DE2360331A1

DE2360331A1 - Benzo- und naphthodipyranderivate und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2360331A1
Application number: DE2360331A
Authority: DE
Inventors: Joachim Augstein; Roger Charles Brown; Hugh Cairns; Norman Harold Rogers
Original assignee: Fisons Ltd
Current assignee: Fisons Ltd
Priority date: 1972-12-05
Filing date: 1973-12-04
Publication date: 1974-06-06
Also published as: AR210310A1; IE38544L; CH593277A5; IL43709A0; DD109387A5; IE38544B1; ES421132A1; MW6873A1; FR2208670A1; AU6305073A; IL43709A; GB1449810A; NO141517C; NO141517B; NL7316658A; LU68934A1; FR2208670B1; SE409205B; SU553934A3; PL102530B1

Description

Benzo- und Naphthodipyranderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht r.icb auf neue Benzo- .und Maphthodipyrnnderivate.

Erfindunpsgemäß werden Verbindungen (die als Verbindung I bezeichnet werden sollen), in welchen zwei"Ketten der allgemeinen Formel . .

-^c — N^- R

N-

, (XX)

worin jedes Faar von P_q und R_1n gleich oder verschieden sein kann und R_q und R^_n jeweils gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl. mit 1 bis 6 Kob lens to ff atomen , Alkenyl· mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl-(alkyl mit 1 bis G Kohlenstoffatomen), Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeuten, an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, und deren pharmazeutisch verwendbare Derivate vorgesehen.

Insbesondere werden Verbindungen der allgemeinen

Formel " ■ " "

, (Ix)

Ά 0 98-237 1 13 8

BAD ORIGINAL.

236033Ί

worin ein oder mehrere benachbarte Paare P, Q, P und T eine Kette der Formel (XX) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

N N

worin Ba und Eb ein Paar der Gruppen: eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und -CPa=CRb- darstellen; bedeuten oder ein benachbartes Paar P, Q, R und T eine Gruppe der allgemeinen Formel

, (XI)

ist, worin P und P. uid jene Gruppen F, Q, P und T, die nicht eine Kette der Formel (XX) oder eine Gruppe der Formel (X) oder (XI) bilden, gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff; Alkyl; Alkoxy; Alkenyl; Alkenyloxy; hydroxy-, alkoxy-, aryl- oder halogensubstituiertes Alkyl oder Alkoxy; Amino; Mono- oder Di-nied.alkylamino; Aminoalkoxv; nied.alkylsubstituiertes Aminoalkoxy; Nitro, Hydroxy; Halogen; Acyl oder Aryloxy . bedeuten und P_ und P^_n die oben

40982 3/1138

angegebene Bedeutung haben, vorgesehen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf
ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen (I) und
deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, welches darin besteht , daß

a_o) eine Verbindung (die als Verbindung Ia bezeichnet werden
soll) hergestellt wird,- worin zwei Ketten der allgemeinen
Formel .

I '
' O

TOOCh=C-CONR₉-^c-N-H _."■■-.

worin. R.„ die oben angegebene Bedeutung hat,; an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Näphthalinringsystems hängen,
indem eine Gruppe R. .. von einer Verbindung (die als Verbindung II bezeichnet werden soll) entfernt wird, in der
zwei Ketten der allgemeinen Tormel

ι
Θ

^^N . ,(XXb)

worin i* die oben angegebene Pedeutunp; hat und R₁₁ eine Gruppe darstellt ,die durch V7asserstoff ersetzt werden kann, an jeweils! ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems

hängen i ' · _ . ' ·-' / '

4099237113 8

b) eine Verbindung (die als Verbindung Ib bezeichnet werden soll) hergestellt wird, worin zwei Ketten der allgemeinen Formel

I.

-COCH=C-CONH -^C - N_s—R_]Q , (XXc)

worin P_1n die oben angegebene Bedeutung hat, an ieweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, Ci) durch Entfernen einer Gruppe P₁₉ aus einer. Verbindung (die als Verbindung VI bezeichnet werden soll) , worin zwei Ketten der allgemeinen Formel

0 /N-N
-COCiI=C-CON=C J ; , (XXd)

^XN—N . ■

^R12 ■

worin P. _n die oben angegebene Bedeutung hat und P₁„ eine Gruppe darstellt, die durch Wasserstoff ersetzt werden kann, an ieweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinring-" systems hängen, oder

(ii) durch Cyclisieren einer Verbindung (die als Verbindung VIII bezeichnet werden soll), worin zwei Ketten der allgemeinen Formel

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■ ? Γ¹⁰

-COCH=C-CONH-C-N₃ ' ■ , (XXe).

worin R. _ die oben angegebene Bedeutung hat, an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, c) eine Verbindung (die als Verbindung Ic bezeichnet werden soll) hergestellt wird, worin zwei Ketten der allgemeinen
Formel . ■

CONR₉^c-N-R₁₀ ⁷

worin R^ und R_1n die für R_q und R_1n angegebene Bedeutung haben, nur daß R_^ Wasserstoff sein muß, wenn R_1n^ Wasser- · stoff ist, indem eine Verbindung (die als Verbindung III bezeichnet werden soll), worin zwei Ketten -COCH = C(COOH)-O- an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, oder ein Säurehalogenid, ein Ester oder
ein gemischtes Anhydrid hievon mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel

R₉NH-C-N-R₁₀

N- ^N- , (IV)

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worin R_g und R.- die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt· wird, ■ " .

d) eine Verbindung (die als Verbindung XTT bezeichnet werden, soll), worin zwei Paare der Gruppen -OH und

-COCH=CCONR₉-^c-N-R₁₀

worin R_ und R. die oben angegebene Bedeutung haben, und Y eine Gruppe -OH oder eine Gruppe -NL L₀ darstellt, wobei

L. und L„ gleicli oder verschieden sind und jeweils

oder
Wasserstoff, Phenyl /nied.Alkyl bedeuten oder miteinander¹ eine gesättigte oder ungesättigte M-- oder 5-gliedrige Alkylenkette bilden, an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, cyclisiert wird, e) eine Verbindung (die als Verbindung XIIT.bezeichnet werden soll), worin zwei Ketten der allgemeinen Formel

I
0

N ,N

worin R- und P^₀ die oben angegebene Eedeutung haben, an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, selektiv dehydriert vrird, oder

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f) eine Verbindung (die als Verbindung If bezeichnet wer-den , soll) hergestellt wird, worin zwei Ketten der Formel

O ' ■-""-".. -COCH=CH-CONH-C-N.

■'''Ζ- λ\ · , Φ (XXh) N \J£>) N H

•an j eweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, indem beide Gruppen F,./ von einer Verbindung (die als Verbindung XVII bezeichnet werden,soll), worin zwei Ketten der allgemeinen Formel

^Rll

I Ii —-ν ■-"■-.

-COCH=CH-CON=C

Ν — N : , αχ!)

worin R.. die oben angegebene Pedeutun.fr hat, an jeweils zwei ortho-Steilungen eines Benzol- oder Nap'hthalinringsystems hängen, entfernt werden, ...-"

und, wenn gewünscht, eine" Verbindung (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat oder umgekehrt ein Derivat in eine Verbindung (I) übergeführt wird.

Gemäß einer vorzugsweisen Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ix) oder eines pharmazeutisch verwendbaren Derivates hieyon, welches darin be sieht, daß

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— ο — *

a) eine -Verbindung der Formel (Ix) hergestellt wird, in der" beide P_1n Gruppen Wasserstoff sind, indem eine Gruppe R₁₁. aus einer entsurechenden Verbindung mit einer Gruppe R₁₁ in Stellung 1 jeder Carboxamidotetrazolgruppe entfernt wird,

b) eine Verbindung der Formel (Ix) hergestellt wird, in der jede Gruppe R_q Wasserstoff ist, indem

i) eine Gruppe R₁₇ aus einer entsprechenden Verbindung, in der zwei Carboxamidotetrazolgruppen durch Gruppen der Formel

-CON=C

N N

worin R_1n und R₁₉ die oben angegebene Bedeutung haben, ersetzt sind, entfernt wird oder

ii) eine entsprechende Verbindung, in der die beiden Carboxamidotetrazolgruppen durch Gruppen der Formel

NF

Il ¹⁰

-COWH-C-TI₃ ,

worin R_1n-die oben angegebene Bedeutung hat, ersetzt sind, cyclisiert wird,

c) eine Verbindung der Formel (Ix) hergestellt wird, worin R_q und R_1n die oben angegebene Bedeutung haben, außer daß Rq Wasserstoff sein muß, wenn R_1n Wasserstoff ist, indem eine entsprechende Verbindung, in der die Carboxamidotetrazolgruppen durch Gruppen -COOH ersetzt sind (oder ein Säurehalogenid, ein Ester oder ein gemischtes Anhydrid hievon)

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mit einer Verbindung der Formel"(IV) umgesetzt wird, d) eine Verbindung der allgemeinen Formel·

, (XII)

worin ein oder mehrere benachbarte Paare Pa, Qa, Ra und Ta" · das Paar der Gruppen A. , A darstellen können oder eine Gruppe der Formel

Ba.

