KR20010024508A - 비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용약제를 제조하기 위한11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[β,ε]옥세핀-2-아세트산의 용도 - Google Patents

비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용약제를 제조하기 위한11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[β,ε]옥세핀-2-아세트산의 용도 Download PDF

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Abstract

활성 성분으로서 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안 제제가 인간 안 세포로부터 사이토카인(예를들어, IL-6 및 IL-8) 방출을 억제하는데에 유용하다. 이러한 제제는 안신생혈관, 및 건성 안, 각막염, 안건염, 포도막염 및 감염과 관련된 염증과 같은 비알레르기성 염증 질환을 치료하거나 방지하는데에 사용될 수 있다.

Description

비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용 약제를 제조하기 위한 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[Β,Ε]옥세핀-2-아세트산의 용도{Use of 11-(3-dimethylaminopropylidene)-6,11-dihydrodibenz [b,e]oxepin-2-acetic acid for the manufacture of a medicament for treating non-allergic ophthalmic inflammatory disorders and for the prevention of ocular neovascularization}
Burroughs Wellcome Co.에 모두 양도된 미합중국 특허 제 4,871,865 호 및 제 4,923,892 호에 교시된 바와 같이, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-카복실산 및 11-(3-디메틸아미노-프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2(E)-아크릴산을 포함하는 특정한 독세핀의 카복실산 유도체는 항히스타민성 및 항천식성 활성을 갖는다. 이들 두 특허에서는, 독세핀의 카복실산 유도체가 비만세포로부터 오타코이드(autacoids)(즉, 히스타민, 세로토닌등)의 방출을 억제하고 표적 조직에 대한 히스타민 효과를 직접적으로 억제한다고 믿어지기 때문에, 독세핀의 카복실산 유도체를 비만세포 안정화제로 분류하고 있다. Burroughs Wellcome의 특허들은 독세핀의 카복실산 유도체를 함유하는 다양한 약제학적 제제를 교시하고 있다; 두 특허의 실시예 8(1)에는 안과용 액제가 개시되어 있다.
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.에 양도된 미합중국 특허 제 5,116,863 호(Kyowa 특허)에는 Z-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 포함하는 독세핀의 아세트산 유도체가 항알레르기성 및 항염증 활성을 갖는 것으로 교시되어 있다. 항염증 활성은 프로스타글란딘 생합성 억제 활성에 기인할 수 있다(참조, 칼럼 28, 라인 51-57). Kyowa 특허에 의해 개시된 독세핀 유도체는 화합물(I)에 의해 나타내진다:
X가 =N-, =CH- 또는 -CH2-를 나타내는 화합물은 강한 항알레르기성 활성을 갖는 것으로 기술되어 있고, 반면에 X가 =N-를 나타내는 화합물은 강한 항염증성 활성을 갖는 것으로 기술되어 있다(참조, 칼럼 24, 라인 20-57). 따라서, 항염증성 적용 경우 Kyowa 특허는 X가 =N-인 화합물(I)의 독세핀 유도체를 제안하고 있다.
Kyowa 특허는 위스타(Wistar) 숫컷 래트에서 항알레르기성 활성 및 항염증성 활성을 입증하고 있다. 독세핀의 아세트산 유도체용으로 Kyowa 특허에 의해 교시된 약제형태는 다양한 범위의 허용되는 담체를 포함한다; 그러나, 오직 경구 및 주사 투여 형태가 언급되어 있다. 알레르기 결막염과 같은 알레르기성 안 질병의 치료에서, 이러한 투여 형태는 약의 많은 투여량을 요구한다.
미합중국 특허 제 5,641,805 호에는 알레르기성 안 질병을 치료하기 위해 11-(3-디메틸아미노-프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산을 함유하는 국소적(topical) 안과용 제제가 개시되어 있다.
본 발명은 안과용 약제학적 제제에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 인간 안 세포로부터 사이토카인이 방출되어 안의 혈관신생 또는 비알레르기성 염증 증상을 일으키는 것을 치료하고/하거나 예방하기 위한 11-(3-디메틸아미노-프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 치료 및 예방적 사용에 관한 것이다.
