CH629810A5 - Derives de thieno (2,3-c) et (3,2-c) pyridines et procede de preparation de ces derives. - Google Patents
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Description
La présente invention concerne des nouveaux dérivés de thiéno-[2,3-c] et [3,2-c] pyridines applicables en médecine humaine et vétérinaire, ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés. Les nouveaux dérivés suivant l'invention répondent à l'une ou 20 l'autre des formules générales suivantes:
dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle de Q à C6, alcoxy de C, à C6 ou alkylthio de Q à C6; R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle de Ci à C6, aralkyle, aryle, carboxy, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou triméthoxybenzyloxycarbonyle; R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical aralkyle ou aryle, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, nitro, cyano, carboxamido, carboxy, alcoxycarbonyle, alkyle de Ci à C6, alcoxy de Cj à C6 ou trifluorométhyle; et n est 0 ou 1.
2. 4-Oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine en tant que dérivé selon la revendication 1.
3. 7-Oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine en tant que dérivé selon la revendication 1.
4. Procédé de préparation de dérivés suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde respectivement des dérivés de formule 2
(III)
30
et
(I)
(II)
ou
(IV)
40
dans lesquelles R1 représente l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle de C, à C6, alcoxy de Q à C6 ou alkylthio de Ct à C6; R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyle de Cj à C6, 45 aralkyle, aryle, carboxy, alcoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou triméthoxybenzyloxycarbonyle; R3 représente l'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical aralkyle ou aryle, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxy, nitro, cyano, so carboxamido, carboxy, alcoxycarbonyle, alkyle de Ct à C6, alcoxy de Ci à C6 ou trifluorométhyle; et n est 0 ou 1.
Par alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, on entend ici des groupes ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de . carbone.
I
Le procédé de préparation des dérivés de formule (I) ou (II) précités est caractérisé en ce que l'on oxyde respectivement des dérivés de formule dans lesquelles R1, R2, R3 et n sont tels qu'à la revendication 1.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation à l'aide d'un permanganate de métal alcalin, en particulier de permanganate de potassium. 65
6. Procédé suivant l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction par chauffage des réactifs dans l'acétone à une température de 40 à 56°C.
(III)
3
629 810
R
dans lesquelles R1, R2, R3 et n sont tels que définis précédemment.
L'oxydation est notamment réalisée à l'aide d'un permanganate de métal alcalin tel que le permanganate de potassium.
La réaction peut être effectuée par chauffage des réactifs dans l'acétone à une température comprise entre 40 et 56°C ou, à température ambiante, dans un système biphasique eau-benzène en utilisant un sel d'ammonium quaternaire comme catalyseur de transfert de phase. Les composés de formule (I) et (II) dans lesquels n = 0 et R3 = H peuvent être obtenus également par hydrolyse acide des imides de formules (I) et (II) correspondants (n = 1 ; R3 a l'une quelconque des autres définitions précitées). Les matières premières de formules (III) et (IV) peuvent être préparées comme décrit dans les demandes de brevet et article suivants :
demandes de brevets français Nos 73.03503 du 1er février 1973; 75.20241 du 27 juin 1975; 75.24486 du 6 août 1975; 76.21440 du 13 juillet 1976;
J.P. Maffrand et F. Eloy, «Eur. J. Med. Chem.-Chimica Thera-peutica», 1974,9 (5), 483.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
Exemple 1:
5-o-Chlorobenzyl-4-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiêno [3,2-c] pyridine (dérivé N° 1)
Les températures sont en degrés Celsius.
A une solution agitée et chauffée à 40° de 6,5 g (24,6 mmol) de 5-o-chlorobenzyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine dans 250 cm3 d'acétone, on ajoute, par portions, 15,59 g (98,6 mmol) de permanganate de potassium finement pulvérisé. La réaction provoque le reflux du solvant. On maintient à 40° pendant 30 min après la fin de l'introduction, refroidit et filtre sur lit de silice. L'évaporation à sec du filtrat laisse un solide qui est recristallisé dans l'éther diiso-propylique.
