DE2812950A1

DE2812950A1 - Thieno(2,3-c) und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2812950A1
Application number: DE19782812950
Authority: DE
Inventors: Robert Boigegrain; Michel Gachon; Jean-Pierre Maffrand; Gerard Maire
Original assignee: Parcor SARL
Current assignee: Parcor SARL
Priority date: 1977-03-29
Filing date: 1978-03-23
Publication date: 1978-10-12
Also published as: LU79236A1; PT67831B; AR222792A1; ZA781478B; CA1106377A; IT1104187B; CH629810A5; SE7803035L; ATA216278A; FR2385720A1; MX5215E; BE865358A; IE780512L; NZ186771A; FI780932A; JPS53119892A; DD135387A5; FR2385720B1; IT7848638A0; IE46577B1

Description

VON KREISLER SCHÖNWALD MEYER EISHOLD FUES VON KREISLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler f 1973

Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

5 KÖLN 1

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

22. März 1978 AvK/Ax

PARCOR, 4o, Avenue George V, Paris/Frankreich

Thieno (2,3-c)- und -(3, 2-c)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

8098 41/07ΒΓ

Τί-Ικίοη IO-???|?3 45 41-4 T.-f.-. 88 7307 Hoped Ti-Ii- iiomrn D.-.,,,(nil_t>nl Köln

Die Erfindung betrifft neue Thienopyridinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel für die Human- und Veterinärmedizin.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

oder

(D Cn)

in denen R Wasserstoff, ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest oder ein niederer

2
Alkylthiorest, R Wasserstoff oder ein niederer Alkylrest, Aralkylrest, Arylrest, eine Carboxylgruppe oder Alkoxy-

3
carbonylgruppe, R Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen oder ein Aralkylrest oder Arylrest, der gegebenenfalls am aromatischen Ring mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxamidogruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, niederen Alkylresten, niederen Alkoxyresten oder Trifluormethylresten einfach oder mehrfach substituiert ist, und η 0 oder 1 ist.

Unter "niederen Alkylresten" oder "niederen Alkoxyresten" sind Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 C-Atomen zu verstehen.

Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung der vorstehenden Verbindungen der Formel (I) und (II) nach einem

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Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man. Verbindungen der Formeln

(in)

(IV)

12 3

in denen R , R , R und η die vorstehend genannten Bedeutungen haben, oxydiert« Die Oxydation wird vorzugsweise mit einem Alkalipermanganat, z°Bo Kaliumpermanganat, durchgeführt.

Die Reaktion kann durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer in Aceton bei einer Temperatur zwischen 40 und 56°C oder bei Raumtemperatur in einem Zweiphasensystem aus Wasser und Benzol unter Verwendung eines quaternären Ammoniumsalzes als Katalysator der Phasenübertragung durchgeführt werden« Die Verbindungen der Formel (I) und (II), in denen η den Wert 0 hat und R Wasserstoff ist, können auch durch saure Hydrolyse von entsprechenden Imiden der Formeln (Dund (II) (worin η den Wert 1 und R eine beliebige Bedeutung aus den vorstehend genannten Bedeutungen hat) hergestellt werden« Die Ausgangsmaterialien der Formeln (III) und (IV) können in der in den folgenden Patentanmeldungen und in der folgenden Veröffentlichung beschriebenen Weise herstellt Werdens Französische Patentschriften 73«Ο35Ο3 vom I„2ol973, 75o20241 vom 27_O6_O1975₉ 75=24486 vom 6o8_o1975 und 76_o21440 vom 13_Ο7_Ο1976; JoPcMaffrand und

Eur. '

FoEloy,· JoMedoChenio-Chimica Therapeutica 9 (5) (1974) 483_O

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläuterte

09841/07S1

Beispiel 1

5-o-Chlorbenzyl-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahydrothieno_T, 2-c_7-pyridin (Derivat Nr.1)

Zu einer gerührten und auf 40⁰C erhitzten Lösung von 6,5 g (24,6 Mol) S-o-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/3,2-c/pyridin in 250 ml Aceton werden portionsweise 15,59 g (98,6 Mol) feingemahlenes Kaliumpermanganat gegeben. Durch die Reaktion wird Rückfluß des Lösungsmittels bewirkt. Nach erfolgter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 40°C gehalten, gekühlt und über einer Siliciumdioxydschicht filtiert. Durch Eindampfen des Filtrats zur Trockene wird ein Feststoff erhalten, der aus Diisopropyläther umkristallisiert wird. Weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 60°C, Ausbeute 55%.

