EP0006931A1 - NOUVEAUX DERIVES SUBSTITUES DE LA 1,3-DIHYDRO IMADAZO (4, 5-b) PYRIDIN-2-ONE, PROCEDE, APPLICATION, COMPOSITIONS ET INTERMEDIAIRES OBTENUS - Google Patents

NOUVEAUX DERIVES SUBSTITUES DE LA 1,3-DIHYDRO IMADAZO (4, 5-b) PYRIDIN-2-ONE, PROCEDE, APPLICATION, COMPOSITIONS ET INTERMEDIAIRES OBTENUS

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EP0006931A1
EP0006931A1 EP19780900160 EP78900160A EP0006931A1 EP 0006931 A1 EP0006931 A1 EP 0006931A1 EP 19780900160 EP19780900160 EP 19780900160 EP 78900160 A EP78900160 A EP 78900160A EP 0006931 A1 EP0006931 A1 EP 0006931A1
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EP
European Patent Office
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formula
product
products
pyridyl
mineral
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19780900160
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Fernando Barzaghi
Mario Bianchi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Filing date
Publication date
Priority claimed from IT5140977A external-priority patent/IT1090033B/it
Priority claimed from IT49289/78A external-priority patent/IT1156732B/it
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of EP0006931A1 publication Critical patent/EP0006931A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to substituted derivatives of 1,3-dihydro-imidazo- (4,5-b) pyridin-2-one, a process for their preparation, their application as medicaments, the pharmaceutical compositions containing them and new intermediate compounds obtained. Products from the 1,3-dihydroimidazo- (4,5-b) pyridin-2-one family are already known.
  • US Pat. No. 3,719,683 describes products of this family, having anti-depressive properties.
  • French Patent No. 2,312,248 also cites and describes several products of the family. They are described there as having. analgesic, anti-inflammatory and anti-pyretic properties.
  • R represents an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms
  • R ' represents a pyridyl radical
  • Y represents a chlorine atom or a hydrogen atom.
  • alkyl containing from 1 to 3 carbon atoms can denote a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.
  • the pyridyl radical is linked to the nitrogen atom of the 1,3-dihydro imidazo (4,5-b) pyridine ring by any of its carbon atoms.
  • the present invention also relates to the addition salts with mineral or organic acids of the products of formula I defined above.
  • the addition salts with mineral or organic acids can be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric acids.
  • a more particular subject of the invention is the products as defined by formula I above, characterized in that, in formula I, R represents a methyl radical.
  • the subject of the invention is, in particular:
  • the products as defined by formula I above as well as their addition salts with mineral or organic acids can be prepared by a process characterized in that a product of formula II is subjected :
  • R ' represents a pyridyl radical and Y represents a chlorine atom or a hydrogen atom, to a cyclization means to obtain a product of formula III:
  • R 1 represents an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms
  • X represents a residue chosen from the group consisting of chlorine, bromine, iodine atoms and the methyl sulfate and ethyl sulfate radicals , to get the product of corresponding formula I, and that, if necessary, the product of formula I obtained is subjected to the action of a mineral or organic acid to form its salt.
  • cyclization means can consist, for example: 1) of reacting on the product of formula II an alkyl chloroformate of formula
  • R 'and Y have the meanings indicated above, a basic agent
  • the basic condensing agent can in particular be an alkali hydroxide such as for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide; an alkali carbonate such as for example sodium carbonate, potassium carbonate, an alkaline alkylate such as for example sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate; an alkaline hydride such as for example sodium hydride, potassium hydride; an alkali metal amide such as for example sodium amide, potassium amide, lithium amide; sodium; an alkaline acetate such as sodium acetate, potassium acetate.
  • an alkali hydroxide such as for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide
  • an alkali carbonate such as for example sodium carbonate, potassium carbonate
  • an alkaline alkylate such as for example sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate
  • an alkaline hydride such as for example sodium hydride, potassium hydride
  • the organic solvent can be in particular methanol, ethanol, propanol, ethyl ether, benzene, xylene, toluene, dimethylacetamide, dimethylf ormamide, dioxane, tetrany ⁇ rofuran ne, acetone, chloroform.
  • the product of formula III can be reacted with the basic agent before reacting with the product of formula IV.
  • the reaction of the product of formula III with the product of formula IV is carried out at a temperature ranging from ambient temperature to the reflux temperature of the reaction medium.
  • the salification reaction of the product of formula I is carried out in a solvent or a mixture of solvents such as, for example, ethyl ether, ethanol, methanol.
  • reaction of the product of formula II with alkyl chloroformate is carried out in an organic solvent such as for example, chloroform, benzene, toluene, cyclohexane, tetrahydrofuran, ethyl ether.
  • organic solvent such as for example, chloroform, benzene, toluene, cyclohexane, tetrahydrofuran, ethyl ether.
  • the reaction is carried out at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the reaction medium.
  • the basic agent using which the cyclization of the product of formula V is carried out can be in particular an alkaline alkylate such as for example, sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate, terbutylate of potassium.
