PL102530B1 - Sposob wytwarzania nowego benzodwupiranokarboksyamidotetrazolu - Google Patents
Sposob wytwarzania nowego benzodwupiranokarboksyamidotetrazolu Download PDFInfo
- Publication number
- PL102530B1 PL102530B1 PL1973167040A PL16704073A PL102530B1 PL 102530 B1 PL102530 B1 PL 102530B1 PL 1973167040 A PL1973167040 A PL 1973167040A PL 16704073 A PL16704073 A PL 16704073A PL 102530 B1 PL102530 B1 PL 102530B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkoxy
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- -1 alkoxy formic acid Chemical compound 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 6
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical group N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N isocyanate Chemical compound [N-]=C=O IQPQWNKOIGAROB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical class CN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKOKCQMHAGFSM-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazol-5-amine Chemical compound CN1N=NN=C1N GTKOKCQMHAGFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- DHYULDNRBNONNB-UHFFFAOYSA-N N-[5-(2H-chromene-2-carbonylamino)tetrazol-5-yl]-2H-chromene-2-carboxamide Chemical compound O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)NC1(N=NN=N1)NC(=O)C1OC2=C(C=C1)C=CC=C2 DHYULDNRBNONNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000336691 Notolopas brasiliensis Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].Cc1cc(ccc1\N=N\c1ccc2c(cc(c(N)c2c1O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)-c1ccc(\N=N\c2ccc3c(cc(c(N)c3c2O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)c(C)c1 ATNOAWAQFYGAOY-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N diazidoamine Chemical compound [N-]=[N+]=NNN=[N+]=[N-] MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005298 gastrointestinal allergy Diseases 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCKOXLJNNFOCM-UHFFFAOYSA-N n,n,2-triethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1CC IXCKOXLJNNFOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000009972 noncorrosive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 1
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940035637 spectrum-4 Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 206010044325 trachoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego
benzodwupiranokarboksyamidotetetrazolu o ogólnym wzo¬
rze 1, w którym R9 i R10 sa takie same lub rózne, przy czym
gdy R9 i R10 sa rózne to jeden oznacza atom wodoru,
a drugi oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, 5
grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe fenylowa,
grupe fenyloalkilowa której czesc alkilowa zawiera 1—6
atomów wegla, grupe alkanoilowa o 2—6 atomach wegla
lub grupe alkoksylowa o 2—6 atomach wegla w grupie
karbonylowej, jedna lub wiecej sasiednich par podstawni- io
ków P, Q, R i T oznaczaja lancuch o wzorze 2, w którym
R, i R10 maja wyzej podane znaczenie a te z podstawników
P, Q, R i T które nie tworza pierscienia o wzorze 2 moga
byc takie same lub rózne grupy i oznaczaja atom wodoru,
grupe alkilowa, alkoksylowa, alkenylowa, alkenyloksylowa, 15
grupe alkilowa lub alkoksylowa podstawiona grupa hydro¬
ksylowa, alkoksylowa, arylowa lub atomem chlorowca,
grupe aminowa, nizsza grupe jedno- lub dwualkiloaminowa
aminoalkoksylowa, grupe aminoalkoksylowa podstawiona
nizsza grupe alkilowa, grupe nitrowa, hydroksylowa, atom 20
chlorowca, grupe acylowa lub aryloksylowa oraz dopusz¬
czalnych pod wzgledem farmakologicznym soli.
Stosowany w opisie termin nizsza grupa alkilowa oznacza,
ze zawiera ona 1—6 atomów wegla.
Wedlug wynalazku, zwiazek o wzorze 1 lub jego dopusz- 25
czalna farmakologicznie pochodna otrzymuje sie przez
reakcje zwiazku o wzorze 11 lub jego halogenku kwasowego,
estru lub mieszanego bezwodnika, w którym P, Q, R, T
maja wyzej podane znaczenie z zabezpieczeniem, ze para
sasiednich podstawników oznacza lancuch o wzorze -O-C/ 30
/COOH/ = CHCO- ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3,
w którym R9 i R10 maja wyzej podane znaczenie i jezeli to
pozadane lub niezbedne, przeprowadza sie zwiazek o wzo¬
rze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub odwrot¬
nie.
Korzystniejest, jesli bezwodnikiemjest bezwodnikmiesza¬
ny, który rozpada sie w taki sposób, ze daje pozadany benzo-
dwupiranokarboksyamidotetrazol jako glówny produkt
reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3.
Odpowiednimi kwasami, z których mozna uzyskac mie¬
szane bezwodniki, sa kwasy sulfonowe, na przyklad kwas
benzenosulfonowy, rozbudowane przestrzennie kwasy kar¬
boksylowe, takie jak kwas trójmetylooctowy, kwas izowale-
rianowy, kwas dwuetylooctowy lub trójfenylooctowy,
kwasy alkoksykarboksylowe, na przyklad nizszy kwas
alkoksykarboksylowy, taki jak kwas etoksykarboksylowy
lub izobutoksykarboksylowy. W przypadku gdy uzywa sie
halogenku kwasowego, wygodnie jest uzyc chlorku kwaso¬
wego.
Reakqe prowadzi sie korzystnie w srodowisku bez¬
wodnym, w rozpuszczalniku, który nie raeguje ani ze
zwiazkiem o wzorze 3, ani z mieszanym bezwodnikiem lub
halogenkiem kwasowym. Rozpuszczalnikiem takim jest, na
przyklad, pirydyna lub dwumetyloformamid. Jednakze,
w przypadku, gdy reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku
nie posiadajacym wlasnosci kwasowych, na przyklad
w dwumetyloformamidzie, nalezy dodac korzystnie odpo¬
wiednia ilosc akceptora protonowego, takiego jak, trój-
etyloamina. Reakcje prowadzi sie korzystnie w tempera¬
turze od okold —15° do +20°C.
102 530102 530
3
W przypadku uzycia estru, korzystnie jest uzyc nizszego
estru alkoksylowego i prowadzic reakcje w rozpuszczalniku
— obojetnym w warunkach reakcji, na przyklad, w lodo¬
watym kwasie octowym, w temperaturze od okolo 100°
do 200°C. Gdy jako substancji wyjsciowej uzywa sie kwasu
karboksylowegp reakcje prowadzi sie, ogrzewajac kwas
karboksylowy i zwiazek 3, w rozpuszczalniku — obojetnym
w warunkach reakcji — na przyklad, w dwumetyloacetami-
4»e, w temperaturze od okolo 100° do 200 °C.
Reakcje mozna prowadzic równiez w obecnosci srodka
zageszczajacego, takiego jak: N, N'-karbonylodwuimidazol
lub dwucykloheksylokarbodwuimid, w aprotonowym roz¬
puszczalniku (tzn. takim, który ani nie oddaje, ani nie
pobiera protonów), na przyklad, w dwumetyloformamidzie,
w temperaturze od okolo 10° do 40 °C.
Zwiazki a wzorze 1 mozna odzyskiwac z mieszaniny
reakcyjnej przy uzyciu konwencjonalnych sposobów.
Halogenki kwasowe, estry i mieszane bezwodniki kwasów
karboksylowyeh stanowiacych zwiazki wyjsciowe sa albo
znane albo moga byc wytworzone znanymi sposobami,
stosowanymi dowytwarzania podobnych,znanych zwiazków.
Niektóre z grup P, Q, R i T mozna uzyskiwac w warun¬
kach reakqi opisanej powyzej. W przypadku, gdy jest to
niezbedne lub pozadane, reakcje mozna prowadzic uzywajac
takich pochodnych reagantów, w których grupy te sa
zabezpieczone.