, (Xa)

Bb

worin Ba und Bb die oben angegebene Bedeutung haben, sein können, oder ein benachbartes Paar Pa, Qa, Pa und Ta eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ra

Rb

(XIa)

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bildet, wobei Ra, Rb und jene Gruppen Pa, Oa, Ra und Ta, die ■keine Gruppen /-.oder A„ oder feine Gruppe der Formel (Xa) und (XIa) darstellen, die gleiche Bedeutung wie P, Q, P und T"' ■ aufweisen, die keine Kette der Formel (XX) oder keine Gruppe der Formel (X) oder (XD bilden, und A. und A₉ die Gruppen -OH und

-UOCH=CC]ONR₀-C-N-R

YNN

darstellen, v?orin R_Q, R_1n und Y die oben angegebene Re- " deutung haben, cyclisiert wird,

e) das entsprechende Tet'rahydrodxpyran selektiv dehydriert wird, oder

f) beide Gruppen R₁₁ aus einer Verbindung der Formel (Ix), worin die beiden Carboxamidotetrazolgruppen durch Gruppen der Formel

N—-N
-CON=C

^N N

ku

worin R₁₁ die oben angegebene Bedeutung hat, ersetzt sind, entfernt werden,

und, wenn gewünscht·, die Verbindung der Formel (Ix) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat oder ein Derivat in eine

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Verbindung (Ix) übergeführt wird. .

- ■· Beim Verfahren Ca) und (b) kann die Gruppe R.. beispielsweise eine Aralkyl-, z.B. eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-Triphenylmethyl- oder Diphenylmethylgruppe; eine Aroylalkyl-, z.B. eine Phenacylgruppe; eine Acyl-, z.B. Aeetylgruppe; eine Aminogruppe; oder eine Gruppe -(CH₂)„G, worin G eine elektronen-

ist

anziehende Gruppe/, beispielsweise eine Mitril-, eine Carbonsäureester-, z.E. eines nied.Alkanols, oder eine Acylgruppe, z.B. .eine Acetylgruppe',· sein.

Wenn P... eine Arylky!gruppe ist, kann diese Gruppe entweder unter Verwendung eines Halogenwasserstoffes, z.B. HBr, in Essigsäure.oder durch katalytisqhe Hydrierung unter Verwendung beispielsi^eise eines Palladiumkatalysators in einem Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B. Essigsäure, oder durch Verwendung von Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden.

Wenn R₁... eine Acylgruppe darstellt, kann die Gruppe unter basischen Bedingungen beispielsweise mit Natriumhydroxyd entfernt werden.

Wenn R₁₁ eine Gruppe -CH„CH„G ist, kann sie unter basischen Bedingungen beispielsweise mit Natriunhydroxyd entfernt werden.

Wenn R₁₁ eine Aminogruppe ist, kann sie durch reduktive Deaminierung beispielsx-jeise · mit unterphorphoriger Säure, Stannochlorid oder Natrium in flüssigem Ammoniak entfernt werden.

Das Verfahren bKi) kann unter den gleichen Bedingungen wie das Verfahren a) durchgeführt werden.

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Die Gruppe R₁₇ kann eine Gruppe R^ sein, soll selbstverständlich jedoch eine andere Bedeutung als R_1n aufweisen.

Das Verfahren b)(ii) kann unter basischen Bedingungen durchgeführt v/erden, beispielsweise durch Behandeln der Verbindung (VIII) mit einer milden Base, wie Natriumbicarbonat. Andererseits kann die Cyclisierung bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 50 bis 150- C, vorzugsweise in einem Lösungs-.mittel, das unter den Reaktionsbeda npungen inert ist, z.B., Dimethylformamid, bewirkt werden.

Im Verfahren c) ist das Anhydrid vorzugsweise ein gemischtes Anhydrid der Art, das sich vorzugsweise unter Bildung des gewünschten Benzodipyran- oder flaphthodipyrancarboxamidotetrazols als Hauptprodukt bei Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IV) spaltet. Beispiele von geeigneten -Säuren, von welchen das gemischte Anhydrid abgeleitet werden kann, sind · Sulfonsäuren, z.B. Benzolsulfonsäure, sterisch gehinderte Carbonsäuren, z.B. Pivalin-, Isovalerian-, Diäthylessig- oder Triphenylessigsäure, und Alkoxyameisensnuren,z.B. eine nied. Alkoxyameisensnure, wie Äthoxy- oder Isobutoxyameisensäure. Wenn ein Säurehalopenid verwendet wird, kann es zweckmäßigerweise ein Säurechlorid sein. Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen in einem Lösungsmittel, das weder mit der Verbindung (IV) noch mit dem gemischten Anhydrid oder Säurehalogenid reagiert, z.B. Pyridin oder Dimethylform- amid, durchgeführt. Wenn die Reaktion jedoch in einem nichtbasischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, durchgeführt wird, soll vorzugsweise eine entsprechende Menge eines Säure-

4 0 9 8 2 3 /113 8 .

BADOFUGINAL

-s i 3

ItSMfI

■akzeptqps, z.B. f »iJith.|?|apiin _? efagnfalls vorhanden Sein, pie

pzügpwgige bei fing a? Temperatur yqn Bt^a -15-bis t2Q^Q£ djupchj*efMhpt; $enn ©if! EJt-Br verwendet wird, wipd

Vorzugspreise eirj nied. Alkqjicyes,fep eingesetzt und die Reaktion in einem Losuiig^iiiitte^ düpöfigeführt, d§s unfer· dsr) Eeaktijpnsjae^ d^rjgun^gi) inBr>t is^j fhij. fiisegsig, lgei eitiep Teinpepatup ve>n etwa lQi3^:b_;is 2QQ⁹Kj Wenn die VePbJndun^ (jjl) selbst verwendet ^ kann die Reaktion durcl·} Ephitzeii uep -VePbindung ί||Ι) und de? Verbindung iiyf ii| eifiem ^§§ußgsji}ittel ₅ das unter; dgn Reak$iQns bedi^gungen ifiept igt _? §;!: Pi-lRifftplto^t^iRi^ j feei eifiep Tempe-.fdtup sian |QQ bis SQQ% dUpeftgfl^Pt tfSpaen; Änder;epseit§ kann die J|gakti,öp iri ^.ni^s

|Jn1:ep J3§giSpheß gd^p negtpaleji pgdinfiungfn duppfipffil^rt '

f^pg^pswgl^gJffipä Ψ,ί§ igäS^h *R ABFi-^rfhftil fillip Säure, z.B. Salzsäure, und i'n einppi Lösungsmittel, das unter den FeaktiansbedJngunpen inert ist, ^Z;P; Ethanol oder Dimet^yl acetamid, durchgeführt. Die Reaktiqn kann hei einer Temperatur von 20 bis 150 C durchgeführt werden.

Im Verfahren e) kann die Dehydrierung unter Verwendung eines mildjen ßxyda^iö_fi|smi1r^g|s ^ z* g. gglendipxyd ö-dep §|ilp:ps: anil, dupshggfiihpi w^epdgn* ^ngipgpggits kanpdig Deh^dpigpUfip-

vA # % \ % ft

BAD ORIGSMÄi

indirekt durch Halogenierung und darauffolgende Dehydrohalogenierung, beispielsweise durch Behandlung mit M-Bromsuccinimid oder Pyridiniumbromid-perbromid unter Bildung des 3-Eromderivates durchgeführt werden ₃ das nachfolgend dehydrobromiept wird. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel_? z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Xylol öder Eisessig, durchgeführt werden. Die Temperatur bei.dieser Reaktion kann etwa 20 bis 150 C betragen.

Die Verbindungen (D können aus der Reaktionsmischung durch konventionelle Verfahren gewonnen werden.

Die Verbindungen (II) können durch Umsetzung ,einer. /Ver-r bindung (III) oder eines Säurehalogenids ₃ Esters oder gemischten Anhydrids hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R_q und R₁ , _ die oben angegebene Bedeutung h.ab.en _$ hergestellt werden. Die .Reaktion kann unter den für d§s 'Verfahren c) angegebenen Bedingungen durchgeführt werden?

Die Säurehalogenide, Ester und gemischten Anhydride der Verbindungen (III| und die Verbindungen (III) selbst sowie die Verbindungen der Formeln (IV) und.(V) sind entweder bekannt oder können nach Verfahren hergestellt werden, die

^09823/1131

'■ ■ " '- ■ - BAD QRKaSMAi=

bei der Herstellung ähnlicher bekannter Verbindungen angewendet werden. ■ '

Die -Verbindungen (VI) können durch Umsetzen einer Verbindung (die als Verbindung VII bezeichnet werden soll), in der zwei Ketten der Formel

O .