15 Beispiel 2

5-Benzyl-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrothieno_3, 2-c_/pyridin (Derivat Nr.2)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 5-Benzyl-4, 5 ,6 , 7-tetrahydrothieno/3~, 2-c/pyridin hergestellt.

Weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 54°C und vom Siedepunkt 115°C/O,O5 mm Hg. Ausbeute 64%.

Beispiel 3

5-p-Chlorbenzyl-4-oxo-4, 5,6, 7-tetrahydrothienq/_3, 2-c/-pyrldin (Derivat Nr.3)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 5-p-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/J,2 -c/-pyridin hergestellt.

Weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 120°C (Äthanol-Diisopropyläther). Ausbeute 66%.

Beispiel 4

6-o-Chlorbenzy1-7-OXO-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-£7-pyridin (Derivat Nr.4)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene

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Weise aus 6-o-Chlorbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2 ,3-c/-pyridin hergestellt.

Blaßgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 8O°C (Diisopropyläther). Ausbeute 45%.

5 Beispiel 5

5-Acetyl-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahydrothieno/^3 , 2-c/pyridin (Derivat Nr.5)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 5-Acetyl-4,5 ,6, 7-tetrahydrothieno_A3, 2-c/pyridin hergestellt.

Elfenbeinfarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 90°C (Diisopropyläther). Ausbeute 46%.

Beispiel 6

4-0xo-5-o-chlorbenzoyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c/- pyridin (Derivat Nr.6)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 5-o-Chlorbenzoyl~4,5,6,7-tetrahydrothieno/j3,2-c/~ pyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 148°C (Äthanol-Diisopropylä'ther). Ausbeute 57⁰C.

Beispiel 7
4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-£7pyridin (Derivat Nr=7)

Ein zunächst heterogenes Gemisch von 13,6 g (0,069 Mol) 5-Acetyl-4-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/3~, 2-£~pyridin (Beispiel 5), 50 ml Äthanol und 50 ml 6n=Salzsäure wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man engt unter vermindertem Druck ein, macht den Rückstand durch Zusatz von Natriumhydroxyd leicht basisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther umkristallisiert. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 94⁰U Ausbeute 70%„

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Beispiel 8

5-o-Cyanbenzy 1-4-OXO-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/3~, 2-c7-pyridin (Derivat Nr.8)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 5-o-Cyanbenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno/T, 2-c7-pyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 115°C (Diisopropyläther-Isopropanol). Ausbeute 69%.

Beispiel 9

5-o-Carbomethoxybenzy1-4-OXO-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/T,2-£7pyridin (Derivat Nr.9)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 5-o-Carbomethoxy-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/_3, 2-c/-pyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 98°C (Diisopropyläther-Isopropanol). Ausbeute 61%.

Beispiel 10

6-o-Chlorbenzoyl-7-oxo-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/_2,3-c7-pyridin (Derivat Nr.10)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 6-o-Chlorbenzoyl-4,5,6, 7-tetrahydrothieno^2, 3-jcA pyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 150°C (Äthanol-Diisopropyläther). Ausbeute 39%.

25 Beispiel 11

6-Acetyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-c7pyridin (Derivat Nr.11)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 6-Acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothienOT^2~, 3-cZpyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 92°C. Ausbeute 43%.

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Beispiel 12

7-0x0-4,5,6,7-tetrahydrothieno/T, 3-c7pyridin (Derivat Nr.12)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 6-Acetyl-7-oxo-4, 5 ,6, 7-tetrahydrothieno/2~, 3-c/-pyridin (Beispiel 11) hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 120⁰C (Düsopropyläther-Isopropanol). Ausbeute 66%.

