JPH02138215A - 抗アレルギー・抗炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は式（Ｉ） （式中、Ｒは５〜７員のシクロアルキル基を、ｎは１〜
６の整数を意味する）で表わされる化合物又はその塩を
含有する炎症性及び／又はアレルギー性疾患の予防又は
治療剤、及び式（１）の化合物又はその塩を含有する炎
症性及び／又はアレルギー性の呼吸器疾患、眼疾患又は
鼻疾患の予防又は治療剤、更には式（Ｉ）の化合物又は
その塩を含有する前記疾患用の吸入剤、眼科用局所製剤
、点鼻剤に関する。

〈従来の技術〉 炎症性疾患の治療にはコルチゾン製剤、非ステロイド性
抗炎症薬、塩基性抗炎症薬等が、アレルギー性疾患には
ヒスタミン拮抗薬、ヒスタミン遊離抑制釜等が経口的に
使用されている。

炎症性及び／又はアレルギー性の眼疾患用薬として局所
に適用されているものには、コルチゾン製剤、クロモグ
リク酸ナトリウム製剤、アズレン製剤、インドメタシン
製剤、グリチルリチン酸ジカリウム製剤、グルタチオン
製剤、コンドロイチン硫酸ナトリウム製剤、リゾチーム
製剤、ジアノコバラミン製剤、ヒアルロン酸ナトリウム
製剤、ＦＡＤ製剤等が知られている。

又、炎症性及び／又はアレルギー性の呼吸器疾患用薬と
して局所に適用されているものには、クロモグリク酸ナ
トリウム製剤、交感神経β興奮剤等が知られている。

更には、炎症性及び／又はアレルギー性の鼻疾患用薬と
して局所に適用されているものには、クロモグリク酸ナ
トリウム製剤、ナファゾリン製剤、テトラゾリン製剤、
ドラマゾリン製剤、オキシメタゾリン製剤、コルチゾン
製剤等が知られている。

上記の如き炎症性及び／又はアレルギー性疾患の予防又
は治療薬の中で、非ステロイド性抗炎症薬は抗炎症作用
を、又クロモグリク酸ナトリウム製剤はヒスタミン遊離
抑制作用を有しているが、アレルギー性及び炎症性疾患
のケミカルメデイエータ−として最近注目されているロ
イコトリエンＤ４拮抗作用（以下、ＬＴＤ４拮抗作用）
を有する物質、更に抗炎症作用、ヒスタミン遊離抑制作
用及びＬＴＤ、拮抗作用を併せ持つ物質を含有する化合
物は知られていない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者４は式（１）の化合物又はその塩が抗炎症作用
、ヒスタミン遊離抑制作用及びり、ＴＤ４拮抗作用を併
せ持つことを見い出し本発明を完成した〈発明の構成〉 式（Ｉ）の化合物は新規化合物であり、以下に示す方法
により製造することかできる。

（Ｉｌｌ　） （ＩＶ） Ｕ （Ｖ） （Ｖ１） （■） （■） （式中、Ｒ及びｎは前記に同じ） 上記反応工程について説明する。

式（Ｉりの化合物とチオセミカルバジドをトリフルオロ
酢酸中反応させることにより式（ＩＩＩ　）の化合物を
製造することが出来る。

式（Ｉｌｌ　）の化合物とマロン酸エステル、好ましく
はマロン酸２，４．６−ドリクロロフエニルエステルと
を反応に関与しない溶媒、例えばキシレン、ダウサムＡ
等の存在下又は非存在下反応させることにより式（ＩＶ
）の化合物を製造することができる。

式（ＩＶ）の化合物を発煙硝酸と反応に関与しない溶媒
、例えば酢酸もしくはエーテル等の存在下又は非存在下
反応させることにより式（Ｖ）の化合物を製造すること
が出来る。