-COCH=C-CONH^C-N^-R₁₂ ■ _(XXg)

worin R^₉ die oben angegebene Bedeutung hat, an "jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Maphthalinringsystems hängen, mit einer Verbindung E Hai, worin Hai Halogen bedeutet und R_1n die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Reaktion kann durch Umsetzung der Verbindung (VII) mit Natriunhydrid in Hexajnethylphosphoramid als Lösungsmittel und nachfolgendes Zusetzen der Verbindung P.. „Hai, z.B. Methyljodid, unter Rühren bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Wenn R^_n Methyl ist, kann die Verbindung (VIT) auch mit Diazomethan in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, umgesetzt werden.

Die Verbindungen (XVII) können auf analoge Weise hergestellt werden., wie oben für die Verbindungen (VI) beschrieben,

Die Verbindungen (VII) können aus Verbindungen CIII) durch dem Verfahren c) analoge Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen (VIII) können durch Umsetzen eines Säurehalogenids einer Verbindung (III) mit einer Verbindung

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der allgemeinen Formel

^N — N

N —N , (IX)

worin R_1n die oben angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem geeigneten Lösungsmittel, das unter den Peaktionsbedingungen inert ist, und in Anwesenheit eines Säureakzentors, ζ.B. Triäthylamin in Dimethylacetamid, durchgeführt werden. Andererseits kann die Reaktion auch in einem basischen Lösungsmittel, z.B. Pyrin, durchgeführt .werden.

Verbindungen (XII), worin Y. die Gruppe -OH ist, können durch Umsetzung einer Verbindung (die als Verbindung XIV bezeichnet werden soll), in der zwei Paare der Gruppen -OH und -COCH„ an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinring.systerns hängen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

IbcOOCCONR_g —£ — N ^- R₁₀

NN , (XV)

worin. R- und R^_n die oben angegebene Bedeutung haben und Rx eine A.lkylgruDpe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist , herge stellt werden. Die Peaktion kann unter den für eine. Claisenkondensation üblichen.Bedingungen erfolgen.

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Verbindungen (XII), worin" Y eine Gruppe -OH ist,· ■ ·' können auch durch die Wirkung eines milden Alkalis auf eine Verbindung (I) hergestellt.werden. Verbindungen (XII), worin Y eine Gruppe -NL,.L„ ist, können durch die Wirkung eines Amins HNL.L„ auf eine Verbindung (I) erhalten werden.

Verbindungen (XIII) können durch selektive Hydrierung einer Verbindung (I) oder auf analoge Weise, wie in Verfahren c) beschrieben, unter Verwendung einer'Verbindung (die als Verbindung XVI bezeichnet werden soll), in der zwei Ketten V -COCH₂CH(COOH)-O- an jeweils zwei ortho"Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, o.der eines Säurehalogenids, eines Esters oder eines gemischten Anhydrids hievon hergestellt werden.

Die Verbindungen (XIV) und (XVI) sowie Verbindungen der Formel (XV) sind entweder bekannt oder können nach an sich be~ kannten Verfahren hergestellt werden. . "

Einige, der Gruppen P, Q, Rj T', Ka "oder Rb können durch die oben:beschriebenen Reaktionsbedingungen angegriffen werden. Wenn notwendig oder gewünscht, kann die Reaktion daher unter Verwendung der geschützten Derivate der Reagentien'durchgeführt werden. ■ -.

Die oben beschriebenen Verfahren können selbstverständlich zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ix) verwendet werden. Sie'können die Verbindung (I) öder ein Derivat hievonliefern. Es liegt'sofflit" im "Rahmen "der vorliegenden Erfindung, ■jedes- so" hergestellte Derivat ^ur Freisetzung der freien Ver-bindung (I) oder zur "Überführung eines^ De^iVat;es, in ein· anderes

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zu behandeln. Geeignete Derivate sind beispielsweise Salze und insbesondere wasserlösliche Salze. Salze, die ,erwähnt werden sollen, sind beispielsweise Salze mit anorganischen Alkalien, wie die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, z.B. Kalium-, Lithium- und Kalziumsalze, insbesondere das Natriumsalz. Andere Salze sind beispielsweise solche mit organischen Basen, z.B. sowohl Stickstoff- als auch Sauerstoffatome enthaltende Basen. Insbesondere seien Salze mit Alkanolaminen, z.B. Tri- und Diethanolamin; Hydroxyalkylalkylaminen, z.B. Tri-(hydroxy)-methylarnin; 5~ oder 6-gliedrigen stickstoffhaltigen heterocyclischen Ringen, z.B. Morpholin; und N-alkylaminosubstituierten Zuckern, z.P. N-Methylglucair.in, erwähnt.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung (I), welches darin besteht, daß eine Verbindung (I) oder ein Salz hieven mit einer· Verbindung, die ein pharmazeutisch verwendbares Kation enthält, z.B. eine Base, oder mit einem geeigneten Salz unter Anwendung eines metathetiseben Verfahrens behandelt wird.

Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate sind nützlich, da sie bei Tieren pharmakologische Wirksamkeit aufweisen; insbesondere sind sie deswegen nützlich, weil sie die Freisetzung; und/oder Wirkung von pharmakologischen Ambozeptoren hemmen, die aus -der in vivo-. Kombination von bestimmten Arten von Antikör.pern und spezifischen ·-Antigen en, z.B.. der Kombination von reagin is ehern Antikörper mit spezifischem.Antigen resultieren (siehe

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^ίί^-ί? W: BADOBJGtNAL

^{f: :%} _ _lg : z.aao3_:3i

(Beispiel A).

Bei Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Änderungen, die aus der Inhalation eines spezifischen Antigens.durch sensitierte Personen resultieren, durch vorhergehende Verabreichung der neuen Verbindungen gehemmt. Somit sind die neuen Verbindungen zur -Verwendung bei der Behandlung von Asthma,z.B. allergischem Asthma, bestimmt. Die neuen Verbindungen eignen sich auch bei -der·Behandlung.von sogenanntem "intrinsisehern" Asthma (bei dem keine Sensibilität gegen extrinsisehes Antigen demonstriert werden kann). Die neuen Verbindungen sind weiterhin zur Verwendung bei der Behandlung von anderen Zusenden bestimmt, bei welchen Antigen-Antikörper-Reaktionen für Krankheiten, z.B. Heufieber, bestimmte Augenzustände, wie Trachom; Urticaria; und gastrointestinale Allergie, insbesondere bei Kindern, wie Milchallergie, verantwortlich sind. ■- ·

Für die. oberwähnten Verwendungszwecke, variiert die verabreichte Dosis selbstverständlich mit den verwendeten Verbindüngen, der Art der Verabreichung und der gewünschten Re-Handlung. Im allgemeinen v; erde η jedoch zufriedenstellende Ergebnisse erhalten,-wenn die Verbindungen in einer Dosis von 0,1*bis 50 mg pro kg Tierkörpergewicht bei dem in Beispiel A * angegebenen Test verabreicht werden. Bei Menschen beträgt die 'tägliche Dosierung etwa 1 'bis 3500 irg, die in getrennten Dosen ein-bis sechsmal täglich oder in einer Toriri, bei der der Wirkstoff verzögert . freigegeben wird, verabreicht ,werden

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^α ■ ■ » BAD

kann. Somit enthalten für die Verabreichung (durch Inhalation oder ösophageal) geeignete Dosierungs formen etwa 0,17 mg bis 600 mg der Verbindung in Mischung mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger»

Die Erfindung bezieht sieh schließlich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (vorzugsweise eine geringe Menge) e'ine(r) Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon in Kombination mit einem pharmazeutisch verwendbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger aufweist, Beispiele eines geeigneten Ad^uvans, Verdünnungsmittels oder Trägers sind; für Tabletten und Dragees Lactose, Stärke, Talk , oder Stearinsäure; für Kapseln Weinsäure oder Lactose; für Suppositorien und Salben natürliche oder gehärtete öle oder Wachse; für Inhalationszusammensetzungen grobkörnige Lactose« Bei der Verwendung in Inhalationszusammensetzungen und anderen hat die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon vorzugsweise eine Teilchengröße von 0,01 bis 10/U und kann gewünschtenfalls in Kombinat .ion mit einem Bronchidilatator, z.B, Isoprenalin, verwendet werden.

Die Verbindung kann beispielsweise durch Mahlen, auf die feine Teilchengröße gebracht werden. Die Zusammensetzungen können auch geeignete KonservierungS=, Stabilisier- und Netz-" mittel, Löslichmacher, Süß", Färb- und Gesehmaeksstoffe ent-» halten, Gewünschtenfalls können die Zusammensetzungen so for-' muliert werden, daß sie den Wirkstoff verzögert frei-*

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geben. Zusammensetzungen für Inhalation können auch eine Lösung, z.B. eine'wässerige Lösung, der Verbindung (I) oder des pharmazeutisch verwendbaren Derivates hievon oder eine

.Mischung der Verbindung mit einem verflüssigbaren Gas unter

sich" ...■.-.-

Druck sein, wobei/die Mischung in einem Behälter mit einem Ventil zur Abgabe einer abgemessenen "Dosis befindet.