Farmakologicznie dopuszczalnymi solami wlaczajac sole
rozpuszczalne w wodzie sa sole z zasadami nieorganicznymi,
takie jak sole metali alkalicznych oraz sole metali ziem
alkalicznych,na przyklad,sole potasu,litu, wapnia, a w szcze¬
gólnosci sole sodu. Naleza do nich równiez sole z zasadami
organicznymi, na przyklad z zasadami zawierajacymi atomy
zarówno azotu jak i tlenu. Mozna tu wymienic szczególnie
sole z alkanoloaminami, na przyklad z trójetanoloamina
i dwuetanoloamina z hydroksyalkilo-alkiloaminami, na
/. przyklad z trój- (hydroksymetylo)metyloamina,ze zwiazkami
zawierajacymi 5 lub 6 czlonowa grupe heterocykliczna
zawierajaca atom azotu, na przyklad z morfolina oraz z cu¬
krami podstawionymi grupa N-alkiloaminowa, na przyklad
z N-metyloglutamina.
Ten z podstawników P, Q, R lub T, który nie tworzy
grupy o wzorze 2 korzystnie zawiera 10 lub mniej atomów
wegla i oznacza korzystnie atom wodoru,nizsza grupe alkilo¬
wa, nizsza grupe alkoksylowa, nizsza grupe alkenylowa,
nizsza grupe alkenyloksylowa, nizsza grupe alkilowa lub
nizsza grupe alkoksylowa podstawiona grupa hydroksylowa,
fenylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub atomem chloru,
grupe aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa lub nizsza
grupe dwualkiloaminowa, nizsza grupe aminoalkoksylowa,
grupe nitrowa, hydroksylowa, atom chloru, bromu lub
nizsza grupe acylowa.
Preferuje sie te zwiazki, w których para grSp R9 i R10
jest taka sama. Preferuje sie równiez takie zwiazki, w których
podstawniki R9 i R10 sa rózne i stanowia atom wodoru,
nizsza grupe alkilowa, na przyklad grupe metylowa lub niz¬
sza grupe fenyloalkilowa, na przyklad grupe benzylowa,
R9 i Rio moga równiez oznaczac grupe alkilowa, acetylowa
i etoksykarbonylowa. Korzystnie, jesli w kazdej parze pod¬
stawników R9 i R10 jeden z nich stanowi atom wodoru.
Szczególna grupe zwiazków o wzorze 1 stanowia zwiazki
o wzorach 4, 5 i 6, w których R9, R10, P i Q maja wyzej
podane znaczenie.
Grupy tetrazolilokarbonamidowe moga istniec w odmia¬
nach tautomerycznych o wzorach 7, 8, 9 i 10.
4
Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez^
dopuszczalne farmakologicznie sole zwiazku o wzorze 1,.
przez reakcje zwiazku o wzorze 1 lub jego soli, ze zwiazkiem
zawierajacym dopuszczalny farmakologicznie latwy do-
wymiany kation, na przyklad z zasada lub z odpowiednia so¬
la, stosujac reakcje podwójnej wymiany.
Zwiazki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmakologicznie^
sole sa uzyteczne, gdyz wykazuja dzialanie farmakologiczne
w stosunku do zwierzat. Sa one uzyteczne szczególnie z tego
powodu, ze inhibituja uwalnianie i/lub dzialanie mediatorów
farmakologicznych wynikajace z polaczenia in vivo pewnych
rodzajów przeciwciala i okreslonego antygenu, na przy¬
klad polaczenie aktywnego przeciwciala z okreslonym anty¬
genem. (Patrz podany przyklad A).
U ludzi, zarówno podmiotowe, jak i przedmiotowe zmia¬
ny wynikajaee z inhalowania okreslonego antygenu przez
uczulone organy, sa inhibitowane przez wczesniej podane,,
nowe zwiazki. Tak wiec, uzywanie nowych zwiazków
wskazane jest przy leczeniu astmy, na przyklad, astmy na
tle uczuleniowym. Wskazane jest równiez stosowanie
nowych zwiazków w leczeniu tak zwanej, astmy „wewnetrz¬
nej" (która moze nie wykazywac zadnej wrazliwosci na
pobudzenie zewnetrzne); stosowanie nowych zwiazków
wskazane jest równiez przy leczeniu innych chorób wywola¬
nych przez oddzialywanie antygen-przeciwcialo, chorób,,
takich jak: goraczka sienna, pewne choroby oczu, na przy¬
klad, jaglica; pokrzywka, oraz uczulenie zoladkowo-jelitowe,.
szczególnie u dziecka, na przyklad, uczulenie na mleko.
Wielkosc dawki stosowanej w wymienionych wyzej przy¬
kladach bedzie sie, oczywiscie, wahac, w zaleznosci od uzy¬
tego zwiazku, sposobu podawania i leczenia. Jednakze, na
ogól uzyskuje sie zadawalajace wyniki podajac zwiazki
w dawce o wielkosci od 0,1 do 30 mg na kilogram ciala
zwierzecia; tak jak w badaniu, które przedstawiono w przy¬
kladzie A. Dla ludzi, dzienna dawka wynosi od okolo 1 mg
do 3500mg. Dawka taka moze byc podawana czesciami, od
1 do 6 razy dziennie lub w sposób podtrzymujacy objawy.
Wielkosc dawki odpowiedniej do podawania (poprzez
n inhalaqe lub przez przelyk) wynosi od okolo 0,17 mg
40
do 600 mg zwiazku zmieszanego ze stalym lub cieklym,,
dopuszczalnym z farmaceutycznego punktu widzenia, nos¬
nikiem lub fozczynnikiem.
Mieszanka farmaceutyczna zawierajaca zwiazki wytwa-
45 rzane sposobem wedlug wynalazku lub ich dopuszczalne
farmakologicznie sole zawiera ponadto dopuszczalne far¬
makologicznie wypelniacze, rozczynniki i nosniki.
Przykladami odpowiednich wypelniaczy, rozczynników
i nosników, sa: — stosowane do tabletek i drazetek — lakto-
50 za, skrobie, talk lub kwas stearynowy; do kapsulek — kwas
winowy lub laktoza, do czopów i masci — naturalne lub
utwardzane oleje lub woski; do mieszanek do inhalacji —
' surowa laktoze. Korzystnie, jesli uzywane do mieszanek
do inhalacji (lub do innych mieszanek) zwiazki o wzorze
55 1 lub ich dopuszczalne z farmaceutycznego punktu widzenia
sole, wystepuja w postaci drobnych ziarenek o srednicy
od 0,01 do 10 mikronów i moga byc w razie potrzeby,
uzyte w polaczeniu z lekiem rozszerzajacym oskrzela,
na przyklad, z izoprenalina. Takie rozdrobnienie zwiazku
60 mozna uzyskac, na przyklad, przez roztarcie lub zmielenie.
Mieszanka moze równiez zawierac odpowiednie srodki kon¬
serwujace, stabilizujace i zwilzajace, srodki ulatwiajace
rozpuszczanie, srodki slodzace i barwiace, oraz srodki
zapachowe.
65 Mieszanki do inhalowania moga stanowic równiez roz- >J102 530
twór, na przyklad, roztwór wodny zwiazku o wzorze J.
lub jego dopuszczalnych z farmaceutycznego punktu wi¬
dzenia soli, lub moga stanowic mieszanine zwiazku ze skro¬
plonym pod cisnieniem gazem; mieszanine umieszczona
^w pojemniku zaopatrzonym w wentyl przystosowany do
wypuszczania odmierzonej dawki.