본 발명은 인간 안(ocular) 세포로부터 사이토카인 방출을 포함하는 안혈관신생 및 비알레르기성 안염증 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 이 방법은 눈에 치료 유효량의 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산(이하, "화합물 A"라고 언급함) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 안과용 제제를 투여하여 인간 안 세포로부터 사이토카인 방출을 억제하는 것을 포함한다. 제제는 화합물 A의 시스 이성체(Z-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산), 화합물 A의 트랜스 이성체(E-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산), 또는 화합물 A의 시스 및 트랜스 이성체의 배합물을 함유할 수 있다. 달리 특정화되지 않으면, "11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산" 또는 "화합물 A"는 시스 이성체, 트랜스 이성체 또는 이들의 혼합물을 의미한다. "시스 이성체"는 트랜스 이성체가 실질적으로 없는 시스 이성체를 의미하고; "트랜스 이성체"는 시스 이성체가 실질적으로 없는 트랜스 이성체를 의미한다. 하나의 이성체는, 원하지 않는 이성체가 약 2 퍼센트 미만으로 존재한다면, 다른 이성체가 "실질적으로 없다".
화합물 A는 공지된 화합물이고, 화합물 A의 시스 및 트랜스 이성체는 미합중국 특허 제 5,116,863 호(이의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 인용된다)에 개시된 방법에 의해서 수득될 수 있다.
화합물 A의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 무기산 염, 예를들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 및 포스페이트; 유기산 염, 예를들어 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트 및 시트레이트; 알칼리 금속 염, 예를들어 나트륨염 및 칼륨염; 알칼리 토금속염, 예를들어 마그네슘염 및 칼슘염; 금속 염, 예를들어 알루미늄염 및 아연염; 및 유기 아민부가염, 예를들어 트리에틸아민 부가염(또한 트로메타민으로 알려짐), 모르폴린 부가염 및 피페리딘 부가염이다.
화합물 A는 다양한 방법으로 눈에 투여될 수 있다. 가장 바람직한 방법은 용액, 현탁액 또는 겔과 같은 통상적인 국소적 안과용 제제에 의한 것이다. 달리는, 화합물 A는 주사(injection) 또는 이식을 통해 눈에 투여될 수 있다. 제제의 유형에 따라, 통상적인 성분이 화합물 A와 배합된다. 화합물 A의 국소적 안 투여용의 바람직한 제제는 점안제로 투여되는 용액이다. 본 발명의 안과용 제제에서 화합물 A의 바람직한 형태는 시스 이성체이다. 본 발명의 점안제를 제조하는 일반적인 방법은 비제한적인 실시예로서 하기에 기술된다.
화합물 A 및 등장제를 멸균된 정제수에 첨가하고, 원한다면, 방부제, 완충화제, 안정화제, 점성 비히클등이 용액에 첨가되어 그안에서 용해된다. 화합물 A의 농도는 멸균된 정제수를 기준으로하여 0.0001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.0001 내지 0.001 w/v%, 및 가장 바람직하게는 약 0.0005 w/v%이다. 용해시킨후, pH를 안과용 약제로서 사용하기에 적절한 범위내로, 바람직하게는 4.5 내지 8의 범위내로 pH 조절제로 조정한다.
염화 나트륨, 글리세린, 만니톨등이 등장제로 사용될 수 있고; p-하이드록시벤조산 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드등이 방부제로서 사용될 수 있으며, 인산 수소 나트륨, 인산이수소 나트륨, 붕산등이 완충화제로 사용될 수 있고; 나트륨 에데테이트등이 안정화제로 사용될 있으며, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴산등이 점성 비히클로서 사용될 수 있고; 수산화 나트륨, 염산등이 pH 조절제로서 사용될 수 있다.
요구된다면, 다른 안과용 약제, 예를들어 에피네프린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 버베린 클로라이드, 나트륨 아줄렌설포네이트, 라이소자임 클로라이드, 글리시리제이트등이 첨가될 수 있다.
본 발명에 의해 생성된 점안제는 전형적으로, 보다 심한 경우에 하루에 수회(several times) 적용될 수 있지만, 하루에 소수회(a few times)로 한회에 1개 내지 수개(several) 방울의 양으로 적용되는 것만을 필요로한다. 전형적인 방울은 약 30㎕이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화합물 A를 함유하는 안과용 제제는 인간 결막 상피 세포와 같은 인간 안 세포로부터 프로-염증(pro-inflammatory) 사이토카인 분비를 억제하는데에 사용된다. 이 유형의 사이토카인 분비(예를들어, IL-6 및 IL-8)는 안혈관신생을 자극할 수 있고(참조, 예를들어, Yoshida et al., IOVS, 39:1097(1998)), 예를들어 건성 안(dry eye), 각막염, 안건염, 포도막염 및 감염과 관련된 염증과 같은 다른 비-알레르기성 염증 증상을 자극할 수 있다.
본 발명의 특정한 구체예는 하기 실시예에서 예시된다.
실시예 1: 바람직한 국소적 안과용 액제
성분 농도(W/V%)
화합물 AㆍHCl 0.111*
이염기성 인산 나트륨(Dibasic Sodium Phosphate) 0.5
(무수), USP
염화 나트륨, USP 0.65
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
수산화 나트륨, NF pH=7.0 되기에
적당한 양
염산, NF pH=7.0되기에
적당한 양
정제수 100 되기에