Ra, Rb und jene Gruppen P, Q," P und T, die keine Kette der Formel (XX) oderkeine Gruppe der- Formel (X) oder (XI) bilden, enthalten; vorzugsweise jeweils 10 oder weniger Kohlen-· stoffatome, und sind vorzugsweise Wasserstoff; nied.Alkyl; nied.Alkoxy, riied. Alkenyl; nied.Alkenyloxy; nied.Alkyl oder nied.Alkoxy substituiert durch Hydroxy, Phenyl, nied.Alkoxy oder Chlor; Amino; Mono- oder Di-nied.alkylämino; Aminonied.alkoxy; Nitro; Hydroxy; Chlor; Brom; "oder nied.Acyl.

Bevorzugt werden solche Verbindungen, worin jedes Paar der Gruppen R_q und R_1n gleich ist. Weiterhin wird bevorzugt , daß R_q und P₁ ^ verschieden sind und Wasserstoff; nied. Alkyl, z.B. Methyl; oder Phenyl-ni ed. alkyl, .z.B. Benzyl, bedeuten. Andere Bedeutungen von R_.und R._n, die erwähnt werden sollen., sind Ally, Acetyl und Athoxycarbonyl. Vorzugsweise soll eine Gruppe jedes Paares R_q und R_1n Wasserstoff sein. Als spezifische Grupoe der Verbindungen der Formel (Ix) werden solche Verbindungen hergestellt, in. welchen keine benachbarten Paare von P, Q", R und T eine Gruppe der Formel (X) darstellen. Insbesondere werden Verbindungen der allgemeinen Formeln

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Qa

(Ιο)

(IP)

worin P. und P_1n die oben angegebene Pedeutung haben und

Pa und Qa die gleiche Bedeutung wie P, 0, F und T haben , außer daß Pa und Qa miteinander keine Gruppe der Formel (X) oder keine Kette der Formel (XX) bilden.

Die Carboxamidotetrazolgruppen in den Verbindungen (Ib) können auch in folgenden tautomeren Formen existieren:

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BAD ORIGINAL

- 2,3 ~·

OH ά μ

. S

NH-N

Λθ

/⁴

-NH

^R10

und in den Verbindungen (Ia) in folgender tautomerer Form:

-CDNR₉-C ]

■ ^Ν N — N

In. dieser Eeschreibunr bedeutet der Ausdruck ", •daß'die betreffende Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese, jedoch hierauf beschränkt sein soll.

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E e i s ρ ie 1 1": 5-Methoxy-4 ,10-dioxo-4:H ,lOH-benzo-[l,2-b: 3,4--b']-dipyran-2 ,8-di-[N-methyl-N-( tetrazol-S carboxamid
a) 5-Methoxy-4 ,lO-dioxo-U-H ,.lOH-benzo- [l ,2-b: 3 ,4-b 'J -dipyran-2 ,8-di- [N-methyl-N-d-benzyltetrazol-S-yDj-carboxamid

Zu einer gerührten Suspension von 1,0 g 5-Methoxy-¹+ ,10-dioxo-^HjlOil-benzo-[l ,2-b: 3 ,4—b 'J -dipyran-2 ,.8-dicarbonylchlorid in 20 ml Pyridin wurden 1,2 g 5-Methylamino-l-benzyltetrazol in kleinen Portionen zugesetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,5 g 5-Methoxy-4,10-dioxo-ffl,10H-benzö-[l,2-b:3,t+-b']7 .dipyran-2 ,.8-di- [N-methyl-N-(l-benzyltetrazol-5-yl )J -carboxamid in Form blaßgelber Nadeln erhalten wurden, Fp. 150 C. Spektralcharakteristika:

Das NMP-Spektrum in Deuterochloroform stimmte mit der festgelegten Struktur überedn. ■

t) _5-Methoxy-'i ,10-dioxo-HH ,lOH-benzo- [l ,2-b : 3,4-b'J -dipyran-

2 ,8-di- jN-rriethyl-N-Ctetrazol-S-yiy-carboxamid (i) Zu einer Lösung von 0,2 g des Dibenzylproduktes von Stufe a) in 30 ml Eisessig, enthaltend 5 Tropfen konz.Salzsäure, wurde 0,1 g 5 % Pd/C-Katalysator zugesetzt. Die Mischung wurde bei 60°C mit einem Anfangsdruck von 0,315 at 24 Stunden lang hydriert· Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel irr Vakuum abgedampft. Der Pückstand wurde gut mit

4 0 9 8 2 3/1138

BADORlGiHAL

- 2 5 -■ . .

Äther gewaschen und getrocknet, wobei .'0.,I -g des gewünschten debenzylierten Amidotetrazols erhalten wurde. -.-■". Cii) Eine Lösung von 0,2 p.-des Dibenzylproduktes ' von Stufe a) in 5 ml-2N Bromwasserstoff/Essigsäure wurde 16 Stunden.lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmis'chung wurde mit 30 ml Wasser abgekühlt und der Feststoff.filtriert und getrocknet , wobei 0,1 g des..gewünschten debenzylierten Amidötetrazols erhalten wurde.

B e i s ρ i e'1 2: 5-Methoxy->4 ,lO-dioxo-fH ,lOH-benzo- [l ,2- , b;3,M-b'J -dipyrlh-2 , 8-di-[N-Cl-methyltetrazol-5-yl)] -carboxamid ' ■ "

a) 5-Methoxy-4 ,10-dioxo-4H ,lOH-benzo-11 ,2-.b: 3 ,4-b 'J-dipyran-

2 , 8-di- [Ν- (l-methyltetrazol-5-yl)] -carboxamid - - "

111,Λ g 5--Methoxy-U,10-di"6xo-.-H.H,l.DH-benzo-[l,2-b:3,4-b¹]-dipyran-2 ,8-dicarbonyl chlorid und 7,2 g 5-Am.ino-l-methyltetrazol.wurden nacheinander in trockenem Pyridin gelöst und die Mischung über Nacht bei 21 'C geführt.. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Pvridin gewaschen und abgenutschf. Dieses Material wurde mit angesäuertem Wasser zerrieben, abfiltriert und. mit VJasser, Aceton und Äther gewaschen. Der Feststoff würde im Vakuum getrocknet (13,0 g), Fp. 253 258 C. Durch 'kristaliisieren aus Dimethylsulfoxyd-Wasser -wurde 5-Methoxy-¹+ ,'lO-dioxo-'+H ,lOH-benzo- [l ,2-b : 3 ,4-b^rj -dipyran-2 , 8-di-[n-(1-methylt'etrazo 1-5¹Vl)]-carboxamid erhalten, das in 150 ml Aceton 3 Stunden lang am Pückfluß erhitzt., ab filtriert, und schließlich'bei 100 G und einem -Druck von 0,01 mm 24 Stunden lang getrocknet wurde.. Ausbeute 8,6 g, Fp.

^_Α^_ΟΛ4Ρ9 8 23/1 13 8

BAD

267 - 268,5°C (Zers.).

Analyse:

Berechnet für C₃₉H^N₁₀O₇: C 46,1, H 2,9, N 28,3%

gefunden: C 45 ,8 , H 3,2, N 28,1 %.

Spektraldaten:

Das NMR-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd zeigte eine 6-Proton-Singlettresonanz bei 5,98τ für die zwei N-Methy!gruppen, ein 3-Proton-Singlett bei 5,91τ für die 5-Methoxygruppe und drei 1-Proton-Singlettresonanzen bei 3,05, 2,97 und 2,8Οτ für die 3, 9 und 6-Protonen. b) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,lOH-benzo-[1,2-b:3,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di- [lI-(l-niethyltetrazol-5-yl )J -carbcxamid-dinatriumsalz

7,0 g . 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l,2-b: 3,4-b'J dipyran-2 ,8-di-[lI-(l-methyltetrazol-5-yl)j -carboxamid und 2,381 g Natriumbicarbonat wurden in 350 ml Wasser auf 100 C erhitzt, bis eine vollständige Lesung erreicht war. Die erhaltene heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eⁿ" r.gedairpft. Der feste ^püeKstand wurde- nit Äthanol zerrieben, abfiltriert und mit Ethanol "und Äther gewaschen. Das gewünschte Produkt 5-Methoxy-4 ,10-dioxo--4H ,10H-benzo— [l, 2-b: 3,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di- ]n-( l-methyltetrazol-5-yl)] -

_o carboxamid-dinatrium/wurde nach Trocknen in Vakuum bei 9 5 C während 24 Stunden als blaßgelber Feststoff erhalten. Ausbeute 6,0 g.
Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₂N₁₀O₇Na₂ mit 6,6 ^ Ve^-serjiehalt: C 3 9,6, H 2,8, N 24,3 % -

.."."■: - *i< 409823/11-3 8 _BAD ORIGINAL

• gefunden: C 39,7, H 3,1, N 24,5 % ' '

Spektraldaten:

Das NMR-Spektrum in Deuteriumoxyd zeigte drei Sinelettresonaftzen bei 6j38, 6,25 und 6,18τ für die beiden N-Methylgruppen und die 5^Methoxygruppe; und auch drei 1-Proton-Singletts bei 3,21, 3,15 und 3,Q2x für die 3,9 und 6-Protonen.

