PL110774B1 - Method of producing new derivatives of thieno-/2,3-c/-and thieno-/3,2-c/-pyridine - Google Patents
Method of producing new derivatives of thieno-/2,3-c/-and thieno-/3,2-c/-pyridine Download PDFInfo
- Publication number
- PL110774B1 PL110774B1 PL1978205633A PL20563378A PL110774B1 PL 110774 B1 PL110774 B1 PL 110774B1 PL 1978205633 A PL1978205633 A PL 1978205633A PL 20563378 A PL20563378 A PL 20563378A PL 110774 B1 PL110774 B1 PL 110774B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- thieno
- pyridine
- tetrahydro
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical class N1=CC=C2S[C]=CC2=C1 PYEZYNAHBMWJFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- BOZWQTKATVBGNM-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-N-nitroformamide Chemical compound [O-][N+](=O)NC(=O)C#N BOZWQTKATVBGNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- -1 alkylthio radical Chemical class 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 10
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 3
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 3
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- KQBJATPSIFMPAB-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1N(C(=O)C)CCC2=C1C=CS2 KQBJATPSIFMPAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 2
- DUCFBPDBFHLPIT-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-benzyl-4-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound C1C=2SC=CC=2C(=O)N(CC=2C=CC=CC=2)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DUCFBPDBFHLPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- ARHVQOBKFAPHQP-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)methanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)N1CC(C=CS2)=C2CC1 ARHVQOBKFAPHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- JKHOVHTXBVIELL-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl 4-oxo-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC(=O)C2N(C(=O)C=3C=CSC=3C2)CC=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 JKHOVHTXBVIELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBBIVHGWNLDSF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenyl-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1=2C=CSC=2CN(C(=O)C)CC1C1=CC=CC=C1 JFBBIVHGWNLDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRQPKRZOGMLECX-UHFFFAOYSA-N 1-(5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-6-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1SC=C2 HRQPKRZOGMLECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXFQBPYXPWUJRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCC2=C1C=CS2 DXFQBPYXPWUJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNSVTJZVKVJDN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN2C(C=3C=CSC=3CC2C(O)=O)=O)=C1 KPNSVTJZVKVJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGYGZWWCDBBOKF-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)NCC1C1=CC=CC=C1 FGYGZWWCDBBOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORPWXKFFXAOFCU-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1SC=C2 ORPWXKFFXAOFCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKEFTVBTZLUDOF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorobenzoyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)N1C(=O)C(C=CS2)=C2CC1 PKEFTVBTZLUDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQQBLQBNIVSMLU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(C=CS2)=C2CC1 KQQBLQBNIVSMLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSFITOKRGUJFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 KNSFITOKRGUJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIFZGZFOYNURZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-4-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC=2SC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 ZPIFZGZFOYNURZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1CC1=CC=CC=C1 GUPPGBJHJWFJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYXQOXRDWSBYGS-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound C1CC=2SC=CC=2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JYXQOXRDWSBYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFNZVNVCJWVPDM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-thieno[3,2-c]pyridin-4-one Chemical compound O=C1NCCC2=C1C=CS2 SFNZVNVCJWVPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNFWEAJKPXNJJR-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methyl]-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C(=O)C(SC=C2)=C2CC1 MNFWEAJKPXNJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPUZXEAFETYUCC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2-chlorophenyl)methyl]-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(SC=C2)=C2CC1 HPUZXEAFETYUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUPREJKSMSDSM-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-4-phenyl-4,5-dihydrothieno[2,3-c]pyridin-7-one Chemical compound C1=2C=CSC=2C(=O)N(C(=O)C)CC1C1=CC=CC=C1 SQUPREJKSMSDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N carbamoyl cyanide Chemical compound NC(=O)C#N YDVJBLJCSLVMSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-ol Chemical compound CCO.CC(C)O AINBZKYUNWUTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 210000003111 iliac vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000003975 mesenteric artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- MJCCFKPVHQYONK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-ylmethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 MJCCFKPVHQYONK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych tieno-[2,3-c] i tieno-[3,2-c]- -pirydyny, przydatnych w medycynie i weterynarii.Nowe pochodne tieno-[2,3-c]- i tieno-[3,2-c]-piry¬ dyny sa to zwiazki o ogólnych wzorach 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik nizszy alkilowy, nizszy alkoksylowy lub nizszy alkilotio, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik nizszy alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, karboksy- lowy lub alkoksykarbonylowy, R8 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy od 1 do 12 atomów wegla lub rodnik aryloalkilowy lub ary¬ lowy ewentualnie podstawiony jednym lub wieksza iloscia atomów chlorowca lub jedna lub wieksza iloscia -grup hydroksylowych, nitrowych, cyjano¬ wych, karboksyamidowych, karboksylowych, alko- ksykarbonylowych, nizszych alkilowych, nizszych alkoksylowych lub trójfluorometylowych zas n oznacza liczbe 0 lub 1.Okreslenia „nizsza grupa alkilowa" lub „nizsza grupa alkoksylowa" oznaczaja grupe zawierajaca od 1 do 6, korzystnie od 1 do 4 atomów wegla.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zwiazków o powyzszych wzorach 1 lub 2 charakte¬ ryzujacy sie tym, ze sie utlenia odpowiednio zwia¬ zek o wzorze 3 lub 4, w których to wzorach R1, R2, R8 i n maja wyzej podane znaczenie.Reakcje utleniania przeprowadza sie przy uzyciu nadmanganianu metalu alkalicznego, na przyklad nadmanganianu potasowego. 10 15 25 2 Reakcje mozna prowadzic przez ogrzewanie skladników w acetonie w temperaturze od 40° do 56°C lub tez w temperaturze pokojowej w ukladzie dwufazowym woda/benzen stosujac sól czwartorze- dowoamoniowa jako katalizator przenoszenia fazy.Wedlug wariantu sposobu wedlug wynalazku zwia¬ zki o wzorach 1 i 2, w których n = 0 zas R8 = H mozna równiez wytworzyc przez hydrolize kwasowa odpowiednich imidów o wzorach 1 lub 2, w których n = 1 zas R8 oznacza jakikolwiek inny wyzej po¬ dany podstawnik. Zwiazki wyjsciowe o wzorach 3 i 4 mozna wytworzyc w sposób opisany w opisie patentowym RFN DOS nr 2730S&2, oraz w publi¬ kacji: Maffrand I. P., Eloy F., Eur. J. Med. Chem. — Chimica Therapeutica, 1974, 9, (5), 483.Ponizsze przyklady objasniaja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 5-o-chlorobenzylo-4-okso-4,5,6,7- -tetrahydro-tieno-[3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr I).Do ogrzanego do temperatury 4ó°C roztworu 6,5 g (24,6 mola) 5-o-chlorobenzylo-4,5,6,7-tetrahydro- -tieno-[3,2-c]-pirydyny w 250 cn:s acetonu dodaje sie porcjami, mieszajac, 15,59 g (98,6 mola) drobno sproszkowanego nadmanganianu potasowego. W wy¬ niku reakcji zachodzi wrzenie rozpuszczalnika. Po zakonczeniu dodawania nadmanganianu mieszanine utrzymuje sie w temperaturze 40CC w ciagu 30 mi¬ nut, po czym ochladza sie ja i przesacza przez zloze krzemionkowe. Po odparowaniu i rzesaczu do sucha pozostalosc przekrystalizowuje sil z eteru dwuizo- 110 774110 774 propylowego i otrzymuje biale krysztaly o tempe¬ raturze topnienia 60°C. Wydajnosc 55°/o.Przyklad II. 5-benzylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahy- dro-tieno-[3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr II).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 5-benzylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c]-pirydyny. Biale krysztaly. Temperatura top¬ nienia 54°C. Temperatura wrzenia 115°C/0,05 mm Hg. Wydajnosc 64%.Przyklad III. 5-p-chlorobenzylo-4-okso-4,5,6,7- -tetrahydro-tieno-[3,2-c]-pirydyna (pochodna nr III).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 5-p-chlorobenzylo-4,5,6,7-tetrahydro- -tieno-[3,2-c]-pirydyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 120°C (etanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 66%.Przyklad IV. 6-o-chlorobenzylo-7-okso-4,5,6,7- -tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pirydyna (zwiazek nr IV).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 6-o-chlorobenzylo-4,5,6,7-tetrahydro- -tieno-[2,3-c]-pirydyny.Blado-zólte krysztaly. Temperatura topnienia 80°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 45%.Przyklad V. 5-acetylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahy- dro-tieno-[3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr V).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 5-acetylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- - [3,2-c]-pirydyny.Zóltawe krysztaly. Temperatura topnienia 90°C (eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 46%.Przyklad VI. 4-okso-5-o-chlorobenzoilo-4,5,6,7- -tetrahydro-tieno-[3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr VI).