적당한 양
*0.111% 화합물AㆍHCl은 0.1% 화합물 A에 등량이다.
실시예 2: 국소적 안과용 겔 제제
성분 농도(W/V%)
화합물 AㆍHCl 0.11*
카르보폴(Carbopol) 974 P 0.8
디소듐 EDTA 0.01
폴리소르베이트 80 0.05
벤즈알코늄 클로라이드, 용액 0.01+5 xs
수산화 나트륨 pH=7.2 되기에
적당한 양
염산 pH=7.2되기에
적당한 양
주사용수 100 되기에
적당한 양
*0.11% 화합물 AㆍHCl은 0.1% 화합물 A에 등량이다.
실시예 3: 사이토카인 방출의 억제
A. 인간 결막 상피 세포(HCE) 배양
초대 상피세포 배양물의 제조의 상세한 방법 및 이들 세포를 이용한 사이토카인 방출 연구가 기술되어 있다. Gamache 등의 문헌["Secretion of proinflammatory cytokines by human conjunctival epithelial cells," Ocul Immunol Inflamm., 5:117-128(1997)]을 참조하시오. 간략하게는, 인간 결막 상피 세포의 배양을 다양한 안구 은행에 의해 사후 8시간내에 수득한 공여자 조직으로부터 개시하였다. 조직을 밤새 효소 분해하였다. 상피 세포를 조직 표면으로부터 부드럽게 긁어 모으고, 단일 세포 현탁액으로 분리하며, 각질세포 성장 배지에서 배양했다(CloneticsＲ, SanDiego, CA). 세포를 6회 계대(passage)하여서만 사용하였다. 분화를 방지하기 위하여 배양물을 미리 밀집된(pre-confluent) 상태로 유지하였다. 양성 케라틴 염색에 의해 세포가 상피성임을 확인하였다.
B. 사이토카인 분석
히스타민 H1길항 활성을 갖는 수개의 화합물에 대해 히스타민 자극에 반응하여 배양된 인간 결막 상피세포로부터 사이토카인(IL-6 및 IL-8)의 분비를 억제하는 그들의 능력을 평가하였다. 세포를 2 ×104세포/웰에 플레이팅하고 5% CO2/37℃에서 밤새 배양하였다. 다음날, 시험 화합물을 함유하는 신선한 배지를 웰에 직접 첨가하고, 세포를 히스타민(30 μM)으로 24-시간 자극하기전 30분동안 배양했다. 세개의 분리된 배양 웰을 각 처리 그룹을 위해 사용하였다. 수획시, 상등액을 모으고, 200 ×g로 원심분리하고 -20℃에서 저장했다. 샘플을 IL-6 및 IL-8에 대해 제조자가 지시한대로 ELISA(R＆D Systems, Minneapolis, MN)에 의해 분석하였다. 각 ELISA의 민감도는 다음과 같았다: IL-6 0.7 pg/ml 및 IL-8 3.0 pg/ml.
C. 데이타 분석
길항 효능(IC50)을 작용제-자극된 작용 반응을 50% 억제하는데 요구되는 약제의 농도로 정의하였다. 사이토카인 분석으로부터 유래된 데이타를 동일하게 처리된 배양 웰사이의 가변성을 나타내는 평균 및 표준 오차(SEM) 값으로서 계산하였다. 약리학적 제제의 용량-의존 효과 및 IC50값들을 선형 회귀로 결정하였다. 데이타는 3-5회의 독립적인 실험으로부터 평균±S.E.M.으로 표현했다.
D. 결과
30 μM의 히스타민에 대한 HCE의 노출은 IL-6 및 IL-8 분비를 각각 기초 수준의 1.59 ±0.19 및 1.80 ±0.28배로 증가시켰다(사이토카인의 기초 수준은 IL-6 경우 153 ±42 pg/ml, n=4이고, IL-8 경우 197 ±48 pg/ml, n=6 이었다).
항히스타민 활성을 갖고 히스타민 노출전 국소적 눈 투여에 이용될 수 있는 약물로 HCE를 처리한 경우 IL-6 분비 및 IL-8 분비의 농도-의존적 억제가 일어났다. 그 결과가 하기 표 1에 나타나 있다.
완전한(intact) 세포에서의 에메다스틴의 효능은 조직 균질화물을 사용한 수용체 결합 분석에서 결정된 그의 활성과 일치한다. 레보카바스틴은 또한 그의 H1-수용체 결합 친화력과 일치하는 수준으로 IL-6 및 IL-8 분비를 억제하였다. 두개의 제 1 세대 국소 안 항히스타민 화합물인 안타졸린 및 페니라민은 히스타민 H1-수용체 결합 친화력으로부터 예견된 것보다 극적으로 효능이 더 낮은 IL-6 및 IL-8 분비의 억제제이었다(20-140배). 그러나, 올로파타딘은 그의 공개된 히스타민 H1-수용체 결합 친화력(36 nM)으로부터 예견된 것보다 더 강력하였다. 올로파타딘, 안타졸린 및 페니라민은 유사한 H1결합 친화력(32-39 nM)을 나타낸다. 그러나, 올로파타딘은 사이토카인 분비의 억제제로서 결합 데이타로부터 예견된 것보다 대략 10배 더 강력하였다(IL-6 및 IL-8 분비에 대해 각각 5.5 nM 및 1.7 nM의 IC50). 이들 결과는 시험된 다른 화합물과 달리 사이토카인 분비를 억제하는 올로파타딘의 능력이 H1-수용체 결합 친화성이상의 어떤것에 의해 기인한다는 것을 나타낸다.
표 1: 히스타민 H1길항제: 인간 결막 상피 세포에서의 IL-6 및 IL-8 분비의 억제 및 H1수용체 결합 친화력
a1H-벤즈이미다졸, 1-(2-에톡시에틸)-2-(헥사하이드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일), (E)-2-부텐디오에이트(1:2).
bZ-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산.
c(-)-트랜스-1-[시스-4-시아노-4-(p-플루오로페닐)사이클로헥실]-3-메틸-4-페닐이소니페코트 산 모노하이드로클로라이드
d4,5-디하이드로-N-페닐-N-(페닐메틸)-1H-이미다졸-2-메탄아민
eN,N-디메틸-γ-페닐-2-피리딘-프로판아민.
*Sharif et al., J Ocul Pharmacol., 10:653-664(1994)
Yanni et al., Ann Allergy Asthma Immunol., 79:541-545(1997)