B ei s -p "i-'e 1. '- 3: 5-Methoxy-4 ,lO-dioxo-^H ,lOH-benzo-[l ,2-b: 3 ,U-b ¹J -dipyran~2 ,8^di-]N- (l-methyltetrazol-S-vl)] carboxamid · '· _? ' ' ■'·""■"-. -

a) Zu einer Suspension'von 1,0 g -5-Methoxy-U,10-dioxo-4H> lOH-benzo- [l ,2-b: 3 ,4-b'J -dipyran-2 , 8-dicarbonylchlorid in . - : 20 ml; trockenen DiirethylacetaBnid" wurden· 0,6 g 5-Methylaminotetrazol zugesetzt. Diese Mischung' wurde bei Raumtemperatur gerührt, wobei 0,8. ml Triäthylamin· tropfenweise zugesetzt

' wurden, wonach das-Rühren- 18 Stunden lanp fortgesetzt wurde. Die Mischung wurde in 200 ml Wasser gegessen und der ausgefällte Feststoff (0,7 p) vjurde filtriert _s gut rrit heißem Äthanol ge-* waschen- und · getrocknet. Das - Infrarot Spektrum dies_es . Feststoffes

zeigte eine starke Bande bei 2IB-O cir , · was anzeigt, daß sich, die ringoffene Form (das iTninoäzid) des gewünschten Amidotetrazols gebildet hat. ...

b) - 0,6 -g- des Feststoffes aus Stufe, a) wurden in 10 ml gesättigtem wässerigen Natriurcbicarbonat gelöst und die Lösung. 1 -Stunde lang auf 100°C. erhitzt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 0,5 g S-Methoxy-¹! ,lO-äioxo-^HjlOH-benzo-

4 0 9823/1138

2380331

,2-^:3,4-^] -dipyran-2 , 8-di-[ν-(l-methyltetrazöl-5^yl)j carboxamid als fast weißer Feststoff erhalten wurden, Fp. 2 66 - 2 6 8⁰C.
Spektraldaten:

Das Infrarotspektrüm war jenem einer authentischen Probe dieser Verbindung (siehe Beispiel 1) überlägerbar. Die NMR-Spektren der beiden Proben in Hexadeuterodimethyl"-sulfoxyd waren ebenfalls identisch.

Beispiel 4: 5-Methoxy-H^lÖ^dioxo-UH₄10H-benzo-[l ,2-b: 3 ,4-b']-dipyran-2 , 8-di- [N-( i-benzyltetrazol-5-ylj carboxamid

10 g 5-Methoxy-4,lO-dioXQ-4H,10"H-be'nzo-[l,2-b:3,i4-b'] dipyran-2,8-dicarbonylchlorid und ii,7 g 5-Amino-l-benzylteträzol wurden nacheinander in 200 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst. 12,2 ml Triäthylamin wurden zugesetzt und die Mischung 18 Stunden lang bei 21 C gerührt; Die Mischung wurde auf OC abgekühlt und das Triäthylämmoriiumehlorid abfütriert. Das Filtrat vjurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei- ein rotes Öl erhalten würde. Letzteres wurde mit verdünnter Salzsäure zerrieben, wobei ein weißer Feststoff erhalten würde. Dieser wurde abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und Wässer gewaschen und schließlich im Vakuum getrocknet * Der Feststoff wurde mit einer 10 %igen wässerigen Matriumbicarbonatlösüng erhitzt, abfiltriert ^ mit Wasser j Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum" getrocknet _ä wobei 10 g 5-Methöxy-¹* ,IO-dioxo-4H,iÖH-benzo-^:l,2-b:3 ji4-b'] -dipyrah-2 , 8-di-[n-.( 1-benzyltetrazol-5-yl)]-carboxamid al?eremefarbiges Pulver erhalten

409823/11 3-8

wurden, Fp. 25O°C (Zersetzung ohne Schmelzen). ; Analyse:

Berechnet für ^c ₁₃ ^H ₂2^i;i10⁰7^{: C 57}>⁵> ^{H 3}>⁵>^{N 21}>^{5 %} gefunden: C 56,0, H 3,5, N 21 %.

Spektraldaten: . ·

Das NMF-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd zeigte ein 3-Proton-Singlett bei 5,95τ für die 5-Methoxygruppe, zwei 2-Proton-Singletts bei 4,36 und 4,27τ für die benzyliscl^en Methylengruppen; drei 1-Proton-Singl-etts bei 3,05, 3,00 und 2,80τ für die 3, 9 und 6-Protonen und ein 10-Proton-Singlett bei 2,63τ für die aromatischen Protonen der Benzylgruppen. Das Infrarotspektrum zeigte intensive Banden bei 32 50 ·

(NH-Bindung)cm" , 1655 (4-Oxo) cm"¹ und 1590 Caromatische C-C .

— 1
Bindung) cm . ■■-■--.

■Beispiel 5: 5-Methoxy-4 ,10-dioxo-i+H ,lOH-benzo-

-[l ,2-b: 3-,-4-b 'J -dipyran-2 ,8-di- [N- (tetrazo!- 5-yl)]-carboxamid a) 5-Methoxy-4, lO-dioxo-IH ,lOH-benzo- \l ,2-b: 3 ,4-b 'J-dipyran-2,8-dicarbonylchlorid

28,0" g S-Methoxv-¹* ,lO-dioxo-W! ,lOH-benzo- [l ,2-b : 3 ,4-b '] dipyran-2,8-dicarbonsäure und 22,4 g Thionylchlorid wurden in 800 ml Dichloräthan, enthaltend .16 Tropfen Dimethylformamid, 16 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die,Mischung wurde abge-.kühlt und filtriert, wobei 2 5,Og weiße Nadeln des Disäurechlorids erhalten wurden, Fp. 242,--243°C (Zers.)· Analyse: '

Berechnet für C₁₅FI₅Cl₂O₇.: C 48,8., H 1,6 % '. gefunden; C 48 ,9 , H 1,65 % .

40982 3/1138

Spektraldaten:

Durch Massespektrometrie zeigte sich, daß das Molgewicht 368 betrug. Das IR-Spektruni zeigte Carbonylbanden bei 1760 und 1650 cm in-folge des Säurechlorxds' bzw. der 4-Oxogruppen. Das NMR-Spektrum in Deuteroehloroform zeigte drei Singletts bei 2,8 (H₃ und H_g ), 3,1 (Hgiund 5,93τ (OCH₃).

Eine weitere Bestätigung der Struktur des Säurechlorxds erhielt man durch Herstellung und Charakterisierung des Bis-anilids.

b) 5-Methoxy-4 ,10-dioxo-4H,10H-benzo- [l,2-b: 3 ,4-b'J -dipyran-2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamid

Zu einer gerührten Mischung von- 2¹J-,0 g 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l ,2-b : 3 ,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-dicarbonylchlorid und 30 g wasserfreiem 5-Aminotetrazol in 200 ml Dimethylacetamid wurden UO ml Triäthylamin zugesetzt. Es trat unmittelbar darauf Lösung ein und die Mischung wurde 1 1/2 Stunden lang auf 100 C erhitzt, nach welcher Zeit die Ausfällung vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und der Pückstand mit heißem Dimethylacetamid gewaschen und im Vakuum bei 8O⁰C getrocknet, wobei 11,0 g 5-Methoxy-U,lO-dioxo-UHjlOH- ■ benzo- [1,2-b: 3 ,14-b'j -dipyran-2 ,8-di-[Ii-C tetrazol-5-yl )J carboxamid als brauner Feststoff erhalten wurden, Fp. 300 C. Analyse:
Berechnet für O^H^fL^O mit 4,1 % Wassergehalt:

C 42 ,0, H 2,ß, N 2 8,8 % gefunden: C 42,0, H 2,8, N 29,0 %.