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 5-o-chlorobenzoilo-4,5,6,7-tetrahydro- -tieno- [3,2-c] -pirydyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 148°C (etanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 57%.Przyklad VII. 4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- - [3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr VII).Poczatkowo niejednorodna mieszanine 13,6 g (0,069 mola) 5-acetylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c]-pirydyny (z przykladu 5), 50 cm* etanolu i 50 cm1 6N kwasu solnego miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 4 godzin, po czym zateza do sucha, pozostalosc lekko alkalizuje wodorotlen¬ kiem sodowym i ekstrahuje chlorkiem metylenu.Ekstrakty organiczne przemywa sie woda, odwad¬ nia nad siarczanem sodowym i odparowuje do sucha. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z miesza¬ niny izoprppanolu i eteru dwuizopropylowego.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 94°C.Wydajnosc 70%. v Przyklad VIII. 5-o-cy janobenzylo - 4 - okso- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c]-pirydyna (zwiazek nr VIII).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 5-o-cy janobenzylo-4,5,6,7-tetrahydro- -tieno- [3,2-c]-pirydyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 115°C (eter dwuizopropylowy — izopropanol). Wydaj¬ nosc 69%.Przyklad IX. 5-o-karbometoksybenzylo - 4- -okso-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c] -pirydyna (zwia¬ zek nr IX).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 5-o-karbometoksybenzylo-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno-[3,2-c]-pirydyny.Biale, krysztaly. Temperatura topnienia 98°C 5 (eter dwuizopropylowy — izopropanol). Wydajnosc 61%. ' Przyklad X. 6-o-chlorobenzoilo-7-okso-4,5,6,7- -tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pirydyna (zwiazek nr X).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I 10 wychodzac z 6-o-chlorobenzoilo-4,5,6,7-tetrahydro- tierio-[2,3-c]-pirydyny.Eiale krysztaly. Temperatura topnienia 150°C (etanol — eter dwuizopropylowy). Wydajnosc 39%.Przyklad XI. 6-acetylo-7-okso-4,5,6,7-tetrahy- li dro-tieno-[2,3-c]-pirydyna (zwiazek nr XI).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 6-acetylo-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- - [2,3-c]-pirydyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 92°C.M Wydajnosc 43%.Przyklad XII. 7-okso-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- - [2,3-c]-pirydyna (zwiazek nr XII).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie VII wychodzac z 6-acetylo-7-okso-4,5,6,7-tetrahydro- * -tieno-[2,3-c]-pirydyny (z przykladu XI).Biale krysztaly. Temperatura topnienia 120°C (eter dwuizopropylowy — izopropanol). Wydajnosc 66%.Przyklad XIII. 6-benzyloksykarbonylo-5-ben- zylo-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3, 2-c] -pirydyna (zwiazek nr XIII).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 6-benzyloksykarbonylo-5-benzjlo- n -4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c]-pirydyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 72°C (cykloheksan). Wydajnosc 53%.Przyklad XIV. 6-karboksy-5-benzylo-4-okso- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c]-pirydyna (zwiazek * nr XIV).Zwiazek ten wytwarza sie przez zmydlenie 6-ben- zyloksykarbonylo-5-benzylo-4-okso-4, 5, 6, 7-tetrahy- dro-tieno- [3,2-c]-pirydyny (z przykladu XIII).Rózowe krysztaly. Temperatura topnienia 258°C 41 (izopropanol — etanol). Wydajnosc 70%.Przyklad XV. 6-(3, 4, 5-trójmetoksy-benzylo- ksykarbonylo)- 5-(3,4,5-trójmetoksy-benzylo.)-4-okso- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno- [3,2-c] -pirydyna (zwiazek nr XV).M Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 6-(3,4,5-trójmetoksy-benzyloksykarbo- nylo)-5-(3,4,5-trójmetoksy-benzylo) - 4, 5, 6, 7-tetrahy- dro-tieno- [3,2-c] -pirydyny.Bialawe krysztaly. Temepratura topnienia 55°C." Wydajnosc 48%.Przyklad XVI. 6-karboksy-5-(3,4,5-trójmeto- ksy-benzylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro-tieno - [3,2-c]- -pirydyna (zwiazek nr XVI).M Zwiazek ten wytwarza sie przez zmydlenie 6-(3, 4, 5-trójmetoksybenzyloksykarbonylo)-5 - (3, 4, 5- -trójmetoksy-benzylo)-4-okso-4,5,6,7-tetrahydro - tie¬ no-[3,2-c]-pirydyny (z przykladu XV).Bezowe krysztaly. Temperatura topnienia 208°C w (izopropanol). Wydajnosc 65%.110 774 Przyklad XVII. 4-fenylo-6-metylo - 7 - okso- -4,5,6,7-tetrahydro-tieno-[2,3-c]-pirydyna (zwiazek nr XVII).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie I wychodzac z 4-fenylo-6-acetylo-4,5,6,7-tetrahydro- -tieno- [2,3-c] -pirydyny.Biale krysztaly. Temperatura topnienia 132°C (cykloheksan — octan etylu). Wydajnosc 20°/o.Przyklad XVIII. 