以及将大约25μg/mL的富马酸酮替芬(大约18μg/mL的酮替芬)溶解到每个所述系统中。将3mL每种溶液的样品加入到含有隐形眼镜的单独的瓶中。每组瓶用PTFE瓶塞密封，在124℃下灭菌18分钟，在80℃下保存两周。在不同时间间隔收集样品并用HPLC分析酮替芬的存在。所述结果见图3。这些结果表明PAA存在时随着时间的经过酮替芬实质性地降解，但DTPA的钙盐存在时不存在酮替芬的实质性降解。
实施例3
含有氧化催化剂的富马酸酮替芬溶液
[30]将富马酸酮替芬(50μg/mL，大约36μg/mL的酮替芬)溶解在含有大约500μg/mL的DTPA(大约1272微摩/L的DTPA)或EDTA的纳盐(Na2C10H14O8N2·2H2O，1344微摩/L的EDTA)的溶液A中。将大约50μg/mL的表1中所列的盐溶解到每种所述的溶液中，将约3mL的每种所述溶液加入到几个瓶中。所述瓶用PTFE涂渍的橡胶塞封住并实施零个、一个、两个或三个灭菌周期，如表1中所示。一个灭菌周期为在124℃下加热十八分钟。按表2中所示的时间间隔用HPLC测定样品中酮替芬的浓度。该数据表明在存在氧化催化剂的情况下，与EDTA相比，DTPA降低了氧化降解的量。
表1
Figure A200780013776D00171
表2

Claims (67)