4 0 9823/1138

- 31 * ■ ■

Spektraldäten·: ' ι "

Das IR-'Spektrum zeigte -KfH-Banden von 3500 bis 3260 Gm^-J Aiinidcarbonylbahden bei 1720 und 17Q5 cm und eine starke Baride bei 1660 cm wegen der ti-Öxogruppeiu Das NMR-Spektrum in . Hexadeüterodimethylsülfoxy-d zeigte vier Sihglettpeäks bei 2 ,, 9 '5 , 3ji2₄ 3^22 und 6,Ο5ΐ, das beim höchsten Feld wegen der Methoxy!gruppe* Die NH-Protonen-ergaben breite niädrige Feldsignale -. ' ' ' ■"-■;.--:."

c) 5-Hethoxy-¹+ ,lO-diGXo-4'H^lOH^benzo- [l ,2--.b: 3,Mb¹-] -dipyran-2 j 8-di^- [_N^'(teträzöl-5-yl)J ^Garboxamid-natriümsalz

400 ml Wasser wur'den zu einer innigen Mischung von 10,2 5 g S-Methoxy-tf jlO-dioxo-HH ,lOH-benzo-[l ,2-b : 3 ,4.-b ¹J dipyran-2 58-di-j N-Ctetrazol-S-yl^'-carbOxamid und 3,7 g Natriumbicarbonät zupesetzt. Die erhaltene Losung wurde in Eis~ abgekühlt und überschüssiges Äthanol wurde zugesetzt^ v?as die Ausfällung des Dinatriumsalzes verursachte. Der Feststoff wurdefiltriert und aus einer Mischung von Wasser und Äthanol kristallisiert i wobei" 10,-0 g 5-Met:höxv-M ,lO-diöxO-MHylOH-benzo-[l ,2-b:3 ,4-b' l-dipyran-2 _s8-di- [N-(tetraz-o 1-5^yI)J -carboxamid-^ dinatriumsais-trihydrat als gelber Feststoff erhalten würden. Analyse ί- *

Berechnet für C^H-gM^Na^Ö^.3H^O: C. 36 ,3 , H 2,45, Ii 24,9 % gefunden-: · . C 3 6 ,3 j H .2 ,5 _s N 24 ^7 %.

Spektraldatent

Das IR-Spektrum zeigte eine breite Rande bei 17ÖÖ cm"

Wegen der Amidcarbonylgruppen und eine ähnliche Bande bei

4^Öxocärbonylg]
0 9 8 2 3/1138

- ■ — 1
166Ö cm wegen der 4^Öxöcärbonylgruppen» Das NMR-Spektrum in

Hexadeuterodimethylsulfoxyd zeigte vier Singletts bei 2,65, 3,1, 3,22 und 6,05t. Das beim höchsten Feld war wegen der Methoxylgruppe.

Beispiel6: S-Methoxy-4₅10-dioxo-4H,10H~benzo-[l ,2-b: 3,4-b 'J -dipyran-2 ,8-di- [n-(tetrazol-5-yl)J -carboxamiddi-triäthanolaminsalz

Eine Suspension von 2,5 g 5-M.ethbxy-4 ,10-diöxo-4H ,1.0H-

ΓΙ Γ ι

benzo- [1,2-b : 3 ,-4-b 'j -dipyran-2 ,8-di- (N- (tetrazo 1-5-yDj -carboxamid in 30 ml Wasser wurde gerührt, während eine Lösung von 1,6 g Triäthanolamin in 20 ml Wasser zugesetzt wurde. Die Mischung wurde erhitzt, um eine vollständige Reaktion zu bewirken, filtriert und das Filtrat gefriergetrOcknet, wobei 3,2 g (78 %) des gewünschten Salzes als gelbes Pulver erhalten wurden, Fp. 150 - 152⁰C₁(Zers.).

Analyse ί ■

Berechnet für ^o^tjo^^^lS "¹^* ²^ ^ Wassergehalt:

C 44,5-8, H 5,4, ff 21 ,5 %

gefunden: C 4 4 , S 8 , H 5 ,6 3, II 21 _, 5 8 % *

Spektraldaten;

Das IR-f.pektrum zeigte· Bänden wer.c-n der Arn id carbon ylgruppe bei 1700 cm"' und wegen der Pyröficärbönylgruppe bei 1650 ent"', Das" HKR-Spektruni in Hexadeuterödifflethylsulföxyd zeigte Singletts bei 2 ₅7§ _s. 3,07* 3,2 und B _tö im Verhältnis 1 ι 1 ί 1 ί 3 und zwei Tripletts bei 6*3 und 6 ,-85 wegen der Methyl-engruppen des Triathanoläminrestes-.

4ÖIS23/113S

B e i s ρ" i e 1 7: 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H ,lOH-benzo--[l,2-b: 3 ,4-b'J -dipyran-2 , 8-di-[N-(tetrazol-5-yl )]-carboxamiddi-(M-methylglucaminsalz) . -" . " ■ ■

Zu einen gerührten Suspension von 2,5 g 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,U-b¹J-dipyran-2,8-di-[n-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid in 30 ml Wasser 'wurde eine Lösung von 2,095 g N-Methylglucamin in 20 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, .um'. eine vollständige Reaktion zu bewirken, und dann filtriert. Das Filtrat wurde gefriergetrocknet, wobei 4,0 g (85 %) des gewünschten Salzes als gelbes Pulver erhalten wurden, Fp.. 140 - 14Z⁰C (Zers'. ). ' ' ' ' '

Analyse:

Berechnet für C ^Hiim^N;j.2^O17 ^mit ^ °'° ^^a-^sse-^v?^^na^'^t '·

C 43,.0, H 5,2, N 19.,4 % . gefunden: C 43,0, R 5,3,'N 19,03 %

Spektraldaten: ■ ·

■ Das IR-Spektrum war sehr breit im Bereich/3500 bis

2000 cm (NfI und CTI-Bindung). Die Amidcarbonylgrup.pen

" -1 "'■-■■" -1

traten bei 1700 cm und die Pyroncarbonyleruppen bei 16 50 cm auf. Das NMR-Spektrum in Kexadeuterodimethylsulfoxyd zeigte Singletts.bei 2,6, 3,06, 3,2 und 6,0τ im Verhältnis-' 1:1:1 :' 3. Das Multiplett bei 6,3 bis 7 ,4τ war wegen der Protonen des Zuckerrestes. ■

Beispiel 8: 5-Methoxy-4 ,10-dioxo-4H ,lOH-benzoj'l ,2-b:3 ,47b¹] -dipyran-2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)I -carboxamid-

kalziumsalz "

A 09823.7 1 13 8 : ■ ;■...

'•i ί| -

Zu einer innigen Mischung von 10,0 g 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l ,2-b: 3 ,4-b'] -dipvran-2 ,8-di-[K-(tetrazol-5-yl)j -carboxamid und 3,6 g Natriumhydrcgencarbonat wurden 200 ml V7asser zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt und gerührt, bis die Reaktion beendet war, und danach filtriert.

Eine Lösung vor. 3,-52 g Kalziumnitrat in 10 ml Wasser wurde dem Filtrat unter Rühren bei Faumteniperatur zugesetzt. Danach wurde die Mischung in Eis gekühlt uid filtriert» Der soerhaltene Feststoff wurde gut mit Ethanol gewaschen und im Vakuum bei 90 C getrocknet, wobei 10,4 g Kalziumsalz als gelbes Pulver erhalten wurden, Fp. >2 5O C.

Analyse: ■

Berechnet für C.„H.CalL _n0„ mit 20,4 % Wassergehalt:.

C 3 2,2, H 3,5, N 22,5 %

gefunden: C 32 , 2 , H 3,2, Π 22,5 %.

Spektraldaten: . .

Das IP-Srektrum stimmte mit der gewünschten Struktur mit der Amidcarhonylbande bei 16 90 cir ül-crein. Das HMP-Spektrum in t^exadeuterodime thylsulfoxyd ze irrte vier Singletts bei 2,7, 3,09, 3,11 und 6,Or im Verhältnis 1:1:1:3.

Beispiel 9: 5-Methoxy-4,10-dioxo-MH,lOH-benzo-[l,2-b: 3 ,4-b '] -dipyran-2 ,8-di- [il-(tetrazol-5-yl)J -carboxamiddilithiumsalz

Zu einer gerührten Suspension von 1,0g 5-Kethoxy-4,10-dioxo-4H ,lOH-benzo- [l ,2-b : 3 ,4-b '] -dipyran-2 , 8-di- [ri-Ctetrazol-5-yl)J-carboxamid in 40 ml Kasser wurde eine Lösung von

k0 9 8 2 3/113 8 . -

BAD ORlGtNAt

- 35 -

0,18'g Lithiurahydroxyd-monohydrat in 10 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung mirde -filtriert und.pefrierpetrocknet, wobei 0,95 ρ des Di1ithiumsalzes als gelbes Pulver erhalten wurden, Fp. >250^QC. ' ■■■■■■ ■ ■-■->■ · ·■■-.·" ■■ ' . .

Analyse: -"...." ^; -,.-.'■

Berechnet für C₁₇-H Li₃N₁₀O₇'.mit-12.,.2 ^Wassergehalt:

C 3.7,5,·. H 2,85, U 2 5,7 -%

gefunden: · ' ' C 37,4, H 2 ,8, M 2.5,%_.%. . ... Spektraldaten: , · - ; . - ■ . '

'Das NMR-Spektrum in Hexadeuterddimethylsulfoxyd zeigte vier Singletts bei 2,65, 3,05, 3,18 und 6,0τ im Verhältnis 1 : 1 : 1 : 3. Das T-nfrarotspektrum des Salzes stimmte

mit
mit der -gewünschten. Struktur/der Amidcarbony!bande bei

A -

1690 cir. und anderen Banden wegen der 4-Oxogruppen und des aromatischen Ringes überein.