  • the present application also relates to a process for the preparation of products as defined by formula I and of their addition salts with mineral or organic acids, characterized in that a product of formula VI is reacted:
  • R represents an alkyl radical containing from 1 to 3 carbon atoms and Y represents a chlorine atom or a hydrogen atom with a product of formula VII
  • R '- X (VII) in which R' represents a pyridyl radical and X represents a chlorine, bromine or iodine atom, to obtain the corresponding product of formula I which, if necessary, is subjected to the action of a mineral or organic acid to form the salt.
  • the reaction of the product of formula VI with the product of formula VII is carried out in the presence of a basic agent.
  • the basic agent can be, in particular, an alkali hydroxide such as for example sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide; an alkali carbonate such as for example sodium carbonate, potassium carbonate; an alkaline alkylate, such as for example sodium methylate, sodium ethylate, potassium ethylate; an alkaline hydride such as for example sodium hydride, potassium hydride; an alkaline amide such as for example sodium amide, potassium amide, lithium amide; sodium; an alkaline acetate such as sodium acetate, potassium acetate; -
  • the reaction of the product of formula VI with the product of formula VII is produced in an organic solvent.
  • the organic solvent can be, in particular, methanol, ethanol, propanol, ethyl ether, benzene, xylene, toluene, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, hexam ⁇ -thylphosphortriamide, acetone, chloroform, pyridine, dimethylacetamide, diethylene glycoldimethyl ether;
  • reaction of the product of formula VI with the product of formula VII can also be carried out in the presence of a catalyst eur such as copper or a copper salt such as for example cuprous chloride or a mixture of these substances;
  • a catalyst eur such as copper or a copper salt such as for example cuprous chloride or a mixture of these substances
  • the reaction is then advantageously carried out in an organic solvent such as, for example, pyridine, dimethylformamide, dimethylacetamide, diethylene glycoldimethyl ether, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphortriamide;
  • the reaction can be carried out in the presence of a basic agent, in particular, in the presence of potassium acetate, sodium hydride;
  • reaction of the product of formula VI with the product of formula VII is carried out at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the reaction medium;
  • the salification reaction of the product of formula I is carried out in a solvent or a mixture of solvents such as for example ethyl ether, methanol, ethanol.
  • a solvent or a mixture of solvents such as for example ethyl ether, methanol, ethanol.
  • the products as defined by the general formula I above, as well as their addition salts with the mineral and organic acids pos sess interesting pharmacological properties: they manifest in particular an important gastric antisecretory activity and an important antiulcerous activity; more particularly, they decrease the volume of gastric secretions and their acidity. These products are also endowed with appetite suppressants.
  • a subject of the invention is therefore, as medicaments, the products defined by formula I above, as well as their addition salts with mineral or organic acids pharmaceutically ac ceptab.
  • the products of formula I above are particularly retained, characterized in that, in formula I, R represents a methyl radical, and more particularly: - 1-methyl-3- (4-pyridyl) - 1,3-dihydro-imidazo (4,5-b) pyridin-2-one,
  • the set of products defined above constitute, medicaments very useful in human therapy, in particular for the treatment of hyperchlorhydria, gastritis, gastric ulcers, hiatal hernias, gastroduodenal affections accompanied by gastric hyperacidity.
  • the dosage which varies depending on the product used and the condition in question, can range, for example, from 0.05 to 2 g per day in adults by oral route.
  • the present application also relates to pharmaceutical compositions which contain, as active principle, at least one of the abovementioned medicaments. These compositions are produced so that they can be administered by the digestive or parenteral route. They can be solid or liquid and come in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated therein into excipients usually used in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • excipients usually used in these pharmaceutical compositions such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous vehicles or not, fatty substances of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, preservatives.
  • R ' represents a pyridyl radical and Y represents a chlorine atom or a hydrogen atom, as well as their addition salts with mineral or organic acids, as well as the products whose names follow:
  • Example 1 1-methyl-3- (4-pyridyl) -1,3-dihydroimidazo- (4,5-b) -pyridin-2-one.
  • Stage A 2- (4-pyridylamino) -3-amino-pyridine.
  • a solution of 16.5 g of 2- (4-pyridylamino) -3-nitro-pyridine in 400 ml of 95 ° ethanol is hydrogenated at atmospheric pressure and at 30-40 ° C. 1.6 g is used as catalyst Pd / C 10%.
  • the reduction is complete (the hydrogen absorbed corresponds to a volume of 5.8 1), the catalyst is filtered and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is taken up in petroleum ether and filtered.
  • the filtrate is evaporated to dryness, the residue is added to the product previously obtained, it is dissolved in water, it is made alkaline with 30% sodium hydroxide and extracted with chloroform. The organic phase is separated and dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent is evaporated. The residue is crystallized from ethanol at 95 ° and 4 g (25%) of product are obtained.
  • Example 2 1-methyl-3- (2-pyridyl) -1,3-dihydroimidazo- (4,5-b) -pyridin-2-one Stage A: 2- (2-pyridylamino) -3-nitro-pyridine .