式（Ｖ）の化合物を反応に関与しない溶媒中もしくは無
溶媒下で脱酸剤の存在下オキシ塩化燐と反応させること
により式（Ｖ１）の化合物を製造することが出来る。

式（ＶＴ）の化合物を反応に関与しない溶媒、例えばア
ルコール類、ジオキサン等の存在下又は非存在下アンモ
ニアと反応させることにより式（Ｖｌ１）の化合物を製
造することが出来る。

式（■）の化合物を通常の還元反応にふすことにより式
（■）の化合物を製造することが出来る。

式（■）の化合物又はその塩を酸性溶媒に加えて酸性溶
液又は酸性懸濁液とし、亜硝酸塩と反応させることによ
り式（１）の化合物を製造することが出来る。

式（Ｉ）の化合物の塩としては、ナトリウム、カリウム
の如きアルカリ金属、カルシウムの如きアルカリ土類金
属との塩等をあげることができる。

本発明にかかわる炎症性及び／又はアレルギー性疾患と
しては、結膜炎、眼＠縁炎、涙腺炎、涙嚢炎、角膜炎、
強膜炎、麦粒腫、眼瞼麿爛、目のかゆみ、結膜充血、眼
精疲労等結膜、眼瞼、混線、涙嚢、角膜、強膜の炎症性
及び／又はアレルギー性疾患の如き炎症性及び／又はア
レルギー性の眼疾患、葬麻疹、皮膚疾患に伴うかゆみ、
湿患、気管支喘息、心臓喘息等の喘息、急性・慢性気管
支炎、上気道炎の如き炎症性及び／又はアレルギー性の
呼吸器疾患等をあげることができる。

式（Ｉ）の化合物、又はその塩は公知の製剤技術により
、結合剤、賦形剤、崩壊剤、安定化剤等の添加剤と共に
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、眼軟膏剤、吸入剤、点鼻剤、点眼剤等の全身投
与製剤及び局所投与製剤とすることができる。

式（Ｉ）の化合物又はその塩は通常経口投与又は局所投
与され、経口投与の場合には成人−人当り通常１０〜２
００　ｆｆ１ｇ７日投与すればよく、又局所投与の場合
には適当量を１日４〜６回程度患部に滴加、塗布もしく
は噴ｎすればよい。

〈発明の効果〉 式（Ｉ）の化合物、又はその塩は抗炎症作用試験並びに
抗炎症作用又は抗アレルギー作用を検討する上で重要な
試験であるＬＴＤ４拮抗作用試験及びヒスタミン遊離抑
制試験において優れた効果を示した。従って、式（Ｉ）
の化合物は炎症性及び／又はアレルギー性疾患の予防又
は治療剤として優れたものである。

以下、本発明を実施例及び参考例により説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１ ６−（２−シクロヘキシルエチル）−［１，３，４］　
チアジアゾロ［３，２−８］［１，２，３］　）−リア
ゾロ［４，５−ｄｌ　ピリミジン−９（ＩＨ）−オン １）　　３−シクロへキシルプロピオニトリル１８１ｇ
及びチオセミカルバジド１２０ｇをトリフルオロ酢酸４
．１０ｍ１に溶解し、浴温７０〜８０℃で４時間攪拌し
た。反応液を氷水中に加えた後濃アンモニア水５００ｍ
１を加え室温で１．５時間攪拌した。析出物を濾取し、
少量のエタノール及びエーテルで洗い、融点２５３〜２
５５℃の５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，
４−チアジアゾ・−ルー２−アミン１９７ｇを得た。