Cristaux blancs: F=60°C, rendement: 55%.
Exemple 2:
5-Benzy 1-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (dérivé N°2)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 5-benzyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blancs, F=54°C, Eb005= 115°C, rendement: 64%.
Exemple 3:
5-p-Chlorobenzy 1-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiêno [3,2-c] pyridine (dérivé N" 3)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 5-p-chlorobenzyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blancs: F = 120°C (éthanol/éther diisopropylique), rendement: 66%.
Exemple 4:
6-o-Chlorobenzyl-7-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c]pyridine (dérivé N°4)
Préparé selon le mode oépratoire de l'exemple 1 à partir de 6-o-chIorobenzyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine.
Cristaux jaune pâle: F=80°C (éther diisopropylique), rendement: 45%.
Exemple 5:
5-Acéty 1-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (dérivé N» 5)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 5-acétyl-4,5,6,7-tètrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux ivoire: F=90°C (éther diisopropylique), rendement: 46%.
Exemple 6:
4-Oxo-5-o-chlorobenzoyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [ 3,2-c] pyridine (dérivé N" 6}
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 5-o-chlorobenzoyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blancs: F = 148°C (éthanol/éther diisopropylique), rendement: 57%.
Exemple 7:
4-Oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (dérivé N°7)
On agite à température ambiante pendant 4 h un mélange, initialement hétérogène, de 13,6 g (0,069 mol) de 5-acétyl-4-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (exemple 5), 50 cm3 d'étha-nol et 50 cm3 d'acide chlorhydrique 6N. On concentre sous vide, basifie légèrement le résidu par addition d'hydroxyde de sodium et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et évaporés à sec. Le résidu est recristallisé dans un mélange isopropanol/éther diisopropylique. Cristaux blancs: F=94°C, rendement: 70%.
Exemple 8:
5-o-Cyanobenzy 1-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (dérivé N° 8)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la 5-o-cyanobenzyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blancs: F= 115°C (éther diisopropylique/isopropanol), rendement: 69%.
Exemple 9:
5-o-Carbométhoxybenzy 1-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine ( dérivé N° 9)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la 5-o-carbométhoxy-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blancs: F=98°C (éther diisopropylique/isopropanol), rendement: 61%.
Exemple 10:
6-o-Chlorobenzoy 1-7-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c]pyridine (dérivé N° 10)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la 6-o-chlorobenzoyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine.
Cristaux blancs: F = 150°C (éthanol/éther diisopropylique), rendement: 39%.
Exemple 11:
6-Acétyl-7-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine (dérivé Noll)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la
6-acétyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine.
Cristaux blancs: F=92°C, rendement: 43%.
Exemple 12:
7-0x0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine (dérivé N° 12)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de la 6-acétyl-7-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine (exemple 11).
Cristaux blancs: F = 120°C (éther diisopropylique/isopropanol), rendement: 66%.
5
io
15
20
25
30
35
m
45
50
55
60
65
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4
Exemple 13:
6-Benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-cJ pyridine (dérivé N° 13)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la 6-benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blancs: F=72°C (cyclohexane), rendement: 53%. Exemple 14:
6-Carboxy-5-benzy 1-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (dérivé N° 14)
Préparé par saponification de 6-benzyloxycarbonyl-5-benzyl-4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (exemple 13).
Cristaux roses: F=258°C (isopropanol/éthanol), rendement: 70%.
Exemple 15:
6-(3,4,5- Triméthoxybenzyloxycarbonyl) -5- (3,4,5-triméthoxybenzyl) -4-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c]pyridine (dérivé N° 15)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 6-(3,4,5-triméthoxybenzyIoxycarbonyl)-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine.
Cristaux blanchâtres: F=55°C, rendement: 48%.
Exemple 16:
6-Carboxy-5- (3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiêno [3,2-c] pyridine ( dérivé N" 16)
Préparé par saponification de 6-(3,4,5-triméthoxybenzyloxy-carbonyl)-5-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [3,2-c] pyridine (exemple 15).