B e i s ρ .i el 10: B-Fethoxy-'l ,10-daoxq--UH,10H-benzo*- , \ 1 ,2 -b : 3 ,4-b' j -ff i pyran-2 ,S-d i- ΓϊΓ- CtG.tr^zo3 -5-y 1 -)j- -carböxamiddikaliuinsals . - ■ - .· -

Zu einer innigen Mischung von 7,0 g 5~'Me±höxv*-4,10-dioxo-i+H,10H-benao-il,2-b:3 ,U-b^ll-diüyr.an-2 ,8-di-jiN-Ctetrazöl-5-yl){-earboxamid ,und 3,0 g Kaliumhydrogencarbonat wurden 350 ml Wasser zugesetzt und die Mischung erhitzt, um Losung zu bewirken. Die Lösung wurde filtriert und abgekühlt.. Durch .Zusetzen Von Aceton wurden 4,5 g des gewünschten DiJcaliuffiSalzes als gelber Feststoff erhalten, Fp. > 2SQ⁰C,

409-8-237 1 Ϊ38 '/

- 3G -

Analyse:

Berechnet für ^c ₁7^H ₈ ^K2^Nio°7 ^mit ¹^'^{5 %} Wassergehalt:

C 33,3, H ' 2,6, Π 22,85 %

gefunden: ' C 33,3, H 2,6, f) 22,8 L. Spektraldaten:

Das NMR-Spektrum in Hexadeuterodimethylsulfoxyd zeigte vier Singletts bei 2,62, 3,0-8, 3,2 und 6 ,0τ im Verhältnis 1:1:1:3. Das IP-Spektrum war sehr verbreitert mit der

-1
Amidcarbonylbände bei 1690 cm

Beispiel 11: 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,lOH-benzo-

fl ,2-b: 3 ,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di- [N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamiddi-tris-(hydroxymethyl)-methylaminsalz

2,6 g (0,02146 Mol) Tris-(hydroxymethyl)-methylamin und 5 g (0,01073 Mol) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,lOH-benzo-[l, 2-b: 3,4-b ¹J -dipyran-2 , 8-di- [N-(tetrazol- 5 -y I)J -carboxamid wurden in 100 ml Wasser erhitzt, bis eine vollständige Lösung erzielt war. Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat gefriergetrocknet, wobei 7,0 g des gewünschten Salzes erhalten wurden, das im Vakuum getrocknet wurde, Fp. 160 - 175°C (Zers.) Analyse:

Berechnet für ^C2 5^H32^N12^13 ^m^ ⁵'⁸ ^ Wassergehalt:

C 39 ,9, H 4,9 , N 22 ,3 %

gefunden: C39,9,H4,9,N22,O5%..

Spektraldaten:

Das IR-Spektrum zeigte Peaks bei 1700 (Amid I) cm"¹,

1650 (4-Oxo) cm und 1600 cm ,

409823/1138

B e is ρ ie 1 12: 5-Me,thoxy--4 ,10-dioxo-4H ,10H-benzo-[l ,2-b : 3 ,4-b [] -dipyran-2 ,8-di- [n- (tetrazol-5-yl)] -carboxamiddimorpholinsalz ;.-■"- .

1,87 g (0,02146 MoI) Morpholin wurden zu einer Suspension von 5,0 g (0,01073 Mol) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l ,2-b : 3 ,4-b '] -dipyran-2 , 8-di- [n- (tetrazol-5-yl)]-carboxamid in 5.0 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde er- hitzt, bis sich das gesamte Material gelöst hatte. Die erhaltene Lösung wurde" filtriert und dös Filtrat gefriergetrocknet.

gewünschte · "ο

Das so erhaltene/Salz wurde im Vakuum bei 70 C getrocknet.

ι O,

Ausbeute 5,9 g,'Fp. 2 31 C (Zers.).

Analyse:

Berechnet für C_0CH_O_N._o0_Q.4H₀O: C 44,0, H 5,0, N 24,6 %

gefunden: _ . C 44,0,"H 5,1, N 24,4 %.

Spektraldaten:

Das IR-Spektrum zeigte Peaks bei 1700 (Amid I),

1650 (4-Oxo) und 1600 (aromatische Gruppe) cm .

'.".-" - - dioxo-

B e i s ρ ie 1 13: 5-Methoxy-4 ,10-/4H ,ΊΌΗ-benzo-[l ,2-b : 3 ,4-b']-dipyran-2,8-di-(N-(tetrazol-5-yl)]-carboxamid-diäthanolaminsalz

1,2 ml (0,0286 Mol) Äthanolamin v^urden zu einer Suspension von 5 g (0,01073 Mol) 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,lOH-henzofl ,2-b: 3 ,4-b 'J -dipyran-2 ,8-di- [N- (tetrazo.!- 5-yl)J -carboxamid in 75 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde erhitzt, bis sich das gesamte Material gelöst hatte. Die erhaltene Lösung

. ■ gewünschte -

wurde gefriergetrocknet. Das so erhaltene/Salz wurde getrocknet, mit Äther gewaschen und. wiederum im Vakuum getrocknet, Ausbeute 5 ,2 .g, Fp. 182°C (Zers.').

\ 40 9 823/ 1 138

Analyse:

Berechnet für ^c ₂i^H24^N12°9 ^{mit 3>5} ^ Wassergehalt:

C 41,3, H 4,5, N 27,5 %

gefunden: C 41,4 , H 4,7, N 27,9 %.

Spektraldaten:

Das IR-Spektrum zeigte Peaks bei 1700 (Amid I), 1650 (4-Oxo) und 1600 cm"¹. -

Beispiel 14: 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J-carboxamid

Eine Suspension von 1,0 g 3,5-Dihydroxy-2,4-di-(3-[N-(tetrazol-5-yl)-carboxaimidoJ -l,3-dioxopropyl)-anisol in einer Lösung von 10 ml Dimethylacetainid und 1 ml konz. Salzsäure wurde 1 Stunde lang leicht am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand mit heißem Dimethylacetamid gewaschen und im Vakuum bei.80 C getrocknet, wobei 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-j 1,2-b:3,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di- [N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamid als brauner Feststoff erhalten wurde, Fp. > 300 C. ·

Beispiel 15: 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,4-b']-dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J-carboxamid Eine Mischung von 0,1 g 5-Methoxy-4,lO-dioxo-2 ,3 ,8 ,9-tetrahydro-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,4-b ¹J -diüyran-2,8-di-[N-ÖEtrazolT5-yl)l -carboxamid, 0j2 g Pyridindumbromid-perbromid und 115 ml Eisessig wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei

409823/1138

5-MeHhOXy-¹* ,iOdioxö^HjlÖH^benzo- [l ,2-b : 3 ,4-b'] -dipyran-2 ,8-*-

di-fN-(tetrazol-5-yl)]-^earbOxamid als brauner Feststoff erhalten wurden, Fp. > 300°C. ·

Beisp'iel 16: Die folgenden Verbindungen können unterVerwendung geeigneter Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2 hergestellt werden:

4 ,lÖ^Dioxo-5-methoxy-4H,iQH-benzo- [i _s2-b : 3 ,4-b ¹J -dipyran-2,8-di-[N-(l-allyltetrazolr5-yl)J-carboxamid . -

4 ,lO-Dioxo-S-hydroxy-UH^lÖH-benzo- [l ,2-b : 3 _tk-b ¹J -dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)j-carboxamid - .

UjlO-Dioxö-S-methyl-tllljlOH-benzo- [l,2-b:3 ,4-b '] -dipyran-2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J-carboxamid

U_s10-Dioxo-^H,i0H-benzo-[l,2-b:3,i+-b'j-d.ipyran-2 jO-di-[N-(l-äcetyltetrazol-5-yl )j-carboxamid

4 ,ß-Dioxo-lO-nitro-^H ,6H-benzo- [l,2-b : 5, «-b *J -dipyran-2,8-di-[Ν-(l-äthoxycarbonyltetrazol-5-yl)j-carboxamid e-Brom-'+jlO-dioxo-S-hydroxy-^H ,lOH-benzo- [l ,2-b: 3 ,U-b ¹I ^-

Γ. η .

dipyran-2,8-di-iM-(tetrazol-5-yl)I-carboxamid . _ '

M ,6-Dioxo-4H,6H-benzo-[l,2-b:b ,H-b''-aipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)j-carboxämid

S-Benzylöxy-^ ^lO-dioxo-^H ,lOH-benzo- [l ,2-b : 3 ,4-b ¹J-dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J-carboxamid S-Methoxy-U^e-äioxo-^HjeH-benzo-rijZ-b: 5 ^-b'J -dipyran-ⁱ2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yi)]-carboxamid' .