元素分析Ｃｌ０Ｈ１７Ｎ３Ｓとして 計算値Ｃ５６，８３，）ｌ　８．１１．Ｎ　１９．８８
実測値Ｃ５６，７７、Ｈ８，０４，Ｎ　１９．７１２）
　　５−（２−シクロヘキシルエチル）−１，３，４−
チアジアゾール−２−アミン９．５０ｇ及びマロン酸２
，４．６−ドリクロロフエニルエステル２１．８ｇをキ
シレン７０ｍ１中、浴温１４０〜１５０℃で２時間攪拌
した。冷却後析出物を濾取し、エタノール、エーテルで
順次洗い、融点２１５〜２１９℃の２−（２−シクロヘ
キシルエチル）−７−ヒドロキシ−５Ｈ−［１，３，４
］　チアジアゾロ［３，２−ａｌ　ピリミジン−５−オ
ンの無色板状結晶１０Ｊｇを得た。

元素分析Ｃ１３）１１７Ｎ３０２Ｓとして計算値Ｃ５５
，８９，Ｈ６，１３，Ｎ　１５．０４実測値Ｃ５６，０
４，Ｈ６，１７，Ｎ　１５．２２ヒ ３）　　２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−＠−
ドロキシー５Ｈ−［１，３，４］　チアジアゾロ［３，
２−ａｌ　ピリミジン−５−オン９．１７ｇを酢酸１２
５ｍ１に懸濁させ、水冷攪拌下発煙硝酸３．５ｍｌを滴
下した。室温で２．５時間攪拌後析出物を濾取し、水、
イソプロパツール、エーテルで順次洗い、融点１７０〜
１７１℃の２−（２−シクロヘキシルエチル）−７−ヒ
トロキシー６−二トロー５８−［１，３，４］　チアジ
アゾロ［３，２−ａｌ　ピリミジン−５−オンの淡黄色
結晶１０．３ｇを得た。

元素分析Ｃｌ３８１６Ｎ４０４Ｓとして計算値Ｃ４８，
１４，Ｈ４，９７，Ｎ　１７．２７実測値Ｃ４７，８７
，Ｈ４，８９，Ｎ　１７．４１４）　　２−（２−シク
ロヘキシルエチル）−７−ヒトロキシー６−ニトロー５
８−［１，３，４］　チアジアゾロ［３、２−ａｌピリ
ミジン−５−オン１０．２ｇをオキシ塩化燐３０ｍ１に
懸濁し、室温攪拌下、トリプロピルアミン４ｍｌを滴下
し、８０〜８５℃で３時間攪拌した０反応液を冷却後氷
水に加え析出物を濾取し、水洗して融点１３８〜１３７
℃の７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−
６−二トロー５）１−［１，３，４］　チアジアゾロ［
３，２−ａｌ　ピリミジン−５−オンの結晶性粉末１０
．４ｇを得た。

元素分析Ｃ＋Ｊ＋５ＣＩＮ４０３Ｓ・１／４Ｈ２０とし
て計算値Ｃ４４，９６，）＋　４．５０．Ｎ　１６．１
３実測値Ｃ４４，９２，Ｈ４，３８，Ｎ　１６．２４５
）７−クロロ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−６
−ニトロ−５）１−［１，３，４］チアジアゾロ［３，
２−ａｌ　ピリミジン−５−オン９．５９ｇをエタノー
ル１００ｍ１　に懸濁し、室温攪拌下、濃アンモニア水
７ｍｌを加え、５．５時間攪拌した。析出物を濾取し、
エタノール、エーテルで順次洗い、融点２４９〜２５１
℃の７−アミノ−２−（２−シクロヘキシルエチル）−
６−二トロー５１−１−［１，３，４］チアジアゾロ［
３，２−ａｌ　ピリミジン−５オンの淡黄色結晶７．０
５ｇを得た。