  • 2-chloro-3-nitro pyridine and 56.5 g of 2-amino-pyridine are mixed very well. The mixture obtained is gently heated on an oil bath until it melts. At 150 ° C, a lively reaction begins and the temperature spontaneously rises to 160oC.
  • Stage B 2- (2-pyridylamino ) -3-amino-pyridine.
  • a solution of 18.3 g of 2- (2-pyridylamino) -3-hitro-pyridine in 550 ml of ethanol at 95 ° is hydrogenated at atmospheric pressure and at room temperature, using as catalyst 1.6 g of Pd / C 10%.
  • the catalyst is filtered and the solvent is evaporated off at reduced pressure.
  • Stage C 3- (2-pyridyl) -1,3-dihydro-imidazo- (4,5-b) pyridin-2-one.
  • a suspension of 10.6 g of 3- (2-pyridyl) -1,3-dihydro-imidazo- (4,5-b) pyridin-2-one and 5 g of sodium hydroxide tablets in 800 ml of methanol is heated for 30 minutes to the boil and is then stirred at room temperature until complete dissolution (time required approximately 2 h). 45.6 g of methyl iodide are then added dropwise and the stirring is continued at room temperature for 4 h. It is left to stand for 1 night, the reaction mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 700 ml of water, it is basified with 30% sodium hydroxide, and it is extracted with chloroform.
  • Example 3 1-methyl-3- (2-pyridyl) -5-chloro-1,3-dihydro-imidazo- (4,5-b) pyridin-2-one.
  • Example 5 pharmaceutical forms.
  • Excipient q.s. for one finished tablet at .. 500 mg (Details of excipient: lactose, starch, talc, magnesium stearate).
  • Excipient q.s. for a capsule finished at .. 500 mg (Detail of excipient: talc, magnesium stearate, aerosil).
  • the percentages of variation in volume and total acidity of the gastric secretions are calculated relative to the results obtained with the control animals.
  • the total acidity is expressed in concentration and acid flow, the latter being calculated by multiplying the acid concentration by the volume of secretion.
  • the technique consists of inducing ulcers in the stomach on rats by stress (stress and cold; the technique used is described by EC SENAY and RJ LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biol. 124,
  • 150 g female rats (5 animals per batch) are fasted for 48 hours with ad libitum water and glucose solution for 8 hours.
  • the animals receive by esophageal probe the products tested, or a solution of carboxymethyl cellulose with
  • the average intensity of the ulcers is calculated for each batch of rats, then the degree of ulceration relative to the controls and the number of animals with gastric hemorrhage relative to the number of animals treated is then determined for each batch. Results
  • the acute toxicity is determined on batches of 5 or 10 male mice weighing 20-22 g, fasting since the previous evening.
  • the products suspended in a 0.5% solution of methyl cellulose are administered orally using an esophageal probe.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Nouveaux derives substitues de la 1,3-dihydro-imidazo-(4, 5-b) pyridin-2-one, leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux composes intermediaires obtenus. Lesdits derives repondent a la formule I (FORMULE) dans laquelle represente un alcoyle de 1 a 3 carbones, R' represente un radical pyridyle et Y represente un chlore ou un hydrogene. Ces derives possedent une activite antisecretoire gastrique, antiulcereuse et anorexigene.

Description

Nouveaux dérivés substitués de la 1,3-dihydro imidazo (4,5-b) pyridin-2-one, procédé, application, compositions et intermédiaires obtenus.
La présente invention concerne des dérivés substitués de la 1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one, un procédé pour leur préparation, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et les nouveaux composés intermédiaires obtenus. Des produits de la famille de la 1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one sont déjà connus.
C'est ainsi que le brevet US n° 3 719 683 décrit des produits de cette famille, ayant des propriétés anti-dépressives. Par ailleurs, le brevet français n° 2 312 248 cite et décrit également plusieurs produits de la famille. Ils y sont décrits comme ayant des. propriétés analgésiques, anti-inf lammatoires et anti-pyrétiques.
Or, il a été découvert de façon inattendue que certains produits substitués de cette famille étaient doués de propriétés fort différentes et présentaient un très grand intérêt notamment comme médicaments anti-sécrétoires gastriques et anti-ulcéreux.
C'est ainsi que la présente invention, a pour objet les produits de formule générale I :
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R' représente un radical pyridyle et Y représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène.
Dans la formule I ci-dessus le terme alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone peut désigner un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle.
Le radical pyridyle est relié à l'atome d'azote du cycle l,3-dihydro imidazo (4,5-b) pyridine par l'un quelconque de ses atomes de carbone.
La présente invention a également pour objet les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I ci-dessus définie.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,. acétique, formique, benzoïque, maléique, fumariqϋe, succinique, tar¬trique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, les acides alcoylmonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide ethanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l' acide méthanedisulf onique , l ' acide α , β-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tels que l' acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits tels que définis par la formule I ci-dessus caractérisés en ce que, dans la formule I, R représente un radical méthyle.