Beispiel 13

6-Benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-£/pyridin (Derivat Nr.13)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 6-Benzyloxycarbonyl-5-benzy1-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-£/pyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 72°C (Cyclohexan). Ausbeute 53%.

Beispiel 14

6-Carboxy-5-benzyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/3,2-c7-pyridin (Derivat Nr.14)

Diese Verbindung wird durch Verseifung von 6-Benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4-oxo-4, 5 , 6,7-tetrahydrothieno/_3 , 2-c/-pyridin (Beispiel 13) hergestellt.

Rosafarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 258°C (Isopropanol-Xthanol).. Ausbeute 70%.

25 Beispiel 15

benzyl)-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahydrothieno/^3 , 2-c/pyridin (Derivat Nr.15)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 6-(3,4,5-Trimethoxy-benzyloxycarüronyl)-5-(3,4,5 trimethoxy-benzy 1) 4,5 ,6, 7-tetrahydrothieno/3~, 2-£7pyridin hergestellt.
Weißliche Kristalle vom Schmelzpunkt 55°C. Ausbeute 48%.

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- At

Beispiel 16

6-Carboxy-S-(3,4,5-trimethoxy-benzy1)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/ÜF, 2-c7pyridin (Derivat Nr.16)

Die Verbindung wird hergestellt durch Verseifen von 6-(3,4,5-Trimethoxy-benzyloxycarbonyl)-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-4-oxo-4, 5,6, 7-tetranydrothieno/3~, 2-c7"pyridin (Beispiel 15).

Beigefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt 2O8°C (Isopropanol). Ausbeute 65%.

10 Beispiel 17

4-Phenyl-6-acety 1-7-OXO-4,5,6, 7-tetrahydrothieno/2~, 3-c7r pyridin (Derivat Nr.17)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus 4-Phenyl-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno-/2",3-c7pyridin hergestellt.

Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 132°C (Cyclohexan-Äthylacetat).. Ausbeute 20%.

Beispiel 18

4-Phenyl-7-oxo-4,5, 6, 7-tetrahydrothieno/_2, 3-c) pyridin (Derivat Nr.18)

Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 4-Phenyl-6-acetyl-7-oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-£7pyridin (Beispiel 17) hergestellt. Weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 160⁰C (Diisopropyläther-Isopropanol). Ausbeute 68%.

Die Ergebnisse der nachstehend beschriebenen pharmakologischen und toxikologischen Untersuchungen veranschaulichen die Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung, insbesondere die geringe Toxizität und die ausgezeichnete Verträglichkeit sowie die hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, die Antithrombose-Eigenschaften, die hemmende Wirkung auf die Erytrozytenverklebung (anti-sludge), die analgetische und entzündungshemmende Wirkung. Die Erfindung umfaßt somit außerdem Arzneimittel-

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Zubereitungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff eine der vorstehend genannten Verbindungen der Formel (I) oder (II) enthalten.

I) Toxikoloische Untersuchung

^Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen ausgezeichnete Verträglichkeit und geringe Toxizität auf. So liegt die an der Maus nach der Methode von Miller und Tainter bei oraler Verabreichung bestimmte DL₅₀/24 Stunden/kg Tier bei allen Derivaten über 300 mg.

To Ferner ergaben Versuche zur Ermittlung der akuten, chro-' nischen, subchronischen und verzögerten Toxizität bei den verschiedenen Tierarten keinerlei örtliche oder allgemeine Reaktion, keinerlei Störung bei den regelmäßig durchgeführten biologischen Kontrollen und keinerlei Anomalie bei den mikroskopischen und makroskopischen Untersuchungen der nach beendetem Versuch getöteten und autopsierten Tieren.

II) Pharmakologische Untersuchungen

1) Hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen

Ratten vom Wistar-Stamm wird Blut aus der Jugularisvene entnommen. Aus diesem mit Citrat versetzten Blut wird nach Zentrifugierung ein Plasma gebildet, das 600.000 +_ 20.000 Blutplättchen pro mm enthält und bei allen Messungen der Agglutination verwendet wird.

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a) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit

A.D.P.