Cristaux beiges: F=208°C (isopropanol), rendement: 65%.
Exemple 17:
4-Phényl-6-acétyl-7-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine (dérivé N» 17)
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de la 4-phênyl-6-acétyl-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine.
Cristaux blancs: F = 132°C (cyclohexane/acétate d'éthyle), rendement: 20%.
Exemple 18:
4-Phény 1-7-0X0-4,5,6,7-tétrahydrothiêno [2,3-c] pyridine (dérivé N" 18]
Préparé selon le mode opératoire de l'exemple 7 à partir de 4-phényl-6-acétyl-7-oxo-4,5,6,7-tétrahydrothiéno [2,3-c] pyridine (exemple 17).
Cristaux blancs: F = 160°C (éther diisopropylique/isopropanol), rendement: 68%.
Les résultats des essais pharmacologique et toxicologique qui sont rapportés ci-dessous mettent en évidence les propriétés des dérivés de l'invention, notamment une faible toxicité et une excellente tolérance, ainsi que des activités inhibitrice de l'agrégation plaquet-taire, antithrombotique, anti-sludge, antalgique et antiinflammatoire. L'invention a donc encore pour objet une composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé de formule (I) ou (II) précité.
I Etude toxicologique
Les composés de l'invention bénéficient d'une excellente tolérance et d'une faible toxicité. Ainsi, la DLS0/24 h/kg d'animal, déterminée chez la souris selon la méthode de Miller et Tainter, pour la voie orale, est supérieure à 300 mg pour tous les dérivés.
En outre, les essais effectués sur la toxicité aiguë, chronique, subchronique et retardée, chez diverses espèces animales n'ont mis en évidence aucune réaction locale ou générale, aucune perturbation dans les contrôles biologiques régulièrement effectués, aucune anomalie dans les examens microscopiques et macroscopiques chez les animaux sacrifiés et autopsiés en fin d'expérimentation.
II Etude pharmacologique
5 I. Action inhibitrice de l'agrégationplaquettaire
Chez des rats de souche Wistar, on effectue un prélèvement sanguin dans la veine jugulaire. A partir de ce sang citraté et après centrifugation, on reconstitue un plasma contenant 600000+20000 10 plaquettes par mm3, qui servira dans toutes les mesures d'agrégation.
a) Mesure de l'agrégation plaquettaire à VADP
On place 0,4 ml de plasma dans un tube siliconé pourvu d'une barre aimantée, elle-même siliconée. Le tube est introduit dans un 15 agrégomètre couplé à un appareil permettant d'enregistrer les variations de densité optique. Lorsque la transmission de la lumière a atteint une valeur stable, on introduit dans le tube 0,5 ml d'une solution contenant 10 (iM d'ADP (adénosinediphosphate).
L'agrégation des plaquettes provoque alors une augmentation de 20 la transmission lumineuse suivie d'une diminution, consécutive à la phase de désagrégation.
La variation maximale de densité optique ainsi déterminée caractérise l'intensité de l'agrégation.
b) Mesure de l'agrégation plaquettaire au collagène
25
La solution d'ADP est remplacée par une solution de collagène (extrait de tendons bovins).
c) Résultats
30 Différents lots de 20 rats sont utilisés, chaque lot recevant un dérivé à tester par la voie orale, à la dose de 100 mg/kg. Les résultats obtenus au cours de ces deux essais sont rapportés dans le tableau I qui indique le pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire obtenu, par rapport au témoin, 3 h après le traitement.