4-fenylo-7-okso-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno-[2,3-c]-pirydyna (zwiazek nr XVIII).Zwiazek ten wytwarza sie jak w przykladzie VII wychodzac z 4-fenylo-6-acetylo-7-okso-4,5,6,7-tetra- hydro-tieno-[2,3-c]-pirydyny (z przykladu XVII).Biale krysztaly. Temperatura topnienia 160°C (eter dwuizopropylowy — izopropanol). Wydajnosc 68°/o.Podane nizej wyniki badan farmakologicznych i toksykologicznych ujawniaja wlasnosci zwiazków o wzorach 1 i 2, w szczególnosci ich mala toksy¬ cznosc i wybitna tolerancje, jak tez dzialanie ha¬ mujace agregacje plytek krwi i aglomeracje czer¬ wonych cialek krwi, dzialanie przeciwskrzepowe, przeciwzlogowe, przeciwbólowe i przeciwzapalne.Badania toksykologiczne Zwiazki o wzorach 1 i 2 odznaczaja sie wybitna tolerancja i mala toksycznoscia. Tak na przyklad wskaznik DL5o/24 h/kg ciezaru ciala zwierzecia, oznaczony na myszach metoda Millera-Taintera przy aplikacji doustnej wynosi dla wszystkich ba¬ danych zwiazków ponad 300 mg.Co wiecej, badania toksycznosci ostrej, chroni¬ cznej, subchronicznej i opóznionej przeprowadzone na róznego rodzaju zwierzetach nie wykazaly zadnych odczynów miejscowych lub ogólnych, zadnych zaklócen regulacji normalnie przebiega¬ jacych procesów biologicznych, zadnych anomalii w obrazach mikroskopowych i makroskopowych u zwierzat zabitych i poddanych ogledzinom po zakonczeniu doswiadczen.Badania farmakologiczne 1). Dzialanie hamujace agregacje plytek krwi.Od szczurów rasy Wistar pobiera sie krew z zyly szyjnej. Po zadaniu krwi cytrynianem i odwiro¬ waniu otrzymuje sie osocze zawierajace 600.000 ± ± 20.000 plytek na 1 mm8 i sluzace do wszystkich oznaczen stopnia agregacji. a) Oznaczenie stopnia agregacji plytek krwi pod wplywem dwufosforanu adenozyny (AOP). 0,4 ml osocza wlewa sie do silikonowanej probów¬ ki z umieszczonym w niej równiez silikonowanym precikiem magnetycznym. Probówke umieszcza sie w agregometrze sprzezonym z aparatem rejestru¬ jacym zmiany gestosci optycznej osocza. Z chwila, gdy przepuszczalnosc swiatla osiagnie stala wartosc wprowadza sie do probówki 0,5 ml roztworu zawie¬ rajacego 10 ^M ADP (dwufosforanu adenozyny).Agregacja plytek powoduje wzrost przepuszczal¬ nosci swiatla, która nastepnie zmniejsza sie wsku¬ tek zachodzacej dezagregacji.Najwieksza zmiana gestosci optycznej jest miara stopnia agregacji. b) Oznaczenie agregacji plytek krwi pod wply¬ wem kollagenu. 10 ii Oznaczenie wykonuje sie jak wyzej z tym, ze roztwór ADP zastepuje sie roztworem kollagenu (wyciag ze sciegien wolowych). c) Wyniki.Badania przeprowadza sie na szczurach podzie¬ lonych na grupy po 20 sztuk, przy czym kazdej grupie aplikuje sie doustnie badany zwiazek w dawce 100 mg/kg. Wyniki obu powyzszych ozna¬ czen zebrano w tablicy 1, w której podano w pro¬ centach efekt hamowania agregacji plytek w sto¬ sunku do grupy kontrolnej po uplywie 3 godzin po aplikacji badanego zwiazku.Tablica 1 40 H Badany zwiazek Zwiazek nr I Zwiazek nr II Zwiazek nr III Zwiazek nr IV Zwiazek nr V -Zwiazek nr VI Zwiazek nr VII Zwiazek nr VIII Zwiazek nr IX Zwiazek nr X Zwiazek nr XI Zwiazek nr XII i Zwiazek nr XIII Zwiazek nr XIV Zwiazek nr XV Zwiazek nr XVI Zwiazek nr XVII Zwiazek nr XVIII Procentowy efekt 1 hamowania A.D.P. j 60,4 61,5 60,8 62,9- 63,2 61,7 62,3 60,8 61,6 60,9 63,0 62,7 63,4 60,5 61,8 62,4 61,3 60,6 Kollagen 90,0 91,2 91,4 93,1 92,6 91,5 92,6 1 91,0 90,8 92,2 92,8 90,6 91,9 93,0 91,6 90,5 91,7 91,4 2). Dzialanie przeciwskrzepowe.Oznaczenia przeprowadza sie metoda opisana przez Friedmana w Amer. J. Med. Sci., 253, 83 (1967). Pod narkoza eterowa dokonuje sie otwarcia jamy brzusznej szczurów plci zenskiej rasy Wistar, wazacych od 200 do 300 g, i odslania dolny fragment zyly glównej. W swiatlo naczynia wprowadza sie ruchem srubowym zaostrzona spirale metalowa dlugosci 1,8 cm na poziomie rozwidlenia nerkowego w kierunku zyl biodrowych. Po uplywie 5 godzin zwierze poddaje sie powtórnie narkozie eterem.Zyle glówna podwiazuje sie powyzej i ponizej spirali, jak tez wszystkie odgalezienia zyly po¬ miedzy obiema podwiazkami. Po ostroznym prze¬ cieciu scianki zyly na odpowiedniej dlugosci wyj¬ muje sie spirale wraz z zawartym w niej skrzepem,7 110 774 8 osusza kilkakrotnie na bibule filtracyjnej i wazy po raz pierwszy. Bezposrednio po tyrn usuwa sie skrzep z wnetrza spirali w roztworze fizjologicz¬ nym, spirale suszy i ponownie wazy. Z róznicy oblicza sie ciezar skrzepu. Badanie histologiczne wykazuje, ze jest to skrzep bialy.Zwierzetom aplikuje sie zwiazki badane dozo- ladkowo za pomoca wlewnika, 48 godzin, 24 godziny i 2 godziny przed wszczepieniem spirali metalowej do zyly glównej. Spirale usuwa sie po uplywie 5 godzin od momentu jej wszczepienia.Wyniki doswiadczen podano w tablicy 2, przy czym nalezy zaznaczyc, ze identyczne próby prze¬ prowadzono z dipyridamolem i kwasem acetylosa¬ licylowym, jako substancjami porównawczymi.Podane ciezary skrzepów sa to ciezary srednie obliczone dla kazdej serii zlozonej z 10 sztuk zwie¬ rzat na kazdy badany zwiazek.Tablica 2 Aplikowany zwiazek 1 0 (Grupa kon¬ trolna 1) zwiazek I zwiazek II zwiazek III zwiazek IV zwiazek V zwiazek VI zwiazek VII dipyridamol kwas acetylosa¬ licylowy 0 (grupa kon¬ trolna 2) zwiazek VIII zwiazek IX zwiazek X zwiazek XI zwiazek XII zwiazek XIII i zwiazek XIV zwiazek XV zwiazek XVI zwiazek XVII zwiazek XVIII Dawka 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/k^ 100 mg/kg 100 mg/kg 100 mg/kg Ciezary skrzepów 3,83 mg ± 0,16 1,75 mg ± 0,22 1,83 mg ± 0,27 1,80 mg ± 0,32 1,95 mg ± 0,17 1,82 mg ± 0,20 1,88 mg ± 0,24 1,85 mg ± 0,16 3,75 mg ± 0,35 2,98 mg + 0,27 3.87 mg ± 0,25 1,81 mg ± 0,31 1,96 mg + 0,21 1.88 mg ± 0,28 1,92 mg ± 0,24 1,85 mg ± 0,18 1.90 mg ± 0,20 1,94 mg ± 0,29 1.91 mg ± 0,30 1,83 mg ± 0,25 1,78 mg ± 0,24 1,80 mg ± 0,17 10 20 3t 40 45 50 55 60 Wyniki te swiadcza o dzialaniu przeciwskrzepo- wym zwiazków wedlug wynalazku. 