JPH05286853A - 抗炎症点眼剤 - Google Patents
抗炎症点眼剤Info
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- JPH05286853A JPH05286853A JP11311492A JP11311492A JPH05286853A JP H05286853 A JPH05286853 A JP H05286853A JP 11311492 A JP11311492 A JP 11311492A JP 11311492 A JP11311492 A JP 11311492A JP H05286853 A JPH05286853 A JP H05286853A
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- Japan
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- eye drop
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- isopropyl
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 結膜内で生成されるトロンボキサンA2 の作
用を抑制する抗炎症点眼剤を提供する。 【構成】 下記式: [式中、R1 は6位もしくは7位の置換基で、水素基ま
たは低級アルキル基を、R2 は水素基、低級アルキル基
または低級アルキルオキシ基を、R3 は水素基または低
級アルキル基を表わす。]で示されるアズレン誘導体を
有効成分とする。
用を抑制する抗炎症点眼剤を提供する。 【構成】 下記式: [式中、R1 は6位もしくは7位の置換基で、水素基ま
たは低級アルキル基を、R2 は水素基、低級アルキル基
または低級アルキルオキシ基を、R3 は水素基または低
級アルキル基を表わす。]で示されるアズレン誘導体を
有効成分とする。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、結膜炎、角膜炎および
強膜炎の予防または治療における、トロンボキサンA2
受容体拮抗作用を有する一連のアズレン化合物の新規医
薬用途に関する。
強膜炎の予防または治療における、トロンボキサンA2
受容体拮抗作用を有する一連のアズレン化合物の新規医
薬用途に関する。
【0002】
【従来の技術および課題】現在、アレルギー性結膜炎、
急性結膜炎、慢性結膜炎、表層角膜炎および強膜炎の治
療に対して、ヒスタミン受容体拮抗剤、ヒスタミン遊離
抑制剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエン遊
離抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤およびステロイド剤
が汎用されている。
急性結膜炎、慢性結膜炎、表層角膜炎および強膜炎の治
療に対して、ヒスタミン受容体拮抗剤、ヒスタミン遊離
抑制剤、ロイコトリエン合成阻害剤、ロイコトリエン遊
離抑制剤、非ステロイド性抗炎症剤およびステロイド剤
が汎用されている。
【0003】最近、アラキドン酸の主代謝物であるトロ
ンボキサンA2 (以下、TXA2 と表記)が結膜内で生
成されることにより(Kulkorni, P.S. et.al.:Curr. Ey
e.Res., 6, 801, 1987)結膜内の血管透過性か亢進する
(Woodward, D.,F., et.al.:J.Pharmacol. Exp. Ther.,
255, 23, 1991)と報告されており、TXA2 が結膜炎
の起因物質の一つであると考えられている。したがっ
て、TXA2 の作用を抑制するための点眼剤の開発が望
まれている。
ンボキサンA2 (以下、TXA2 と表記)が結膜内で生
成されることにより(Kulkorni, P.S. et.al.:Curr. Ey
e.Res., 6, 801, 1987)結膜内の血管透過性か亢進する
(Woodward, D.,F., et.al.:J.Pharmacol. Exp. Ther.,
255, 23, 1991)と報告されており、TXA2 が結膜炎
の起因物質の一つであると考えられている。したがっ
て、TXA2 の作用を抑制するための点眼剤の開発が望
まれている。
【0004】一方、従来から臨床に用いられているアズ
レン化合物としては、1,8−ジメチル−5−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムがあり、結膜
炎、角膜炎、口内炎および胃潰瘍をその適応疾患として
いる。
レン化合物としては、1,8−ジメチル−5−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムがあり、結膜
炎、角膜炎、口内炎および胃潰瘍をその適応疾患として