1.一种使含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括将有效量的稳定剂加入到所述眼用组合物中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖、纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸；以及二亚乙基三胺五乙酸的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂的所述有效量为约2.5微摩/升至约5000微摩/升。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂的所述有效量为约20微摩/升至约1000微摩/升。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约600微摩/升。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸或其盐，所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力嗪、布比卡因、西替利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后马托品、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛美沙星、美克洛嗪、甲哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、米安色林、诺阿斯米唑、去甲依巴斯汀、氧氟沙星、羟甲唑啉、非尼拉敏、毒扁豆碱、哌香豆司特、异丙嗪、东莨菪碱、特非那定、四水合妥拉唑林、硫乙拉嗪、噻吗洛尔、阿利马嗪、曲普利啶、其药学上可接受的盐及混合物。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯马斯汀、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后马托品、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、美克洛嗪、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、诺阿斯米唑、去甲依巴斯汀、羟甲唑啉、毒扁豆碱、哌香豆司特、异丙嗪、东莨菪碱、特非那定、四水合妥拉唑林、非米洛、阿利马嗪、曲普利啶及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：非尼拉敏、酮替芬、富马酸酮替芬、富马酸去甲酮替芬奥洛他定及其混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化不稳定药物成分选自由酮替芬、其药学上可接受的盐及它们的混合物所组成的组。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：维生素A、D、E；叶黄素；玉米黄素；硫辛酸；黄酮类；适合眼用的脂肪酸，诸如ω3和ω6脂肪酸；以及它们的组合。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸或其盐，所述所述稳定剂的所述有效量是约100微摩/升至约1000微摩/升，以及所述氧化不稳定药物成分选自由酮替芬、其药学上可接受的盐和它们的混合物所组成的组。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸钙盐，所述稳定剂的所述有效量是约100微摩/升至约1000微摩/升，以及所述氧化不稳定药物成分选自由酮替芬、酮替芬的药学上可接受的盐及它们的混合物所组成的组。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼用组合物的pH值为约6.6至约7.2。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼用组合物的pH值为约6.8至约7.2。
18.一种眼用组合物，其含有氧化不稳定药物成分和有效量的稳定剂。
19.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂选自由以下组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖、纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐；以及酸。
20.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
21.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂的所述有效量为约2.5微摩/升至约5000微摩/升。
22.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升。
23.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约600微摩/升。
24.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸。
25.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸或其盐，以及所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升。
26.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、布克力嗪、布比卡因、西替利嗪、氯马斯汀、赛克力嗪、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后马托品、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、洛美沙星、美克洛嗪、甲哌卡因、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、米安色林、诺阿斯米唑、去甲依巴斯汀、氧氟沙星、羟甲唑啉、非尼拉敏、毒扁豆碱、哌香豆司特、异丙嗪、东莨菪碱、特非那定、四水合妥拉唑林、硫乙拉嗪、噻吗洛尔、阿利马嗪、曲普利啶、其药学上可接受的盐及混合物。
27.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：阿伐斯汀、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、氯马斯汀、赛庚啶、依巴斯汀、依美斯汀、尤卡托品、非索非那定、后马托品、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、美克洛嗪、美喹他嗪、甲地嗪、美沙吡林、诺阿斯米唑、去甲依巴斯汀、羟甲唑啉、毒扁豆碱、哌香豆司特、异丙嗪、东莨菪碱、特非那定、四水合妥拉唑林、非米洛、阿利马嗪、曲普利啶及其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：非尼拉敏、酮替芬、富马酸酮替芬、富马酸去甲酮替芬、奥洛他定及其混合物。
29.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述氧化不稳定药物成分选自由酮替芬、其药学上可接受的盐及它们的混合物所组成的组。
30.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述氧化不稳定药物成分选自由以下所组成的组：维生素A、D、E；叶黄素；玉米黄素；硫辛酸；黄酮类；适合眼用的脂肪酸，诸如ω3和ω6脂肪酸；以及其组合。
31.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸或其盐，所述稳定剂的所述有效量为约200微摩/升至约1000微摩/升，以及所述氧化不稳定药物成分选自由酮替芬、其药学上可接受的盐和它们的混合物所组成的组。
32.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸钙盐，所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升，以及所述氧化不稳定药物成分选自由酮替芬、酮替芬的药学上可接受的盐及它们的混合物所组成的组。