3). Dzialanie hamujace aglomeracje czerwonych cialek krwi.Dzialanie to badano in vitro oraz in vivo na szczurach. a) Badanie in vitro.Czerwone cialka krwi szczura przemyto trzykrot¬ nie i rozcienczono w stosunku 1 : 250 w roztworze fizjologicznym. Do kazdej z pieciu probówek wpro¬ wadzono 0,6 ml powyzszej zawiesiny i 0,2 ml roz¬ tworu fizjologicznego. J o kazdej probówki doda¬ wano odpowiednio 0, 25, 50, 100 i 200 ^g badanego zwiazku o 0,2 ml roztworu. Po 1 godzinie inkubacji w temperaturze 37°C dodawano do kazdej probówki po 125 ^g/ml siarczanu protaminy i poddawano w ciagu 1/2 godziny inkubacji w temperaturze 37°C.W kazdej probówce obliczano procentowa zawar¬ tosc czerwonych cialek krwi pojedynczych oraz aglomeratów zlozonych z 2, 3, 4, 5 itd. czerwonych cialek krwi. Wyniki badania „prewencyjnego" dLi zwiazków najbardziej aktywnych podano w tabli¬ cy 3.Doswiadczenia powtórzono w trybie jak gdyby „leczniczym". W tym celu cialka czerwone najpierw zadano siarczanem protaminy, po czym po pólgo¬ dzinnej inkubacji dodano 0,2 ml roztworu zawie¬ rajacego 25 tug badanego zwiazku i znów poddano inkubacji w ciagu 1 godziny w temperaturze 37°C.W tablicy 4 podano wyniki oznaczenia procentowej zawartosci aglomeratów w funkcji ich wielkosci mierzonej iloscia czerwonych cialek krwi tworza¬ cych agregat. b) Badania in vivo.Szczury rasy Wistar, plci meskiej, o ciezarze ciala od 200 do 300 g poddano narkozie pentobar- bitalem (2,5 mg/kg dootrzewnowo). Po otwarciu jamy brzusznej wyprowadzono na zewnatrz petle.Tablica 4 Ilosc czerwo¬ nych cialek w aglome¬ racie Próba kon¬ trolna Zwiazek nr III 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 33 19 15 11 8 5 3 3 3 81 13 5 1 Zwiazek nr IV Zwiazek nr VI 78 17 3 1 1 81 15 2 2110 774 c.d. tablicy 4 1<* Tablica 5 \ Ilosc czerwo¬ nych cialek w aglome¬ racie 1 2 3 4 1 5 6 7 8 9 10 Próba kon¬ trolna 30 19 16 11 9 6 2 4 3 Zwiazek nr XI 78 15 4 2 1 Zwiazek nr XII 82 14 3 1 k Zwiazek. nr XVII 80 16 2 1 1 jelitowa wraz z jej tetnica krezowa, która umie¬ szczano w roztworze Ringera o temperaturze 37°C w otwartym naczynku Petriego zamocowanym nad odwróconym mikroskopem (25 X 10). Po zaapliko¬ waniu 25 mg/kg- siarczanu protaminy przez zastrzyk bezposrednio do zyly szyjnej obserwowano w licz¬ nych tetniczkach tworzenie sie aglomeratów zasto- inowych. Do zyly szyjnej wstrzykiwano 0,2 ml roz¬ tworu zawierajacego badz 1 mg/ml, badz 0,1 mg/ml, zas w próbach kontrolnych tylko 0,2 ml roztworu fizjologicznego.Wyniki obserwowane na 10 zwierzetach byly na¬ stepujace: Po wstrzyknieciu dawki srodka badanego o ste¬ zeniu 1 mg/ml obserwowano zanik w ciagu 4 do 6 minut aglomeratów skupionych punktowo oraz pojawienie sie zpowrotem przysciennego przeplywu osocza oraz osiowego przeplywu czerwonych cialek krwi.Po wstrzyknieciu dawki srodka badanego o ste¬ zeniu 0,1 mg/ml obserwowano to samo zjawisko odnosnie zachowania sie aglomeratów punktowych natomiast przywrócenie normalnego przeplywu krwi nastepowalo troche wolniej.Badania te dowoda, ze zwiazki o wzorach 1 i 2 wedlug wynalazku wykazuja dzialanie przeciwko aglomeracji czerwonych cialek krwi w próbach za¬ równo in vitro jak i in vivo. 4). Dzialanie przeciwbólowe. a) Metoda bodzca mechanicznego Haffnera (Deutsch. Wish., 55, 731—733 (1959).Metoda ta polega na zalozeniu na lapke myszy kleszczy zaciskowych i liczeniu ilosci ukaszen, któ¬ rymi zwierze usiluje usunac kleszcze. Zmniejszenie sie liczby ukaszen przed i po zaaplikowaniu bada¬ nego zwiazku w dawce 100 mg/kg pozwala ocenic dzialanie przeciwbólowe zwiazków o wzorze 1 i 2.Uzyskane wyniki zestawiono w tablicy 5, w której podano srednie procentowe dzialanie przeciwbólowe w funkcji czasu. 10 u 20 30 35 40 45 50 55 Zwiazek nr II V VII XI XII XV XVIII Srednie procentowe dzialanie przeciwbólowe po 30 min. 71 66 78 65 81 73 70 po 1 godz. 65 60 76 61 78 67 65 po 2 godz. 58 54 72 57 73 63 60 po 3 godz. 51 48 64 50 67 56 55 b) Metoda bodzca chemicznego (Koster, Ander¬ son, Beer. Fed. Proced. 18, lio9, 412, 1, 626).Metoda ta polega na wstrzyknieciu myszom do- otrzewnowo rozcienczonego kwaiil octowego, który wywoluje charakterystyczny ocLuch przeciagania sie powtarzajacy sie przy kolejnych atakach bólu.Zaaplikowanie zwierzetom zwiaLków o wzorze 1 i 2 w dawce doustnej 100 m^/kg po uplywie 30 minut od zastrzyku dootrz JV/niowego kwasu octowego powoduje w stosunku do grupy kontrol¬ nej zwierzat wyrazne zmniejszenie sie liczby od¬ ruchów w ciagu nastepnych 30 rlinut.Procentowe dzialanie prezciwbólowe wynioslo: 68% dla zwiazku nr II, 64% dla zwiazku nr V, 75% dla zwiazku nr VII, 71% dla zwiazku nr XI, 77% dla zwiazku nr XII, 69% dla zwiazku nr XV i 68% dla zwiazku nr XVII. 5). Dzialanie przeciwzapalne. a) Metoda obrzeku miejscowego wywolanego karagenina. 