いる。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、一連のア
ズレン誘導体がTXA2 受容体拮抗作用を有することを
見いだし、上記の課題を解決すべく、結膜炎治療薬に関
して鋭意研究を重ねた結果、従来から用いられている
3,8−ジメチル−5−イソプロピル−1−アズレンス
ルホン酸ナトリウムよりも、本発明に係るアズレン化合
物が結膜炎の予防および治療に有効であるということを
見いだし、本発明を完成するに至った。
ズレン誘導体がTXA2 受容体拮抗作用を有することを
見いだし、上記の課題を解決すべく、結膜炎治療薬に関
して鋭意研究を重ねた結果、従来から用いられている
3,8−ジメチル−5−イソプロピル−1−アズレンス
ルホン酸ナトリウムよりも、本発明に係るアズレン化合
物が結膜炎の予防および治療に有効であるということを
見いだし、本発明を完成するに至った。
【0006】本発明に係る抗炎症点眼剤は、一般式
(1):
(1):
【化2】 (但し、式中、R1 は6位もしくは7位の置換基で、水
素基または低級アルキル基を、R2 は水素基、低級アル
キル基または低級アルキルオキシ基を、R3 は水素基ま
たは低級アルキル基を、それぞれ表わす。以下同じ。)
で示されるアズレン誘導体を有効成分として含有し、さ
らに薬理学上許容し得る担体および/または希釈剤を必
要に応じて含有する点眼剤組成物である。
素基または低級アルキル基を、R2 は水素基、低級アル
キル基または低級アルキルオキシ基を、R3 は水素基ま
たは低級アルキル基を、それぞれ表わす。以下同じ。)
で示されるアズレン誘導体を有効成分として含有し、さ
らに薬理学上許容し得る担体および/または希釈剤を必
要に応じて含有する点眼剤組成物である。
【0007】本願において、低級アルキル基および低級
アルキルオキシ基とは、それぞれC1-3 のアルキル基、
C1-3 のアルコキシ基を意味する。
アルキルオキシ基とは、それぞれC1-3 のアルキル基、
C1-3 のアルコキシ基を意味する。
【0008】一般式(1)で示されるアズレン誘導体
は、本発明者等によって特開昭60−48960号公
報、特開昭60−158160公報において開示された
一連のアズレン化合物およびそれに近似する化合物であ
る。以下に、一般式(1)に含まれる化合物の主たるも
のを例示する。
は、本発明者等によって特開昭60−48960号公
報、特開昭60−158160公報において開示された
一連のアズレン化合物およびそれに近似する化合物であ
る。以下に、一般式(1)に含まれる化合物の主たるも
のを例示する。
【0009】化合物1: 3−エチル−7−イソプロピ
ル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム 化合物2: 3−エチル−6−イソプロピル−1−アズ
レンスルホン酸ナトリウム 化合物3: 3−メチル−4−メトキシ−6−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム 化合物4: 3−エチル−4−メトキシ−6−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム 化合物5: 3−エチル−4−エトキシ−6−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム
ル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム 化合物2: 3−エチル−6−イソプロピル−1−アズ
レンスルホン酸ナトリウム 化合物3: 3−メチル−4−メトキシ−6−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム 化合物4: 3−エチル−4−メトキシ−6−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム 化合物5: 3−エチル−4−エトキシ−6−イソプロ
ピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウム
【0010】一般式(1)で示される化合物の結膜炎、
角膜炎および強膜炎に対する予防または治療効果は、モ
ルモットにTXA2 様物質であるu−46619を投与
して誘発される結膜血管等の透過性の亢進、および好酸
球の浸潤に対する抑制効果として確かめることができ
る。また、これはホルマリンにより誘発される急性結膜
浮腫に対する抑制効果として確かめることができる。
角膜炎および強膜炎に対する予防または治療効果は、モ
ルモットにTXA2 様物質であるu−46619を投与
して誘発される結膜血管等の透過性の亢進、および好酸
球の浸潤に対する抑制効果として確かめることができ
る。また、これはホルマリンにより誘発される急性結膜
浮腫に対する抑制効果として確かめることができる。
【0011】一般式(1)で示される化合物は、水溶液
の点眼薬の形態で投与されるが、これらの組成物は0.