Do okreslenia skutecznosci zwiazku W inbibitowaniu
.uwalniania mediatorów farmakologicznych anafilaksji, moze
byc stosowany przedstawiony nizej sposób postepowania.
W niniejszym tescie, oznacza sie skutecznosc zwiazku
w iunhibitowaniu anafilaksji biernego odczynu skórnego.
Stwierdzono, ze taki sposób badania daje godne zaufania
wskazania jakosciowe zdolnosci badanych zwiazków do
inhibitowania oddzialywan przeciwcialo — antygen.
Do badan uzywa sie szczurów (samców i samice) hodo¬
wlanych rasy Charlec River France (Fisons q wadze od
100 do 150 gram. Szczury zakaza sie podskórnie, w tygod¬
niowych odstepach, larwa N-brasiliensis, w dawkach
wzrastajacych od okolo 2000larw na jedno zwierze do 1:2000
Jarw na jedno zwierze, w celu wprowadzenia infekcji. Po
8 tygodniach z serca kazdego szczura pobiera sie, przez
naklucie, 15—20 ml krwi. Próbki krwi odwirowuje sie
w ciagu 30 minut z szybkoscia 3500 obrotów/minute,
w celu oddzielenia komórek krwi od osocza. Uzyskana suro¬
wice gromadzi sie i uzywa do wytwarzania surowicy za¬
wierajacej przeciwcialo N-brasilierisis.
Wstepne badanie wrazliwosci przeprowadza sie w celu
okreslenia najmniejszej ilosci surowicy potrzebnej óo wy¬
wolania, w opisanej nizej próbie babla o srednicy 2 cm na
skórze badanych zwierzat. Stwierdzono, ze optymalna
wrazliwosc szczurów o wadze w granicach 100—130 g
uzyskuje sie, stosujac surowice rozcienczona osmioma czes¬
ciami fizjologicznego roztworu soli. Taki rozcienczony
roztwór zostal nazwany: przeciwcialo w surowicy A.
Antygen do reakcji z przeciwcialem w surowicy A wy¬
twarza sie przez usuniecie robaków N. brasiliensis z jelita
zarobaczonych szczurów, odwirowanie jednorodnej cieczy
i zebranie górnej warstwy cieczy. Ciecz te rozciencza sie
solanka, uzyskujac roztwór o zawartosci protein 1 mg/ml
zwany roztworem B.
Szczury hodowlane Charles River France/Fisons o wadze
-ciala w granicach od 100 do 130 g sa uczulane przez srod-
skórne wstrzykiwanie 0,1 ml surowicy A w prawy bok.
Uczelenie rozwija sie w ciagu 24 godzin, po czym w szczury
wprowadza sie dozylnie 1 ml/100 g wagi cial, mieszaniny
roztworu B (0,25 ml), roztworu barwnika Evens Blue (0,25
ml) oraz roztwór badanego zwiazku (0,5 ml roztworu o róz¬
nej zawartosci procentowej czynne) substancji). Zwiazki
nierozpuszczalne poddawane sa osobno, dootrzewnowo,
~5 minut przed dozylnym wprowadzeniem roztworu B i bar¬
wnika Evans Blue. Dla kazdego stezenia badanego zwiazku
w roztworze poddaje sie próbie piec szczurów. W kazdej
próbie uzywa sie piec szczurów do badan kontrolnych.
Dawki badanego zwiazku sa tak dobrane, zeby uzyskac
pewien zakres skutecznosci inhibitowania. W trzy minuty
po wstrzyknieciu roztworu B szczury zabija sie, zdejmuje
skóryi odwraca.
Intensywnosc reakcji anafilaktycznej ocenia sie przez
porównanie wielkosci charakterystycznego, niebieskiego
"babla utworzonego przez rozprzestrzenianie barwnika
Evans Blue od miejsca uczulenia, z wielkoscia babla wytwo¬
rzonego u szczura w badaniu kontrolnym.
Wielkosc babla ocenia sie w zakresie od 0 (nie stwierdza
Lsic zadnego babla; oznacza to 100 % inhibicje (do 4) nie
ma zadnej róznicy w wielkosci babli; oznacza to brak inhibi¬
towania). Procentinhibicji dla kazde] wielkosci dawki oblicza
sie ze wzoru:*__ ^ v
(ilosc punktów grupy kontrolnej — ilosc
% inhibicji =;;
punktów grupy leczonej) x 100
40
45
50
55
60
65
ilosc punktów grupy kontrolnej
Dla kazdego zwiazku robi sie wykres: procent, inhibicji
w zaleznosci od wielkosci dawki. Z tego wykresu mozna
okreslic wielkosc dawki niezbednej dla uzyskania 50 %
inhibicjireakcji anafilakcji (ID50).
W powyzszy sposób mozna równiez oceniac skutecznosc
dzialania zwiazków podawanych do jelita i do zoladka.
Przyklad I. a) 5-metoksy-4, 10-dwuketo -4H, 10H-
-benzo [, 2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwukarbonyha
i 7,2 g 5-amino-l-metylotetrazolu rozpuszcza sie razem
w bezwodnej pirydynie i mieszanine miesza w ciagu nocy
w temperaturze 21 °C. Wytracony produkt odsacza sie,
przemywa pirydyna i odsacza do sucha, a nastepnie, roz¬
ciera z zakwaszona woda, odsacza i przemywa woda, ace¬
tonem i eterem. Otrzymany osad suszy sie pod próznia,
uzyskujac 13,0 g substancji o temperaturze topnienia
253—258 °C. Po przekrystalizowaniu z mieszaninydwumety-
lesulfotlenku i wody uzyskuje sie czysty 5-meto£sy-4,
-dwuketo-4H, lOH-benzo [2-b: 3,4-b'] dwupirenp
/2,8-dwu-[N-/l-metylo-5-tetrazolilo/] karbonamid, który
utrzymuje sie w ciagu 3 godzin w 150 ml wrzacego acetonu
pod chlodnica zwrotna, odsacza i suszy w ciagu 24 godzin
w temperaturze 100 °C i pod cisnieniem 0>01 mm, uzyskujac
8,6 g produktu o temperaturze wrzenia 267—268,5 °C
(rozklad).
Wartosci oznaczone: C — 45,8%, H — 3,2%, N — 28,1
. o/r " ¦ " ¦ /o-
Wartosci obliczone dla C19H14N10O7 : C —46,1%,
H —2,9 %,N —28,3 %.
Budowa przestrzenna. Widmo NMR w szesciodeutero-
dwumetylosulfotlenku wykazuje 6 proton, singlet, rezonans
przy t = 5,98 dla dwóch grup N-metylowych, 3 proton,
singlet przy f == 5,91 dla grupy 5-metoksy, oraz 3,1 proton,
singlet, rezonans przy t -3,05, 2,97 i 2,80 dla protonów
3, 9 i 6.
b) Sól dwusodowa 5-metoksy^4, 10-dwuketo-4H, 10H-
-benzo [2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwU[N-/l-nietylo-
-5-tetrazolilo)J-karbpnamidu.
7,0 g 5-metosky-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b:
3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu- [N/l-metyio-5-tetrazoIilo/]
karbonamidu i 2,381 g kwasnego weglanu sodowego ogrze¬
wa sie w 350 ml wody do temperatury 100 °C, az do calko¬
witego rozpuszczenia. Uzyskany goracy roztwór przesacza
sie i przesacz odparowuje pod próznia do sucha. Pozostalosc
rozciera sie z etanolem, odsacza i przemywa etanolem
i eterem. Po wysuszeniu pod próznia, w temperaturze 95 °C,
w ciagu 24 godzin, uzyskuje sie 6,0 g jasno-zóltego osadu
soli dwusodowej 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo
[1,2-b: 3,4-b'] dwupiranb-2,8-dwu ^ [N-(l-metylo-5-te-
trazolilo)] karbonamidu.