L'invention a, en particulier, pour objet :
- la 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-1,3-dihydro imidazo (4,5-b) pyridin-2-one, - la 5-chloro-1-méthyl-3-(3-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo (4,5-b) ρyridin-2-one,
- la 5-chloro-1-méthyl-3-(2-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo (4,5-b) pyridin-2-one.
Selon, l'invention, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II :
dans laquelle, R' représente un radical pyridyle et Y réprésente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène, à un moyen de cyclisation pour obtenir un produit de formule III :
dans laquelle R' et Y ont la signification indiquée cidessus , que l ' on fait réagir avec un produit de formule IV :
R1 - X (IV)
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un reste choisi dans le groupe constitué par les atomes de chlore, de brome, d'iode et les radicaux sulfate de métnyle et sulfate d'éthyle, pour ob tenir le produit de formule I correspondant, et que, le cas échéant, on soumet le produit de formule I obtenu à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Par l'expression "moyen de cyclisation", il faut comprendre tous réactifs employés dans des conditions opératoires appropriées permettant de former un cycle benzimidazolin-2-one à partir du produit de formule II.
Ces moyens de cyclisation peuvent consister par exemple : 1) à faire réagir sur le produit de formule II un chloroformiate d'alkyle de formule
Cl - COO alk dans laquelle alk représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, puis à faire réagir sur le produit ainsi obtenu de formule V :
. dans laquelle R' et Y ont la signification indiquée cidessus, un agent basique;
2) à faire réagir sur le produit de formule II, un iminocarboxylate d'alcoyle de formule dans laquelle alk représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, puis à faire réagir sur le produit obtenu de formule :
dans laquelle Y, R' et alk ont la signification donnée plus haut, comme ci-dessus, un agent basique; 3 ) à faire réagir sur le produit de formule II , du phosgène, dans des conditions réactionnelles analogues à celles décrites dans J. Am. Chem. Soc.80, 1659 (1958);
4) à faire réagir sur le produit de formule II, de l'urée, à température élevée, dans des conditions réactionnelles analogues à celles décrites dans l ' article qui vient d'être cité au point 3) ou dans le brevet français 2.113.192;
5) à faire réagir sur le produit de formule II, le carbonyldiimidazole de préférence à chaud.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est ensuite réalisé de la manière suivante :
- La réaction du produit de formuleIII et du produit de formule IV est réalisée en présence d'un agent basique.
- L'agent basique de condensation peut être notamment un hydroxyde alcalin tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium; un carbonate alcalin tel que par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, un alkylate alcalin tel que par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium; un hydrure alcalin tel que par exemple l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; un amidure alcalin tel que par exemple l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium; le sodium; un acétate alcalin tel que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium.
- La réaction du produit de formule III avec le produit de formule IV est réalisée au sein d'un solvant organique.
- Le solvant organique peut être notamment le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'éther éthylique, le benzène, le xylène, le toluène, le diméthylacétamide, le diméthylf ormamide , le dioxanne , le tétranyάrofuran ne, l'acétone, le chloroforme.
- On peut faire réagir le produit de formule III avec l'agent basique avant de le faire réagir avec le produit de formule IV. - La réaction du produit de formule III avec le produit de formule IV est réalisée à une température allant de la t empérature ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel.
- La réaction de salification du produit de formule I est réalisée au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que par exemple, l'éther éthylique, l'éthanol, le méthanol.
Par ailleurs, lorsque le moyen de cyclisation utilisé est l'action du chloroformiate d' alcoyle suivie de celle d'un agent basique, le procédé ci-dessus décrit est réalisé préférentiellement de la manière suivante :
- La réaction du produit de formule II avec le chloroformiate d' alcoyle est réalisé au sein d'un solvant organique tel que par exemple, le chloroforme, le benzène, le toluène, le cyclohexane, le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique.