Tableau I
Traitement
Pourcentage d'inhibition
ADP
Collagène
Dérivé N° 1
60,4
90,0
Dérivé N° 2
61,5
91,2
Dérivé N° 3
60,8
91,4
Dérivé N° 4
62,9
93,1
Dérivé N° 5
63,2
92,6
Dérivé N° 6
61,7
91,5
Dérivé N° 7
62,3
92,6
Dérivé N° 8
60,8
91,0
Dérivé N° 9
61,6
90,8
Dérivé N° 10
60,9
92,2
Dérivé N° 11
63,0
92,8
Dérivé N° 12
62,7
90,6
Dérivé N° 13
63,4
91,9
Dérivé N° 14
60,5
93,0
Dérivé N° 15
61,8
91,6
Dérivé N° 16
62,4
90,5
Dérivé N° 17
61,3
91,7
Dérivé N° 18
60,6
91,4
60 2. Propriétés antithrombotiques
La technique utilisée est fondée sur celle décrite par Friedman («Amer. J. Med. Sci.», 253, 83,1967). Après anesthésie à l'éther et laparotomie médiane de rats femelles de souche Wistar pesant entre 200 et 300 g, la veine cave inférieure est mise à nu. Une spirale «s métallique aiguisée, longue de 1,8 cm, est introduite dans la lumière du vaisseau au niveau de la bifurcation rénale et vissée vers les veines iliaques. 5 h plus tard, l'animal est à nouveau anesthésié à l'éther. On ligature la veine cave inférieure en amont et en aval de la spirale ainsi
5
629 810
que les collatérales comprises entre ces deux ligatures. La spirale,
avec le thrombus qu'elle retient, est prélevée après ouverture minutieuse de la paroi de la veine cave sur toute la longueur intéressée; elle est ensuite séchée par tamponnements répétés sur du papier filtre et pesée une première fois. Immédiatement après, cette 5 spirale est débarrassée de son thrombus dans un bain de sérum physiologique, puis séchée et pesée à nouveau. La différence pondérale donne le poids du thrombus. L'examen histologique de ces thrombi a révélé qu'il s'agissait de thrombi blancs.
Les animaux ont été traités par tubage gastrique avec les dérivés à 10 tester de l'invention, 48 h, 24 h et 2 h avant implantation de la spirale métallique. Les prélèvements ont été effectués 5 h après cette implantation.
Les résultats sont donnés au tableau II, étant entendu que des essais identiques ont été pratiqués avec la dipyridamole et l'acide 15 acétylsalicylique, substances habituelles de référence, et que le poids du thrombus est le poids moyen calculé dans chaque série de 10 rats utilisés pour chacun des composés à tester.
Tableau II
Produit administré
Dose (mg/kg)
Poids du thrombus (mg)
0 (témoin 1)
3,83 ± 0,16
dérivé 1
100
1,75 ± 0,22
dérivé 2
100
1,83 ± 0,27
dérivé 3
100
1,80 + 0,32
dérivé 4
100
1,95 + 0,17
dérivé 5
100
1,82 + 0,20
dérivé 6
100
1,88 ± 0,24
dérivé 7
100
1,85 ± 0,16
dipyridamole
100
3,75 ± 0,35
acide acétylsalicylique
100
2,98 + 0,27
0 (témoin 2)
3,87 ± 0,25
dérivé 8
100
1,81 + 0,31
Tableau II (suite)
Produit administré
Dose (mg/kg)
Poids du thrombus (mg)
dérivé 9
100
1,96 + 0,21
dérivé 10
100
1,88 + 0,28
dérivé 11
100
1,92 ± 0,24
dérivé 12
100
1,85 + 0,18
dérivé 13
100
1,90 ± 0,20
dérivé 14
100
1,94 + 0,29
dérivé 15
100
1,91 ± 0,30
dérivé 16
100
1,83 + 0,25
dérivé 17
100
1,78 ± 0,24
dérivé 18
100
1,80 + 0,17
Ces chiffres mettent en évidence le pouvoir antithrombotique des dérivés de l'invention.
3. Propriétés anti-sludge
Ces propriétés ont été étudiées in vitro et in vivo chez le rat.
a) Etude in vitro
Des globules rouges de rat lavés trois fois sont dilués au 1/250 dans du sérum physiologique. Dans chacun des cinq tubes sont placés 0,6 ml de cette suspension et 0,2 ml de sérum physiologique. Chaque tube recevra ensuite respectivement une quantité de 0,25,50, 100 et 200 (ig du dérivé à tester contenu dans 0,2 ml de solution. Après une incubation de 1 h à 37°, 0,2 ml d'une solution à 125 (ig/ml de sulfate de protamine est ajoutée, suivie d'une nouvelle incubation de Vi h à 37°. Les globules de chaque tube sont ensuite examinés à la cellule de Mallasez et on note le pourcentage de globules libres et celui de chacun des amas formés par 2,3,4,5, etc., globules. Les résultats de ce traitement préventif pour les composés les plus actifs figurent dans le tableau III.
