JPS5841862A - 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物 - Google Patents

複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物

Info

Publication number
JPS5841862A
JPS5841862A JP57108242A JP10824282A JPS5841862A JP S5841862 A JPS5841862 A JP S5841862A JP 57108242 A JP57108242 A JP 57108242A JP 10824282 A JP10824282 A JP 10824282A JP S5841862 A JPS5841862 A JP S5841862A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydrogen
acetic acid
salt
ester
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP57108242A
Other languages
English (en)
Inventor
マ−デイ・バキル・フアウジ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Procter and Gamble Co
Original Assignee
Procter and Gamble Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter and Gamble Co filed Critical Procter and Gamble Co
Publication of JPS5841862A publication Critical patent/JPS5841862A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4025—Esters of poly(thio)phosphonic acids
    • C07F9/405—Esters of poly(thio)phosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • C07F9/655354—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、人間を包含する温血動物における骨生成（ｂ
ｏｎ＠ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　）と骨吸収（ｂｏｎ＠ｒ
・５ｏｒｐｔｔｏｎ）との間の釣合いを変えることがで
きる新規化合物に関する。更に１本発明は骨生成と骨吸
収との間の不釣合いによって特徴づけられる骨疾患を治
療する新規お方法に関する。
硬骨組織が新しい硬組織の発育に対して不釣合いに失わ
れる状態は一般に前孔症と称される。この不釣合いの結
果、骨質量は減少され、骨髄および青空間が拡大され、
そして骨格の統合性は正常の必要時に骨癌および（また
は）機械的破損（即ち、骨折）がある点まで傷つけられ
ることがある。
前孔症は閉経期後、老年期に生ずることがあり、薬品で
生じ〔例えばステロイド療法において生ずるようにアト
ルノコルチコイド（ａｉｒ…ｃｏｒｔｉｅｏ目）により
〕、疾患で生ずる（例えば、関節炎および腫瘍）、シか
し、症候等の発現は本質上同一である。
知られている限りでは、前孔症用の全般的に許容され友
医薬治療法は本発明前には開発されていない。カルシウ
ム補充、ビタきンＤお′よびその誘導体、７ツ化すＦリ
ウム、ニストロ夛ン（発情物質）、カルシトニン、アナ
ポリックステロイドおよびポリホスホネート（単独また
は組み合わせて使用）は若干の利益を与えるが、これら
のすべての薬剤は重大な欠点を包含するらしい、ポリホ
スホネートは動物内のリン酸カルシウムの異常な移動を
減少させ、このようＫして骨組織の吸収を減少させるこ
とか既知である。しかし、重要なことに１ポリホスホネ
ートは限られた骨生成増大作用を有しているだけであり
、そして若干は多量で使用し九場合でさえ骨組織の生成
を阻害することさえある。それ故、これらの化合物は骨
質量の損失を成功裡に減少させるが、骨生成速度が異常
に低い場合には骨細砲の正常な入れ代忰を行うことがで
きない。骨吸収速Ｗｌ／骨生成速変の比を減少させるこ
とが報告されている他の化合物は、次式（１）（１） の２−チオフェンカルボン酸および式（Ｉｔ）（］ 〔式中、Ｙは（＞Ｃ＝Ｏ）ｍであり、翼はＯま九は１で
あり、ｍはｏｔたは１であり、Ｘは８．０ま九ｉｉｗで
あり、カルボキシル基はＸに対して１位、２位または３
位になければならず、そしてＸが■であり、かつｉが０
である場合にはカルボキシル基は２位にあることはでき
ない）の化合物である。発表されたデータからは、これ
らの化合物が骨吸収の減少を経て骨生成の促進を行うか
、または両方を行うかどうかを決定することはできない
。しかし、試験データは式（ＩＩ）の化合物が骨生成を
促進するが、限られた骨吸収阻害を示すだけであること
を示している。それ故、これらの化合物での前孔症の治
療は過度に高い骨細胞入れ代り速度を生ずる。
本発明の新規化合物は骨吸収を抑制するだけではなく、
骨生成を増大させることが発見された。
それ故、これらの新規化合物は前孔症の治療に使用する
のに極めて好適である。骨吸収抑制性も与えるために既
知の骨生成増進剤を化学的に変性できることが更に発見
された。
それ故、本発明の目的は、異常な骨吸収速度および（ｔ
たは）異常な骨生成速度を包含する状態の治療における
実用性を有する新規化合物を提供することにある。本発
明の別の目的は、異常な骨吸収迷電および（ｔたは）異
常な骨生成速度を包含する状態の治療用の組成物を提供
することにある。本発明の別の目的は、この種の状態の
改良治療法を提供することにある。
背景技術 ２−チオフェンカルボン酸および関連化合物による自然
の骨吸収および上皮小体ホルモン惹起の骨吸収の抑制は
、ファング等により８ｅｌ＠ｎｅ・。
１７２　（１９７１１，１６３−１６５に記載されてい
る。米＠特許第４．１０１．６６８号明細書は、前孔症
の治療におけるチオナフタレン−２−カルボン酸、チオ
キサ／テン−９−オン−４−カルボン酸、インドール−
２−カルボン酸およびそれらの異性体の使用を開示して
いる。
ロビン等はＣａ１ｅ目、　Ｔｌ５ｓｕ＠Ｉｎ１．３３　
（１９８１）２９９　テ２−　チオフェンカルボン酸が
、ｌｌ：ｉ１ＭＰレベルに影響を及ぼさずに、骨組織か
らのカルシウム離脱に影響を及ぼすことを示した。
本明細書において「ベンゾチオフェン」とは［ベンゾ［
Ｂ１チオフェン」を意味する。
本明細書において「ベンゾフラン」とは「ベンゾ［Ｂ］
ブランコを意味する。
本発明の化合物は次式を有する。
（１）　　　　　　　　ａｙ　” （式中、Ｒ１は−ＣＨＲ，Ｃ００）（またはその塩およ
びエステルであり；Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ
、−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、　　−ＮＨ，、−ＣＯＯＨ，
−ＰＯ（０１（）　２、または−８Ｏ□ＯＨまたはその
エステルおよび塩であり；Ｘ′はＮ、　ＣＨ，Ｃ０Ｉ（
、またはＣＯＣＨ３であり；Ｘ“は■、ｓ、ｏ、ＯＨ，
、ＣＨＯＨＳＣＨＯＣＨ，ま九はＣ＝Ｏであり、ＹはＮ
）１．　Ｓまたは０である）前記式Ｉの使用可能な化合
物は、例えばベンゾチオフェン−２−プロピオン酸、４