0,4 ml Plasma werden in ein Reagenzglas gegeben, das mit Silicon behandelt worden und mit einem ebenfalls mit Silicon behandelten Stabmagneten versehen ist. Das Reagenzglas wird in einen Agglutinationsmesser eingeführt, der mit einer Apparatur versehen ist, die es ermöglicht, die Änderungen der optischen Dichte zu registrieren. Wenn die Lichtdurchlässigkeit einen beständigen Wert erreicht hat, werden in das Reagenzglas 0,5 ml einer Lösung gegeben, die 10 uMol A.D.P. (Adeno-

sindiphosphat) enthält. Die Agglutination der Blutplättchen bewirkt eine Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit mit anschließender Abnahme nach der Deagglutinationsphase.

Die hierbei bestimmte maximale Änderung der optischen Dichte charakterisiert die Intensität der Agglutination.

b) Messung der Agglutination der Blutplättchen mit Kollagen

Die Adenosindiphosphatlösung wird durch eine Kollagen-

20 lösung (Extrakt von Rindersehnen) ersetzt.

c) Ergebnisse

Mehrere Gruppen von je 20 Raten werden verwendet. Jede Gruppe erhält oral ein zu testendes Derivat in einer Dosis von 100 mg/kg. Die bei/zwei Versuchen erhaltenen bedeutsamsten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I genannt, in der die prozentuale Hemmung der Agglutination der Blutplättchen im Vergleich zu den Kontrolltieren 3 Stunden nach der Behandlung angegeben ist.

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281295Q

Tabelle I

Derivat Nr.	Prozentuale	Hemmung
	A.D.P.	Kollaqen
1	60,4	90,0
2	61,5	91,2
3	60,8	' 91,4
4	62,9.	93,1
5	63,2	92,6
6	61,7	91,5
7	62,3	92,6
8	60,8	91,C
9	61,6	90,8
10	60,9	92,2
11	63,0	92,8
12	62,7	90,6
13	63,4	91,9
14	60,5	93,0
15	61,8	91,6
16	62,4	90,5
17	61,3	91,7
18	60,6	91,4

2) Antithrombose-Eiqenschaften

Der Versuch wurde nach der Methode durchgeführt, die von Friedman beschrieben wird (Amer.J.Med.Sei. 253 (1967) 83). Nach einer Äthernarkose und medianer Laparotomie von weiblichen Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Gewicht zwischen 200 und 300 g wird die untere Herzblutader freigelegt. Eine 1,8 cm lange zugespitzte Metallspirale wird in das Lumen des Gefäßes an der Nierenbifurkation eingeführt und in dichtung zu den Darmbeinvenen "geschraubt". 5 Stunden später wird das Tier erneut mit Äther anästhesiert. Die untere Herzblutvene wird vor und hinter der Spirale abgebunden, ebenso die kollateralen Gefäße zwischen diesen beiden Ligaturen. Die Spirale mit dem darin enthaltenen Thrombus wird nach minitiöser Öffnung

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der Wand der Herzblutvene über die gesamte in Frage kommmende Länge entnommen. Sie wird anschließend durch mehrmaliges Abtupfen auf Filterpapier getrocknet und ein erstes Mal gewogen. Unmittelbar anschließend wird die Spirale von dem darin enthaltenen Thrombus in einem Bad aus physiologischer Salzlösung befreit, getrocknet und erneut gewogen. Der Gewichtsunterschied stellt das Gewicht des Thrombus dar. Die histologische Untersuchung dieser Thromben ergab, daß es sich um weiße Thromben handelte.

Die Tiere erhalten die erfindungsgemäßen Testverbindungen mit der Magensonde 48 Stunden, 24 Stunden und 2 Stunden vor dem Einsetzen der Metallspirale. Die Spiralen werden 5 Stunden nach dem Einsetzen entfernt.

Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II genannt.

Es ist zu bemerken, daß gleiche Versuche mit Dipyridamol und Acetylsalicylsäure, üblichen Vergleichssubstanzen, durchgeführt wurden und daß das Gewicht des Thrombus das mittlere Gewicht ist, das für jede Gruppe von 10 Ratten, die für jede zu testende Verbindung verwendet wurden, berechnet wurde.