Wartosci oznaczone: C — 59,7, H —3,1 i N — 24,5 %.'
Wartosci obliczone dla ^H^N^OyS^ zawierajacego
6,6 % wody: C — 39,6,H — 2,8 iN — 24,3%. ...'. ^'^
Analiza widmowa: Widmo NMR w tlenku deuteru
wykazuje.trzy singlety, rezonans przy 6,38; 6,25 i 6,18 x dla
dwóch grup N-metylowych, oraz grupy 5-metoksylpwej;
ponadto trzy singlety 1 protonowe przy 3,2i, 3,15 i 3,02
t dla protonów 3,9 i 6.
Przyklad II. 5-metoksy-4, i0-dwuketq-4H, 10H-102 530
. 7 ^
-benzo [2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8^dwu [N-(1-metylo-
-5-tetrazolilo)] -karbonamid.
a) Do zawiesiny 1,0 g chlorku 5-metoksy-4,10-dwukato-
-4H, lOH-benzo [, 2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwukarbo-
nylu w 20 roi bezwodnego dwumetyloacetamidu dodaje
sie 0,6 g 5-metyloaminotatrazolu i mieszanine miesza w tem¬
peraturze pokojowej podczas ukraplania 0,8 ml trójetylo-
aminy, oraz w ciagu dalszych 18 godzin. Nastepnie miesza¬
nine wylewa sie do 200 ml wody, odsacza 0,7 g wytraconego
osadu, który przemywa dokladnie goracym etanolem i suszy.
Widmo w podczerwieni uzyskanego produktu wykazuje
silne pasmo przy 2160 cm-1 wskazujac ha wystepowanie
otwartego pierscienia (typu imino-azydowego), krórym
jest pozadany pierscien amidotetrazolowy.
b) 0,6 g osadu uzyskanego w czescr (s) rozpuszcza sie
W, 10 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu
sodowego i ogrzewa w ciagu jednej godziny w temperaturze
100 °G. Wytracony osad odsacza sie, przemywa dokladnie
woda i suszy, uzyskujac 0,5 g wymienionego w tytule zwiaz¬
ku w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia
266—268°C.
Analiza widmowa: Widmowpodczerwieni jest identyczne
z autentyczna próbka tego zwiazku (patrz przyklad 1).
¦Równiez identyczne jest widmo NMR dwóch próbek
w szesciodeuterodwumetylosulfotleriku.
Przyklad III. 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, 10H-
-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu- [N- (1-benzylo-
-5-tetrazolilo)] karbonamid.
g chlorku 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo
[2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwukarbonylu i 11,7 g
-amino-l-benzylotetrazolu rozpuszcza sie równoczesnie
w 200 ml N, N-dwu-metyloacetamidu. Dodaje sie 12,2 ml
trójetyloaminy i miesza w ciagu 18 godzin w temperaturze
S)21°C. Nastepnie mieszanine ochladza sie do temperatury
0°C i odsacza chlorek trójetyloaminowy. Przesacz odparo¬
wuje sie pod próznia do sucha, uzyskujacy czerwony olej,
który, nastepnie, rozciera sie z rozcienczonym kwasem
chlorowodorowym. Uzyskany bialy osad odsacza sie, prze¬
mywa rozcienczonym kwasem chlorowodorowym, woda
i suszy pod próznia. Nastepnie osad ogrzewa sie z 10%
roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego, odsacza,
przemywa woda, acetonem i eterem i suszy pod próznia.
Uzyskuje sie 10 g wymienionego w tytule zwiazku, w postaci
kremowego proszku o temperaturze 250°C (rozklada sie
beztopnienia).
Wartoki oznaczone: C — 56,0, H —3,5, N^21 %.
Wartosci obliczone dla Q3H22N10O7 : C — 57,5, H —
.— 3,5, N — 21,5%.
Analiza widmowa: Widmo NMR w szesciodeuterodwu--
metylosulfotlenku wskazuje na singlet 3 protonowy przy
,95 T dla grupy 5-metoksylowej, dwa singlety 2-protonowe
przy 4,36 i 4,27 t dla grup metylonobenzylowych, trzy
singlety 1 protonowe przy 3,05, 3,00 i 2,80 x dla protonów
3,9 i 6, oraz singlet 10 protonowy przy 2,63 x dla protonów
z pierscienia aromatycznego grup benzylowych. Widmo
w podczerwieni wykazuje intensywne pasma przy 3250
(NH rozc.) cm-1, 1655 (4-keto/cm-1 i 1590 (wiazanie
aromatyczne C-C rozc.) cm*1.
Przyklad IV. 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, 10H-
-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-(3-tetrazo-
lilo)] karbonamid.
a) chlorek 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo
[1,2-b: 3,4-b] dwupirano-2, 8-dwukarbonylowy.
28,0 g kwasu 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo
8
Jl,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,8-dwukarboksyIowego i 22,4 g-
chlorku tionylu utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w stanie
wrzenia pod chlodnica zwrotna w 800 ml dwuchloroetanu
zawierajacego 16 kropli dwumetyloformamidu. Nastepnie-
mieszanine schladza ste i przesacza, uzyskujac 25,0 g chlorku
kwasu dwukarboksylowego w postaci bialych igiel o tem¬
peraturze topnienia 242—243 °C (rozklad.).
Wartosci oznaczone: C — 48,5 i H — 1,65%.
Wartosciobliczone dla C15H601207 :C — 48,8 iH —
—1,6%.
Analiza widmowa: Przy pomocy spektrometru masowego-
oznaczono, ze ciezar czasteczkowy zwiazku wynosi 368.
Widmo w podczerwieni wykazuje pasma karbonylowe
przy 1760 cm-1 i 1650 cm-1 wywolane odpowiednio grupa;
chlorku kwasowego i *grupa 4-ketonowa. Widmo NMR
w deuterochloroformie wykazuje trzy singlety przy 2yS
(H3 i H9), 3,1 (H6) i 5,93 (OCH3). Dalsze potwierdzenie
struktury chlorku kwasowego uzyskano po wytworzeniu-
i zbadaniu pochodnej dwuanilidowej.
b) 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b:
3,4-b']-dwupirano-2, 8-dwu [N-/5-tetrazolilo)] karbona¬
mid.
Do mieszanej mieszaniny 24,0 g chlorku 5-metoksy*
-4,10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'J dwupirano-2
8-dwukarbonylu i 30,0 g bezwodnego 5-aminotetrazolu.
w 200 ml dwumetyloacetamidu, dodaje sie 40 ml trój¬
etyloaminy (natychmiast pojawia sie roztwór) i ogrzewa
sie w ciagu 1,5 godziny w temperaturze 100°C. Wytracony
osad odsacza sie, przemywa goracym dwumetyloaceta-
midem i suszy pod próznia w temperaturze 80 °C. Uzyskuje:
sie 11,0 g wymienionego w tytule zwiazku w postaci plowo-
zóltego osadu o temperaturze topnienia 300°C.