01〜0.1重量%の、最も好ましくは0.02〜0.
04重量%の有効成分を含有する典型的な滅菌水溶液
(すなわち点眼薬)であり、一般的な緩衝液および防腐
剤をも含有する。
の点眼薬の形態で投与されるが、これらの組成物は0.
01〜0.1重量%の、最も好ましくは0.02〜0.
04重量%の有効成分を含有する典型的な滅菌水溶液
(すなわち点眼薬)であり、一般的な緩衝液および防腐
剤をも含有する。
【0012】水溶液は化合物を適量の水に溶解させ、p
Hを約6から7に調整し、水を加えて最終用量に調整
し、当業者に公知の方法を用いてその薬剤を滅菌するこ
とにより、容易に製剤化できる。
Hを約6から7に調整し、水を加えて最終用量に調整
し、当業者に公知の方法を用いてその薬剤を滅菌するこ
とにより、容易に製剤化できる。
【0013】得られた投与すべき組成物の適切な投与量
は、液滴の濃度、患者の状態および投薬処置に対する個
人の反応の強さに依存するが、成人1人あたりの1日の
典型的な投与量範囲は、0.02%の有効成分溶液で約
4〜20滴である。
は、液滴の濃度、患者の状態および投薬処置に対する個
人の反応の強さに依存するが、成人1人あたりの1日の
典型的な投与量範囲は、0.02%の有効成分溶液で約
4〜20滴である。
【0014】[試験例1]TXA2 様物質u−4661
9により誘発された結膜炎の改善作用 試験方法 ハートレイ系雄性モルモットを、エーテル麻酔下0.5
%エバンスブルーの1mlを静脈内投与し、15分後にu−
46619を単眼あたり0.1μg点眼した。次いでそ
の15分後に眼瞼結膜からの色素流出量を常法により定
量した。被験化合物としての化合物1から5および対照
薬として用いた公知のBM13505(TXA2 受容体
拮抗剤)の点眼には、各薬物を1%含有する生理食塩水
を調整して、単眼あたりその20μlをu−46619
投与の30分前に点眼した。
9により誘発された結膜炎の改善作用 試験方法 ハートレイ系雄性モルモットを、エーテル麻酔下0.5
%エバンスブルーの1mlを静脈内投与し、15分後にu−
46619を単眼あたり0.1μg点眼した。次いでそ
の15分後に眼瞼結膜からの色素流出量を常法により定
量した。被験化合物としての化合物1から5および対照
薬として用いた公知のBM13505(TXA2 受容体
拮抗剤)の点眼には、各薬物を1%含有する生理食塩水
を調整して、単眼あたりその20μlをu−46619
投与の30分前に点眼した。
【0015】被験化合物を投与しない群を対照群、u−
46619投与の代わりに生理食塩水を投与した群を偽
対照群、被験化合物を投与した群を薬物投与群として、
試験を実施した。
46619投与の代わりに生理食塩水を投与した群を偽
対照群、被験化合物を投与した群を薬物投与群として、
試験を実施した。
【0016】薬効の評価は、次式にしたがってu−46
619投与による血管透過性の亢進(色素流出の促進)
に対する抑制率(%)を算出して行なった。 A:対照群の色素流出量(μg/部位) B:偽対照群の色素流出量(μg/部位) C:薬物投与群の色素流出量(μg/部位)
619投与による血管透過性の亢進(色素流出の促進)
に対する抑制率(%)を算出して行なった。 A:対照群の色素流出量(μg/部位) B:偽対照群の色素流出量(μg/部位) C:薬物投与群の色素流出量(μg/部位)
【0017】試験結果 被験化合物はいずれも血管透過性の亢進を有意に抑制し
た(p<0.01,表1)。
た(p<0.01,表1)。
【0018】
【表1】
【0019】[試験例2]ホルマリンにより誘発された
急性結膜浮腫に対する改善作用 試験方法 ウィスター系雄性ラットに、エーテル麻酔下1%ホルマ
リンの50μlを上眼瞼結膜下に注射し、浮腫を発生さ
せた。注射4時間後に眼瞼結膜に発生した浮腫部域を切