−ヒドロキシベンゾチオフェン−２−酢酸、５−ヒドロ
キシペ／ソチオフエンー２−酢酸、６−ヒトロキシペン
ゾチオ７エンー２−酢酸メチルエステル、４−クロルベ
ンゾチオフェン−２−酢Ｈ１５−りｏ　ルヘ／ゾチオフ
エンー２＝酢酸、６−クロルペンゾチオフエンー２−酢
酸、７−クロルペンゾチオ７エンー２−酢酸、５−フル
オルベンゾチオフェン−２−酢酸エチルエステル、６−
アンノベンゾチオフエ／−２−酢酸、７−アミツペンゾ
チオフエンー２−酢１１１．４−カルボキシベンゾチオ
７エンー２−酢酸ナトリウム塩、６−カルポキシペンゾ
チオフエンー２−酢酸、５−ホスホノベンゾチオフェン
−２−酢酸、６−スルホペ／ソチオフエン−２４１１，
３−ヒドロキシベンゾチオフエンー２−酢酸、２−（３
−ヒドロキシ−２−ベンゾチオフェン）−プロピオン酸
、４−ヒドロキシベンゾチオ７エ／−２−り四ル酢酸、
３−メトキシベンゾチオフェン−２−酢酸、インドール
−２−酢酸、インドール−２−プロピオン酸、４−ヒド
ロキシインドール−２−酢酸、５−１０ルインドールー
２−酢酸、６−フルオルインドール−２−酢酸、７−７
４／インドール−２−酢酸イソプロビルエステル、４−
カルボキシインドール−２−酢酸、５−ホスホノインド
ール−２−酢１１．６−スルホインドール−２−酢酸、
ベンゾフラン−２−酢酸、５−クロル・ベンゾフラン−
２−酢１１．６−フルオルベンゾフラン−２−酢酸、ベ
ンシイ建ダシールー２−酢酸、３−ヒトａキシベンゾイ
ンダゾール−２−酢酸、４−ヒドロキシベンゾイミダゾ
ール−２−酢酸、５−りはルペンゾイミダゾールー２−
酢１１１．２−（６−フルオル−２−ベンゾイミダゾー
ル］＝酪酸、６−メドキシペンゾイミダゾールー２−酢
酸、ベンゾチアゾール−２−酢酸、２−（２−ペンツチ
アゾール１２０ピオン酸、ベンゾチアゾール−２−フル
オル酢酸、５−メトキシベンゾチアゾール−２−酢酸、
６−クロル−５−メトキシペン４ゾチアゾール−２−酢
酸、ベンゾ＃ｄＦｔｌ−ルー２−酢酸、４−フルオルベ
ンゾオキサゾール−２−酢酸、６−メチルベンゾオキサ
ゾール−２−酢酸、５−アミノベンゾオキサゾール−２
−酢酸、および２−（４−ヒドロキシ−２−ベンゾオキ
サゾール）−ペンタン酸である。
前記式面の使用可能な化合物は、例えばフェノチアジン
−４・−酢酸、２−メトヤシフェノチアジン−４−酢Ｉ
Ｌ　　３．ｓ−ジクロルフェノチアジン−４−酢酸、フ
ェノチアジン−１−酢酸、フェノチアジン−１−ヒドロ
キシ酢酸、２−（１−フェノチアジンフープａピオン酸
、７−メチルフェノチアジン−１−酢酸、フェノキサン
チン−４−酢酸、フェノキサンチン−１−酢酸、２−ク
ロルフェノキサンチン−４−酢酸、３．７−シヒドロキ
シフエノキサンチンーｌ−酢酸、フェノキサジン、−１
−酢酸、フェノキサジン−４−酢酸、３−アミノフェノ
中すジンー１−酢酸、３−クロル−７−メチルフェノチ
アジンー４・−酢酸、キサンチン−１−酢酸、３−フル
オルキサンチン−１−酢酸、２．６−シメチルキサンテ
ンー１−酢酸、チオキサンテン−ｌ−酢酸、３．７−シ
メトキシチオキサンテンー１−酢酸、チアントレン−１
−酢酸、３−ホスホノチアントレン−１−酢酸、３．６
−ジイソプロビルチアントレン−１−酢酸および２−メ
トキシ−７−クロルチアントレン−ｌ−酢酸である。　
　　　　　　　− 前記式（至）の使用可能な化合物は、例えばジペンゾチ
オ７二ン′−４−酢酸、２．８−ジクロルジペンゾチオ
フェン−４−酢酸、３−ブトキシジペンゾチオフェン−
４−酢酸、ジベンゾフラン−４−酢酸、ジベンゾフラン
−４−クロル酢酸、２−（４−ジベンゾフラン）−プロ
ピオン酸、２−ヒドロキシジベンゾフラン−４−酢酸、
ｌ−スルホジベンゾフラン−４−酢酸、２−フルオル−
７−クロルジベンゾフラン−４−酢酸、カルバ、シー・
ルー４−酢酸、１−フルオルカルバゾール−４−１酢酸
、ｌ−と、ドロキシ−９−メチル−カルバゾール−４−
酢酸および２．８−ジ−１＝ブチル−カルバゾール−４
−酢酸である。゛、　　。
好ましい化合物は、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯＯＨであり、Ｙ
が好ましくはＮＨｌたはＳであるものである。
Ｒ２が水素であり、そしてＹがＮＨまたはＳである化合
物が更に好ましい。町が水素であり、ＹがＮＨま九はＳ
であり、ｘ′がＮまたはＣＨであり、そしてＸ＃がＮＨ
１８，またはＣＨ２である化合物がなお更に好ましい。
最も好ましい化合物は、ベンゾチオ７エンー２−酢酸師
およｔベンゾ信ダシ−ルー２−酢酸（至）である− （ＶＤ　　　　　　　　　＠ 本発明の、新規化食物は、１個または２個の芳香族環構
造と融合した（ｆｕ・・ｄ）複素環構造、およびＹ原子
に対して２位における酢酸基からなることＫよって特徴
づけられる。これらの構造特性を有する化合物は温血動
物における骨の代謝に非常に有益な効果を有することが
今や発見されている。
これらの化合物は硬骨組織の生成を増大すると共に、硬
骨組織の吸収を抑制する。異常な骨代謝によって特徴づ
けられる状態の治療において今までに既知の化合物は、
骨吸収を抑制するだけか、骨生成を増大させるだけかの
いずれかである。それ故、本発明の新規化合物は骨の疾
患の現在可能な治療以上の実質的改善を与える。
更に、本発明の新規化合物と化学的罠関連する成る種の
化合物も異常な骨代謝によって特徴づけられる疾患を治
療する際に有用であることが発見された。特に、式（Ｖ
ｌｌ ２ （式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨまたは−ＣＨＲ，Ｃ０ＯＨ，
およびその塩およびエステルであり；Ｒ２は水素、アル
キル、アルコキシ・、−ＯＨ，−ＣＩ、　−Ｆ、　−Ｎ
Ｈ，、−ＣＯＯＨＳ−ＰＯ（Ｏ）Ｉ）　２、ま九は５ｏ
２０Ｈおよびそのエステルおよび塩であり、但し少なく
とも１つのＲ２が水素でない場合にだけＲ１は−ＣＯＯ
Ｈであることができ；Ｘ′はＮ、　ＣＨ，ＣＯＨ，ｔ　
７’ｊはＣ０ＣＩ（、であり；ＹｔｉＮＨ，Ｓｔ＆はｏ
である） の化合物が有意の骨代謝調整性を示す０式（鴇の好まし
い化合物においては、Ｒ１はｃＨ２ｃｏｏＨまたはその
塩またはエステルであり；Ｒ２は好ましくは水素であり
；Ｘ′は好ましくはＮまたはＣＨであり；Ｙは好ましく
ＦｉＮＨまたＦｉｓである。
骨代謝調整性を有する他の化合物は、式（１）、　（Ｖ
）または（Ｖ）（式中、Ｒ１は−ＣＯＯＨｉたは−ＣＨ
Ｒ，４ＣＯＯＨ。
およびその塩およびエステルであり；Ｒ２は水素、アル
キル、アルコキシ、−ＯＨ，−ＣＩ、　−Ｆ、　−ＮＯ
２、−Ｃｏｏ）Ｉ、−ＰＯ（ＯＨ）２、ま九は一８ｏ２
０Ｈ，およびそのエステルおよび塩であり、但し少なく
とも１つのＲ２が水素ではない場合にだけＲ１は−ＣＯ
ＯＨであることができ；Ｘ′はＮ、　ＣＨＳＣＯＨ，ま
たは■佃。
であり；Ｘ“は■、ｓ、　ｏ、　ｃＨ２、ＣＨＯＨ，Ｃ
）ＩＯＣ）Ｉ。
またはＣ＝０であり：ＹＦｉＮＨ％Ｓまたは０である）
の化合物である。好ましい化合物は、Ｘ′がＮｔたはＣ
Ｈであり、ｘ＃が■、ＳまたはＣＨ，であり、そしてＹ
がＮＨｉたはＳである吃のである。この種の化合物は、
ヘテロ原子に対して２位に非常に望ましい酢酸置換基を
有する本発明の゛新規化合物を包含する。この種の化合
物は、余り望ましくないカルボン酸置換基を有し、その
活性が芳香族環上の電子供与置換基の存在によって急増
される化合物も包含する。
Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ００Ｈである式ＩＤ、　０つおよび（
至）の化合物は、テトラエチルジメチル゛アミノメチレ
ンジホスホネートを使用して対応のカルボキサアルデヒ
ド（即ち、Ｒ１がＣＨＯである対応の化合物）がら合成