La réaction est réalisée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel. - L'agent basique à l' aide duquel est réalisée la cyclisation du produit de formule V peut être notamment un alkylate alcalin tel que par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, le terbutylate de potassium. La présente demande a également pour objet un procédé de préparation de produits tels que définis par la formule I et de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule VI :
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore ou un atome d ' hydrogène avec un produit de formule VII
R' - X (VII) dans laquelle R' représente un radical pyridyle et X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, pour obtenir le produit de formule I correspondant que, le cas échéant, on soumet à l'action d ' un acide minéral ou organique pour en former le sel.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé de la manière suivante : - La réaction du produit de formule VI avec le produit de formule VII est réalisée en présence d'un agent basique. L'agent basique peut être, notamment, un hydroxyde alcalin tel que par exemple l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium; un carbonate alcalin tel que par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium; un alkylate alcalin, tel que par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium; un hydrure alcalin tel que par exemple l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium; un amidure alcalin tel que par exemple l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, l' amidure de lithium; le sodium; un acétate alcalin tel que l ' acétate de sodium, l'acétate de potassium; - La réaction du produit de formule VI avec le produit de formule VII est réalisée au sein d'un solvant organique. Le solvant organique peut être, notamment, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l ' éther éthylique, le benzène, le xylène, le toluène, le diméthylformamide, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, l'hexamë-thylphosphortriamide, l'acétone, le chloroforme, la pyridine, le diméthylacétamide, le diéthylèneglycoldiméthyléther;
- On fait réagir le produit de formule VI avec l'agent basique avant de le faire réagir avec le produit de formule VII;
- On utilise de préférence un excès de produit de formule VII;
- La réaction du produit de formule VI avec le produit de formule VII peut également être réalisée en présence d ' un catalys eur tel que le cuivre ou un sel de cuivre comme par exemple le chlorure cuivreux ou d'un mélange de ces substances; La réaction est alors avantageusement réalisée au sein d'un solvant organique tel que, par exemple, la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylacetamide , le diéthylèneglycoldiméthyléther, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphortriamide ;
La réaction peut être réalisée en présence d'un agent basique, notamment, en présence d'acétate de potassium, d'hydrure de sodium;
- La réaction du produit de formule VI avec le produit de formule VII est réalisée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du milieu réactionnel;
- La réaction de salification du produit de formule I est réalisée au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants tels que par exemple l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol. Les produits tels que définis par la formule générale I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pos sèdent d ' intéressantes propriétés pharmacologiques : ils manifestent notamment une importante activité antisécrétoire gastrique et une importante activité antiulcéreuse ; plus particulièrement , ils diminuent le volume des sécrétions gastriques et leur acidité. Ces produits sont également doués de propriétés anorexigènes.
Ces différentes propriétés justifient l'application en thérapeutique des produits de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement acceptab les à titre de médicaments.
L'invention a ainsi pour objet, à titre de médicaments, les produits définis par la formule I cidessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement ac ceptab les . Parmi ces médicaments, on retient notamment les produits de formule I ci-dessus, caractérisés en ce que, dans la formule I, R représente un radical méthyle, et plus particulièrement : - la 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo (4,5-b) pyridin-2-one,
- la 5-chloro-1-méthyl-3-(3-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo (4,5-b) pyridin-2-one,
- la 5-chloro-1-méthyl-3-(2-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo (4,5-b) pyridin-2-one.
L'ensemble des produits ci-dessus définis constituent, des médicaments très utiles en thérapeutique humaine, notamment pour le traitement des hyperchlorhydries , des gastrites, des ulcères gastriques, des hernies hiatales, des affections gastroduodenales s' accompagnant d'hyperacidité gastrique.
Leurs propriétés peuvent également être utilisées pour traiter l ' obésité simple de l ' adulte , l ' état pléthorique, l ' obésité compliquée du diab ète et de l'hypertension, l'obésité post-gravidique, l'obésité de l'enfant. La posologie, variab le selon le produit utilisé et l'affection en cause peut s ' échelonner par exemple entre 0 , 05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés , les suppositoires , les préparations inj ectab les ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon,, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d ' origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, lés glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits Industriels nouveaux, les produits de formule III :
dans laquelle, R' représente un radical pyridyle et Y représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, ainsi que les produits dont les noms suivent :
OMP - La 2-( 4-pyridylamino ) -3-amino-pyridine ;
- La 2-( 2-pyridylamino) -3-amino-pyridine ;
- La 2-( 2-pyridylamino) -3-nitro-pyridine .
Les produits de formule II sont pour la plupart connus. Ils peuvent être préparés par un procédé analogue à celui décrit dans le brevet français 1-447-539.
Ils peuvent également être préparés de la manière suivante :
On fait réagir un produit de formule :
dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou de chlore, et Z représente un radical nitro. ou un atome de chlore, avec un produit de formule :
NH2 - R" dans laquelle R" représente un radical pyridyle, la réaction ayant lieu de préférence au sein d'un solvant organique tel que par exemple l'éthanol ou le cyclohexane, obtient un produit de formule :
dans laquelle Y et R" ont la valeur indiquée ci-dessus que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur tel que l 'hydrogène , en présence de nickel de Raney ou d ' oxyde de platine, obtient un produit de formule II :
dans laquelle Y et R" ont la valeur indiquée ci-dessus. Des exemples de préparation de produits de formule II par un tel procédé sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule VI sont, pour la plupart, connus.