Wartosci oznaczone: C — 42,0, H — 2,8 i N — 29,0 %-
Wartosci obliczone dla Q7H10N10O7 zawierajacego 4,1 %
wody: C — 42,0, H — 2,6 i N — 28,8%.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni wykazuje
pasma — NH przy 3500 — 3260 cm-1, pasma grup karbo-
nyloamidowych przy 1720 i 1705 cm-1 i silne pasmo przy^
1660 cm-1 wywolane przez grupy 4-katonowe. Widmo
4 NMR w szesciodeuterodwumetyloaulfotlenku wykazuj e^
cztery singlety przy 2,95 i 3,12, 3,11 i 6,05 pik najwyzszy
wywolany jest grupa metoksylowa. Protony NH daja sze¬
rokie i niskie pole sygnalów. /
c) sól sodowa 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, 10H-
45 -benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,8-dwu [N-(5-tetrazo-
lilo)] karbonamidu.
Do mieszaniny 10,25 g 5-metoksy^4, l0-dwuketo-4H/
lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-(5-
-tetrazolilo)]-karbonamidu i 5,70 g kwasnego weglanu:
sodowego dodaje sie 400 ml wody i chlodzac uzyskany
roztwór w lazno lodowej, dodaje sie etanolu w nadmiarze.
Wytracony osad soli dwusodowej odsacza sie i krystalizuje
z mieszaniny wody z etanolem, uzyskujacy 10,0 g trójwod-
g5 nej, dwusodowej soli 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, 10H-
-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu[N-(3-tetrazo-
lilo)] karbonamidu w postaci zóltego ofcadu.
Wartosci oznaczone: C — 36,3, H — 2,5 i N — 24,7%.
Wartosci obliczone dla Q7H8N10Na2O7 .3H20: C — 36,3*
^ H —2,45 i N —24,9%.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni wykazuje
szerokie pasmo przy 1700 cm-1 wywolane grupanu' amino-
karbonylowymi i podobne pasmo przy 1660 cm-1 wywolane
grupami 4-ketokarbonylowyrni. Widmo NMR w szescio-
65 ^euter°dwumetylosulfotlenku wykazuje cztery singlety-102 530
przy 2,65, 3,1, 3,22 i 6,05 x. Pole najwyzsze wywolane jest
grupa metoksylowa.
Przyklad V. Sól dwu-trójetarioloaminowa 5-nieto-
lay-4,10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupira¬
no-2, 8-dwu-[N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do zawiesiny 2,5 g 5-matoksy-4, 10-dwuketo-4H, 10H-
-benzo- [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,8-dwu- [N-(59-tetrazo-
lilo)] karbonamidu w 30 ml wody dodaje sie, mieszajac,
^roztwór 1,60 g trójetanoloaminy w 20 ml wody i mieszanine
ogrzewa sie az do zakonczenia reakcji. Nastepnie
mieszanine przesacza sie. Przesacz osusza sie metoda wy¬
mrazania, uzyskujacy, z wydajnoscia 78 %, 2,2 g pozadanej
soli w postaci zóltego proszku o temperaturze topnienia
150—152°C (rozkl.).
Wartosci oznaczone: C — 44,58, H — 5,63 i N — 21,68
/o*
Wartosci obliczone dla C^H^N^O^ zawierajacego
8,11 % wody: C — 44,58, H — 5,4 i N — 21,5%.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni wykazuje
pasma wywolane przy 1700 cm-1 grupa karbonyloamidowa,
a przy 1650 cm-1 grupa piranokarbonylowa. Widmo NMR
w szesciodeuterodwumetylosulfotlenku wykazuje singlety
przy 2.76, 3.07, 3.2 i 6,0 w stosunku 1:1:1:3 i dwa triplety
przy 6.3 i 6.83 wywolana grupami metylonowymi pozosta¬
losci trójetanoloaminowej.
Przyklad VI. Sól dwu-/N-metyloglutaminowa/-5-
-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b']
>dwupirano-2, 8-dwu [N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do mieszanej zawiesiny 2,5 g 5-metoksy-4,10-dwuketo-
-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu[N^
-(5-tetrazolilo)] karbonamidu w 30 ml wody dodaje sie
roztwór 2,095 g N-metyloglutaminy w 20 ml wody i miesza¬
nine ogrzewa az do zakonczenia reakcji, a nastepnie, prze¬
sacza. Przesacz osusza sie metoda wymrazania, uzyskujac,
z wydajnoscia 85 %, 4,0 g pozadanej soli w postaci zóltego
proszku o temperaturze topnienia 140—142 °C (rozkl).
Wartosci oznaczone: C — 43,0, H — 5,3 i N — 19,03 %.
Wartosci obliczone dla C31H44N12017 zawierajacego 1 % -
-wody: C — 43,0, H — 5,2 i N — 19,4 %.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni wykazuje
bardzo szerokie pasmo w zakresie 3500—2000 cm"1
(rozsuniete NH i OH). Grupy karbonyloamidowe daja
sygnaly przy 1700 cm-1, a grupy piranokarbonylowe przy
1650 cm-1. Widmo NMR w szesciodeuterodwumetylo-
sulfotlenku wykazuje singlety przy 2.6,3.06 i 6.0 w stosunku
1:1:1:3. Multiplet przy 6.3 — 7.4t wywolany jest protona¬
mi z pozostalosci cukru.
Przyklad VII. Sól wapniowa 5-metoksy-4,10-dwu-
keto-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu
[N- (5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do mieszaniny 10,0 g 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H»
lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-(5-
-tetrazolilo)] karbonamidu i 3,60 g kwasnego weglanu
godowego dodaje sie 200 ml wody i miesza, ogrzewajac,
az do zakonczenia reakcji. Nastepnie mieszanine przesacza
: sie i dodaje roztworu 3,52 g azotanu wapniowego w 10 ml
wody, mieszajac w temperaturze pokojowej. Po dodaniu
•calej ilosci roztworu, mieszanine chlodzi sie w lazni lodowej
i przesacza. Osad*przemywa sie dokladnie etanolem i suszy
pod próznia w temperaturze 90°C, uzyskujac 10,4 g soli
wapniowej w postaci zóltego proszku o temperaturze top¬
nienia 250 °C.
WartoscLoznaczone: C — 32,2, H — 3,2 i N — 22,5%.
Wartosci obliczone dla C17H8CaN10O zawierajacego
.4 % wody: C — 32,2, H — 3,5 i N — 22,5%.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni jest zgodne
z zalozona budowa zwiazku, posiadajaca pasmo grupy karbo-
nyloamidowej przy 1690 cm"1. Widmo NMR w szescio-
deuterodwumetylósulfotlenku wykazuje cztery singlety przy
2.7, 3.09, 3.11 i 6.0 t w stosunku 1:1:1:3.
Przyklad VIII. Sól dwulitowa ~5-metoksy-4, 10-
-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,
8-dwu [N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do mieszanej zawiesiny 1,00 g 5-metoksy-4,10-dwuketo-
-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu
[N- (5-tetrazolilo)] karbonamidu w 40 ml wody dodaje
sie roztwór 0,18 g jednowodnego wodorotlenku litowego
w 10 ml wody. Roztwór przesacza sie, osad osusza sie na
drodze wymrazania, uzyskujac 0,95 g soli dwulitowej
w postaci zóltego proszku o temperaturze topnienia 250°C.
Wartosci oznaczone: C — 37,4, H — 2,8 i N — 25,5 %.
Wartosci obliczone dla C17H8Li2N10O7 zawierajacego
12,2 % wody: C — 37,5, H — 2,85, N — 25,7 %.