33.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述pH值为约6.6至约7.2。
34.根据权利要求18所述的眼用组合物，其中所述pH值为约6.8至约7.2。
35.一种使含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括将有效量的稳定剂加入到所述眼用组合物中。
36.根据权利要求35所述的方法，所述氧化不稳定赋形剂选自由以下所组成的组：纤维素衍生物、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、透明质酸、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇、聚维酮羊毛脂、液状石蜡、石蜡、凡士林、白软膏、白凡士林、白蜡和黄蜡。
37.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖、纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐。
38.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
39.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂的所述有效量为约20微摩/升至约1000微摩/升。
40.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约600微摩/升。
41.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸。
42.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸或其盐，所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升。
43.根据权利要求35所述的方法，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸钙盐，所述稳定剂的所述有效量是约100微摩/升至约1000微摩/升，以及所述氧化不稳定赋形剂选自由以下所组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、透明质酸、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇及其混合物。
44.根据权利要求35所述的方法，其中所述眼用组合物的pH值为约6.6至约7.2。
45.根据权利要求35所述的方法，其中所述眼用组合物的pH值为约6.8至约7.2。
46.一种眼用组合物，其中含有氧化不稳定赋形剂和有效量的稳定剂。
47.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖、纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐；以及酸。
48.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
49.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述稳定剂的所述有效量为约20微摩/升至约1000微摩/升。
50.根据权利要求46所述的眼用组合物，其所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约600微摩/升。
51.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸。
52.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸或其盐，以及所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升。
53.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述稳定剂是二亚乙基三胺五乙酸钙盐，所述稳定剂的所述有效量为约100微摩/升至约1000微摩/升，以及所述氧化不稳定赋形剂选自由以下所组成的组：羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、透明质酸、甲基纤维素、右旋糖酐、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯、丙二醇、聚乙烯醇及其混合物。
54.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述pH值为约6.6至约7.2。
55.根据权利要求46所述的眼用组合物，其中所述pH值为约6.8至约7.2。
56.一种使含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括：
(a)用可聚合基团使所述稳定剂功能化，
(b)将有效量的步骤(a)产物与至少一种类型的可聚合单体聚合，以及
(c)使所述含有氧化不稳定药物成分的眼用组合物与步骤(b)的聚合物接触。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖，纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐；以及酸。
58.根据权利要求56所述的方法，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
59.一种使含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物稳定的方法，其中所述方法包括：
(a)用可聚合基团使所述稳定剂功能化，
(b)将有效量的步骤(a)产物与至少一种类型的可聚合单体聚合，以及
(c)使所述含有氧化不稳定药物赋形剂的眼用组合物与步骤(b)的聚合物接触。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖，纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐；以及酸。
61.根据权利要求59所述的方法，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
62.一种用于含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物的容器，其中所述容器包含由有效量的以可聚合基团功能化的稳定剂和至少一种类型的可聚合单体的聚合产物。
63.根据权利要求62所述的容器，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物，诸如壳聚糖，纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐；以及酸。
64.根据权利要求62所述的容器，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
65.一种用于含有氧化不稳定赋形剂的眼用组合物的容器，其中所述容器包含由有效量的以可聚合基团功能化的稳定剂和至少一种类型的可聚合单体的聚合产物。
66.根据权利要求65所述的容器，其中所述稳定剂选自由以下所组成的组：二氧化硅；甲壳素衍生物例如壳聚糖，纤维素及其衍生物；和N，N，N’，N’，N”，N”-六(2-吡啶基)-1，3，5-三(氨甲基)苯；二亚乙基三胺五乙酸以及二亚乙基三胺五乙酸的盐；以及酸。
67.根据权利要求65所述的容器，其中所述稳定剂选自由二亚乙基三胺五乙酸和二亚乙基三胺五乙酸的盐所组成的组。
CN200780013776.5A 2006-03-17 2007-03-16 用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法 Active CN101420934B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78355706P 2006-03-17 2006-03-17
US60/783,557 2006-03-17
PCT/US2007/064142 WO2007109523A2 (en) 2006-03-17 2007-03-16 Stabilized ophthalmic compositions comprising oxidatively unstable components

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101420934A true CN101420934A (zh) 2009-04-29
CN101420934B CN101420934B (zh) 2014-03-19

Family

ID=38421691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200780013776.5A Active CN101420934B (zh) 2006-03-17 2007-03-16 用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法

Country Status (13)

Country Link
US (4) US8466174B2 (zh)
EP (1) EP2010143B1 (zh)
JP (1) JP5275214B2 (zh)
KR (3) KR20150017002A (zh)
CN (1) CN101420934B (zh)
AR (1) AR059927A1 (zh)
AU (1) AU2007227091B2 (zh)
BR (1) BRPI0709549A2 (zh)
CA (2) CA2908828C (zh)
HK (2) HK1127998A1 (zh)
RU (2) RU2462234C2 (zh)
TW (1) TWI454286B (zh)
WO (1) WO2007109523A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3150209T3 (da) * 2006-03-31 2019-10-28 Vistakon Pharmaceuticals Llc Okulære allergibehandlinger
BRPI0718374A2 (pt) 2006-09-29 2013-06-25 Johnson & Johnson Vision Care mÉtodos e dispositivos oftÁlmicos usados no tratamento de alergias oculares
US20090239775A1 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Collins Gary L Ophthalmic solutions displaying improved efficacy
US20100226999A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Tracy Quevillon-Coleman Process for forming stabilized ophthalmic solutions
IT1393419B1 (it) * 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
JP5675183B2 (ja) * 2009-06-16 2015-02-25 ロート製薬株式会社 水性組成物
US20120225918A1 (en) 2011-03-03 2012-09-06 Voom, Llc Compositions and Methods for Non-Surgical Treatment of Ptosis
TWI713618B (zh) * 2015-10-29 2020-12-21 日商帝化製藥股份有限公司 外用劑
BR112020018377A2 (pt) 2018-03-09 2021-03-09 Portola Pharmaceuticals, Inc Métodos de uso e composições farmacêuticas de um inibidor de syk seletivo
US10814001B1 (en) 2019-05-06 2020-10-27 Rvl Pharmaceuticals, Inc. Oxymetazoline compositions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020165254A1 (en) * 1998-01-15 2002-11-07 Kis Gyorgy Lajos Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304762A (en) * 1978-09-27 1981-12-08 Lever Brothers Company Stabilization of hydrogen peroxide
DD150694A1 (de) * 1980-04-16 1981-09-16 Gisela Raether Verfahren zur stabilisierung von pharmazeutischen praeparaten mit oxidationsempfindlichen bestandteilen
DE3640708C2 (de) * 1986-11-28 1995-05-18 Schering Ag Verbesserte metallhaltige Pharmazeutika
IL91131A (en) * 1988-08-04 1993-06-10 Ciba Geigy Ag Method of preserving ophthalmic solutions using a hydrogen peroxide source and compositions therefor
US5514732A (en) * 1993-07-22 1996-05-07 Johnson & Johnson Vision Products, Inc. Anti-bacterial, insoluble, metal-chelating polymers
AU1716995A (en) 1994-03-18 1995-10-09 Ciba-Geigy Ag Aqueous solution of levocabastine for ophthalmic use
JPH07324034A (ja) 1994-05-30 1995-12-12 Toa Yakuhin Kk フマル酸ケトチフェン含有の点眼剤
US5683993A (en) 1995-06-22 1997-11-04 Ciba Vision Corporation Compositions and methods for stabilizing polymers
US6020373A (en) * 1995-10-20 2000-02-01 Eastern Virginia Medical School Chelate derivatives as protectors against tissue injury
RU2140236C1 (ru) * 1996-08-20 1999-10-27 Хабаровский филиал МНТК "Микрохирургия глаза" Способ лечения диабетической ретинопатии
AR002194A1 (es) * 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
US5980882A (en) * 1997-04-16 1999-11-09 Medeva Pharmaceuticals Manufacturing Drug-resin complexes stabilized by chelating agents
JPH11189528A (ja) * 1997-12-26 1999-07-13 Lead Chemical Co Ltd 安定性の改善された皮膚適用製剤
JPH11279205A (ja) * 1998-03-26 1999-10-12 Nippon Tenganyaku Kenkyusho:Kk ヒアルロン酸類製剤の分解抑制方法
KR100617430B1 (ko) 1998-04-02 2006-08-31 노파르티스 아게 항산화제의 특수한 사용에 의한 제약 조성물의 안정화 방법
KR100598723B1 (ko) 1998-07-14 2006-07-11 알콘 매뉴팩츄어링, 리미티드 비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용약제를 제조하기 위한11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[β,ε]옥세핀-2-아세트산의 용도
US6395756B2 (en) 1999-12-23 2002-05-28 Novartis Ag Use of ophthalmic agent
RU2196594C2 (ru) * 2000-09-25 2003-01-20 Общество с ограниченной ответственностью "Камелия НПП" Средство, обладающее восстановительным, тонизирующим и регенераторным действием
TWI236377B (en) 2000-09-28 2005-07-21 Novartis Ag Stabilized hydrogen peroxide solutions
TW586946B (en) 2000-12-22 2004-05-11 Novartis Ag Process to improve stability
RU2191012C1 (ru) * 2001-06-20 2002-10-20 Научно-исследовательский испытательный центр (медико-биологической защиты) Государственного научно-исследовательского испытательного института военной медицины МО РФ Глазные капли для лечения эндотелиально-эпителиальной дистрофии роговицы
RU2201213C1 (ru) * 2001-07-04 2003-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-экспериментальное производство Микрохирургия глаза" Глазные капли "карнозин"
AU2002360939A1 (en) 2001-11-21 2003-06-10 Novartis Ag Composition for stabilizing hyaluronic acid
PE20030729A1 (es) 2002-01-18 2003-10-21 Novartis Ag Metodos para conservar soluciones oftalmicas y soluciones oftalmicas conservadas
WO2004058289A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Chakshu Research, Inc. Ophthalmic formulation for the prevention and treatment of ocular conditions
US20050244509A1 (en) * 2004-03-17 2005-11-03 Fu-Pao Tsao Ophthalmic solutions
US20070077303A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Azaam Alli Methods for providing oxidatively stable ophthalmic compositions
BRPI0718374A2 (pt) * 2006-09-29 2013-06-25 Johnson & Johnson Vision Care mÉtodos e dispositivos oftÁlmicos usados no tratamento de alergias oculares

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020165254A1 (en) * 1998-01-15 2002-11-07 Kis Gyorgy Lajos Autoclavable pharmaceutical compositions containing a chelating agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张伟烈等: "富马酸酮替芬雾化液的研制", 《中国医药工业杂志》 *
沈振国等: "鳌合剂对重金属超量积累植物Thlaspi caerulescens的锌、铜、锰和铁吸收的影响", 《植物生理学报》 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1132176A1 (zh) 2010-02-19
AU2007227091B2 (en) 2013-02-07
RU2012125612A (ru) 2013-12-27
CA2908828A1 (en) 2007-09-27
WO2007109523A3 (en) 2008-04-10
JP5275214B2 (ja) 2013-08-28
EP2010143B1 (en) 2015-08-12
US20070265234A1 (en) 2007-11-15
KR101454674B1 (ko) 2014-10-27
US9474746B2 (en) 2016-10-25
US8466174B2 (en) 2013-06-18
WO2007109523A2 (en) 2007-09-27
EP2010143A2 (en) 2009-01-07
CA2908828C (en) 2018-01-16
AR059927A1 (es) 2008-05-07
US20140011843A1 (en) 2014-01-09
CA2646424A1 (en) 2007-09-27
TWI454286B (zh) 2014-10-01
JP2009530314A (ja) 2009-08-27
US20180050026A1 (en) 2018-02-22
BRPI0709549A2 (pt) 2011-07-19
HK1127998A1 (zh) 2009-10-16
RU2462234C2 (ru) 2012-09-27
AU2007227091A1 (en) 2007-09-27
CN101420934B (zh) 2014-03-19
US20170007592A1 (en) 2017-01-12
CA2646424C (en) 2015-12-29
TW200808355A (en) 2008-02-16
KR20140083056A (ko) 2014-07-03
KR20080111065A (ko) 2008-12-22
KR20150017002A (ko) 2015-02-13
RU2008141172A (ru) 2010-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101420934B (zh) 用于使氧化不稳定的组合物稳定的方法
JP6130741B2 (ja) ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物
JP6868595B2 (ja) 水性眼科組成物
JP3170619B2 (ja) 有機アミンを配合したプラノプロフェン点眼液
JP2018203791A (ja) 眼科用アレルギー予防剤
JP2022172313A (ja) 眼科組成物
US20150165051A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
US20140371123A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
MX2014006056A (es) Composicion de gel de celulosa con una mejor estabilidad de la viscosidad.
JP6560764B2 (ja) 眼科組成物
EP2730292A1 (en) Aqueous ophthalmic composition
JP6027866B2 (ja) オロパタジン含有水性組成物
WO2014120293A1 (en) Ophthalmic formulations
JP2022157707A (ja) 眼科組成物
JP6224998B2 (ja) オロパタジン含有水性組成物
TW201032834A (en) A process for forming stabilized ophthalmic solutions

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1132176

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1132176

Country of ref document: HK