され得る。カルボキサアルデヒドとジホスホネートとの
反応は対応のエナミンホスボネートを与え、これを１２
ＮＨＣ１中で加水分解して酢酸化合物とすることができ
る。置換誘導体は標準的有機合成技術によって前記物質
から生成され得る。
ま九、本発明の化合物は対応の置換ベンゾチオフェン、
インドール、ベンシフ２ン、ペンツイミダゾール、ベン
ゾチアゾール、べ／ジオキサゾール、フェノチアジン、
フェノキサンチン、フェノキサジン、キサンチン、チオ
キサンチン、チアントレン、ジペンゾチオフェン、ジペ
ンゾフラン、およびカルバゾールから生成され得る。こ
れらの置換複素環式化合物の合成法はロッドの炭素化合
物の化学、第２版、ニス、・コツイー編、第■巻（エル
スピア−発行、１９７３年）に開示されている。
置換複素環式化合物を直接フリーデル・クラフッアセチ
ル化法によってアセチル誘導体に転化する０次いで、ア
セチル誘導体を硫黄および第一級または第二級アきン、
例えばメチルア、ミンまたはモルホリンと共に加熱し、
そして生成チオアミドを加水分解して所要の酢酸誘導体
を生成する。所望ならば、後者を適当な塩基との反応に
よって製薬上許容可能なアルカリ金属塩またはアンモニ
ウム塩に転化できる。
例■ ベンゾチオフェン−２−酢酸の生成 工程１ テトラエチルジメチルアξノメチレンジ申スホネートを
以下のように製造した。
乾燥Ｅｔ２０１５０ｍ中の冷却溶液（ＤＭＦ（７，１６
仄９７、ｉミリモル）の水浴）　Ｋ　Ｅｔ２０２Ｏａｕ
中の壇化オキサリル（１２，４３９，９７，９ミリモル
）の溶液を攪拌下に徐々に添加し良。添加後、混合物を
室温に加温させ、そして１時間攪拌した０次いで、攪拌
しながら亜リン酸トリエチル（３５，８ｇ、２１５ミリ
モル）を徐々に添加した。１時間後、混合物を濃縮し、
そして蒸留して（１２５℃、０．０７關）　２９．４ｇ
（収率９１制を与えた。構造を”ＰＮＭＲおよび’　Ｈ
ＮＭＲで確認した。
工程２ ベンゾチオフェン−２−カルボキサアルデヒドを以下の
方法で対応のエナミンホスホネートに転化した。
乾燥ジオキサン２０ｄ中のＮａＨ（０，４０ｇ、１６．
７ミリモル）の懸濁液に、ジオ中サン２Ｏｄ中のテトラ
エチルジメチルア建ノメチレンジホスホネート（５，５
２ｇ、１６．７ミリモル）の溶液を攪拌下に徐々に添加
した。１時間後、ジオキサン２０１ｊ中のベンゾチオ７
エンー２−カルボキサアルデヒド（２，７０１Ｆ、１６
．７ミリモル）の溶液を添加した。
混合物を５０’Ｃで１時間攪拌し、次いで濃縮した。
残漬をＥｔ２０とＨ２Ｏとの間で分配し、そして水層−
をＥｔ、Ｏ（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥させ（Ｍｇｓｏ４）、そ−して濃縮した。
残漬をシリカゲルのカラム（ヘキサン：　ＴＨＦ　２；
１）でクロマトグラフにかけて、生成物３．９３９（収
車６９Ｕを得た。”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、ＴＭＳ　）
および７．８２〜７．６５　（ｍ　、　２Ｈ）、７．４
２〜７．２２　（ｍ、　４Ｈ）、４、３１〜３．９９　
（ｍ、　４Ｂ、　Ｊ　＝　７．３Ｈｚ　）、２．６９　
（ｄ、　６Ｈ。
Ｊ　”　２．２Ｈｚ）、１．３６　（ｔ、　６Ｈ，Ｊ＝
　７．１Ｈｚ）　；）Ｉ３ＰＯ４（・ｉｔ、　ｒ＠ｆ、
　）　８５−からのダウンフィールド（ｄｅｗｎｆ％ｏ
ｌｄ）　”ＰＮＭＲ（ＣＤＣＩ３１１６．３２ｐｐｍ　
；Ｃ１質量スペクトルｍ／＊　３４０　（ＭＨ”）。
工程３ 工程２の生成物を以下のように加水分解してベンゾチオ
フェン−２−酢酸とした。
１２Ｍ１ｉ（Ｃ１５０ｍ中のエナミンホスホネート（０
，５０ｊ’　％　１−４７　ｔ　リモル）を蜀分関還流
した。次いで、混合物を冷却し、氷−Ｈ２Ｏ２００１１
１１上に注ぎ、そしてＥｔ２０（３回）で抽出した０合
わせ九有機抽出物を乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ，）、活性炭で
清澄化し、そして濃縮して白色結晶性ベンゾチオフェン
−２−酢酸０．２３ｇ（収率８１’１６）を得た。
このようにして得られた化合物を適当な塩基との反応に
よってアルカリ金属塩またはアンモニウム塩に転化する
。
同一の方法で４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン−２１
￥酸、５−／クルベンゾチオフェン−２−酢酸、６−ア
ミツペンゾチオフエンー２−プロピオン酸、ツーフルオ
ルベンゾチオフェン−２−酢酸ナトリウム、４−ヒドロ
キシインドール−２−酢酸カリウム、５−クロルインド
ール−２−酢酸アンモ二りム、６−アミノインドール−
２−プロピオン酸、７−メドキシインドールー２−酢酸
、５−エトキシ−チアゾール酪酸、６−フルオルチアゾ
ール−２−［２−エトキシ〕酢酸、２−メトキシ−フェ
ノチアジン−４−酢酸、７−クロルフェノチアジン−１
−酢酸、３．７−ジノルオルフェノキサンチン−ｌ−酢
酸、７−ア電ノフエノキサジン−１−酢酸、３−ヒドロ
キシフェノキサジン−１−酢酸カリウム、キサンチン−
１−酢酸、３−フルオルキサンチン−１−酢酸、３，７
−シクロルチオキサンテ７−１−酢酸、２−７ミノジペ
ンゾチオフエンー４−酢酸アンモニウム、ジベンゾフラ
ン−４−酢酸リチウム、９−クロルカルバゾール−４−
酢酸および１．９−ジヒドロキシカルバゾール−４−酢
酸アンモニウムが生成される。
例１ 別の合成法において、ペンゾイオダゾールー２−酢酸を
２−シアノメチルベンゾイミダゾールの加水分解によっ
て製造した。
磁気攪拌機、還流冷却器および油浴付きの５ｍの丸底フ
ラスコにＨｚＯ’ｌ：）ｍｌ、　ＮａＯＨｉ−２１１お
よびＥｔＯＨ３ｗＬｔを入れた。混合物を均一になるま
で攪拌し、そして２−シアノメチルベンゾイミダゾール
（１，５８＃、０．０１モル）を添加し九。混合物を加
水分解の完了をＮ′Ｈ４０Ｈ放出の欠如によって（ｐＨ
試験紙）試験した。反応混合物はかかり均一に見え、そ
して暗褐色であった。混合物を室温で約４５分間攪拌し
、そしてｐ）ｌ　６．　Ｏ（ｐＨ計）に調整した。
少量の沈殿が生じ、ｒ取した。
ｐＨが２以下（ハイトリオンｐＨ試験紙）になるまでｒ
液を更に氷酢酸で酸性化し、その際に重い沈殿が生じた
。沈殿をｒ過し、Ｍ・ＯＨで傘枠し、そして真空下で室
温において乾燥させて生成物的１ｇを与えた。
酢酸化合物をＮａＯＨとの反応によってナトリウム塩に
転化し、ＫＯＨとの反応によってカリウム塩に転化し、
そしてＮＨ４ＯＨとの反応によってアンモニウム塩に転
化する。
同様の方法で３−クロルイミダゾール−２−酢酸ナトリ
ウム、４−フルオルイミダゾール−２−酢酸カリウム、
７−ヒトロキシイミダゾールー２−酢酸、４．５−ジメ
トキシイミダゾール−２−酢酸、６−カルポキシイミダ
ゾールー２−酢酸および７−ブロビルイミダゾールー２
−酢酸が生成される。
例１ ベンゾチオフェン−２−酢酸を以下のようにそのメチル
エステルに転化した。
乾燥塩化メチレン１０１中のベンゾチオフェン−２−酢
酸（１００１１９，０，５２ミリモル）およびメタノー
ル（６７■、２．０８ミリモル）の溶液にジシクロへキ
シルカルボジイミド（１１８ｄｌ、０．５７　ｔ　リモ
ル）および４−ジメチルアミノピリジンｔｏｗｌｉを添
加し九。混合物をアルゴン中において室温で２．５時間
攪拌し、次いでｒ過した。ｒ液を水（３×駒１）で洗浄
し、０．５ＮＨＣ１（３ｘ　５０ｒＩｉｌ）で洗浄し、
次いで再び水（３ｘ５０ｉｕ）で洗浄した。有機抽出物
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮した。
濃縮物をクロマトグラフにかけて（ヘキサン：　ＴＨＦ