Analiza widmowa: Widmo NMR w szesciodeuterodwu-
metylosulfotlenku wykazuje cztery singlety przy 2.65,
3.05,3.18 i 6.0 w stosunku 1:1:1:3. Widmo w podczerwieni
dla soli zgodne jest z zalozona jej budowa posiadajaca pasmo
grupy karbonyloamidowej przy 1690 cm-1, oraz inne pasma
wywolane grupami 4-ketonowymi i pierscieniem aromatycz¬
nym.
Przyklad IX. Sól dwupotasowa 5-metoksy-4, 10-
-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,
8-dwu [N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do mieszaniny 7,00 g 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H,
lOH-benzo [1,2-b: 3-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-(5-
-tetrazolilo)] karbonamidu i 3,00 g kwasnego weglanu
potasowego dodaje sie 350 ml wody i mieszanine ogrzewa
az do uzyskania roztworu. Uzyskany roztwór przesacza sie
i schladza. Po dodaniu acetonu uzyskuje sie 4,5 g pozadanej
soli dwupotasowej w postaci zóltego osadu o temperaturze
topnienia powyzej 250 °C.
Wartosci oznaczone: C — 33,3, H — 2,6 i N — 22,8 %.
40 Wartosci obliczone dla Ct7H8K2N10O7 zawierajacego
11.5 % wody: C — 33,3, H — 2,6 i N — 22,85 %.
Analiza widmowa: Widnio NMR w szesciodeuterodwu-
metylosulfotlenku wykazuje cztery singlety przy 2.62,
3,08,3.2 i 6.0 t w stosunku 1:1:1:3. Widmo w podczerwieni
45 wykazuje bardzo duze rozszerzenie pasma grupy karbonylo¬
amidowej przy 1690 cm-1.
Przyklad X. Sól dwu-trój-(hydroksymetylo)-mety-
' loaminowa 5-metoksy-4,10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b:
3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-(5-tetrazolilo)] karbona¬
midu.
2,6 g tj. 0,02146 mola trój- (hydroksymetylo) metyloaminy
i 5 g tj, 0,01073 mola 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, 10H-
-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu[N-(5-tetra¬
zolilo)] karbonamidu ogrzewa sie- w 100 ml wody az do
calkowitego rozpuszczenia. Uzyskany roztwór przesacza
sie, przesacz osusza na drodze wymrazania, uzyskujac, po
wysuszeniu pod próznia. 7,0 g pozadanej soli o temperaturze
topnienia 160—175°C (rozkl.).
60 Wartosci oznaczone: C — 39,9, H — 4,9 i N — 22,05%.
Wartosci obliczone dla C25H32N12013 zawierajacego
,8 % wody: C — 39,9, H — 4,9 i N — 22,3 %.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni wykazuje
piki przy 1700 (amid-I) cm"1, 1650 (4-keto) cm"1 i 1600
65 cm-1.
55102 530
11
Przyklad XI. Sól dwumorfoliriowa 5-metoksy-4,
>10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,
8-dwu[N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do zawiesiny 5,0 g tj, 0,010703 mola 5-metoksy-4,
-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-2,
8-dwu [K-(5-tetrazolilo)] karbonamidu w 50 ml wody
dodaje sie 1,87 g tj. 0,02146 mola morfoliny i mieszanine
ogrzewa a? do calkowitego rozpuszczenia. Uzyskany roz¬
twór przesacza sie, przesacz osusza metoda wymrazania,
uzyskujac, po wysuszeniu pod próznia w temperaturze
70 °C, 5,9 g pozadanej soli o temperaturze topnienia 70 °C,
,9 g^ozadanej soli otemperaturze topnienia231 °C (rozk.).
Wartosci oznaczone: C — 44,0, H — 5,1 i N — 24,4 %.
Wartosci obliczone dla C25H28N1209 .4H20: C — 44,9,
H —5,0 i N —24,6%.
Analiza widmowa: Widmo w podczerwieni wykazuje
piki przy 1700 (amid I) cm-1, 1650 (4-keto) cm"1 i 1600
(aromatyczna) cm-1:
Przyklad XII. Sól dwuetamoloaminowa 5-metoksy-
-4,10-dwuketo-4H, lOH-benzo [1,2-b: 3,4-b'] dwupirano-
-2, 8-dwu [N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu.
Do zawiesiny 5 g tj. 0,0107$ mola 5-metoksy-4, 10-dwu-
keto-4H, lOH-benzo (1,2-b: 3,4-b') dwupirano-2, 8-dwu
[N-(5-tetrazolilo)] karbonamidu w 75 ml wody dodaje sie
1.2 ml tj. 0,0286 etanoloaminy i mieszanine ogrzewa sie
az do calkowitego rozpuszczenia. Uzyskany roztwór osusza
sie przez wymrazanie. Uzyskuje sie, po wysuszeniu uzyska¬
nego osadu, przemyciu eterem i ponownym wysuszeniu
pod próznia 5,2 g pozadanej soli o temperaturze topnienia
182°C (rozklad).
Wartosci oznaczone: C —41,4, H— 4,7 i N — 27,9%.
Wartosci obliczone dla C^H^N^O, zawierajacego 3,5 %
wody: C— 41A H — 4,5 i N — 27,5 %.
Analiza widmowa. Widmo w podczerwieni wykazuje
pik$ pr^y 1700 (amid I) cm"1, 1650 (4-keto) cm"1 i 1600
cm'-1.
Przyklad XIII. a) 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-
-benzo [1,2-b: 5,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-tetrazolilo-
-5)] karboksyamid.
2,0 g kwasu 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-benzo
[1^2-b:5,4-b'] dwupirano-2, 8-dwukarboksylowego, 30 ml
1,2-dwuchloroetanu, 3,4 g chlorku tionylu i 5 kropli dwu-
metyloformamidu ogrzewa sie razem pod chlodnica zwrotna
przez 3 godziny uzyskujac roztwór. Roztwór ten odparowuje
sie i uzyskana stala pozostalosc rozciera sie na proszek
z eterem etylowym,filtruje i suszy uzyskujac 2,0 g surowego
chlorku kwasowego.
Do roztworu 2,0 g surowego kwasowego i 5-aminotet-
razolu w 50 ml suchego dwumetyloacetamidu dodaje sie
1.3 g trójetyloaniliny po czym roztwór pozostawia sie
w temperaturze pokojowej na kilkanascie godzin. Miesza¬
nine reakcyjnafiltruje sie, filtrat odparowuje sie prawie do
suchosci i dodaje sie acetonu. Uzyskanie zólte cialo stale
filtruje sie i rekrystalizuje z dwumetyloformamidu uzyskujac
4,6-dwuketo-10-propylo-4H,6H-benzo [l,2rb:5,4-b] dwu-
pirano-2,8-dwu [N-tetrazolilo-5] karboksyamid jako smie-
tankowo zabarwione cialo stale zawierajace dwumetylofor-
mamid którego nie daje sie usunac przez suszenie. Cialo
stale rozpuszcza sie w nasyconym roztworze kwasnego
weglanu sodowego i zakwasza rozcienczonym kwasem
chlorowodorowym. Uzyskany zel odwirowuje sie, przemywa
woda, ponownie odwirowuje i suszy uzyskujac 0,62 g
czystego 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-benzo [1,2-b:
12
,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu [N-tetrazolilo-5]-karboksy-
amidu. '
Wydajnosc = 22%, temperatura topnienia —30Q°C.
NMR (C)-DMSO d6 1.0 (tryplet, 3H); 1,8 (multiplet,.