0,1 ml 1%-go roztworu karagermiy wstrzykuje sie do stawu sródstopia tylnej prawej lapki szczura w momencie O. Dawke 100 mg/kg zwiazku bada¬ nego aplikuje sie doustnie kolejno 1 godzine przed Tablica 6 es Zwiazek nr II V VII XI XII XV XVII Procentowe dzialanie przeciwzapalne po 1 godz. 36 39 44 41 42 40 37 po 2 gedz. 4',/ 5!* 5!; 50 54 5» 49 po 3 godz. 53 55 63 58 61 57 54n wstrzyknieciem srodka wywolujacego obrzek, jed¬ noczesnie z jego wstrzyknieciem a nastepnie 1 go¬ dzine i 2,5 godziny po wstrzyknieciu. Pomiar wiel¬ kosci obrzeku dokonywany mikrometrem Rocha w momencie 0, a nastepnie 1, 2, 3 i 5 godzin po wstrzyknieciu roztworu karageniny pozwala okre¬ slic procentowe dzialanie przeciwzapalne badanego zwiazku w funkcji czasu. Wyniki podano w ta¬ blicy 6. b) Metoda obrzeku ogólnego wywolanego owo- albumina.Szczurom wstrzykuje sie jednoczesnie dootrzew- niowo 1 ml owoalbuminy i 0,5 ml l°/o-go roztworu wodnego blekitu Evansa. Zwiazek badany aplikuje sie zwierzetom doustnie w dawkach 100 mg/kg na 1 godzine, przed oraz w momencie wstrzykniecia owoalbuminy. Wielkosc obrzeku ocenia sie liczba od 1 do 5 zaleznie od stopnia rozwoju stanu zapal¬ nego. Oceny dokonuje sie po 2 i 3 godzinach po zastrzyku, okreslajac sredni stopien obrzeku i jego procentowe zmniejszenie. Wyniki podano w tabli¬ cy 7.Tablica 7 Zwiazek nr II V VII XI XII XV XVII Procentowe zmniejszenie obrzeku 2 godzina 42 38 51 45 53 48 46 3 godzina 50 47 63 55 64 58 58 r Przeprowadzone badania toksykologiczne i far¬ makologiczne wykazaly wiec dobra tolerancje, dzia¬ lanie hamujace agregacje plytek krwi i aglome¬ racje czerwonych ' cialek krwi oraz dzialanie prze- ciwskrzepowe, przeciwbólowe i przeciwzapalne zwiazków o wzorach 1 i 2 wedlug wynalazku.Zwiazki te moga byc aplikowane doustnie w po¬ staci pastylek, drazetek, kapsulek, lub kropli, do¬ odbytniczo w postaci' czopków i pozajelitowo w po¬ staci roztworów do zastrzyków.Dawka jednostkowa wynosi korzystnie od 0,010 g do 0,250 g skladnika czynnego z dodatkiem farma¬ ceutycznie dopuszczalnych nosników, zas dawka dzienna moze wynosic od 0,010 g do 1,00 g sklad¬ nika czynnego. 12 Tzieki swym interesujacym wlasnosciom hamo¬ wania agregacji bialych cialek krwi i aglomeracji czerwonych cialek krwi oraz dzialaniu przeciw- skrzepowemu zwiazki o wzorach 1 i 2 moga byc f z pozytkiem stosowane w lecznictwie w celach terapeutycznych.Dzieki dzialaniu hamujacemu agregacje bialych cialek zwiazki te zapobiegaja tworzeniu sie skrze¬ pów bialych bedacych zaczatkiem trombozy arte- „, ryjnej.Zwiazki o wzorach 1 i 2 zaleca sie stosowac w leczeniu zaburzen krazenia krwi, mózgowego i obwodowego, niewydolnosci ukladu wiencowego i zwiazanych z nia komplikacji oraz w celu zapo- biegania komplikacjom skrzepowym w przypadku kaszaków.Dzieki swemu dzialaniu przeciwbólowemu i prze¬ ciwzapalnemu mozna je stosowac w przypadku wszelkich procesów zapalnych i dolegliwosci bólo- wych tak miejscowych jak i ogólnych o róznej etiologii. Zaleca sie je stosowac w reumatologii w przypadku reumatycznych stanów zapalnych, degeneracyjnych i znieksztalcajacych, w orto-rhino- -laryngologii, stomatologii i ophtalmologii. 25 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- no-[2,3-c]- i tieno-[3,2-c] -pirydyny o ogólnych wzo- lach 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik nizszy alkilowy, nizszy alko- K ksylowy lub nizszy alkilotio, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik nizszy alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, karboksylowy lub alkoksykarbonylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawiera¬ jacy od 1 do 12 atomów wegla lub rodnik arylo- 39 alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawiony w pierscieniu aromatycznym jednym lub wieksza iloscia atomów chlorowca lub jedna lub wieksza iloscia grup hydroksylowych, nitrowych, cyjano- wych, karboksyamidowych, karboksylowych, alko- M ksykarbonylowych, nizszych alkilowych, nizszych alkoksylowych lub trójfluorometylowych zas n oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze utlenia sie odpowiednio zwiazki o wzorze 3 i 4, w których R1, R2, R8 i n maja wyzej podane znaczenie i ewen- ^ tualnie zwiazek o wzorze 1 i 2, w którym n = 1 poddaje sie hydrolizie kwasowej, otrzymujac w ten sposób zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym n = 0 a R3 oznacza atom wodoru. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nadmanganian metalu alkalicznego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie skladników w acetonie w temepraturze 40°—56°C. 19 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ukladzie dwufazowym woda/benzen w obecnosci soli czwartorzedowoamo- niowej jako katalizatora przeniesienia fazy.110 774 13 14 Tablica 3 Ilosc czerwo¬ nych cialek krwi w aglo¬ meracie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Próba kon¬ trolna 32 17 13 9 6 3 4 4 3 3 2 3 1 Zwiazek nr III ' 25 ,"g 63 24 10 2 1 50 66 25 7 2 100 77 15 6 1 1 200 88 10 1 1 Zwiazek nr IV 25 . 68 20 7 3 2 1 50 71 22 4 2 1 100 i"g 80 17 1 2 200 91 8 1 Zwiazek nr VI 1 25 65 22 4 5 4 2 50 ^g 66 25 5 3 1 100 83 13 3 0 1 200 91 8 1 c.d. tablicy 3 Ilosc czerwo¬ nych cialek krwi w aglo¬ meracie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Próba kon¬ trolna 30 16 14 8 8 4 3 4 4 3 3 2 1 Zwiazek nr XI 25 i 60 22 14 2 2 50 65 22 10 2 1 100 A^g 81 13 5 1 200 83 14 2 1 Zwiazek nr XII 25 ^g 61 21 15 2 1 50 ^g 64 20 12 2 2 100 i"g ' 78 18 2 2 200 ^g 89 9 1 1 ZwiazfI: nr XVII 25 ^g 58 23 13 3 3 50 65 28 4 2 1 100 $0 14 4 1 ¦i 200 ^g 88 9 2 1 |110 774 R,^J N h O WZflR 1 l°/n \ Rl^ O n O I II A,W RJ R' WZdR 2 R2 R^ R' l u / WZtfR 3 ' O \ ^ y R' WZdR 4 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 419 (105+20) 1.82 Cena 45 z! PL PL PL
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tie- no-[2,3-c]- i tieno-[3,2-c] -pirydyny o ogólnych wzo- lach 1 i 2, w których R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik nizszy alkilowy, nizszy alko- K ksylowy lub nizszy alkilotio, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik nizszy alkilowy, aryloalkilowy, arylowy, karboksylowy lub alkoksykarbonylowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawiera¬ jacy od 1 do 12 atomów wegla lub rodnik arylo- 39 alkilowy lub arylowy ewentualnie podstawiony w pierscieniu aromatycznym jednym lub wieksza iloscia atomów chlorowca lub jedna lub wieksza iloscia grup hydroksylowych, nitrowych, cyjano- wych, karboksyamidowych, karboksylowych, alko- M ksykarbonylowych, nizszych alkilowych, nizszych alkoksylowych lub trójfluorometylowych zas n oznacza liczbe 0 lub 1, znamienny tym, ze utlenia sie odpowiednio zwiazki o wzorze 3 i 4, w których R1, R2, R8 i n maja wyzej podane znaczenie i ewen- ^ tualnie zwiazek o wzorze 1 i 2, w którym n = 1 poddaje sie hydrolizie kwasowej, otrzymujac w ten sposób zwiazek o wzorze 1 lub 2, w którym n = 0 a R3 oznacza atom wodoru.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek utleniajacy stosuje sie nadmanganian metalu alkalicznego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przez ogrzewanie skladników w acetonie w temepraturze 40°—56°C. 19 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w ukladzie dwufazowym woda/benzen w obecnosci soli czwartorzedowoamo- niowej jako katalizatora przeniesienia fazy.110 774 13 14 Tablica 3 Ilosc czerwo¬ nych cialek krwi w aglo¬ meracie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Próba kon¬ trolna 32 17 13 9 6 3 4 4 3 3 2 3 1 Zwiazek nr III ' 25 ,"g 63 24 10 2 1 50 66 25 7 2 100 77 15 6 1 1 200 88 10 1 1 Zwiazek nr IV 25 . 68 20 7 3 2 1 50 71 22 4 2 1 100 i"g 80 17 1 2 200 91 8 1 Zwiazek nr VI 1 25 65 22 4 5 4 2 50 ^g 66 25 5 3 1 100 83 13 3 0 1 200 91 8 1 c.d. tablicy 3 Ilosc czerwo¬ nych cialek krwi w aglo¬ meracie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Próba kon¬ trolna 30 16 14 8 8 4 3 4 4 3 3 2 1 Zwiazek nr XI 25 i 60 22 14 2 2 50 65 22 10 2 1 100 A^g 81 13 5 1 200 83 14 2 1 Zwiazek nr XII 25 ^g 61 21 15 2 1 50 ^g 64 20 12 2 2 100 i"g ' 78 18 2 2 200 ^g 89 9 1 1 ZwiazfI: nr XVII 25 ^g 58 23 13 3 3 50 65 28 4 2 1 100 $0 14 4 1 ¦i 200 ^g 88 9 2 1 |110 774 R,^J N h O WZflR 1 l°/n \ Rl^ O n O I II A,W RJ R' WZdR 2 R2 R^ R' l u / WZtfR 3 ' O \ ^ y R' WZdR
4 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 419 (105+20) 1.82 Cena 45 z!
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB13209/77A GB1576511A (en) | 1977-03-29 | 1977-03-29 | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL205633A1 PL205633A1 (pl) | 1979-03-26 |
| PL110774B1 true PL110774B1 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=10018826
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978205633A PL110774B1 (en) | 1977-03-29 | 1978-03-28 | Method of producing new derivatives of thieno-/2,3-c/-and thieno-/3,2-c/-pyridine |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4193997A (pl) |
| JP (1) | JPS53119892A (pl) |
| AR (1) | AR222792A1 (pl) |
| AT (1) | AT360015B (pl) |
| AU (1) | AU515504B2 (pl) |
| BE (1) | BE865358A (pl) |
| CA (1) | CA1106377A (pl) |
| CH (1) | CH629810A5 (pl) |
| DD (1) | DD135387A5 (pl) |
| DE (1) | DE2812950A1 (pl) |
| DK (1) | DK135578A (pl) |
| FI (1) | FI780932A (pl) |
| FR (1) | FR2385720A1 (pl) |
| GB (1) | GB1576511A (pl) |
| GR (1) | GR64817B (pl) |
| HU (1) | HU175646B (pl) |
| IE (1) | IE46577B1 (pl) |
| IL (1) | IL54287A (pl) |
| IT (1) | IT1104187B (pl) |
| LU (1) | LU79236A1 (pl) |
| MX (1) | MX5215E (pl) |
| NL (1) | NL7803086A (pl) |
| NO (1) | NO781061L (pl) |
| NZ (1) | NZ186771A (pl) |
| PH (1) | PH15889A (pl) |
| PL (1) | PL110774B1 (pl) |
| PT (1) | PT67831B (pl) |
| SE (1) | SE7803035L (pl) |
| SU (1) | SU910122A3 (pl) |
| YU (1) | YU70978A (pl) |
| ZA (1) | ZA781478B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT368504B (de) * | 1977-10-15 | 1982-10-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung neuer 4-phenyl-thieno- (2,3-c)-piperidine |
| FR2429219A1 (fr) * | 1978-06-22 | 1980-01-18 | Parcor | Medicament a base de derives de la thienopyridone ou de la furopyridone |
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| US4593099A (en) * | 1984-10-10 | 1986-06-03 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | (Tetrazolyl) thienopyridinones |
| GB8429087D0 (en) * | 1984-11-16 | 1984-12-27 | Scras | Thienopyridine derivatives |
| US5059692A (en) * | 1989-09-01 | 1991-10-22 | Hiroyoshi Hidaka | Novel compounds exhibiting a vasodilating activity and inhibitory activity for platelet aggregation |
| US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
| FR2748026B1 (fr) * | 1996-04-26 | 1998-06-05 | Adir | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| RU2262933C2 (ru) * | 2000-12-25 | 2005-10-27 | Санкио Компани, Лимитед | Медицинские композиции, содержащие аспирин |
| CN102417514B (zh) * | 2011-10-20 | 2013-11-27 | 天津药物研究院 | 吡啶衍生物、其制备方法和用途 |
| US10435806B2 (en) * | 2015-10-12 | 2019-10-08 | Prc-Desoto International, Inc. | Methods for electrolytically depositing pretreatment compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2143744A1 (de) * | 1971-09-01 | 1973-03-08 | Hoechst Ag | 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3845065A (en) * | 1972-02-18 | 1974-10-29 | Merck & Co Inc | 4-oxo-4,5-dihydrothieno(3,2-c)pyridines |
| US3903095A (en) * | 1972-02-18 | 1975-09-02 | Merck & Co Inc | Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines |
-
1977
- 1977-03-29 GB GB13209/77A patent/GB1576511A/en not_active Expired
-
1978
- 1978-03-10 FR FR7807008A patent/FR2385720A1/fr active Granted
- 1978-03-10 GR GR55691A patent/GR64817B/el unknown
- 1978-03-13 CH CH269178A patent/CH629810A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-03-14 IE IE512/78A patent/IE46577B1/en unknown
- 1978-03-14 ZA ZA00781478A patent/ZA781478B/xx unknown
- 1978-03-14 IL IL54287A patent/IL54287A/xx unknown
- 1978-03-15 US US05/886,688 patent/US4193997A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-03-15 LU LU79236A patent/LU79236A1/xx unknown
- 1978-03-16 SE SE7803035A patent/SE7803035L/xx unknown
- 1978-03-22 NL NL7803086A patent/NL7803086A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-03-22 NZ NZ186771A patent/NZ186771A/xx unknown
- 1978-03-23 DE DE19782812950 patent/DE2812950A1/de not_active Withdrawn
- 1978-03-23 HU HU78PA1308A patent/HU175646B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-03-24 SU SU782593002A patent/SU910122A3/ru active
- 1978-03-27 YU YU00709/78A patent/YU70978A/xx unknown
- 1978-03-27 DD DD78204412A patent/DD135387A5/xx unknown
- 1978-03-28 PT PT67831A patent/PT67831B/pt unknown
- 1978-03-28 BE BE186303A patent/BE865358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-03-28 CA CA299,760A patent/CA1106377A/en not_active Expired
- 1978-03-28 FI FI780932A patent/FI780932A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-03-28 AR AR271579A patent/AR222792A1/es active
- 1978-03-28 JP JP3595178A patent/JPS53119892A/ja active Pending
- 1978-03-28 MX MX786953U patent/MX5215E/es unknown
- 1978-03-28 NO NO781061A patent/NO781061L/no unknown
- 1978-03-28 PL PL1978205633A patent/PL110774B1/pl unknown
- 1978-03-28 DK DK135578A patent/DK135578A/da active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-03-28 AT AT216278A patent/AT360015B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-03-29 PH PH20948A patent/PH15889A/en unknown
- 1978-03-29 IT IT48638/78A patent/IT1104187B/it active
- 1978-03-29 AU AU34566/78A patent/AU515504B2/en not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL110774B1 (en) | Method of producing new derivatives of thieno-/2,3-c/-and thieno-/3,2-c/-pyridine | |
| JPS61246186A (ja) | α−（２−オキソ２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ（３，２−Ｃ）５−ピリジル）フエニル酢酸誘導体、その製法及び該誘導体を含有する薬剤 | |
| PL105962B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/2,3-c/pirydyny | |
| IE831604L (en) | THIENO £3,2-c| PYRIDINE DERIVATIVES | |
| MXPA05012745A (es) | Benzo(4,5)tieno(2,3-d)pirimidin-4-onas y su uso en terapia. | |
| JP2021534249A (ja) | ３−アリールオキシ−３−アリール−プロピルアミン化合物およびその用途 | |
| JPS6126546B2 (pl) | ||
| US4147787A (en) | 4,5,6,7-Tetrahydro-thieno[2,3-c]-and [3,2-c]-pyridines, and therapeutic compositions containing the same | |
| JPS5841862A (ja) | 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物 | |
| DE2730832A1 (de) | Thieno-(2,3-c)- und -(3,2-c)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| US4575504A (en) | Thienothiazole derivatives | |
| US5527796A (en) | Thienothiazine derivatives and their use | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| DE2740836A1 (de) | Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| JPS6345394B2 (pl) | ||
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| JP2969911B2 (ja) | チオフェン化合物、その医薬用途およびその合成中間体 | |
| US4558046A (en) | Substituted carboxy-thiazolo [3,2-a] pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| CA1072097A (en) | Process for the preparation of new thieno (3,2-c) pyridine derivatives | |
| PL94057B1 (pl) | ||
| HU185070B (en) | Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives | |
| US4431657A (en) | Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives | |
| US5401853A (en) | Thiadiazole derivatives for the treatment of depressive states | |
| DE2746750C2 (pl) |