Tableau III
Taille
Témoins
Dérivé N° 3
Dérivé N° 4
Dérivé N° 6
des agglomérats
25|xg
50 (xg
100 (ig
200 [ig
25 (ig
50 [ig
100 (ig
200 [ig
25 (ig
50 [ig
100 [ig
200 (ig
1 GR libre
32
63
66
77
88
68
71
80
91
65
66
83
91
2 GR libre
17
24
25
15
10
20
22
17
8
22
25
13
8
3 GR libre
13
10
7
6
1
7
4
1
1
4
5
3
1
4 GR libre
9
2
2
1
1
3
2
2
5
3
0
5 GR libre
6
1
1
2
1
4
1
1
6 GR libre
3
2
7 GR libre
4
8 GR libre
4
9 GR libre
3
10 GR libre
3
11 GR libre
2
12 GR libre
3
13 GR libre
1
Tableau III (suite)
Taille
Témoins
Dérivé N° 11
Dérivé N° 12
Dérivé N° 17
des agglomérats
25 (ig
50 (ig
100 (ig
200 (ig
25 [ig
50 (ig
100 (ig
200 (ig
25 (ig
50 [ig
100 (ig
200 (ig
1 GR libre
30
60
65
81
83
61
64
78
89
58
65
80
88
2 GR libre
16
22
22
13
14
21
20
18
9
23
28
14
9
3 GR libre
14
14
10
5
2
15
12
2
1
13
4
4
2
4 GR libre
8
2
2
1
1
2
2
2
1
3
2
1
1
5 GR libre
8
2
1
1
2
3
1
1
6 GR libre
4
629810 6
Tableau III (suite)
Taille
Témoins
Dérivé N° 11
Dérivé N° 12
Dérivé N° 17
des agglomérats
25 (ig
50 |xg
100 (ig
200 iig
25 (ig
50 (ig
100 (ig
200 (ig
25 (ig
50 (ig
100 (ig
200 (ig
7 GR libre
8 GR libre
9 GR libre
10 GR libre
11 GR libre
12 GR libre
13 GR libre
3
4 4 3 3 2 1
GR = globules rouges.
L'expérience a été répétée selon un protocole curatif; les globules rouges furent d'abord mis en contact avec le sulfate de Protamine puis, après une incubation de lA h, 0,2 ml contenant 25 (ig des dérivés
à tester furent ajoutés, opération qui fut suivie d'une nouvelle incubation de 1 h à 37°. Les résultats suivants ont été obtenus, le pourcentage des agglomérats en fonction de leur taille étant consigné dans le tableau IV.
Tableau IV
Taille
Témoins
Dérivé N° 3
Dérivé N° 4
Dérivé N° 6
des agglomérats
1
33
81
78
81
2
19
13
17
15
3
15
5
3
2
4
11
1
1
2
5
8
1
6
5
7
8
3 3
9
3
10
Tableau IV (suite)
Taille des agglomérats
Témoins
Dérivé N° 11
Dérivé N° 12
Dérivé N°17
1
30
78
82
80
2
19
15
14
16
3
16
4
3
2
4
11
2
1
1
5
9
1
1
6
6
7
8
2 4
9
3
10
b) Etude in vivo
Des rats Wistar mâles de 200 à 300 g sont anesthésiés au pentobarbital (2,5 mg/kg i.p.). Après laparotomie centrale, une anse intestinale avec son mésentère est extériorisée et placée dans une solution de Ringer à 37°, contenue dans une boîte de Pétri ouverte sur un microscope inversé (25 x 10). L'examen des artères mésentéri-ques permet de constater une circulation normale. Après administration de 25 mg/kg de sulfate de protamine par injection directe dans la veine jugulaire, un sludge s'installe avec stases dans plusieurs artérioles. 0,2 ml d'une solution contenant soit 1 mg/ml, soit 0,1 mg/ml des dérivés à tester est alors injecté dans la veine jugulaire. Les témoins ne reçoivent que 0,2 ml de sérum physiologique.