Ceux qui ne le sont pas peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet franç ais 2.150.820. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo-(4,5-b)-pyridin-2-one. Stade A : 2-(4-pyridylamino)-3-amino-pyridine. Une solution de 16,5 g de 2-(4-pyridylamino)-3-nitro-pyridine dans 400ml d'éthanol 95° est hydrogénée à la pression atmosphérique et à 30-40° C.On utilise comme catalyseur 1 ,6 g de Pd/C 10%. Lorsque la réduction est terminée ( l 'hydrogène absorbé correspond à un volume de 5 , 8 1) , on filtre le catalyseur et on évapore à sec le filtrat. Le résidu est repris avec de l'éther de pétrole et filtré. On obtient 13,5 g (95%) de produit brut, fondant à 202 - 4°C. Le solvant de cristallisation est l'éthanol à 95°, la poudre cristalline a une couleur jaune paille dont le point de fusion F. est de 203-5°C. pour C10H10N4 valeurs trouvées en % C 64,46 H 5,20 N 29,80 valeurs calculées en % C 64,5O H §,4l N 30,09 Stade : 3-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyrdin-2-one. 13,5 g de 2-(4-pyridylamino)-3-amino-pyridine, dissous dans 350 ml de chloroforme, on ajoute
18 g de N N'-carbonyl-diimidazole et on chauffe a éhul lition pendant 8 h. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec 400 ml d'eau, on neutralise la solution avec HCl 2N, on filtre le produit qui s ' est séparé et on lave avec de l'eau. On obtient 14 g (91,6%) de produit brut de F.= 265-7°C. On recristallise dans l ' éthanol à 95° et on s èche s ous vide à 110°cpendant 6h. On obtient des aiguilles blanches, souples dont F . = 265-7°C. pour C11H8N4O valeurs trouvées en % C 61,98 H 3,66 N 26 , 22 Valeurs calculées en % C 62,26 H 3,80 N.26,40 Stade C : 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo-(4,5-b)-pyridin-2-one.
15 g de 3-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one sont suspendus dans 700 ml de méthanol et on ajoute 5,7 g de pastilles de soude. Après quelques minutes on Obtient une dissolution complète, on agite la solution à. température ambiante pendant 1h, on ajoute 45,6 g d iodure de méthyle et on continue à agiter à température ambiante pendant 6h. On laisse reposer pendant 1 nuit , on filtre le produit qui s ' est séparé (iodhydrate du produit de départ de F.= 275-85°C) . On évapore à sec le filtrat, on ajoute le résidu au produit précédemment obtenu, on dissout dans l'eau, on alcalinise avec de la soude à 30% et on extrait avec du chloroforme. On sépare la phase organique que l'on sèche avec du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore le solvant. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol à 95° et on obtient 4 g (25%) de produit. Le produit obtenu est une poudre cristalline de couleur paille dont F. = 211-3°C. pour C12H10N40 Valeurs trouvées en % C 64,02 H 4,54 N 25,03
Valeurs calculées en % C 63,71 H 4,46 N 24,77 Exemple 2 : 1-méthyl-3-(2-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo-(4,5-b)-pyridin-2-one Stade A : 2-(2-pyridylamino)-3-nitro-pyridine. Dans un mortier, on mélange très bien 31,6 g de 2-chloro-3-nitro pyridine et 56,5 g de 2-amino-pyridine. Le mélange obtenu est chauffé doucement sur un bain d'huile jusqu'à la fusion. A 150°C,une réaction vive commence et la température monte spontanément à 160ºC.On suspend le réchauffement jusqu'à ce que la réaction isothermique soit terminée et ensuite on continue à chauffer à 150°Cpendant 2h On refroidit, on reprend la masse fondue avec 500 ml de chloroforme, on concentre et on chromâtographie sur colonne de 600 g de gel de silice en éluant avec environ 3 1 d'un mélange chloroforme-benzène-éther de pétrole 1:0,75:1,2. On sépare d'abord la 2-chloro-3-nitro-pyridine qui n'a pas réagi, et ensuite on sépare le produit. Après évaporation de l'éluat on obtient 20 g de produit brut qui sont cristallisés dans l'éthanol à 95°. Rendement 15,5g (36%). Aiguilles jaunes-oranges dont le point de fusion F. = 121-3°C, solubles dans HCl 2N.
pour C10H8N4O2 valeurs trouvées en % C 55,85 H 3,33 N 25 , 72 valeurs calculées en % C 55,55 H 3,73 N 25,92 Stade B : 2-(2-pyridylamino)-3-amino--pyridine. Une solution de 18,3 g de 2-(2-pyridylamino)-3-hitro-pyridine dans 550 ml d'ethanol à 95° est hydrogénée à pression atmosphérique et à la température ambiante, en utilisant comme catalyseur 1,6 gde Pd/C 10%. Lorsque la réduction est terminée (le volume d'hydrogène absorbé en 1 h correspond à 6,3 1), on filtre le catalyseur et on évapore le solvant à pression réduite. Le résidu, 15,8 g correspondant à 98,6%, s'altère facile¬ment a l ' air , il faut don e l ' uti liser immédiatoment pour la réaction suivante. Stade C : 3-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one.