　１９：　１、シリカゲル）、メチルベンゾチオフェン
−２−酢酸メチルエステル８０■（収率７５％）を得た
。
以下のエステル類、即ち３−メトキシベンゾチオフェン
−２−酢酸エチル、７−フルオルインドール−２−酢酸
プロビル、４−アミノペンツフラン−２−酢酸メチル、
フェノチアジン−４−酢酸ｔ−ブチル、３−メチルフェ
ノキサジン−４＝酢Ａイ 酸メチルおよび１−クロルカルバゾール−４−酢酸エチ
ルが同様の方法で対応の酸から生成される。
例■ ２−（２−ベンゾチオフェン）−プロピオン酸化合物を
以下のようにベンゾチオフェンから合成した。
工程１ 乾燥エーテル２００１１１７中のｎ−ブチルリチウム（
１，５Ｎヘキサン溶液ｘｏｏｙ　）　ｃｒ＞溶液にエー
テル５０ｉｄ中Ｃ）Ｚ７ゾｆオフｘン（２０，０ｇ、　
０．１５％ル）　　□の溶液を室温で添加した。添加光
子時に混合物を１時間還流し、次いで−ｚ℃に冷却し、
そしてエーテル５０ｄ中のジメチルアセトアミドの溶液
を徐々に添加しながら前記温度に維持した。次いで、混
合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を一
り０℃〜−２０’Ｃに維持しなからＮＨ４Ｃ１飽和溶液
（２５０ｄｌを徐々に添加し九。無水ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮する前に、エーテル層を分離し、そしてＩ　Ｎ
ＨＣｌ　　（Ｉ　Ｘ　２００１Ｌ／　）で洗浄し、次い
で水＋ｌＸ１５０１１ｊ）で洗浄した。濃縮物をクロマ
トグラフにかけて（ヘキサン：　ＴＨＦ　１９：　Ｌ　
　シリカゲル）、２−アセチルベンゾチオフェン１５．
９ｇ（収率６０饅）を淡黄色結晶として得た。
工程２ カリウム重−ブトキシド（２，５５ｊ７．２２．７ミリ
モル）をＤＭＥ　１５ｍ中のイソシアン化トシルメチル
（２，２２９，１１，３ミリモル）の水冷溶液を添加し
た。０℃で５分間攪拌した彼、メタノール０、５１１７
を添加し、次いで２−アセチルベンゾチオフェン２．０
０ｆ／　（１１，３ミリモル）を添加した。混合物を室
温で１８時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ３００ｄ上に注ぎ、
そしてエーテル（３ｘｘ００ｄｌで抽出した。合わせた
有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮し
た。濃縮物をクロマトグラフにかけて（ヘキサン：ＴＨ
Ｆ９：１、シリカゲル）、２−　（２−ベンゾチオフェ
ン）プロピオニトリル０．７５ｇ（収率３５ｔｓ）を与
えた。
工程３ ２−（２−ベンゾチオフェン）−プロピオニトリル（０
，７２ｇ、３．８４ミリモル）を濃ＨＣＩ溶液４０ｄ中
で３時間還流した。溶液を氷−水２５０ｍＪ上に注ぎ、
そしてエーテル（３回）で抽出した。合わせたエーテル
抽出物をｌＮＮｍＯＨ溶液で洗浄した。
次いで、塩基性洗浄液をＩ　ＮＨＣ１溶液で酸性化し、
そしてエーテル（３回）で抽出した。合わせたエーテル
抽出物を乾燥させ（無水Ｍｇ５Ｏ４）　、そして濃縮し
て２−（２−ペンゾチオフエ／）−プロピオン酸（融点
１２０〜１２１℃）０．４２ｇ（収率５３−）を与え良
。
同様の方法でインドールは２−（２−インドール）−プ
ロピオン酸に転化され、ベンゾフランは２−（２−ベン
ゾフラン）−プロピオン酸に転化され、ベンゾイミダゾ
ールａ２−（２−ベンゾイミダゾール）−プロピオン酸
に転化され、ベンゾチアゾールは２−（２−ベンゾチア
ゾール）−プロピオン酸に転化され、ペンジオ中すゾー
ルは２−（２−ベンゾオキサゾール）−プロピオン酸に
転化され、フェノチアジンは２−　（４−フェノチアジ
ン）−プロピオン酸または２−（１−フェノチアジン）
−プロピオン酸に転化され、フェノキサンチンは２−（
４−フェノキサンチン）−プロピオン酸または２−（１
−フェノキサンチン）−プロピオン酸に転化され、フェ
ノキサジンは２−（１−フェノキサジン）−プロピオン
酸または２−（４−フェノキサジン）−プロピオン酸に
転化され、キサンチンは２−（１−キサンチン）−プロ
ピオン酸に転化され、チオキサンチンは２−（ｌ−チオ
キサンチン）−プロピオン酸に転化され、チアントレン
１ｔ２−（１−チアントレン）−プロピオン酸に転化さ
れ、ジベンゾチオフェンは２−（４−ジベンゾチオフェ
ン）−プロピオン酸に転化−され、ジベンゾフランは２
−（４−ジベンゾフラン）−プロピオン酸に転化され、
そしてカルバゾールＨ２−（４−カルバゾール）−プロ
ピオン酸に転化される。
例Ｖ ５−クロルベンゾフランをニューマン等のＪ。
Ｏｒｇ、　　Ｃｈ＠ｗ、　、　　３０　（１９６５）　
４１２６に開示の方法に従って生成する。５−クロルベ
ンゾフランを例■の方法を使用して５−クロルベンゾフ
ラン−２−酢酸に転化し、そして例冒の方法を使用して
２−（５−クロルベンゾフラン−２）−ブーピオン酸に
転化する。
同様の方法で５−フルオルベンゾフラン−２−酢酸およ
び２−（５−フルオルベンゾ７ランー２）−プロピオン
酸が生成される。
例■ 例■の方法を使用し、工１ｊｌにおいてジメチルアセト
アミドの代わりにジメチルプロピオ／アミドを使用して
、以下の化合物、即ち２−（２−ベンゾチオフェン）−
酪酸、２−（６−フルオルインドール−２）−酪酸、２
−（４−ヒドロキシベンゾイミダゾール−２）−酪酸、
２−（４−フェッチ乎ジン）−酪酸および２−（２−フ
ルオルカルバゾール−４）−酪酸が合成される。
本発明の別の面は、安全かつ有効な量の式） （式中、Ｒ１はＣＨＲ２ＣＯＯＨＳまたはその塩および
エステルであり；Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、
−ＯＨ，−ＣＩ、−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃｏｏｌ、　−Ｐ
Ｏ（ＯＨ）２、または−８ｏ、Ｏ）Ｉあるいはそのエス
テルおよび塩であり：Ｘ′はＮ％ＣＨ，Ｃｏ）ｌ、　ｔ
たはＣ０ＣＨ１でＴｏ）；ｘ＃はＮＨ，Ｂ、、Ｑ％ＣＩ
（２、Ｃ）ＩＯＨ，Ｃ１（ＯＣＨ３、またはＣ＝Ｏであ
り；ｙｔ′ｉ間、ＢＳまたはＯである）の化合物からな
ることを特徴とする異常な骨代謝によって特徴づけられ
る疾患を治療する際に有用な単位投与形態（ｕｎｉｔ　
ｄｏｓａｇ＠ｆｏｒｍ）の薬剤（ｐｈａｒｍａｅ＠ｕｔ
ｉｅａｌ）組成物である。薬剤組成物は式（１％（１％
）ｔたはＭの化合物、を九はそれらの混合物からなるこ
とがで参る。好ましい薬剤組成物は本発明の好ましい化
合物からなるものである。
本発明のなお別の面は、治療の必要な人間または動物に
安全かつ有効な量の式 （式中、Ｒは−ＣＯＯＨｔ　７’ｊは−ＣＨＲ２Ｃｏｏ
ｌおよびその塩およびエステルであり；Ｒ２は水素、ア
ルキル、アルコキシ、−ＯＨ，−ＣＩ、　−Ｆ、　−Ｎ
Ｈ２、−ＣＯＯＨ，−ＰＯ（ＯＨ）２、または−８ｏ、
ＯＨ，およびそのエステルおよび塩であシ；但しＲ２が
水素でない場合にだけＲ□は−ＣＯＯＨであることがで
き：ｘ′はＮ、　ＣＨ，Ｃ（Ｍ（ＳＣＯＣＨ３であり、
ま九はＸ＃杜■、ｓ、ｏ、Ｃ）Ｉ　　　Ｃ）ＩＯＨ，Ｃ
ＨＯＣＨ３ｔたはＣ＝Ｓ Ｏであり；Ｙｔ′１ＮＨＸ８ＳまたはＯである）を有す
る化合物またはこの種の化合物の混合物を投与すること
を特徴とする異常な骨代謝によって特徴づけられる疾患
の治療法である。
本明細書において「安全かつ有効な景」なる用蒔は病気
にかかった人間または他の動物の骨代謝を有意に変化さ
せるのに十分であるが重大な悪い副作用を回避するのに
十分な程少ない量を意味する。一般に、複素環式酢酸の
所要投与量は、治療すべき特定の状聾、状態のきびしさ
、治療期間、および使用される特定の複素環式酢酸に応
じて変化するであろう。しかし、毎月４回まで投与する