Les résultats observés sur 10 animaux furent les suivants:
à l'injection de 1 mg/ml des composés de l'invention, on observe la disparition, en un temps variant de 4 à 6 min, du sludge punctiforme avec réapparition du flux plasmatique pariétal et du flux globulaire axial;
à l'injection de 0,1 mg/ml, on observe le même phénomène en ce qui concerne le sludge punctiforme, le courant normal se rétablissant 55 toutefois un peu plus lentement.
Ces essais ont mis en évidence l'activité anti-sludge des composés de l'invention aussi bien in vitro qu' in vivo.
4. Action antalgique
60 a) Méthode de la stimulation mécanique de Haffner («Deutsch. Wish.», 1959; 55, 731-733) qui consiste à placer une pince à forcipressure à la base de la queue d'une souris et à noter le nombre de morsures que l'animal se porte en essayant de se débarrasser de la pince. La diminution du nombre de morsures avant et après 65 l'administration orale du médicament à tester à la dose de 100 mg/kg permet de déterminer l'activité antalgique des dérivés de l'invention. Les pourcentages moyens d'antalgie ainsi déterminés en fonction du temps sont donnés au tableau V.
7
Tableau V
629 810
Dérivés
Pourcentage moyen d'antalgie
Après 30 min
Après 1 h
Après 2 h
Après 3 h
2
71
65
58
51
5
66
60
54
48
7
78
76
72
64
11
65
61
57
50
12
81
78
73
67
15
73
67
63
56
17
70
65
60
55
b) Méthode de l'acide acétique de Koster, Anderson et de Beer («Fed. Proced.», 18,1959,412,1, 626)
L'injection intrapèritonéale d'une solution diluée d'acide acétique provoque, chez les souris, des mouvements d'extension caractéristiques et répétés sous l'effet de la douleur.
L'administration des dérivés de l'invention aux animaux du lot traité, à la dose orale de 100 mg/kg, 30 min avant l'injection intrapèritonéale d'acide acétique, montre que, par rapport au lot témoin non traité, le nombre d'étirements est nettement diminué dans les 30 min suivantes.
Les pourcentages d'antalgie ainsi déterminés sont de 68 pour le dérivé N° 2, de 64 pour le dérivé N° 5, de 75 pour le dérivé N° 7, de 71 pour le dérivé N° 11, de 77 pour le dérivé N° 12, de 69 pour le dérivé N° 15 et de 68 pour le dérivé N° 17.
b) Méthode de l'œdème généralisé à l'ovalbumine
Une injection intrapèritonéale simultanée de 1 ml d'ovalbumine et de 0,5 ml d'une solution aqueuse de bleu Evans à 1 % est effectuée sur le rat. D'autre part, on administre per os aux animaux du lot traité 100 mg/kg du dérivé à tester 1 h avant et en même temps que l'ovalbumine. L'intensité du phénomène ainsi provoqué est notée par un chiffre allant de 1 à 5 suivant la progression du syndrome inflammatoire. Les mesures sont effectuées à la 2e heure et à la 3e heure. On détermine ainsi la moyenne de l'intensité œdémateuse et le pourcentage de diminution de la réaction œdémateuse. Les résultats sont donnés dans le tableau VII.