元素分析Ｃ１３１（１７Ｎ５０３Ｓとして計算値Ｃ４８
４Ｂ、ｌ（５，３０，８２１，６６実測値Ｃ４Ｂ、３１
．）ｌ　５．３２．Ｎ　２１．６６６）７−アミノ−２
−（２−シクロヘキシルエチル）−６−二トロー５）１
−［１，３，４］チアジアゾロ［３，２−ａｌ　ピリミ
ジン−５−オン６．４６ｇ及び粉末銀１１．９ｇをジオ
キサン１００＋ｎｌに懸濁し、穏やかに過熱還流しなが
ら、濃塩酸１４．４ｍｌを滴下した。１時間加熱還流後
不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し、イソプロパツー
ルを加え析出物を濾取した。これを濃塩酸２００ｍ１及
び水２０００１１に懸濁させ一５〜θ℃に冷却し、攪拌
下皿硝酸ナトリウム５．０８の水溶液４０ｍ１を滴下し
た。水冷下５．５時間時間攪拌用析出物取して９５％エ
タノールより再結晶し、淡黄色結晶として表題化合物２
．０ｇを得た。

融点２６５〜２７０℃（分解） 元素分析Ｃｌ５Ｈ１６Ｎ６０Ｓとして 計算値Ｃ５１，３０，Ｈ５，３０，Ｎ　２７．６１実測
値Ｃ５１，０１，Ｈ５，４１，Ｎ　２７．５４核磁気共
鳴スペクトル（ＣＩ）Ｃ１３−ＴＦ八）　　δ値０．８
０−１．９０　（１３１（、ｍ）　、３．１０　（２）
１．　ｔ）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−’２９
２６．２８４８，１７１３，１５７８．１５３６参考例
２ 参考例１と同様にして６−（２−シクロペンチルエチル
）−［１，３，４］　チアジアゾロ［３，２−ａｌ　［
１，２，３］　トリアゾロ［４，５−ｄｌ　ピリミジン
−９（Ｈ１）−オンを得た。

融点２７１〜２７５℃（分解） 元素分析Ｃｌ２８１４ＮＢＯ５として 計算値Ｃ４９，６４］　４．８６．Ｎ　２８ｔ９５実測
値Ｃ４９，７４，Ｈ４，９０，Ｎ　２９．３１核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣ１３−ＴＦ＾）δ値１．００−２
．００（ｍ、１１）１）　、３．１４　（ｔ、２）１）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）　ｃｒｎ−’１７０７．
１５７２．１５３０ 参考例３ 参考例１と同様にして６−（２−シクロヘプチルエチル
）−［１，３，４］　チアジアゾロ［３，２−ａｌ　［
１，２，３］　トリアゾロ［４，５−ｄｌ　ピリミジン
−９（ＩＨ）−オンを得た。

融点２５７〜２７０℃（分解） 元素分析Ｃｌ４１（１６８６０ｓとして計算値Ｃ５２，
８１，Ｈ５，７０，Ｎ　２６．４Ｑ実測値Ｃ５２，９８
，Ｈ５，８２，Ｎ　２６．４８核磁気共鳴スペクトル（
ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ値１．００−１．９０　（ｍ、
１５１（）　、３．０５　（ｔ、２８）赤外吸収スペク
トル ２９２０．１７０４，１５７５．１５２７実施例Ｉ　　
ＬＴＤ４拮抗作用試験 体重３００〜６００ｇの雄性モルモットを放血致死させ
た後、回腸を摘出し長さ約２ｃｍの標本を作製した。こ
の回腸標本を９５％ＦＯｚ−５９４Ｃ（ｈの混合ガスを
通気したＴｙｒｏｄｅ液５ｍｌ　（３０±１℃）を満た
したＭａｇｎｕｓ糟中に懸垂した。回腸の収縮は０．６
ｇの加重下で等張付トランスジューサーによりレコーダ
ーに記録した。

安定した収縮反応が生じることを確認した後、ＬＴＤ４
　（３，Ｏｎｇ／ｍ１）を加え収縮反応を惹起させた。

薬物の前処置時間は１分とし、その時生じた収縮の程度
を被験薬物無添加時の収縮と比較し、その抑制率から５
韓抑制用量（ＩＣ５゜値）を算出した。結果を表１に示
した。