り出し、その重量(浮腫重量)を測定した。
急性結膜浮腫に対する改善作用 試験方法 ウィスター系雄性ラットに、エーテル麻酔下1%ホルマ
リンの50μlを上眼瞼結膜下に注射し、浮腫を発生さ
せた。注射4時間後に眼瞼結膜に発生した浮腫部域を切
り出し、その重量(浮腫重量)を測定した。
【0020】被験化合物としての化合物1および対照薬
として用いた3,8−ジメチル−5−イソプロピル−1
−アズレンスルホン酸ナトリウムの点眼には、各薬物を
0.005〜0.04%含有する生理食塩水を調整し
て、単眼あたりその5μlをホルマリン注射前20分、
ホルマリン注射後、20分および40分に点眼した。
として用いた3,8−ジメチル−5−イソプロピル−1
−アズレンスルホン酸ナトリウムの点眼には、各薬物を
0.005〜0.04%含有する生理食塩水を調整し
て、単眼あたりその5μlをホルマリン注射前20分、
ホルマリン注射後、20分および40分に点眼した。
【0021】被験化合物を投与しない群を対照群、ホル
マリン注射の代わりに生理食塩水を注射した群を偽対照
群、被験化合物を投与した群を薬物投与群として、試験
を実施した。
マリン注射の代わりに生理食塩水を注射した群を偽対照
群、被験化合物を投与した群を薬物投与群として、試験
を実施した。
【0022】薬効の評価は、次式にしたがって1%ホル
マリン注射による浮腫発生に対する抑制率(%)を算出
して行なった。 A:対照群の浮腫重量(mg) B:偽対照群の浮腫重量(mg) C:薬物投与群の浮腫重量(mg)
マリン注射による浮腫発生に対する抑制率(%)を算出
して行なった。 A:対照群の浮腫重量(mg) B:偽対照群の浮腫重量(mg) C:薬物投与群の浮腫重量(mg)
【0023】試験結果 化合物1は0.02%および0.04%溶液の点眼によ
り、有意に浮腫の発生を抑制した(p<0.01,表
2)。一方、対照薬として用いた3,8−ジメチル−5
−イソプロピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムの
抑制作用は認められなかった。
り、有意に浮腫の発生を抑制した(p<0.01,表
2)。一方、対照薬として用いた3,8−ジメチル−5
−イソプロピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムの
抑制作用は認められなかった。
【0024】
【表2】
【0025】[試験例3] 処方例 化合物1 20mg NaH2 PO4 ・2H2 O 208mg Na2 HPO4 758mg NaCl 440mg メチルパラベン 26mg プロピルパラベン 14mg 水 全体を100mlとする適量 ─────────────────── 合計 100ml
【0026】[試験例4] 急性毒性試験 ddy系雄性マウスに化合物を経口投与して行なって得
られた各化合物の50%致死用量を表3に示した。
られた各化合物の50%致死用量を表3に示した。
【0027】
【表3】
【0028】一般式(1)の化合物の製造は、特開昭6
0−48960号公報および特開昭60−158160
号公報に記載されているように、一般式(2):
0−48960号公報および特開昭60−158160
号公報に記載されているように、一般式(2):
【化3】
【0029】(R1 、R2 、R3 は前記に同じ。)で示
される化合物を、無水酢酸中で冷却下、硫酸と反応させ
るか、あるいは、無水硫酸ピリジン錯体を反応させるこ
とによりスルホン化し、水酸化ナトリウム水溶液もしく
はナトリウム・アルコラート等を用いてスルホン酸ソー
ダ塩とすることにより行なわれる。なお、化合物(1)
および(2)は、前記特開昭60−48960号公報に
開示した化合物である。
される化合物を、無水酢酸中で冷却下、硫酸と反応させ