Un mélange de 15,8 g de 2-(2-pyridylamino)-3-amino pyridine et 20,8 g de N,N'-carb onyl-diimidazole dans 175 ml de chloroforme anhydre est chauffé à ébullition pendant 8 h. On refroidit, on évapore le solvant, on reprend le résidu avec 300 ml d'eau, on neutralise avec HCl 2N, on filtre le produit qui s'est séparé et on lave avec de l'eau froide. On obtient 16 g (89%) de produit, sous forme d'écaillés incolores dont F.=235-8°C et ne varie pas après une deuxième cristallisation dans le xylène. pour C11H8N4O valeurs trouvées en % C 62,35 H 3,87 N 26 , 03 valeurs calculées en % C 62,26 H 3,80 N 26,40 Stade D : 1-méthyl-3-(2-pyridyl)-1,3-dihydro imidazo-(4,5-b)- pyridin-2-one.
Une suspension de 10,6 g de 3-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one et de 5 g de pastilles de soude dans 800ml' de méthanol est chauffée 30 minutes à ébullition et est ensuite agitée à température ambiante jusqu'à dissolution complète (temps nécessaire environ 2 h). On ajoute ensuite goutte à goutte 45,6 g d' iodure de méthyle et on continue l'agitation à temperature ambiante pendant 4 h. On laisse reposer 1 nuit, on évapore à sec le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans 700ml d'eau, on alcalinise avec de la soude à 30%, et on extrait avec du chloroforme. On séparé la phase organique, on dessèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore le solvant. On reprend le résidu avec de l'éther de pétrole, on filtre et on cristallise dans un mélange xylène- éther de pétrole . Rendement 7 g ( 62 % ) . Poudre cristalline légèrement couleur j aune paille de F . = 128-30° C. pour C12H10N4O valeurs trouvées en % C 64,00 H 4,46 N 24,49 valeurs calculées en % C 63,71 H 4,45 N 24,77
Exemple 3 : 1-méthyl-3-(2-pyridyl)-5-chloro-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one.
7,36 g de 1-méthyl-5-chloro-1,3-dihydro-imidazo- (4,5-b) pyridin-2-one sont dissous à chaud dans 160 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution à 30°C et on ajoute lentement 4,64 g d'une suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium. La température monte spontanément à 40°C. On maintient le mélange réactionnel à cette température en agitant pendant 2 h. On ajoute 80 ml (129,6g) de 2-bromo-pyridine, 1,2 g de chlorure cuivreux et on chauffe à ébullition pendant 4 h. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'ammoniaque , on extrait avec du chloroforme, on sépare la phase organique, on sèche et on évapore le solvant. Le résidu est repris avec de l'éther de pétrole, filtré et cristallisé dans l'éthanol à 95° Rendement 6,5 g. Poudre cristalline blanche ; F. = 192-4°C. pour C12H9CIN4O valeurs trouvées en % C 55,50 H 3,60 N 21,42 valeurs calculées en % C 55,29 H 3,48 N 21,49 Exemple 4 ; 1-méthyl-3-(3-pyridyl)-5-chloro-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one.
7,36 g de 1-méthyl-2-oxo-5-chloro-1,3-dihydro-Imida2UD-(4 ,5-b) pyridine sont dissous à chaud dans 160 ml, de diméthylformamide. On refroidit la solution à 30°cet on ajoute lentement 4 , 64 g de suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium. On chauffe ensuite à ^O-SO^pendant 2 h en agitant, on ajoute 80 ml (128,8g) de 3-bromo-pyridine, 1,5 g de chlorure cuivreux et on chauffe à ébullition pendant 9 h. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'ammoniaque/ on filtre la partie insoluble et on lave avec de l'eau. On obtient 8 g de produit brut qui est dissous dans l'acétone et chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec le même solvant. On évapore l'éluat et on cristallise le résidu dans l'éthanol à 95° On obtient 5 g de produit. Aiguilles blanches dont F. = 206-8°C. pour C12H9CIN4O valeurs trouvées en % C 55,18 H 3,69 N 21,69 valeurs calculées en % C 55,29 H 3,48 N 21,49
Exemple 5 : formes pharmaceutiques.
A) On a réalisé des comprimés répondant à la formule :
- 5-chloro-1-méthyl-3-(3-pyridyl)-l,3-dihydroimidazo-(4,5-b) pyridin-2-one 300 mg
- Excipient q.s. : pour un comprimé terminé' à .. 500 mg (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
B) On a réalisé des gélules répondant à la formule :
- 5-chloro-1-méthyl-3-(2-pyridyl)-1,3-dihydroimidazo-(4,5-b) pyridin-2-one 200 mg
- Excipient q.s. : pour une gélule terminée à .. 500 mg (Détail de l'excipient : talc, stéarate de magnésium, aérosil).
Etude pharmacologique
1) Détermination de l'activité antisécrétoire gastrique. La technique utilisée est décrite par H. SHAY et al. dans Gastroenterology 5, 43, 1945.
On utilise des rats mâles pesant environ 200 g, privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucose à 8% . On ligature le pylore des rats légèrement anesthesies à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carb oxyméthyl cellulose à 0,5%, par voie intra-duodénale, puis on suture l'incision abdominale.
Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage. Le suc gastrique est prélevé et centrifugé. On relève alors le volume et sur 100 μl de suc gastrique on détermine l'acidité totale par titrage à pH 7 à l'aide de NaOH N/ 10 .