Claims (14)

  1. 치료 유효량의 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 눈에 투여하는 단계를 포함하는 인간 안세포로부터의 사이토카인 방출을 포함하는 안혈관신생 및 비알레르기성 안염증 질환의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 조성물이 국소적으로 투여가능한 용액이고, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0001 w/v% 내지 약 5%(w/v)인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0001 내지 약 0.001%(w/v)인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0005%(w/v)인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산이 (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산이 실질적으로 없는 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 조성물이 국소적으로 투여가능한 용액이고, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0001 내지 약 5%(w/v)인 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0001 내지 약 0.001%(w/v)인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.0005%(w/v)인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산이 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11- 디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산이 실질적으로 없는 (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 조성물이 국소적으로 투여가능한 용액이고, (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0001 내지 약 5%(w/v)인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 약 0.0001 내지 약 0.001%(w/v)인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, (E)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴) -6,11-디하이드로디벤즈 [b,e]옥세핀-2-아세트산의 양이 0.0005%(w/v)인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 비-알레르기성 안 염증 질환이 건성 안, 각막염, 안건염, 포도막염 및 감염과 관련된 염증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 안혈관신생 및 비알레르기성 안염증 질환이 인간 결막 상피 세포로부터의 사이토카인 방출을 포함하는 방법.
KR1020007004037A 1998-07-14 1999-06-15 비알레르기성 안염증 질환 치료 및 안혈관신생 예방용약제를 제조하기 위한11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디하이드로디벤즈[β,ε]옥세핀-2-아세트산의 용도 KR100598723B1 (ko)

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