るか、あるいは、無水硫酸ピリジン錯体を反応させるこ
とによりスルホン化し、水酸化ナトリウム水溶液もしく
はナトリウム・アルコラート等を用いてスルホン酸ソー
ダ塩とすることにより行なわれる。なお、化合物(1)
および(2)は、前記特開昭60−48960号公報に
開示した化合物である。
【0030】[実施例1] 化合物3の製造 エタノール中、エチル−6−イソプロピル−8−メトキ
シ−2−オキソ−2H−シクロヘプタ[b]フラン−3
−カルボキシレート7gに、ジエチルアミン6.19g
と、プロピルアルデヒド4.19gを加えて、8時間還
流する。
シ−2−オキソ−2H−シクロヘプタ[b]フラン−3
−カルボキシレート7gに、ジエチルアミン6.19g
と、プロピルアルデヒド4.19gを加えて、8時間還
流する。
【0031】反応液を減圧下にて濃縮後、残留物をベン
ゼンにて溶かす。ベンゼン層を飽和NaHCO3 水溶
液、5%HCl、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、
ベンゼンを留去すると、赤紫色の固形物を得る。これ
を、溶離液としてベンゼンを用い、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、エチル−4−メトキシ
−3−メチル−1−アズレンカルボキシレート5.34
8gを得る。
ゼンにて溶かす。ベンゼン層を飽和NaHCO3 水溶
液、5%HCl、飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、
ベンゼンを留去すると、赤紫色の固形物を得る。これ
を、溶離液としてベンゼンを用い、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、エチル−4−メトキシ
−3−メチル−1−アズレンカルボキシレート5.34
8gを得る。
【0032】さらにこの化合物5gを100%りん酸5
0mlに加え、水浴上で加熱(90〜95℃)し、炭酸ガ
スが発生しなくなるまで加熱する(約1.5時間)。放
冷後、反応液を水にあけ、水層をベンゼンで抽出する。
ベンゼン層は飽和NaHCO3 水、飽和NaCl水でそ
れぞれ洗い、乾燥後ベンゼンを留去し、濃紺の粘性のあ
る液体を得る。この化合物を、溶離液としてノルマルヘ
キサンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、粘性のある液体として、8−メトキシ−
1−メチル−6−イソプロピルアズレン2.7gを得
る。
0mlに加え、水浴上で加熱(90〜95℃)し、炭酸ガ
スが発生しなくなるまで加熱する(約1.5時間)。放
冷後、反応液を水にあけ、水層をベンゼンで抽出する。
ベンゼン層は飽和NaHCO3 水、飽和NaCl水でそ
れぞれ洗い、乾燥後ベンゼンを留去し、濃紺の粘性のあ
る液体を得る。この化合物を、溶離液としてノルマルヘ
キサンを用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、粘性のある液体として、8−メトキシ−
1−メチル−6−イソプロピルアズレン2.7gを得
る。
【0033】この化合物をベンゼンに溶かしてピリジン
・硫酸を加えて6時間還流し、ベンゼン層を濾別して得
た固体をメタノールに溶解し、ナトリウムエチラートを
滴下してスルホン酸ナトリウム塩に変換して目的物2.
7gを得る。 mp:198〜200℃(分解) ir(cm-1):3400,2950,2900,15
90,1380,1280,1160,1040,10
20,840
・硫酸を加えて6時間還流し、ベンゼン層を濾別して得
た固体をメタノールに溶解し、ナトリウムエチラートを
滴下してスルホン酸ナトリウム塩に変換して目的物2.