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Tabelle II

Testverbindunq	Dosis	mg/kg	Gewicht des	Thrombus
Vergleichsversuch 1		mg/kg		mg ± 0,1β
1	100	mg/kg		mg ± 0,22
2	100	mg/kg		ng + 0,27
3	100	mg/kg		mg + 0,32
4	100	rr.g/kg		mg 2L °>^l7
5	100	mg/kg		mg i 0,20
6	100	mg/kg		mg ± 0,24
7	100	mg/kg		rr.g ± 0,16
Dipyridamol	100			mg i 0,35
Acetylsalicy1säure	100	mg/kg		mg - 0,27
Vergleichsversuch 2		mg/kg		mg ± 0,25
8	100	rr.g/kg		mg + 0,31
9	100	mg/kg		mg ^ 0,21
10	100	mg/kg		mg _+■ 0,28
11	100	mg/kg		mg i 0,24
12	100	mg/kg		mg i C,l8
13	100	mg/kg		mg J₁ 0,20
14	100	rr.g/kg		mg ± 0,29
15	100	mg/kg		'mg ± C,30
16	100	"--/',rc·		mg + 0,25
17	100		mg _± 0,24
18	100		mg _± 0,17
	3,83
	1,75
1,83
1,80
1,95
I,c2
1,63
1,85
3,75
2,9°'
3,87
l,8l
1,96
1,88
1,92
1,85
1,90
1,9^
1,91
1,83
1,73
1,80

Diese Ergebnisse zeiger» eindeutig die Antithrombose-Eigenschaften der Derivate gemäß der Erfindung.

3) Hemmende Wirkung auf die Erythrozytenverklebung

(anti-sludge)

Diese Wirkung wurde in vitro und in vivo an der Ratte untersucht.

1. Untersuchung in vitro

Blutkörperchen der Ratte werden dreimal gewaschen und in physiologischer Salzlösung im Verhältnis von 1:250 verdünnt. In 5 Reagenzgläser werden je 0,6 ml dieser Suspen-

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sion und 0,2 ml physiologische Salzlösung gegeben. Jedem Glas wird anschließend die in 0,2 ml Lösung enthaltene Testverbindung in einer Menge von 0, 25, 50, 100 und 200 ug zugesetzt. Nach einer Inkubation von 1 Stunde bei 37⁰C wer'den/lfb ug/ml Prötarnlnsulfat zugesetzt. Hieran schließt sich eine weitere Inkubationszeit von 30 Minuten bei 37°C an. Die Blutkörperchen jedes Reagenzglases werden anschließend in der Mallases-Zelle untersucht.

Hierbei wird .der Prozentsatz der freien Blutkörperchen und der Prozentsatz der aus 2, 3, 4, 5 Blutkörperchen usw. gebildeten Aggregationen bestimmt. Die Ergebnisse, dieser "prophylaktischen" Behandlung sind in Tabelle Hl genannt.

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Tabelle III

Größe der Agglome rate	Vergleichs versuche	Derivat	25	50 pg	Nr. 3	200	Derivat	25	50 pg	Nr. 4	Derivat	25	50	Nr. 6	200 ■ug
1·	32	63	66	100	88	68	71	100 200	65	66	100	91
2·	17	24	25	77	10	20	22	80 91	22	25	83	8
3·	13	10	7	15	1	7	4	17 8	4	5	13	1
4·	9	2	2	6	1	3	2	1 1	5	3	3
5·	6	1		1		2	1	2	4	1	0
6*	3			1					2		1
7·	4
8·	4
9*	3
10·	3
11*	2
12·	3
13·	1

Tabelle III (Forts.)