2H); 3,4 (tryplet, 2H); 7,3 (singlet, 2H); 8,5 (singlet, 1H).
b) Sól dwusodowa 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-
-benzo [1,2-b:5,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu-[N-(tetrazo¬
lilo-5)] karboksyamidu.
0,62'g 4,6-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-benzo [1,2-b:
5,4-b'] dwupirano-2, 8-dwu-[N-(tetrazolilo-5)] karbo¬
ksyamidu i 0,22 g kwasnego weglanu sodu rozpuszcza sie
w 30 ml destylowanej wody i roztwór odparowuje sie ze
stanu zamrozenia przez kilkanascie godzin uzyskujac 0,64 g
zóltego ciala stalego stanowiacego sól dwusodowa 4,6-
-dwuketo-10-propylo-4H, 6H-benzo [1,2-b:5,4-b'] dwu¬
pirano-2,8-dwu [N-(tetrazolilo-5)] karboksyamidu.
Analiza: dla C19H12N10Na2O6 + 17,1% wody
oznaczono: C — 36,24; H — 3,67; N — 21,5
obliczono: C — 36,24; H — 3,8; N — 22,2.
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania nowego benzodwupiranokarbo- ksyamidotetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R«, i R10 25 sa takie same lub rózne, przy czym gdy R9 i R10 sa róz¬ ne to jeden oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylo- wa o 2 — 6 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa, której czesc alkilowa zawiera 1—6 ato- 3q mów wegla, grupe alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 2—6 atomach wegla grupy karbo- nylowej, jedna lub wiecej sasiadujacych ze soba par P, Q, R i T oznaczaja lancuch o wzorze 2, w którym R9 i Rl(h maja wyzej podane znaczenie, a te z podstawników P, Q, 35 R i T które nie tworza pierscienia o wzorze 2 moga byc tafcie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksylowa, alkenylowa, alkenyloksylowa, grupy alkilowa lub alkoksylowa podstawione grupa hydroksylowa, alkoksy¬ lowa,arylowa lub atomem chlorowca,grupe aminowa, nizsza 40 grupe jedno lub _ dwualkiloaminowa, grupe aminoalko- ksylowa, grupe aminoalkoksylowa podstawiona nizsza grupe alkilowa, grupe nitrowa, hydroksylowa, atom «hlo- rowca, grupe acylowa lub aryloksylowa oraz jego dopuszczal¬ nych pod wzgledem farmakologicznym soli, znamienny 45 tym, ze halogenek kwasowy lub mieszany bezwodnik zwiazku o wzorze 11, w którym P, Q, R i T maja wyzej po¬ dane znaczenie z ograniczeniem, ze sasiadujaca para pod¬ stawników P, Q, R i T oznaczaja lancuch -O-C(COOH) = CHCO- poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3,, 50 w którym R9 i R1<} maja wyzej podane znaczenie i jezeli to pozadane lub niezbedne, przeprowadza sie zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub odwrotnie..
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci akceptora kwasu w temperaturze- 55 od—15° do+20°C.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie mieszany bezwodnik pochodzacy z kwasu sulfonowego^ lub alkoksymrówkowego.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje 60 prowadzi sie w rozpuszczalniku, który ani nie reaguje ze zwiazkiem o wzorze 3 ani z mieszanym bezwodnikiem ani z halogenkiem kwasowym.
5. Sposób wytwarzania nowego benzodwupiranokarbo- ksyamidotetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R9 i Rio, 65 sa jednakowe i oznaczaja atomy wodoru a jedna lub wiecej102 530 13 sasiadujacych ze soba par P, Q, R i T oznaczaja lancuch o wzorze 2, w którym R$ i R10 maja wyze; podane znaczenie, a te z podstawników P, Q, R i T, które nie tworza pierscie¬ nia o wzorze 2 moga byc takie same lub rózne.i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksylowa, alkenyIowa, alkenyloksylowa, grupy alkilowa lub alkoksylowa podsta¬ wione grupa hydroksylowa, alkoksylowa, arylowa lub ato¬ mem chlorowca, grupe aminowa, nizsza grupe jedno lub dwualkiloaminowa, grupe aminoalkoksylowa, grupe amino- alkoksylowa podstawiona nizsza grupa alkilowa, grupe nitrowa, hydroksylowa, atom chlorowca, grupe acylowa lub aryloksylowa oraz jego dopuszczalnych pod wzgledem farmakologicznym soli, znamienny tym, ze chlorek kwa¬ sowy zwiazku o wzorze 11, w którym P, Q, R i T maja wyzej podane znaczenie z ograniczeniem, ze sasiadujaca para podstawników P, Q, R i T oznaczaja lancuch-O-C (COOH)=CHCO- poddaje sie reakcji z 5-aminotetrazo- lem i jezeli to pozadane lub niezbedne przeprowadza sie zwiazek o/Wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub odwrotnie. ¦ ' •
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w warunkach bezwodnych w temperaturze 20—100 °C.
7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako halogenek kwasowy stosuje sie chlorek kwasowy.
8. Sposób wytwarzania 5-metoksy-4, 10-dwuketo-4H, lOH-benzo (l,2-b;3,4-b') dwupirano-2, 8-dwu[N-(5- -tetrazolilo)] karboksyamidu lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, ze 5-aminotetrazol poddaje sie reakcji z chlorkiem 5-metoksy-4, 10-dwuketo- -4H, lOH-benzo (1,2-b; 3,4-b') dwupirano-2, 8-dwukarbo- nylowym.
9. Sposób wytwarzania nowego benzodwupiranokarbo- ksyamidotetrazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R9 i Rio 14 sa takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, grupe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe fenylowa, grupe fenyloalkilowa, której czesc alkilowa zawiera 1—6 atomów wegla, grupe 5 alkanoilowa o 2—6 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 2—6 atomach wegla grupy karbonylowej, z ograniczeniem ze R9 musi byc atomem wodoru gdy R10 oznacza atom wo¬ doru, jedna lub wiecej sasiadujacych ze soba par P, Q, R i T oznaczaja lancuch o wzorze 2, w którym R, i R10 maja wyzej io podane znaczenia, a te z podstawników P, Q, R i T, którenie tworza pierscienia o wzorze 2 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa, alkoksy¬ lowa, alkenylowa, alkenyloksylowa, grupy alkilowa lub alkoksylowa podstawione grupa hydroksylowa, alkoksylowa, 15 arylowa lub atomem chlorowca, grupe aminowa, nizsza grupe jedno lub dwualkiloaminowa, aminoalkoksylowa, grupe aminoalkoksylowa podstawiona nizsza grupa alkilowa, grupe nitrowa, hydroksylowa, atom chlorowca, grupe acylowa lub aryloksylowa oraz jego dopuszczalny pod 20 wzgledem farmakologicznym soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 11, w którym P, Q, R i T maja wyzej po¬ dane znaczenie z ograniczeniem, ze sasiadujaca para pod¬ stawników P, Q, R i T oznaczaja lancuch -0-C(COOH)= =CHCO- lub ester zwiazku o wzorze 11 lub jego miesza- 25 ny bezwodnik gdy R9 i R10 we wzorze 1 maja oznaczac atomy wodoru poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R9 i R10 maja wyzej podane znaczenie i jezeli to pozadane lub niezbedne przeprowadza sie w zwiazek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalna sól lub 30 odwrotnie.