場合、−回の投与量は０．０１〜ｓｏｏａｇ／体重１に
９（以下、「■／に９Ｊ）、好ましくは０．５〜（資）
呼／ゆである。勿論この範囲内のより高い投与量は、限
られた吸収の丸め経口的投与の場合に必要である。約５
ｏｏａｐ−／に９よりも多い投与量は中毒症状を生ずる
ことがあり、避けるべきである。更に、毎日的２０００
１１ｐ／ｋ１７よりも多い投与量は所望の効果を生ずる
のに必要ではなく、そして中毒副作用を生ずることがあ
る。約０．０１　ｑ／ｋｐよりも少ない投与量は静脈内
に投与してさえ異常な骨代謝に大きな効果を与えない。
本発明は如何なる特定の理論によっても限定されるもの
ではないが、本発明の化合物はｚｎ２＋およびＭｎ　　
のような骨代謝に包含される陽イオンとキレート錯体を
形成することによって骨細胞の代謝に影響を及ぼすこと
が考えられる。
υ ペテロ原子に関して２位における酢酸基の位置は、金属
イオンに対して立体的に好都合な位置のために臨界的で
ある。ペテロ原子Ｙの電子構造は陽イオンへの電荷移動
のために好都合である。電荷移動は芳香族環および（ま
九は）電子供与置換基Ｒ２の存在によって更に好都合に
される。酢酸基がカルボキシル基で代えられる場合、化
合物の有効さけ有意に減少される。Ｒ２が強い電子供与
置換基である場合には、前記効果は部分的に相殺される
。
動物試験 以下の試験を使用して生体内骨膜（ｐ＠ｒｌｏｓｔ・ａ
ｌｌおよび骨内膜（ｅｎｄｏ＠ｔ＠ｉｌ　）骨付着速縦
および骨内膜吸収速度を確立した。試験法はペイリンク
郷のＪ、　ＣＩ％ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　旦１１２２−
３４　（１９７０）の方法の変形である。
動物および治療 治療を受けさせる前に、５０〜６０ｇのラットから由来
する乳離れした雄スプレーグドーレイ（８ｐｒａｇｕ＊
−Ｄｍｗｌｅｙ　）チャールズ・リノ（−拳ブリーディ
ング・ラツブズ）を実験室の環境に２〜３日順応させた
。順応および実験期間の全体にわたって動物を水道水お
よび食物に自由に近づけるようにさせた（ピュリナ・ラ
ブ・ラット・チョー、ラルストン・ピュリナφ力／バニ
ーＪ。
実験の初日に、すべての動物に２０■／に９の投与量で
テトラサイクリン塩酸塩の皮下注射を施して骨格を標示
した。試験化合物および生理的食塩水（Ｓａｔｉｎ・）
（コントロール動物）での治療も実験の初日に開始した
。それらを毎日反対側を使用して後脚が胴体に接する皮
膚弁の下に皮下的に施した。これらの動物は迅速に成長
しているので、体重を毎日計り、そして投与量を対応さ
せて調整した。
動物にテトラサイクリンを施してから７日後に２０ダ／
に９の投与量・で（２，４ビス）Ｎ、Ｎ’−ジ（カルボ
キシメチル）アミノメチルフルオレスセイン（ＤＣＡＦ
）の皮下注射を施して第二の骨格ラベルを与えた。
治療を開始してから１０日後に、動物を二酸化炭素窒息
によって犠牲ＫＬ、そしてそれらの右および左の脛骨お
よび大腿骨をとり、そして更に処理するまで７０チエタ
ノール中に入れて置いた。
材料 試験化合物を蒸留水中に調製された溶液として施し、そ
してｐＨを７．４に調整した。体重１００ｇ当たり０．
２１１Ｊの一定容量がすべての動物に対して維持される
ように溶液製電を調整した。
テトラサイクリン塩酸塩〔筋肉的注射用のテトラジン（
Ｔ・ｔｒａｅｙｎ）、フイツアーーインコーポレーテツ
ド〕を生理的食塩水の０．２５嘩溶液として施した。投
与容量は体重１００ｇ当たり０．８ｄであった。
ニュートリショナルφバイオケミカルズ・コーポレーシ
ョ″ン製のＤＣＡＦ、即ち（２，４ビス）−Ｎ、Ｎ’−
ジ（カルボキシメチル）アミノメチルフルオレスセイン
を重炭酸すｉリウム２慢およびテキストロースＯ，Ｓ＊
の１ｓ溶液として施した。
この溶液を投与量に濾過して不溶粒子を除去した。
ＤＣＡＦ溶液の投与容量は体重１００ｇ当たり０．２ｄ
であった。
組織処理 左脛骨をビラニュエヤ染料（Ｖｌｌｌａｎｕ＠ｙａ”５
ｓｔａｉｎ）でブロック染着し、メタクリル酸メチル中
に埋設し、そして７５〜１００μで切断し九、横断面を
腓骨の遠心部分によって接合される脛骨の幹から作った
。
骨付着速度および吸収速度 これらのパラメーターは、顕微鏡の接眼レンズに置くこ
とによってセクション上に光学的に重ねられた５ｗマイ
クロメーターで近位の暉骨の置端を通して脛骨の横断面
および縦断面において測定され友、得られた値を実際の
幅に換算するのは、ステージマイクロメーターで確立さ
れた。
（ａ）　　骨膜の骨付着速度 骨膜表面上のけい光ラベル間の幅を、標示領域の周囲の
回りを９０°間隔で４回測定することによって１００倍
で確立した。測定を１つのラベルの中央から次のラベル
の中央までで行つ九。次いで〜平均値を各表面に対して
とり、そして換算因子の倍数を掛けて実際の距離（ミク
ロン）を得た。次いで、この値をけい光ラベルを与えた
日数、（即ち、７日）で割ることＫよって骨付着速度を
計算した。
（ｂ）　　骨内膜の骨付着速度 プレートの底から最も近いけい光ラベル（投与された最
後のラベル）までをセクションにわたつて等距離点で４
回測定することによって、骨内膜の骨付着を１００倍で
確立し丸。次いで、平均値をとり、そして換算因子の倍
数を掛けて実際の距離（建クロン）を得た。
（ｅ）　　骨吸収速度 前記のものと類似の技術を使用することによって、最も
近い骨膜ラベル（前処理ラベル）から骨内膜上の吸収表
面までの幅を１００倍で確立した。
次いで、平均値をとり、そして換算因子の倍数を掛けて
実際の距離（ミクロ／）を得た。この値を実験を行つ九
日数（即ち、１０日）で割ることによって、骨吸収速度
を計算した。
以下の化合物を咄紀動物試験に付した。
ジクロル−メチレン−ジホスホネート（Ｃ１２ＭＤＰ）
ペンシイ２ダシ−ルー２−酢酸（ＢＭＺＡＡ）ベンゾチ
オフェン−２−酢酸（ＢＴＡＡ）ベンゾチオ７エンー２
−カルボン酸（ＢＴＣＡ）試験結果を以下の表に示す。
投与量／化合物Ｎｌ）　ＰＢＡＲ２１ＥＢＡＲ３１ＥＲ
Ｒ’）コントロール　　３　　１４．７　　４．０　３
．６１６μＭＣｌ−ΦＰ３　　１４．８　　３．２　　
１．３８０μＭ　Ｃ１２Ｍ′Ｄｐ　　４　　１４−８　
　３．１　　０５μＭ　ＢＭＺＡＡ”　５　１５．５　
　３．８　１．０１６μＭＢ迎ＡＡ５）５　１８．１　
　３．４　１．５５ａＭ　ＢＴＡＡ５）３　１６．０　
　３．５　１．２１６μＭ　ＢＴＡＡ”　　３　１８．
１　　３．９　０．９５μＭ　ＢＴＣＡ　　　４　　１
８．２　　　３．５　　２．９１６μＭ　ＢＴＣＡ　　
　５　　１６．２　　３．４　　３．３１）動物の数 ２）骨膜付着速度（ミクロ７７日） ３）骨内膜付着速度（ミクロ７７日） ４）骨内膜吸収速度（ミクロ７７日） ５）本発明の範囲内の化合物 データは、ジクロルメチレンジホスホネートが骨生成を
増大させないこと、およびベンゾチオ７エンー２−カル
ボン酸が有意には骨吸収を減少しないことを示す０本発
明の範囲内の化合物は、ジクロルメチレンジホスホネー
トと同様に有効に骨吸収を減少させ、そしてベンゾチオ
フェン−２−カルボン酸と同様に有効に骨生成を増大さ
せる。
試験管内骨吸収 試験管内骨吸収抑制の測定用に使用される試験は、ラー
イツ等のＥｎｄｏｃｒｌｎｏｌｏｇｙ、旦５　（１９６
９）４４６−５２に詳述されている。胎生ラットの骨を
前記文献に記載の培地中で培養した。骨吸収をプロスタ
グランジンＰＧＥ２の添加によって刺激し、予め配合し
九　Ｃａの培地への離脱によって、そして骨の總カルシ
ウム含量の変化によって測定した。骨吸収に対する試験
化合物の効果をコントロール培養液と比較し、そして以
下のように骨吸収の抑制−として表示する。
胎生長骨系におけるＰＧＥ２で刺激された骨吸収濃　　