ο cx> oo

Größe der	Vergleichs	Derivat	25 jug	50 pg	Nr.	11	200 pg	Derivat	25 pg	50 pg	Nr.	12	200	Derivat	25 ug	50 pg	Nr.	17	200
Agglome rate	versuche	60	65	100 pg	83	61	64	100 pg	89	58	65	100 ,Uq	88
1 *	30	22	22	81	14	21	20	78	9	23	28	60	9
2 ·	16	14	10	13	2	15	12	18	1	13	4	14	2
3 ·	14	2	2	(Jl	1	2	2	2	1	3	2	4	1
4 ·	8	2	1	1		1	2	2		3	1	1
5 ·	8											1
6 ·	4
7 ·	3
8 ·	4
9 *	4
10 *	3
11 ·	3
12 ·	2
13 ·	! ι

• Freie rote Blutkörperchen

Der Versuch wurde als "Heilbehandlung" wiederholt. Die roten Blutkörperchen wurden zunächst mit Protaminsulfat zusammengegeben. Nach einer Inkubation von 30 Minuten wurden 0,2 ml Lösung, die 25 ug der Testverbindung enthielt, zugesetzt. Hierauf folgte eine weitere Inkubation von einer Stunde bei 37⁰C. Die erhaltenen Ergebnisse, d.h. der Prozentsatz der Aggregationen nach ihrer Größe, sind in Tabelle IV genannt.

Tabelle IV

Größe der Agglomerate

1 2

5 6 7 8

9 10

Vergl,-versuch

Derivat 3 Derivat 4 Derivat 6

19 15

11 8 5 3 3 3

51

13

78

17

δι

15 2 2

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-49 -

Tabelle IV (Forts.)

Größe der Agglo- Vergl.- Derivat 11 Derivat 12 Derivat 17 merate versuch

1 5 2

3 4

5 6

ίο γ 8

9 ίο

30

19 16 11

6 2

78
15

'4 2
1

82 14 3 1

Eo

16

2) Untersuchungen in vivo

Männliche i

Wistar-Ratten von 200 bis 300 g werden mit Pentobarbital anästhesiert (2,5 mg/kg i.p.). Nach zentraler Laparotomie wird eine Darmschleife mit ihrem Mesenterium nach außen :

geführt und in eine bei 37°C gehaltene Ringer-Lösung

ι gelegt, die in einer offenen Petrischale auf einem umge- j kehrten Mikroskop (25 χ 10) enthalten ist. Durch Unter-

suchung der Mesenterium-Arterien kann normale Zirkulation festgestellt werden. Nach Verabreichung von 25 mg/kg i Protaminsulfat durch direkte Injektion in die Jugularisvene bildet sich Blut-Schlamm (sludge) mit Stauungen in ' mehreren Arteriolen. !

Dann werden 0,2 ml einer Lösung, die 1 mg bzw. 0,1 mg/ml der Testverbindung enthält, in die Jugularisvene injiziert. Die Vergleichstiere erhalten nur 0,2 ml physiologische Salzlösung. ;

Die folgenden Ergebnisse wurden an 10 Tieren beobachtet: Nach Injektion von 1 mg/ml der Verbindungen gemäß der Erfindung wird festgestellt, daß der punktförmige Schlamm in einer Zeit von 4 bis 6 Minuten verschwindet und sich die normale Zirkulation des parietalen Plasmaflusses und

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-2O-

des axialen Flusses der Blutkörperchen wieder einstellt. Bei Injektion von 0,1 mg/ml wird die gleiche Erscheinung hinsichtlich des punktformigen Schlamms beobachtet, jedoch kehrt der normale Kreislauf weniger schnell zurück.

Diese Versuche haben die anti-sludge-Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen.

3 . Analgetische Wirkung

a) Methode der mechanischen Stimulation nach Haffner (Deutsche Wiss. 55 fldJ3) 731-733)

Hierbei wird eine Klemme an die Schwanzwurzel einer ^aus angesetzt und die Zahl der Bisse gezählt, die das Tier in dem Bemühen vollführt, sich von der Klemme zu befreien. Die Verringerung der Zahl der Bisse vor und nach der oralen Verabreichung des zu testenden Arzneimittels in einer Dosis von 100 mg/kg ermöglicht die Bestimmung der analgotischen Wirkung der¹ Derivate gemäß der Erfindung. Die in dieser Weise ermittelte durchschnittliche prozentuale Analgesie in Abhängigkeit von der Zeit ist nachstehend in 'labeile V"" genannt.