Les pourcentages de variation de volume et d'acidité totale des sécrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. L'acidité totale est exprimée en concentration et débit acide, ce dernier étant calculé en multipliant la concentration acide par le volume de sécrétion.
On a obtenu les résultats suivants :
2) Détermination de l'activité antiulcéreuse.
La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid;. La technique utilisée est décrite par E.C. SENAY et R.J. LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biol. 124,
1221 (1967).
On utilise des rats femelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 heures avec de l'eau ad libitum et du soluté glucose pendant 8 heures. Les animaux reçoivent par sonde oesophagienne les produits testés, ou une solution de carboxyméthyl cellulose à
0,5? pour les animaux témoins. Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8°C pendant 2 heures. Les rats sont dégagés, tués à l'éther, leur estomac prélevé, ouvert selon la grande courbure et examiné à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est cotée de 0 à 3 pour chaque estomac.
On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins et le nombre d'animaux présentant une hémorragie gastrique par rapport au nombre d'animaux traités. Résultats
3) Détermination de l'activité anorexigène.
On administre par voie orale, à des lots de 5 rats entrainés pen t 7 jours à consommer leur repas journalier en 4 h es et recevant de l'eau à volonté, chaque produit à tester à la dose de 25 mg/Kg ou pour les animaux témoins une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5%
Une heure après l'administration, on présente aux animaux leur repas. On calcule le pourcentage de consommation de la nourriture par les animaux traités, 1 heure et 4 heures après la présentation du repas, par rapport aux résultats obtenus pour les animaux témoins. On a obtenu les résultats suivants :
D term nat on de la tox c t a gu .
La toxicité aiguë est déterminée sur des lots de 5 ou 10 souris mâles d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis la veille au soir.
Les produits en suspension dans une solution à 0,5% de méthyl-cellulose sont administrés par voie orale au moyen d'une sonde oesophagienne.
La mortalité est relevée quotidiennement pendant une semaine. Les doses lethales 50 (DL50) ont été déterminées et on a obtenu les résultats suivants :
Produit de l' exemple DL50 mg/Kg per, os
1 ⋍ 500
2 > 1000 3 > 1000 4 > 1000

Claims

Revendications :
1) Les produits de formule générale I :
dans laquelle R représent e un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, R' représente un radical pyridyle et Y représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
2) Les produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule I, R représente un radical méthyle.
3) La 1-méthyl-3-(4-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one.
4) La 5-chloro-1-méthyl-3-(3-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one.
5) La 5-chloro-1-méthyl-3-(2-pyridyl)-1,3-dihydro-imidazo-(4,5-b) pyridin-2-one.
6) Procédé de préparation des produits tels que définis à la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II :
dans laquelle R' représente un radical pyridyle et Y représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène, à un moyen de cyclisation pour obtenir un produit de formule III ; dans laquelle R' et Y ont la signification indiquée cidessus, que l'on fait réagir avec un produit de formule IV :
R1 - X (IV) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et X représente un reste choisi dans le groupe constitué par les atomes de chlore, de brome, d'iode et les radicaux sulfate de méthyle et sulfate d'éthyle, pour obtenir le produit de formule I correspondant, et que, le cas échéant, on soumet le produit de formule I obtenu à l'action d'un acide minéral- ou organique pour en former le sel. 7) Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que le moyen de cyclisation consiste à faire réagir sur le produit de formule II un chloroformiate d'alkyle de formule :
Cl - COO alk dans laquelle alk représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, puis à faire réagir sur le produit ainsi obtenu de formule V :
dans laquelle R' et Y ont la signification indiquée à la revendication 6 et alk la signification ci-dessus , un agent basique. 8) Prooédé de preparati onselon larevendication 6, carac térisé en ce que, le moyen de cyclisation consiste àfaire réagir sur le produit de formule II, le carbonyldiimidazole.
9) Procédé de préparation des produits tels que définis par la formule I de la revendication 1 et de leurs sels d ' addition avec les acides minéraux ou organiques , caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule VI :
dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, et Y représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène, avec un produit de formule VII :
R' - X (VII) dans laquelle R' représente un radical pyridyle et X représente un atome de chiore, de brome ou d'iode, pour obtenir le produit de formule I correspondant que, le cas échéant, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour en former le sel. 10) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule I, telle que définie à la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 11) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les produits de formule I, tels que définis à la revendication 2 ou 3 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 12) Médicaments caractérisés en ce qu ' ils sont constitués par les produits de formule I tels que définis à la revendication 4 ou 5, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
13) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 10, 11 ou 12.
14) Les produits de formule III :
dans laquelle R' représente un radical pyridyle et Y représente un atome de chlore ou un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 15) L'un quelconque des produits dont les noms suivent
- La 2-(4-pyridylamino-) -3-amino-pyridine ,
- La 2-( 2-pyridylamino) -3-amino-pyridine ,
- La 2- (2-pyridylamino) -3-nitro-pyridine.
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