度　　　　　骨吸収 チオフェン−２−５０、ａｇ／ｍｌ　０．３９ｒｎＭ　
　４３　　ｆＡ峰″′酸　　　２００　　ｔｓｇ／ｎｌ
　　１．５６ｍＭ　　４７．８−酢酸”　　　　　　２
２１．９ａｇ／ｉｎ１　１．５６ｍＭ　１０６．７％１
）本発明の範囲内の化合物 表中のデータは、試験管内骨吸収抑制がカルボン酸の代
わりに酢酸を使用することによって、または芳香族環お
よび電子供与性還換基を分子内に入れることによって顕
著に改善され得ることを示す。
例■ 以下の成分からなるカプセル剤を常法によって調製する
。
成　　　分　　　　　　　　　■／カプセル剤ベンゾチ
オフェンー２−酢酸　　　　　３５０．００デンプン　
　　　　　　　　　　　　５５．６０ラウリル硫酸ナト
リウム　　　　　　　２．９０毎日２回経口投与された
前記カプセル剤は、前孔症にかかった約７０ユの患者に
おいて実質上前脱灰を減少させ、そして骨生成を増大さ
せる。前記カプセル剤中のベンゾチオフェン−２−酢酸
の代わりにベンゾイミダゾール−２−酢酸、ベンゾフラ
ン−２−酢酸、ベンゾチアゾール−２−酢酸、フェノキ
サジン−４−酢酸またはジペンゾチオフェン−４−酢酸
を使用する場合に、同様の結果が得られる。
例■ 以下の成分で処方された錠剤を常法によって調製する。
成　　　分　　　　　　　　　　　ｗ９／錠剤ベンゾイ
ミダゾール−２−酢酸　　　　２５．００ラクトース　
　　　　　　　　　　　　４０．００デンプン　　　　
　　　　　　　　　２．５０ステアリン酸マグネシウム
　　　　　１．００毎日４同経口投与した場合、前記組
成物は低い前桟樹速度となりやすい素因を有する約５０
に９の患者において骨組織の入れ代りを有意に増大させ
る。
錠剤を前記のように処方するがベンゾイミダゾール−２
−酢酸の代わ抄にベンゾチオフェン−２−酢酸、インド
ール−２−酢酸、ベンゾオキサゾール−２−酢酸、フェ
ノチアジン−４−酢酸、フェノオキサジン−１−酢酸、
キサ／テン−１−酢酸、チアントレン−１−酢酸、およ
びカルバゾール−４−酢酸をそれぞれ使用した場合に、
同様の結果が得られる。
以下の酢酸化合物を蒸留水・に溶解し、ｐＨを水酸化ナ
トリウムで７．４に調整し、そして標準的滅菌技術によ
り溶液を滅菌することによって、非経口的投与用溶液を
調製する。
例　　　酢酸化合物　　　　　　濃度■〜ＩＸ　ベンゾ
チオフェン−２−酢酸　　　　１０．０Ｘ　ベンゾイミ
ダゾール−２−酢＠　　　１５．ＯＸＩ　　３−：ｙル
＃ルキサｙ？ｙ−１−ｅｌ！　　５．０Ｘｌｌｌ−ヒド
ロキシカルバゾール−４−酢＃　１３．０ＸＩ４．５−
ジメトキシベン、ジチオフェン−２＝酢酸　８．０Ｘｆ
ｆ　　４−１０ルフラｙ−２−酢ｍｌ　　　　　１２．
５出願人代理人　　猪　　股　　　　清

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 （式中、Ｒ１は−ＣＨＲ，１ＣＯＯＨｔ　＊はその塩あ
    ルイはそのエステルであり；Ｒ２は水素、アルキル、ア
    ルコキシ、−ＯＨ，−ＣＩ、　−Ｆ、　−ＮＨ，、−Ｃ
    ＯＯＨ。 −ＰＯ（ＯＨ）　！、または−８ｏ、ＯＨあるいはその
    蔓ステルｔ７ｔはその塩であり；Ｘ’　Ｆｉ、Ｎ、　Ｃ
    ＨＳＣＯＨ。 またはＣＯＣＨ３テあり：Ｘす１州、ＳＮＯ，ＣＩ２、
    ＣＨＯＨ，Ｃ）ＩＯＣＨ３、またはｃ＝ｏであり；Ｙは
    洲、８％または０である） を有する化合物。 ２、Ｒ１が−ＣＨ２Ｃ００Ｈである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ３、式 （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ，
    −Ｃ１％　−Ｆ％−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ，−ＰＯ（ＯＨ
    ）２または一８Ｏ□ＯＨＳあるいはそのエステルまたは
    その塩であり；ＹはＮＨまたはＳであり；ＸはＮ１ＣＨ
    ，Ｃ０ＨＳま九はＣＯＣＨ３である）を有する、特許請
    求の範囲第１項に記載の化合物。 ４、式 （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ，
    −ＣＩ、　　−Ｆ、　　−■　　−〇〇〇ｌ、　−ＰＯ
    （ＯＲ）。 １ または−８ｏ２０）１　、あるいはそのエステルまたは
    その塩であり；ＹはＮＨｌたは８であり；ＸはＮＨ％８
    ．ＡＣＨ２、ＣＨＯＨ％ＣＩ（ＯＣＲｌ、またはＣ＝０
    である） を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５、Ｒ２が水素である特許請求の範囲第３項に記載の化
    合物。 ６、Ｒ８が水素である特許請求の範囲第４項に記載の化
    合物。 ７、Ｒ３が水素であり、そしてＸがＮｔたはＣＭである
    特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８、Ｒ２が水素であり、そしてＸが■、ＳまたはＣＨ，
    である特許請求の範囲第４項に記載め化合物。 （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、−ｏｎ、
    −ＣＩ、　−Ｆ、−ＮＨ，、−ＣＯＯ１’１．−ＰＯ（
    Ｏ）Ｉ）、、を九は−ｓｏ、ｏｎ、あるいはそのエステ
    ルｔたけその塩であり；ＹＦｉＮｌｌまたはＳである）
    −を有する、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０、　Ｒ２が水素である特許請求の範囲第９項に記載
    の化合物。 １１、式 の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２、式 の特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３、安全かつ有効な量の式 （式中、Ｒ１は−ＣＨＲ２Ｃｏｏｔ（ま九はその塩ある
    いはそのエステルであり：ｎ２は水素、アルキル、アル
    コキシ、−０）１．−ＣＩ、−Ｆ、−■２、−Ｃｏｏ）
    ｌ。 −ＰＯ（ＯＨ）、、または−８Ｏ□ＯＨあるいはそのニ
    ス□チルまたはその塩でらり：ｘ′はＮ　、　ＣＭ、　
    ＣＯＨ。 ｔ　ａａ　ｃｏｃｕ３テあり、Ｘ＃は聞、８、Ｑ、　Ｃ
    １２、ＣＨＯＨ，ＣＨＯＣＨｌ、ｔたはｃ−ｏであり：
    Ｙは商、ｓ、ｔたは０である）　　　“ の化合物またはこの種の化合物の混合物からなることを
    特徴とする異常な骨代謝によって特徴づけられる疾患を
    治療する際に有用な単位投薬形態の薬剤組成物。 １４」１が−ｃＨ□Ｃ００ＨＴｏるいはその塩またＦｉ
    ｉのエステルである特許請求の範囲第１３項に記載の組
    成物。 ｔｓ：安全かつ有効な量の式 （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、−０）Ｉ
    、　−ＣＩ、　−Ｆ、−ＮＨ，、−ｃｏｏｎ、　−ＰＯ
    （ＯＨ）。 を九は一８０２０Ｈ、あるい嬬そのエステルま九はその
    塩であ抄；ＹはＮＨまたはＢであ抄；ｘはＮＳＣＭＳＣ
    ＯＨ，またはＣ０ＣＨ１である）の化合物からなること
    を４１１１１とする異常な骨代謝によって特徴づけられ
    る疾患を治療する際に有用な、特許請求の範囲第１３項
    に記載の単位投薬形態の薬剤組成物。 １６　Ｂ、が水素である特許請求の範囲第１５項に記載
    の組成物− １７、Ｒ１１Ｉが水素であり、そしてＸがＮまたはＣＩ