Tabelle V Derivat Mittlere prozentuale Analgesie nach Nr. 30 Min. 1 Std. 2 Std. 3 Std.

2 5

7 11 12 15 17

71 66 78

65 81

73 70

65 60

76

61

78

67

65

58 54 72 57 73 63 60

51 48 64 50 67 56 55

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b) Essigsäuremethode von Koster, Anderson und Beer (Fed. Proced. 1b Π 95 9) 412. 1, 626)

Die intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ruft bei der Maus unter dem Einfluß des Schmerzes charakteristische und wiederholte Reckbewegungen hervor.

Die Verabreichung des Arzneimittels gemäß der Erfindung an die Tiere der behandelten Gruppe in einer oralen Dosis von 100 mg/kg 30 Minuten vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure bewirkt, daß im Vergleich zur unoenandelten Kontrollgruppe die Zahl der Reckbewegungen in den folgenden 30 Minuten wesentlich geringer ist. Die in dieser Weise bestimmte prozentuale Analgesie beträgt 68% beim " Derivat 2, 64% beim Derivat 5, 75% beim Derivat 7, 71% beim Derivat 11, 77% beim Derivat 12, 69% beim Derivat

15 und 68% beim Derivat 17

4) Entzündunqshemmenden Wirkung

a) Methode des mit Carrageenin hervorgerufenen lokalislerten Ödems

Eine l%ige Carrageeninlosung (0,1 ml) wird in die Beugemuskel des Mittelfußes der rechten Hinterpfote der Ratte zum Zeitpunkt Null injiziert. Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem oral 100 mg/kg des zu testenden Derivats 1 Stunde vor und zur gleichen Zeit mit der Injektion des phlogogenen Mittels und dann ι Stunde und 2,5 Stunden nach der Injektion. Die Messungen, die mit dem ROCH-Mikrometer zur Zeit Null, 1 Stunde, Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Injektion des Carr_ageenins vorgenommen werden, ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung durch Vergleich mit der Kontrollgruppe zu ermitteln. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle VI genannt.

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Derivat Nr.	Prozen nach 1
2	36
5	39
7	44
11	41
12	42
15	40
17	37

Tabelle VI Prozentuale entzündungshemmende Wirkung

Nach 2 Std. Nach 3 Std.

47 53

51 55 55 63 50 58 54 61

52 57 17 37 49 54

b) Methode des mit Hühnereiweiß ausgelösten generalisierten Odems

1 ml Hühnereiweiß und 0,5 ml einer wäßrigen 1%igen Lösung von Evans-Blau werden der Ratte gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem werden den Tieren der nehandelten Gruppe 100 mg/kg des zu testenden Derivats oral 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß verabreicht. Die Intensität der in dieser Weise hervorgerufenen Erscheinung wird mit einer Ziffer von 1 bis 5 je nach dem Fortschritt des Entzündungssyndroms bewertet. Die !Messungen werden nach der zweiten Stunae und nach der dritten Stunde vorgenommen. Auf diese Weise werden der Durcnschnitt der ödematösen Intensität und die prozentuale Verminderung der odematösen Reaktion im Vergleich zu den Kontrollieren ermittelt. Diese Prozentsätze sind nachstehend in Tauelle VIl genannt.'

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Tabelle VII

Derivat Nr.	Prozentuale	Verminderunq
	2.Stunde	3.Stunde
2	42	50
5	38	47
7	51	63
11	45	55
12	53	64
15	48	58
17	46	58

Die vorstehend beschriebenen toxikologischen und pharmakologischen Untersuchungen lassen die gute Verträglichkeit, die hemmende Wirkung auf die Agglutination der Blutplättchen, die Antithrombose-Eigenschaften, die hemmende Wirkung auf die Erytrozytenverklebung (anti-sludge), die analgetische und entzündungshemmende Wirkung der Derivate gemäß der Erfindung erkennen.

Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung können für die orale Verabreichung als Tabletten, Dragees, Kapsein oder Tropfen formuliert werden. Sie können ferner für die rektale Verabreichung in form von Suppositorien und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen formuliert werden.