7gを得る。 mp:198〜200℃(分解) ir(cm-1):3400,2950,2900,15
90,1380,1280,1160,1040,10
20,840
【0034】[実施例2] 化合物4の製造 原料としてモルホリンとn−ブチルアルデヒドを用いた
以外は、実施例1と同様に処理して、化合物4を得る。 mp:188〜190℃(分解) ir(cm-1):3400,2950,2900,28
50,1590,1540,1460,1380,11
60,1040,960
以外は、実施例1と同様に処理して、化合物4を得る。 mp:188〜190℃(分解) ir(cm-1):3400,2950,2900,28
50,1590,1540,1460,1380,11
60,1040,960
【0035】[実施例3] 化合物5の製造 ジエチルアミン中、エチル−8−エトキシ−6−イソプ
ロピル−2−オキソ−2H−シクロヘプタ[b]フラン
−3−カルボキシレートに、アセトアルデヒドを加えて
8時間還流し、それ以降の処理は、実施例1と同様にし
て行ない、化合物5を得る。
ロピル−2−オキソ−2H−シクロヘプタ[b]フラン
−3−カルボキシレートに、アセトアルデヒドを加えて
8時間還流し、それ以降の処理は、実施例1と同様にし
て行ない、化合物5を得る。
【0036】mp:188〜190℃(分解) ir(cm-1):3400,2950,2900,28
50,1600,1540,1380,1190,11
50,1040,1020
50,1600,1540,1380,1190,11
50,1040,1020
Claims (6)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 [但し、式中、R1 は6位もしくは7位の置換基で、水
素基または低級アルキル基を、R2 は水素基、低級アル
キル基または低級アルキルオキシ基を、R3 は水素基ま
たは低級アルキル基を、それぞれ表わす。]で示される
アズレン誘導体を有効成分とする抗炎症点眼剤。 - 【請求項2】 3−エチル−7−イソプロピル−1−ア
ズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分とする抗炎症点
眼剤。 - 【請求項3】 3−エチル−6−イソプロピル−1−ア
ズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分とする抗炎症点
眼剤。 - 【請求項4】 3−メチル−4−メトキシ−6−イソプ
ロピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分
とする抗炎症点眼剤。 - 【請求項5】 3−エチル−4−メトキシ−6−イソプ
ロピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分
とする抗炎症点眼剤。 - 【請求項6】 3−エチル−4−エトキシ−6−イソプ
ロピル−1−アズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分
とする抗炎症点眼剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11311492A JP3453152B2 (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | 抗炎症点眼剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11311492A JP3453152B2 (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | 抗炎症点眼剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05286853A true JPH05286853A (ja) | 1993-11-02 |
JP3453152B2 JP3453152B2 (ja) | 2003-10-06 |
Family
ID=14603869
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11311492A Expired - Lifetime JP3453152B2 (ja) | 1992-04-06 | 1992-04-06 | 抗炎症点眼剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3453152B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002520355A (ja) * | 1998-07-14 | 2002-07-09 | アルコン ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | 非アレルギー性眼炎症障害を処置および眼新生血管形成を予防する医薬製造のための、11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸の使用 |
JP2013540818A (ja) * | 2010-10-29 | 2013-11-07 | ジョンソン・アンド・ジョンソン・ビジョン・ケア・インコーポレイテッド | 眼科用組成物 |
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EP1927353B1 (en) * | 2005-08-24 | 2011-11-23 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for corneal diseases |
-
1992
- 1992-04-06 JP JP11311492A patent/JP3453152B2/ja not_active Expired - Lifetime
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JP2002520355A (ja) * | 1998-07-14 | 2002-07-09 | アルコン ラボラトリーズ, インコーポレイテッド | 非アレルギー性眼炎症障害を処置および眼新生血管形成を予防する医薬製造のための、11−(3−ジメチルアミノプロピリデン)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸の使用 |
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