Tableau VII
Dérivés
Pourcentage de diminution
2e heure
3e heure
2
42
50
5
38
47
7
51
63
11
45
55
12
53
64
15
48
58
17
46
58
5. Action anti-inflammatoire a) Méthode de l'œdème localisé provoqué par la carragénine
Une solution de carragénine (0,1 ml), à 1 %, est injectée dans les fléchisseurs métatarsiens de la patte postérieure droite du rat au temps 0. Les animaux du lot traité reçoivent en outre, par la voie orale, 100 mg/kg du dérivé à tester respectivement 1 h avant, en même temps que l'injection de l'agent phlogogène, puis 1 h et 2 'A h après. Les mesures qui sont effectuées à l'aide du micromètre de Roch aux temps 0,1 h, 2 h, 3 h et 5 h après l'administration de la carragénine permettent de déterminer, en fonction du temps, le pourcentage d'activité anti-inflammatoire. Les résultats sont consignés dans le tableau VI.
Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont montré la bonne tolérance, les actions inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, antithrombotique, anti-sludge, antalgique et anti-inflammatoire des dérivés de l'invention.
La composition de l'invention peut être présentée, pour l'administration orale, sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, capsules ou gouttes. Elle peut aussi être présentée, pour l'administration rectale, sous forme de suppositoires et, pour l'administration parentérale, sous forme de soluté injectable.
Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,010 à
0.250.g de principe actif associé à des excipients thérapeutiquement administrables, les doses administrables journellement pouvant varier de 0,010 à 1,00 g de principe actif.
On donnera ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention.
1. Comprimés dragéifiés
Dérivé N° 1 0,075 g
Excipient: amidon de maïs, amidon soluble, phosphate dicalcique, poly vinylpyrrolidone, stéarate de magnésium, talc, sucre, gomme arabique, gomme laque, érythrosine, cire blanche, cire de carnauba.
2. Comprimés sécables
Dérivé N° 4 0,100 g
Excipient: amidon, fécule, laurylfulfate de sodium, stéarate de magnésium.
20
25
Tableau VI
Dérivés
Pourcentage d'activité anti-inflammatoire
Après 1 h
Après 2 h
Après 3 h
2
36
47
53
5
39
51
55
7
44
55
63
11
41
50
58
12
42
54
61
15
40
52
57
17
37
49
54
45
50
55
60
65
629 810
3. Capsules
Dérivé N°2 0,150g
Excipient: silice hydratée, talc, stéarate de magnésium.
4. Suppositoires
Dérivé N° 5 0,100 g
Triglycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire
5. Soluté injectable
Dérivé N° 7 0,125 g
Soluté isotonique q.s.p. 5 ml.
Par leurs intéressantes propriétés, inhibitrice de l'agrégation plaquettaire, antithrombotique et anti-sludge, les dérivés de l'invention peuvent être utilement administrés en thérapeutique.
Prévenant l'agrégation des plaquettes, ils empêchent la formation du thrombus blanc, point de départ de la thrombose artérielle.
Ils sont indiqués dans le traitement des troubles du système 5 circulatoire cérébral et périphérique, dans l'insuffisance coronarienne et ses complications, dans la prévention des complications thrombo-santes de l'athérome.
Grâce à leurs actions antalgique et anti-inflammatoire, les dérivés de l'invention interviennent dans tous les processus inflammatoires et io douloureux, quel que soit le territoire en cause et quelle que soit l'étiologie des phénomènes inflammatoires et douloureux à traiter. Ils sont indiqués en rhumatologie dans les rhumatismes inflammatoires, dégénératifs ou abarticulaires, en oto-rhino-laryngologie, en stomatologie et en ophtalmologie.
Claims (3)
- 629 8102REVENDICATIONS1. Dérivés de thiéno [2,3-c] et [3,2-c] pyridines de formules et(I)
- 7. Procédé suivant l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à température ambiante dans un système biphasique eau-benzène en présence d'un sel d'ammonium quaternaire comme catalyseur de transfert de phase.5 8. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un dérivé suivant l'une des revendications 1 à 3, et un véhicule pharmaceutique approprié.
- 9. Composition thérapeutique suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires io contenant chacune de 0,010 à 0,250 g de principe actif.(II)
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|---|---|---|---|
| GB13209/77A GB1576511A (en) | 1977-03-29 | 1977-03-29 | Thieno(2,3 - c) and (3,2 - c) pyridines process for their preparation and therapeutic applications thereof |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |