JP2002520355A - 非アレルギー性眼炎症障害を処置および眼新生血管形成を予防する医薬製造のための、１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分として、１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有する眼科用処方物は、ヒト眼細胞からのサイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）放出を阻害するのに有用である。そのような＋処方物は、眼新生血管形成ならびに眼乾燥症、角膜炎、眼瞼炎、ブドウ膜炎および感染に関連する炎症のような非アレルギー性炎症障害を、処置または予防するために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、眼科用薬学的処方物に関する。より詳細には、本発明は、１１−（
３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オ
キセピン−２−酢酸の、ヒト眼細胞からのサイトカイン放出および生じる眼新生
血管形成または非アレルギー性炎症状態を処置するためおよび／または予防する
ための治療上および予防上の使用に関する。

【０００２】 （関連技術の説明） 米国特許第４，８７１，８６５号および同第４，９２３，８９２号（両者はＢ
ｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｃｏ．に譲渡されている）（「Ｂｕｒｒ
ｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許」）において教示されるように、１１−（３
−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキ
セピン−２−カルボン酸および１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６
，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２（Ｅ）−アクリル酸を含む
、ドキセピンの特定のカルボン酸誘導体は、抗ヒスタミン活性および抗喘息活性
を有する。これらの２つの特許は、このドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗ヒ
スタミン作用を有する肥満細胞安定剤として分類する。なぜなら、これらのカル
ボン酸誘導体は、肥満細胞からのオータコイド（すなわち、ヒスタミン、セロト
ニンなど）の放出を阻害し、そして標的細胞に対するヒスタミンの効果を直接阻
害すると考えられているからである。Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特
許は、このドキセピンのカルボン酸誘導体を含有する種々の薬学的処方物を教示
する；前記２つの特許の両方において実施例８（ｌ）は眼科用溶液処方物を開示
する。

【０００３】 協和発酵工業株式会社に譲渡されている米国特許第５，１１６，８６３号（「
Ｋｙｏｗａ特許」）は、Ｚ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，
１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を含有する、ドキセピ
ンの酢酸誘導体が、抗アレルギー活性および抗炎症活性を有することを教示する
。抗炎症活性は、プロスタグランジン生合成阻害活性に起因され得る（第２８欄
、第５１〜５７行を参照のこと）。Ｋｙｏｗａ特許により開示されるドキセピン
誘導体は、化合物（Ｉ）により代表される：

【０００４】

【化１】 Ｘが＝Ｎ−、＝ＣＨ−または−ＣＨ₂−を表す化合物は、強力な抗アレルギー活
性を有するとして記載され、一方、Ｘが＝Ｎ−を表す化合物は強力な抗炎症活性
を有するとして記載されている（第２４欄，第２０〜５７行を参照のこと）。従
って、抗炎症性適用について、Ｋｙｏｗａ特許はＸが＝Ｎ−である化合物（Ｉ）
のドキセピン誘導体を示唆する。

【０００５】 Ｋｙｏｗａ特許は、雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおける抗アレルギー活性および
抗炎症活性を示す。Ｋｙｏｗａ特許によって教示されるドキセピンの酢酸誘導体
についての医薬剤型は、広い範囲の受容可能なキャリアを含有する；しかし、経
口投与および注入投与の剤型のみが述べられている。アレルギー性結膜炎のよう
なアレルギー性眼疾患の処置において、このような投与方法は大用量の医薬を必
要とする。

【０００６】 米国特許第５，６４１，８０５号は、アレルギー性眼疾患を処置するための、
１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
，ｅ］オキセピン−２−酢酸を含有する局所的眼科用処方物を開示する。

【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、ヒト眼細胞からのサイトカイン放出を伴う、眼新生血管形成および
非アレルギー性炎症障害を処置または予防する方法を提供する。この方法には、
治療的有効量の１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸（本明細書中以下、「化合物Ａ」と
いう）またはその薬学的に受容可能な塩を含有する眼科用処方物を眼に投与する
ことにより、ヒト眼細胞からのサイトカイン放出を妨げる工程を包含する。この
処方物は、化合物Ａのシス異性体（Ｚ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデ
ン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸）、化合物
Ａのトランス異性体（Ｅ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１
１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸）、または化合物Ａのシ
ス異性体およびトランス異性体の両者の組み合わせを含有し得る。他の点で特定
しない限り、「１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸」または「化合物Ａ」は、シス異性
体、トランス異性体、または両者の混合物を意味する。「シス異性体」は、実質
的にトランス異性体を含まないシス異性体を意味し、「トランス異性体」は、実
質的にシス異性体を含まないトランス異性体を意味する。１つの異性体は、望ま
しくない異性体が約２％未満存在する場合、他の異性体を「実質的に含まない」
。

【０００８】 （発明の詳細な説明） 化合物Ａは、公知の化合物であり、そして化合物Ａのシスおよびトランス異性
体の両者は、米国特許第５，１１６，８６３号（その全内容は本明細書中で参考
として援用される）に開示される方法により入手し得る。

【０００９】 化合物Ａの薬学的に受容可能な塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、およびリン酸塩のような無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、およびクエン酸塩のような有機酸塩；ナトリウム塩およびカリウム塩の
ようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土
類金属塩；アルミニウム塩および亜鉛塩のような金属塩；ならびにトリエチルア
ミン付加塩（トロメタミンとしても知られている）、モルホリン付加塩、および
ピペリジン付加塩のような有機アミン付加塩が挙げられる。

【００１０】 化合物Ａは、種々の方法で眼に投与され得る。最も好ましいのは、溶液，懸濁
液、またはゲルのような、従来の局所的眼科用処方物の手段による方法である。
あるいは、化合物Ａは，注射または移植によって眼に投与され得る。処方物の型
に依存して、従来の成分が化合物Ａと組み合わせられる。化合物Ａの局所的眼投
与に好ましい処方物は、点眼剤として投与される溶液である。本発明の眼科用処
方物において、好ましい化合物Ａの形態はシス異性体である。本発明の点眼剤処
方物を調製する一般的方法は、限定しない実施例として以下に記載される。

【００１１】 化合物Ａおよび等張剤は滅菌精製水に加えられ、そして必要であれば、防腐薬
、緩衝剤、安定剤、粘着性ビヒクルなどがその溶液に加えられ、そしてその中で
溶解される。化合物Ａの濃度は、滅菌精製水に基づき０．０００１〜５ ｗ／ｖ
％、好ましくは０．０００１〜０．００１ ｗ／ｖ％、およびもっとも好ましく
は約０．０００５ ｗ／ｖ％である。溶解後、ｐＨ調整剤でｐＨを眼科用医薬と
しての使用に適切な範囲（好ましくは、４．５〜８の範囲内）に調整する。

【００１２】 塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトールなどは等張剤として；ｐ−ヒドロ
キシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウムなどは防腐薬として；リン化水素
ナトリウム、リン化二水素ナトリウム、ホウ酸などは緩衝剤として；エデト酸ナ
トリウムなどは安定剤として；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、
ポリアクリル酸などは粘着性ビヒクルとして；および水酸化ナトリウム、塩酸な
どはｐＨ調整剤として使用され得る。

【００１３】 必要であれば、エピネフリン、塩酸ナファゾリン、塩化ベルベリン、アズレン
スルホン酸ナトリウム、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸などのような他の眼
科用薬物が加えられ得る。

【００１４】 上記の方法により生産された点眼剤は、代表的には、一日に少数回、一度に１
〜数滴の量で、眼に適用されることだけを必要とするが、より重篤な場合におい
ては、この点眼剤は一日に数回、適用され得る。１滴は代表的に、約３０μｌで
ある。

【００１５】 本発明の方法に従い、化合物Ａを含む眼科用処方物を使用して、ヒト結膜上皮
細胞のような、ヒト眼細胞からの前炎症サイトカイン分泌を阻害する。このサイ
トカイン分泌型（例えば、ＩＬ−６およびＩＬ−８）は、眼新生血管形成（例え
ば、Ｙｏｓｈｉｄａら、ＩＯＶＳ、３９：１０９７（１９９８）を参照のこと）
ならびに他の非アレルギー性炎症状態（例えば、眼乾燥症、角膜炎、眼瞼炎、ブ
ドウ膜炎および感染）に関連する炎症を刺激し得る。

【００１６】 本発明の特定の実施態様は、以下の実施例において図示される。

【００１７】 （実施例） （実施例１）

【００１８】

【化２】 （実施例２）

【００１９】

【化３】 （実施例３：サイトカイン放出の阻害） （Ａ．ヒト結膜上皮細胞（ＨＣＥ）培養） 上皮細胞初代培養の調製に関する詳細な方法、およびこれら細胞を使用するサ
イトカイン放出の研究は記載されている。Ｇａｍａｃｈｅら、「Ｓｅｃｒｅｔｉ
ｏｎ ｏｆ ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ｂｙ ｈ
ｕｍａｎ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」、
Ｏｃｕｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｆｌａｍｍ．、５：１１７−１２８（１９９７
）を参照のこと。簡潔に、ヒト結膜上皮細胞の培養は、種々のアイバンクより死
後８時間以内に得られたドナー組織から開始した。この組織を、酵素によって一
晩、消化する。上皮細胞を組織表面から穏やかに切屑し、単一細胞懸濁液に解離
し、ケラチノサイト増殖培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）、Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ、ＣＡ）で培養した。細胞は６継代経てからのみ使用した。培養は、分化
を避けるため前コンフルエント状態で維持する。細胞は、陽性ケラチン染色によ
り、上皮として同定した。

【００２０】 （Ｂ．サイトカインアッセイ） ヒスタミンＨ₁アンタゴニスト活性のあるいくつかの化合物を、ヒスタミン刺
激に応答して、培養ヒト結膜上皮細胞からのサイトカイン（ＩＬ−６およびＩＬ
−８）分泌を阻害する能力に関して評価した。細胞を、２×１０⁴細胞／ウェル
でプレートし、そして５％ＣＯ₂／３７℃で、一晩培養した。翌日、試験化合物
を含む新鮮培地をウェルに直接加え、そして２４時間のヒスタミン（３０μＭ）
刺激の前に、この細胞を３０分間インキュベートした。各処置群に対し、３つの
別個の培養ウェルを使用した。採取時、上清を収集し、２００×ｇで遠心分離し
、そして−２０℃で保存した。サンプルを、製造業者に指示されるように、ＥＬ
ＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）により、Ｉ
Ｌ−６およびＩＬ−８に関し分析した。各ＥＬＩＳＡの感度は、次の通りである
：ＩＬ−６ ０．７ｐｇ／ｍｌおよびＩＬ−８ ３．０ｐｇ／ｍｌ。

【００２１】 （Ｃ．データ分析） アンタゴニスト効力（ＩＣ₅₀）を、アゴニストに刺激される機能的応答の５０
％阻害を生ずるのに要求される薬物の濃度として規定した。サイトカインアッセ
イから得られたデータを、同様に処置した培養ウェル間の変異性を代表する、平
均および標準誤差（ＳＥＭ）価として計算した。薬理学的薬剤およびＩＣ₅₀の用
量依存効果を一次回帰によって決定した。データを、３〜５つの独立実験からの
平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表す。

【００２２】 （Ｄ．結果） ３０μＭのヒスタミンへのＨＣＥの曝露は、ＩＬ−６およびＩＬ−８分泌を、
それぞれ基礎レベルの１．５９±０．１９および１．８０±０．２８倍増加した
。（これらのサイトカインの基礎レベルは、ＩＬ−６について１５３±４２ ｐ
ｇ／ｍｌ、ｎ＝４、ＩＬ−８について１９７±４８ ｐｇ／ｍｌ、ｎ＝６であっ
た。） 抗ヒスタミン活性を有し、そしてヒスタミン曝露前の局所的眼投与について利用
可能な薬物によるＨＣＥの処置は、濃度に依存した、ＩＬ−６分泌およびＩＬ−
８分泌の阻害を生じた。結果を、以下表１に示す。

【００２３】 インタクトな細胞におけるエメダスチンの効力は、組織ホモジネートを使用す
るレセプター結合アッセイで決定されたその活性と一致する。レボカバスチンも
また、そのＨ₁−レセプター結合親和性と一致したレベルでＩＬ−６、およびＩ
Ｌ−８分泌を阻害した。最初の２世代の局所的眼科の抗ヒスタミン化合物である
、アンタゾリンおよびフェニラミンは、ヒスタミンＨ₁−レセプター結合親和性
（２０〜１４０倍）からの予期よりも、ＩＬ−６およびＩＬ−８分泌の劇的に低
効力のインヒビターであった。しかし、オロパタジン（Ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ
）は、公開されたヒスタミンＨ₁−レセプター結合親和性（３６ｎＭ）からの予
期よりも強力であった。オロパタジン、アンタゾリンおよびフェニラミンは、類
似のヒスタミンＨ₁−レセプター結合親和性（３２〜３９ｎＭ）を示した。しか
し、オロパタジンは、結合データからの予期よりも、サイトカイン分泌のインヒ
ビターとして約１０倍の強力（ＩＬ−６およびＩＬ−８分泌に対し、それぞれＩ
Ｃ₅₀は５．５ｎＭおよび１．７ｎＭ）であった。これらの結果は、試験した他の
化合物と違い、オロパタジンのサイトカイン分泌阻害能力が、Ｈ₁−レセプター
結合親和性を超える何かに起因していることを示す。

【００２４】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガマーチェ， ダニエル エイ． アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， ハンターウッド レーン 5610 (72)発明者 ワイマー， ロリ ケイ． アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， ダイヤモンド ポイント ドライブ 2206 Ｆターム(参考） 4C062 JJ19 4C086 AA01 AA02 BA10 MA01 MA04 MA17 NA14 ZA33 ZB11 ZB32 ZC02 (54)【発明の名称】 非アレルギー性眼炎症障害を処置および眼新生血管形成を予防する医薬製造のための、11−（３ −ジメチルアミノプロピリデン）−６，11−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸 の使用

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 眼新生血管形成およびヒト眼細胞からのサイトカイン放出を
   含む非アレルギー性眼炎症障害を処置または予防するための方法であって、治療
   的有効量の１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
   ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸またはその薬学的に受容可能な塩を含有
   する組成物を眼に投与する工程を包含する、方法。
2. 【請求項２】 前記組成物が局所的に投与可能な溶液であり、そして前記１
   １−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，
   ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が約０．０００１ ｗ／ｖ％〜約５％（ｗ／ｖ）
   である、請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 前記１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１
   −ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．０００１〜
   約０．００１％（ｗ／ｖ）である、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１
   −ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．０００５％
   （ｗ／ｖ）である、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１
   −ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸が、（Ｚ）−１１−（３−
   ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
   ピン−２−酢酸であり、（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
   ６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を実質的に含まな
   い、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記組成物が局所的に投与可能な溶液であり、そして前記（
   Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベン
   ズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．０００１〜約５％（ｗ／ｖ）
   である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 前記（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
   ６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．０
   ００１〜約０．００１％（ｗ／ｖ）である、請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 前記（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
   ６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、０．００
   ０５％（ｗ／ｖ）である、請求項７に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１
   −ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸が、（Ｅ）−１１−（３−
   ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセ
   ピン−２−酢酸であり、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
   ６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸を実質的に含まな
   い、請求項１に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記組成物が局所的に投与可能な組成物であり、そして前
    記（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
    ベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．０００１〜約５％（ｗ／
    ｖ）である、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）
    −６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．
    ０００１〜約０．００１％（ｗ／ｖ）である、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 前記（Ｅ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）
    −６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の量が、約０．
    ０００５％（ｗ／ｖ）である、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記非アレルギー性眼炎症障害が、眼乾燥症、角膜炎、眼
    瞼炎、ブドウ膜炎および感染に関連する炎症からなる群より選択される、請求項
    １に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記眼新生血管形成および非アレルギー性眼炎症障害がヒ
    ト結膜上皮細胞からのサイトカイン放出を伴う、請求項１に記載の方法。