Jede Dosierungseinheit enthält vorteilhaft 0,010 bis j 0,250 g Wirkstoff in Verbindung mit therapeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen. Die zu verabreichenden Tagesdosen! können von 0,010 bis 1,00 g Wirkstoff variieren. j

Nachstehend werden als Beispiele die Zusammensetzungen einiger Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung

30 genannt.

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1) Dragees

- Derivat Nr.1 0,075 g

Hilfsstoff: Maisstärke, lösliche Stärke, Dicalciumphosphat, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Gummiarabikum, Gummilack,

Erythrosin, weißes Wachs, Carnaubawachs.

2) Teilbare Tabletten Derivat Nr.4 0,100 g

Hilfsstoff: Getreidestärke, Kartoffelstärke, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat.

3) Kapseln

Derivat Nr.2 0,150 g

Hilfsstoff: Hydratisiertes SiO₂, Talkum, Magnesiumstearat.

15 ,4) Suppositorien

Derivat Nr.5 0,100 g
Hilfsstoff: Halbsynthetische Triglyceride q._s.p. 1 Suppos,

5) Injektionslösunq

Derivat Nr.7 0,125 g 20 Isotonische Salzlösung q.s.p. 5 ml

Auf Grund ihrer interessanten Eigenschaften, d.h. der hemmenden Wirkung auf die Agglomeration der Blutplättchen, der Antithrombose-Eigenschaften und der Anti-Sludge-Wirkung können die Derivate gemäß der Erfindung vorteilhaft in der Therapie verabreicht werden. Durch Verhinderung der Agglutination der Blutplättchen verhindern sie die Bildung des weißen Thrombus, des Ausgangspunkts der Artherienthrombose. j

Die Verbindungen sind indiziert für die Behandlung von J Störungen des zerebralen und peripheren Kreislaufs, bei ■.

Koronarissuffizienz und ihren Komplikationen und für die !

Verhinderung von Thrombosekomplikationen des Atheroms. I

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Auf Grund ihrer analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen eignen sich die Derivate gemäß der Erfindung für die Behandlung aller Entzündungserscheinungen und schmerzhaften Erscheinungen jeglicher Ätiologie auf jedem Gebiet. Sie sind indiziert für die Behandlung von rheumatischen Erkrankungen wie entzündlichem, degenerativem und abartikulärem Rheumatismus, Hals-, Nasen- und Ohrenerkrankungen, Krankheiten der Mundhöhle und Augenkrankheiten.

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Claims

Patentansprüche

worin R Wasserstoff, ein Halogenatom oder ein C^-C^- Alkylrest, ein C^-Cg-Alkoxyrest oder ein C.-Cg-Alkylthiorest, R Wasserstoff oder ein C^-Cg-Alkylrest, ein Aralkylrest, Arylrest, Carboxyrest oder Alkoxycarbonylrest, R³ Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 12 C-Atomen, ein Aralkylrest oder Arylrest, der gegebenenfalls am aromatischen Ring mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen, Carboxamidogruppen, Carboxylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, C.-Cg-Alkylresten, C^Cg-Alkoxyresten oder Trifluormethylresten einfach oder mehrfach substituiert ist, und η O oder 1 ist.
2) 4-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/J, 2-c_7pyridin
3) 7-Oxo-4,5,6,7-tetrahydrothieno/2,3-£7pyridin
4) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

(III)

(IV)

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OPdQ^AL INSPEGTEB

12 3
in denen R , R , R und η die in Anspruch 1 genannten

Bedeutungen haben, oxydiert.
5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxydation mit einem Alkalipermanganat, insbesondere Kaliumpermanganat durchführt.
6) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion durchführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in Aceton auf eine Temperatur von 40 bis 56°C erhitzt.
7) Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Umgebungstemperatur in
einem zweiphasischen Wasser-Benzol-System in Gegenwart eines als Phasenübertragungskatalysator dienenden quaternären Ammoniumsalzes durchführt.
8) Arzneimittelzubereitungen, enthaltend als Wirkstoff
eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

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