    である特許請求の範囲第１５項に記載の組成物。 １８、安全かつ有効な量の式 ＣＨ２Ｃ００Ｈ （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ，
    −ＣＩ、　−Ｆ、−Ｎ）Ｉ２、−ＣＯＯＨ，−ＰＯ（Ｏ
    ＨＩ２、または−ＳＯ□ＯＨ，あるいはそのエステルま
    たはその塩であり；ＹはＮＨｆたはＳである］の化合物
    からなることを特徴とする異常な骨代ｌｔＫよって特徴
    づけられる疾患を治療する際に有用な単位投薬形態の特
    許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。 １９、　Ｒ２が水素である特許請求の範囲７１．１８項
    に記載の組成物。 ２０、安全かつ有効な量の式 の化合物からなることを特徴とする異常な骨代謝によっ
    て特徴づけられる疾患を治療する際に有用な単位投薬形
    態の特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。 ２１、安全かつ有効な量の式 の化合物からなることを特徴とする異常な骨代−に１９
    て特徴づけられる骨疾患を治療する！に有用な単位投薬
    形態の特許請求の範囲第１３項に記載の薬剤組成物。 ２２、治療の必要な人間または動物に安全かつ有効（式
    中、Ｒ１は−ＣＯＯＨｔたは−ＣＨＲ２Ｃ０ＯＨ、ある
    いはその塩またはそのエステルであり：Ｒ２は水素、ア
    ルキル、アルコキシ、−０）！、　−ＣＩ、−Ｆ、−Ｎ
    Ｈ，、−Ｃｏｏｌ、−ＰＯ（０１（）２、ま九は一８Ｏ
    □ＯＨあるいはそのエステルまたはその塩であり、但し
    Ｒ２が水素でない場合にだけＲ′は−ＣＯＯＨであるこ
    とができ；Ｘ′はＮ、　ＣＨ，Ｃ０ＨＳｔたはＣ０ＣＨ
    ，であり、Ｘ“は■、ｓ、　ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ１Ｃ
    ＨＣＯ３またはｃ＝ｏであり：ＹｔｉＮＨ，ｆｉｌ、ま
    たはＯである） を有する化合物またはこの種の化合物の混合物を投与す
    ることを特徴とする異常な骨代謝によって特徴づけられ
    る疾患の治療法。 ２３、　Ｒ１が−Ｃ）Ｉ、Ｃｏｏ）（またはその塩また
    はエステルである特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ２４、治療の必要な人間または動物に安全かつ有効を九
    は （式中、Ｒ，は水素、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ，
    −ＣＩ、　−Ｆ、−ＮＨ２、−Ｃｏｏｌ（、−ＰＯ（Ｏ
    Ｈ）　２ｔたは−ＳＯ□０１（、あるいはそのエステル
    またはその塩であ抄；ＹはＮ’Ｈま九はＳであり；Ｘは
    ＮｌＣＭ、　ＣＯＨ，またはＣＯＣＨ３である）を有す
    る化合物およびそれらの混合物を投与することを特徴と
    する特許請求の範囲第４項に記載の異常な骨代謝によっ
    て特徴づけられる疾患　。 の治療法。 ２５、　Ｒ２が水素である特許請求の範囲第Ｕ項に記載
    の方法。 ２６Ｒ２が水素であり、そしてＸがＮｔたはＣＨで５あ
    る特許請求の範囲第冴項に記載の方法。 ２７、治療の必要な入間または動物に安全かつ有効な量
    の式 ％式％ （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、−０１（
    、−ＣＩ、　−Ｆ、　　−ＮＨ，、−ＣＯＯＨ，−ＰＯ
    （Ｏ）Ｉ）。 または−８０２０Ｈ，あるいはそのエステルまたはその
    塩であり：ＹはＮＨｊ走はＳであり：Ｘは洲、ｓＳへＣ
    Ｈ，、Ｃｌ０）ＩＳＣ）ＩＯＣＨｌ、またはＣ＝０であ
    る） を有する化合物を投与することを特徴とする異、　　常
    な前桟−によって特徴づけられる特＃！ＦＷ！求の範囲
    第ρ項に記載の疾患の治療法。 ２８、　Ｒ，が水素である特許請求の範−第２７項に記
    載の方法。 ２９、　Ｒ，が水素であり、そしてＸが聞、ｓ１′１九
    はＣＨ２である特許請求の範囲第ｎ項に記載の方法。 ３０、治療の必要な人間または動物に安全かつ有効な量
    の武 を有する化合物を投与することを善黴とする異常な骨代
    謝によって特徴づゆられる特許請求の範囲第２２］１に
    記載の疾患の治療法。 ３１、治療の必要な人間または動物に安全かつ有効な量
    の式 を有する化合物を投与することを特徴とする異常な骨代
    謝によって特徴づけられる特許請求の範囲第ρ項に記載
    の疾患の治療法。
JP57108242A 1981-06-23 1982-06-23 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物 Pending JPS5841862A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27655481A 1981-06-23 1981-06-23
US276554 1981-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS5841862A true JPS5841862A (ja) 1983-03-11

Family

ID=23057100

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP57108242A Pending JPS5841862A (ja) 1981-06-23 1982-06-23 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP0068563A3 (ja)
JP (1) JPS5841862A (ja)
AU (1) AU8503982A (ja)
ZA (1) ZA824446B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0277048U (ja) * 1988-11-18 1990-06-13

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0178413A1 (en) * 1984-08-17 1986-04-23 Beecham Group Plc Benzimidazoles
JPH01501705A (ja) * 1986-01-30 1989-06-15 ユニバ−シテイ・オブ・ユタ 骨損失の治療
GB8921069D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Wellcome Found Pharmaceutically active compound,preparation and use
EP0440183A1 (en) * 1990-02-01 1991-08-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazole compounds, their production and use
CA2038925A1 (en) * 1990-03-26 1991-09-27 Takashi Sohda Indole derivatives, their production and use
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE39049E1 (en) * 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