表１ 実施例２　ヒスタミンｔｌ離抑制試験 １）抗エッグアルブミン（以下、ＥＡ）ラット血清の作
製 Ｆａｒｍｅｒ等［Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、Ｖ
ｏｌ、５５．Ｐａｇｅ５７　（１９７５）］の方法に準
じて作製した。生理食塩液に溶解したＥＡ（１ｍｇ／ｍ
１）を体重１７０〜２５０ｇのラットの両大腿部筋肉内
に５ｍｇ／ｋｇ注射し、さらに生理食塩液に熔解した百
日咳菌（２ＸＩＯ１０個／ｍ１）　１ｍｌを腹腔的投写
した。１０日後、Ｎｉｐｐｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ　ｂ
ｒａｓｔｌｉｅｎｓｉｓ（３０００隻／ａｎｉｍａ１）
を皮下に注射した。その１４日後、腹部大静脈から採血
し、遠心（１５００Ｘ　ｇで２０分間）分離し、血清を
得た。この血清（４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ　ＰＣ
Ａ　ｔｉｔｅｒ　１：１２８）は使用時まで一２０℃で
凍結保存した。

２）　ヒスタミン遊離抑制試験 体重２００〜３５０ｇの雄性ラットの腹腔内に生理食塩
液で２倍希釈した抗ＥＡラット血清を投与して感作した
。感作後４８時間にラットを放血致死させ、水冷リン酸
緩衝化生理食塩水（以下、ＰＢＳ　、ヘパリンｌｏｕ／
ｍｌを含む）　１０ｍ１を腹腔内に注射した。腹部を９
０秒間マツサージした後、腹腔注入液を採取し、２００
　Ｘ　ｇ、４℃で５分間遠心分離し細胞を得た。この細
胞をＰＢＳで２回洗浄したのち、肥満細胞数が１　ｘ　
１０’ｃｅｌｌｓ／ｍｌになるように腹腔浸出細胞浮遊
液（以下、ＰＥＣ）を調製した。

ヒスタミン遊離試験はＫｕｓｎｅｒ等［Ｊ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　、Ｖｏｌ、１８４　、Ｐａｇｅ４
１　（１９７３）］の方法に準じて行った。　ＰＥＣ１
ｍ１を３７℃で５分間プレインキエベーションした後、
被験液０．５ｍｌを加えてその直後、抗原液０．５＋Ｉ
ｌｌ　（終濃度ＥＡ１０μｓ／ｍ１）を加えて、さらに
１５分間インキュベーションした。氷水中に移すことに
より反応を停止し、その後、８００Ｘｇ。

４℃で１０分間遠心分離し、上清のヒスタミン量を５ｈ
ａｒｅ等［Ｊ、Ｐｈａｒｌ！＋ａｃｏ１．Ｅｘｐ、Ｔｈ
ｅｒ、、Ｖｏｌ、１２７．ＰＥＣ１ｍ１　（１９５９）
　］の方法により測定した。細胞の総ヒスタミン量は、
ＰＥＣを沸騰水浴中で１０分間加熱後、同様に遠心分離
した上清のヒスタミン量より求めた。これによりヒスタ
ミン遊離率を算出した。また、被検薬によるヒスタミン
遊離抑制率は次式により算出した。

遊離抑制率（％）＝ Ｘｌ００ その結果、参考例１の化合物の５０９６抑制用量ｌＩＣ
５ｏ値］は１．９　Ｘｌ０−’（Ｍ）であった。

実施例３　　ヒスタミン遊離抑制試験 １）抗血清の調整法 ＦａｒＩＩｌｅｒらの方法に準じて作製した。すなわち
、Ｃｒｊ　：ＣＤ系雄性ラット（１７０−２５０ｇ、日
本チャールズリバー）に生理食塩液で溶解したＥＡ　（
１ｍｇ／＋ｎ１）の５　ｒｎｇ／ｋｇを両大腿部筋肉内
に、生理食塩液に懸濁したＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｐｅ
ｒｔｕｓｓｉｓ　ｔｏｘｉｎ（２μｇ／ｍ１）１ｍｌを
腹腔ｂｒａｓｉｌｌｉｅｎｓｉｓ　（３０００隻／ａｎ
ｉｍａ１）を皮下に注射した。その１４日後、腹部大静
脈から採血し、血清を遠心分１２ｆｆ　（［ｏｏ　ｘ　
ｇで２０分間）した。得られた抗表２ ２）　　Ｐａ５ｓｉｖｅ　ｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ　ａｎ
ａｐｈｙｌａｘｉｓ　（ＰＰＡ）試験Ｏｒａｎｇｅらの
方法に準じて行った。すなわち、抗血清を生理食塩液で
５０倍希釈し、５ｍｌをラットのＢ腔内に注射して感作
した。感作後、　２時間に０．９ｍＭのＣａＣ１，，０
，００５￥牛血清アルブミンおよびヘパリン（１０ｕ／
ｍ１）を含むＰＢＳで溶解したＥＡ浴溶液０．４ｍｇ／
ｍ１）　５ｍｌを腹腔的注射し反応を惹起した。惹起後
、　５分に動物を断頭放血し、ｍ腔内液を採取した。腹
腔内液は、２０００ｒ、ｐ、ｍで５分間（４℃）遠心し
、その上清のヒスタミン量を５ｈｏｒｅらの方法により
測定した。なお、検体は０１誌カルボキンメチルセルロ
ース溶液（以下０．５ｋＣＭＣ）に懸濁し、反応惹起１
５分あるいは３０分前に経口投与した。被検薬物投与群
と溶媒投与群におけるヒスタミン量から抑制率（豹を求
めた。結果を表２に示した。

享 傘：投；←量１０ｍｇ／ｋｇ ◆◆：Ｐ＜０．００１ ◆傘中：Ｐ＜０．０１ 実施例４　抗炎症作用試験 １％カラゲニン−生理的食塩水懸濁液０．１ｍｌをラッ
トの左後肢足蹟皮下に注射し、浮腫を惹起した。被検物
質は０．５ｋＣＭＣに懸濁して、起炎剤注射３０分前に
、経口投写した。腫脹率および抑制率は下記の式より算
出し、カラゲニン注射後２時間の抑制率より３０亀抑制
用量［ＩＤ３０］を算出した。

腫脹率＝ カラゲニン注射前の定容積 ×　１００ 結果を表３に示した。

表３ 実施例５ 参考例１〜３の化合物をマウスに経口投与し、その急性
毒性 （ＬＤ、。） を検討した。

結果を表４に 示した。

表４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは５〜７員のシクロアルキル基を、ｎは１〜
   ６の整数を意味する） で表わされる化合物又はその塩を含有する炎症性及び／
   又はアレルギー性疾患の予防又は治療剤２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは５〜７員のシクロアルキル基を、ｎは１〜
   ６の整数を意味する） で表わされる化合物又はその塩を含有する炎症性及び／
   又はアレルギー性の呼吸器疾患の予防又は治療剤 ３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは５〜７員のシクロアルキル基を、ｎは１〜
   ６の整数を意味する） で表わされる化合物又はその塩を含有する炎症性及び／
   又はアレルギー性の眼疾患の予防又は治療剤 ４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは５〜７員のシクロアルキル基を、ｎは１〜
   ６の整数を意味する） で表わされる化合物又はその塩を含有する炎症性及び／
   又はアレルギー性の鼻疾患の予防又は治療剤 ５）製剤が吸入剤である特許請求の範囲第２項記載の予
   防又は治療剤 ６）製剤が眼科用局所製剤である特許請求の範囲第３項
   記載の予防又は治療剤 ７）製剤が点鼻剤である特許請求の範囲第４項記載の予
   防又は治療剤