10. Sposób wedlug zastrz. 9 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym w warunkach reakcji w temperaturze 100—200°C. *102 530 P O CONR-C-N-R WZÓR O -COCH = CCONRQ- C- N -R.n WZÓR 2 RnNH-C- N -R1A 9 // * 10 WZÓR 3102 530 Rin- N~C-RQNOC 10 / u 9 CONR-C-N-R.. 9 // \ 10 WZÓR k R10-N-C-RgNOC O P O CONRn-C-N-R1A 9 « \ 10 WZÓR 5102 530 Rin-N~C-RQNOC iu / w y N P O 2!i-CONRn-C-N-Rin 9 * v 10 N\f'N N WZÓR 6 OH 1 S' -C = N -C N —N N — i R10 WZÓR 7 NH N / -CON = C \ 10 WZÓR 8 N — N ) R.102 530 N N ¦CON=C / \ N—NH R 10 WZÓR 9 CONRn - C N —NH N=N WZÓR 10 P O Q R " "T "O" ^COOH WZÓR 11
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5599772 | 1972-12-05 | ||
| GB3904673*[A GB1449810A (en) | 1972-12-05 | 1973-08-17 | Benzo-or naphtho-dipyran-di-n-tetrazolyl- -carboxamide derivative methods for their production and compositions containing them |
| GB3904773 | 1973-08-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL102530B1 true PL102530B1 (pl) | 1979-04-30 |
Family
ID=27259543
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1973167040A PL102530B1 (pl) | 1972-12-05 | 1973-12-04 | Sposob wytwarzania nowego benzodwupiranokarboksyamidotetrazolu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS4993366A (pl) |
| AR (1) | AR210310A1 (pl) |
| CH (1) | CH593277A5 (pl) |
| DD (1) | DD109387A5 (pl) |
| DE (1) | DE2360331A1 (pl) |
| ES (1) | ES421132A1 (pl) |
| FR (1) | FR2208670B1 (pl) |
| GB (1) | GB1449810A (pl) |
| IE (1) | IE38544B1 (pl) |
| IL (1) | IL43709A (pl) |
| LU (1) | LU68934A1 (pl) |
| MW (1) | MW6873A1 (pl) |
| NL (1) | NL7316658A (pl) |
| NO (1) | NO141517C (pl) |
| PL (1) | PL102530B1 (pl) |
| SE (1) | SE409205B (pl) |
| SU (1) | SU553934A3 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4792547A (en) * | 1985-12-26 | 1988-12-20 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazine-2-carboxamide derivatives useful in treating allergic disease |
| JP4340545B2 (ja) * | 2002-04-23 | 2009-10-07 | ロレアル | 毛髪の成長を促進し及び／又は抜毛を防止又は遅延化するための化粧品組成物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1354477A (en) * | 1970-04-02 | 1974-06-05 | Fisons Ltd | Benzo di and tri-pyrones |
| GB1321879A (en) * | 1970-12-30 | 1973-07-04 | Fisons Ltd | Di-carboxybenzopyrano-benzopyrans |
| BE789822A (fr) * | 1971-10-08 | 1973-04-06 | Allen & Hanburys Ltd | Nouveaux composes heterocycliques |
-
1973
- 1973-08-17 GB GB3904673*[A patent/GB1449810A/en not_active Expired
- 1973-11-23 IE IE2129/73A patent/IE38544B1/xx unknown
- 1973-11-27 IL IL43709A patent/IL43709A/en unknown
- 1973-11-27 MW MW68/73*UA patent/MW6873A1/xx unknown
- 1973-12-03 FR FR7342955A patent/FR2208670B1/fr not_active Expired
- 1973-12-04 CH CH1694773A patent/CH593277A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-04 LU LU68934A patent/LU68934A1/xx unknown
- 1973-12-04 SE SE7316373A patent/SE409205B/xx unknown
- 1973-12-04 DE DE2360331A patent/DE2360331A1/de not_active Withdrawn
- 1973-12-04 ES ES421132A patent/ES421132A1/es not_active Expired
- 1973-12-04 NO NO4629/73A patent/NO141517C/no unknown
- 1973-12-04 SU SU1977568A patent/SU553934A3/ru active
- 1973-12-04 PL PL1973167040A patent/PL102530B1/pl unknown
- 1973-12-05 JP JP48135465A patent/JPS4993366A/ja active Pending
- 1973-12-05 NL NL7316658A patent/NL7316658A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-12-05 DD DD175118A patent/DD109387A5/xx unknown
-
1976
- 1976-12-04 AR AR251356A patent/AR210310A1/es active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MW6873A1 (en) | 1974-07-10 |
| CH593277A5 (pl) | 1977-11-30 |
| JPS4993366A (pl) | 1974-09-05 |
| AU6305073A (en) | 1975-05-29 |
| IE38544L (en) | 1974-06-05 |
| NL7316658A (pl) | 1974-06-07 |
| DE2360331A1 (de) | 1974-06-06 |
| GB1449810A (en) | 1976-09-15 |
| IL43709A0 (en) | 1974-03-14 |
| AR210310A1 (es) | 1977-07-29 |
| ES421132A1 (es) | 1976-04-16 |
| SU553934A3 (ru) | 1977-04-05 |
| NO141517B (no) | 1979-12-17 |
| FR2208670A1 (pl) | 1974-06-28 |
| IL43709A (en) | 1977-04-29 |
| LU68934A1 (pl) | 1974-07-05 |
| NO141517C (no) | 1980-03-26 |
| SE409205B (sv) | 1979-08-06 |
| IE38544B1 (en) | 1978-04-12 |
| FR2208670B1 (pl) | 1978-01-13 |
| DD109387A5 (pl) | 1974-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166084B (da) | Imidazoquinolinyletherderivater og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| JPH0248578A (ja) | 複素環式化合物、その製造方法並びにその使用 | |
| PL166512B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL | |
| JPS63295570A (ja) | キサンテノン−４−酢酸誘導体 | |
| PT86369B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados dos acidos 5-pentilamino-5-oxopentanoico e 4-pentilamino-4-oxobutanoico com accao antagonica em relacao a colecistoquinina | |
| JPS6126546B2 (pl) | ||
| PL96047B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych 4-hydroksy-3-nitrokumaryny | |
| Cherkez et al. | Synthesis, saludiuretic, and antihypertensive activity of 6, 7-disubstituted 1 (2H)-and 3, 4-dihydro-1 (2H)-phthalazinones | |
| JPH0141637B2 (pl) | ||
| PL102530B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowego benzodwupiranokarboksyamidotetrazolu | |
| DE2740836A1 (de) | Anellierte indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| SU578869A3 (ru) | Способ получени 4-окси-3-нитрокарбостирилов | |
| SU1279530A3 (ru) | Способ получени замещенных пиррол или пиридо /2,1- @ / хиназолинов или их солей | |
| US3804857A (en) | Benzo-dithiapyrone dicarboxylic acids | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| US3857856A (en) | 4-oxo-4h-1-benzopyran and 4-oxo-4h-1-thiabenzopyran compounds | |
| BE897208A (fr) | Composes de carbostyryle | |
| US3879411A (en) | Ditetrazolyl-benzodipyrans | |
| Blood et al. | Attempted Syntheses of Compounds Containing the 1, 6-Diazacyclodecapentaene Ring | |
| US4882354A (en) | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents | |
| JPS6042367A (ja) | 抗腫瘍剤としてのフエニルキノリンカルボン酸および誘導体 | |
| JPH0234952B2 (pl) | ||
| US4085115A (en) | Carboxamido tetrazoles | |
| JPH01199909A (ja) | 抗アレルギー用医薬組成物 | |
| Perkin et al. | CLXXXVI.—Conditions of formation of rings attached to the o-, m-, and p-positions of the benzene nucleus. Part I. The action of sodium on o-phenylenediacetic ester |