AU2004200554B2 (en) * 1999-10-11 2005-05-19 University College Dublin Electroactive Compounds
EP1500969A1 (en) 1999-10-11 2005-01-26 University College Dublin Compound and its use in electrochromic devices

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB944417A (en) * 1960-10-13 1963-12-11 Smith Kline French Lab Improvements in or relating to antimicrobial compounds and processes for their preparation
FR149F (ja) * 1964-10-29
FR1516746A (fr) * 1966-04-20 1968-02-05 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la phénoxazine et leur préparation
GB1217689A (en) * 1967-08-14 1970-12-31 Guppo Lepetit S P A Ethyl esters of fluro-acetic acids
DE2015265A1 (de) * 1969-03-29 1970-10-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) Arylalkansäuren und Verfahren zu deren Herstellung
CH535762A (de) * 1970-09-30 1973-04-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
GB1327536A (en) * 1972-04-13 1973-08-22 Yoshitomi Pharmaceutical Xanthen-2-yl-propionic acids
NL7305520A (ja) * 1972-05-13 1973-11-15
DE2245940A1 (de) * 1972-09-19 1974-05-02 Merck Patent Gmbh Schwefelhaltige ringverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
FR2211219A1 (en) * 1972-12-21 1974-07-19 Yoshitomi Pharmaceutical Thioxanthene carboxylic acid deriv-contg compsns - useful as analgesic, anti-inflammatory and anti-rheumatic agents
CH593954A5 (ja) * 1975-07-21 1977-12-30 Ciba Geigy Ag
PL105779B1 (pl) * 1977-12-14 1979-10-31 Sposob otrzymywania nowych pochodnych benzimidazolu

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0277048U (ja) * 1988-11-18 1990-06-13

Also Published As

Publication number Publication date
EP0068563A3 (en) 1983-06-15
AU8503982A (en) 1983-01-06
EP0068563A2 (en) 1983-01-05
ZA824446B (en) 1983-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0866059B1 (en) Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
CS200455B2 (en) Method of producing derivatives of benzoxazole
JPS5841862A (ja) 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物
WO2020107500A1 (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
SU976850A3 (ru) Способ получени производных 5-замещенных @ -пиронов
LU84660A1 (fr) Nouvelle classe d'amides de l'acide 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole,2-acetique
US4537902A (en) 4-Substituted-3-hydroxy-3-pyrroline-2,5-dione inhibitors of glycolic acid oxidase
JPH01110682A (ja) 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン
US4694018A (en) Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US4505921A (en) Sulfonylurea compounds and their use in treating diabetes
JPH059424B2 (ja)
US5760040A (en) Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone
JPH035455A (ja) 置換ピロリジン化合物および医薬組成物
JPH03190872A (ja) 新規なチオフェン誘導体
US4025649A (en) Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same
JPH0278675A (ja) ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤
CA1330446C (en) Phenolic thioalkylamides as inhibitors of 5-lipoxygenase
CA1117867A (en) Pharmaceutical compositions containing tetrahydrotriazine diones
JPH02160A (ja) アルコキシ基もしくはベンジルオキシ基またはベンジルチオ基で置換されたジーｔ‐ブチルフェノール
JPH04211631A (ja) オキサポリ酸のアルカリ土類金属塩、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
JP4541879B2 (ja) ケイ皮酸二量体、その製造方法及び退行性脳疾患治療のためのその用途
WO2011057580A1 (zh) 有机二羧酸和其盐及其制备方法
JPS6345394B2 (ja)
NO174887B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aryl- alkyl-pyrrol-2-carboxylsyreforbindelser