UjlO-Dioxo-e-äthyl-UKjlOH-benzo Fl ,2-b : 3 ,4-b ¹J-dipyran-2 j-B-di-fN-Ctetrazol-S-yl)] -carboxamid -

4,6-Dioxo-l0-äthyl-4H_j6H-benzo-[l,2-b:3_?4-b'J-di_Byran- '

4098 23/1138

2 ,8-di- [N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamid

4 ,lO-Dioxo-e-chlor-^H,lOH-benzo-[l,2-b:3,4-b'J-dipyran-2 ,8-di- [N-(tetrazol^5-yl)_] -carboxamid

4,10-Dioxo-5-allyloxy-4H,10H-benzo- [l ,2-b: 3 ,4-b ¹J dipyran-2 , 8-di- [N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamid

10-Butyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b¹J-dipyran-2,8-di-[n-(tetrazol-5-yl)]-carboxamid

4 ,6-Dioxo-10-n-pentyl-4H ,6H-benzo- [l ,2-b : 5 ,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di- [N-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid

5-Methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-[(l,2-b: 5 ,4-b ^f] -dipyran-2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid

5-Kethoxy-4 ,10-dioxo-6-propyl-4H,10H-benzo-[l ,2-b: 3 ,4-b¹] dipyran-2 ,8-di- [n- (tetrazol-5-yl)J -carboxamid

10-Äthyl-5-methyl-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b'J dipyran-2 , 8-di-[li-(tetrazol-5-yl )J -carboxamid

. 4 ,9-Dioxo-4H,9H-benzo-[l,2-b:4,5-b'J -dipyran-2 ,7-di-[N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamid

4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b^!J -dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid

4,10-Dioχo-5-äthoxy-4H,10H-benzo-fl,2-b;3,4-b 'J -dipyran-2 , 8-di- I M- (tetrazol-5-yl)] -carboxamid

4 ,6-Dioxo-10-äthoxymethyl-4H,6H-benzo-[l,2-b:5 ,4-b'J dipyran-2 ,8-di- |N- (tetrazol-5r-yl )J -carboxamid

10-Brom-4,6-dioxo-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b'] -dipyran-2 ,8-di- LN-CtBtrazol-5-yl)J -carboxamid

09823/1 138

-■■ m -...'■

6-Allyl-U ,lO-dioxo-S-methoxy-^iOH-benzo- [l ,2-b : 3 ,4-h J-'dipyran-2 , 8-di-}N-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid

4 ,6-DioxQ-10-methyl-4H,6H-benzo-[l,,2-b: 5 ,4-b¹] -dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)j-carboxamid. .

Beispiel 17: 5-Methoxy~4,10-dioxo-4H,lQH-benzo-[l ,2-b : 3 ,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di-[N- (tetrazol-5-yl)] -carboxamid

Zu einer Lösung von 0,2 g 5-Methoxy-M.',10-dioxo-4H ,10H-benzo- [l ,2-b: 3 ,4-b ¹J -dipyran-2 ,.8-di-( 5-Garbonylirnino-l ,4- . dibenzyltetrazolin). in 30 ml Eisessrg, enthaltend 5 Tropfen konz. Salzsäure, wurde 0,1 g 5 % Palladium-auf-Kohle-Katalysator zugesetzt. Die Mischung wurde bei 60 C mit einem Anfangsdruck von 0,315 at 2 4 Stunden Lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde gut mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei die im Titel genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurde, Fp. > 30O⁰C-.

B e i s ρ i e 1 18: 5-Methoxy-4,10-dioxo-4H,lOH-benzo-[l ,2-b: 3,4-b'J -dipyran-2 , 8-di- [n-(tetrazol-5-yl )J-carboxamid .

Eine Lösung von 0,6 g 5-Methoxy-M-,10-dioxo-4H ,10H-benzo-[l ,2-b:3 ,4-b'J-dipyran-2,8-di-(N-guanylazido)-carboxamid in 10 ml gesättigtem wässerigen Natriumbicarbonat wurde

■ :''"- ο ^; -■■■'-

1 Stunde lang auf 100 C erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, gut'mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die im Titel genannte Verbindung als brauner Feststoff erhalten wurde, Fp. > 300 C.

4098-23/1 138

Beispiel A: Das im nachstehenden beschriebene Verfahren kanp zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung bei der Hemmung der Freisetzung von pharmakologischen Ambozeptoren der Anaphylaxie angewendet tarden.

Bei diesem Versuch wird die Wirksamkeit der Verbindungen beim Hemmen der passiven kutanen anaphylaktischen Reaktionen bei Ratten festgestellt. Es hat sich erwiesen, daß diese Form des Versuches zuverlässige qualitative Anzeigen über die Fähigkeit der geprüften Verbindungen, Antikörper-Antigen-Reaktionen bei Menschen zu hemmen, ergibt.

Bei dieser Versuchsmethode wurden Charles River France-Ratten, gezüchtet von Fisons, (männlich oder weiblich) mit einem Körpergewicht von 100 bis 150 g, subkutan in wöchentlichen Intervallen mit N.brasiliensis-Larven in Dosen, die von etwa 2000 Larven pro Tier bis 12000 Larven pro Tier zunahmen, infiziert. Nach 8 Wochen wurde den Ratten durch Herzpunktur Blut entnommen und 15 bis 20 ml Blut pro Tier gesammelt. Die Blutproben wurden dann mit 3 500 Umdrehungen pro Minute 30 Minuten lang zentrifugiert, um die Blutzellen voir Blutplasma zu entfernen. Das Serum wurde gesammelt und dazu verwendet, ein N .brasiliensis-Antikörper enthaltendes Serum zu erhalten. Es wurde ein Kontrollsensxbilitatstest durchgeführt, um die Mindestmenge an Serum zu bestimmen, die benötigt wird, um bei Kontrolltieren beim nachstehend beschriebenen Versuch.einen Hautstriemen mit einem Durchmesser von 2 cm zu ergeben. Es wurde gefunden, daß die optimale Sensibilität bei Ratten mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g dann erhalten wird, wenn

409 8 23/.1 138

man ein Serum verwendet, das mit 8 Teilen einer physiologi— · sehen Kochsalzlösung verdünnt ist. Diese verdünnte Lösung wird Antikörperserum Ä genannt. /

Das Antigen, das mit dem. Antikörper in Serum A reagieren soll, wird dadurch hergestellt, daß-"-R.bras.iliensis-Würmer aus dem Darm infizierter Ratten entfernt werden, das Homogenat zentrifugiert und die überstehende Flüssigkeit gesammelt wird. Diese Flüssigkeit wird mit Kochsalzlösung verdünnt, um einen Proteingehalt von 1 mg/ml zu erhalten; sie ist als Lösung B bekannt. . '

Charles River France-Ratten, von Fisons gezüchtet, mit einem Körpergewicht von 100 bis 130 g wurden durch intradermale Injektion von 0,1 ml Serum A in die rechte Flanke sensibilisiert. Die Sensibilität wurde sich 2M- Stunden entwickeln gelassen, worauf den Ratten intravenös 1 ml/100 g Körperge- * wicht einer Mischung von Lösung B (0,25 ml), Evans Blue-Farbstofflösung (0,25 ml) und der Lösung der in Prüfpng befindlichen Verbindung (0,5 ml mit variierenden Prozentsätzen Aktivstoff) injiziert wurde.UnlöslicheVerbindungen wurden als getrennte intraperitoneale Injektion '5 Minuten vor intravenöser Verabreichung der Lösung B und des Evans Blue-Farbstoffes verabreicht. Für jeden Prpzentsatz Aktisubstanz in der Lösung · wurden fünf Ratten injiziert. Fünf Ratten wurden bei jedem Versuch als Kontrolle verwendet. Die Dosierung der unter Test befindlichen Verbindung wurde so gewählt, um einen Bereich der Hemmwerte zu erhalten. .

4098 23/1138

_ 14 1+ —

3O Minuten nach Injektion der Lösung B wurden die Ratten getötet und die Häute entfernt und umgedreht. Die -Intensität der anaphylaktischen Peaktion wurde festgestellt, indem die Größe des charakteristischen blauen Striemens, der durch Ausbreiten des Evans Blue-Farbstoffes von der Sensibilisierungss.telle gebildet wurde, mit der Größe des Striemens bei den Kontrolltieren verglichen wurde. Die Größe des Striemens wurde mit 0 (kein gefundener Striemen, d.h. 100 %ige Hemmung) bis M- (kein Unterschied in der Größe der Striemen, d.h. keine Hemmung) bewertet und die prozentuelle Hemmung für jede Dosis wie folgt berechnet:

3. „ _ (Punkte d. Kontrollgruppe - Punkte d. behandelt en Gruppe) χ

Punkte d.Kontrollgruppe

Die prozentuelle Hemmung für die verschiedenen Dosen wurden für jede Verbindung graphisch festgehalten. Aus diesen Kurven kann die Dosis, die erforderlich ist, eine 50 %ige Hemmung der anaphylaktischen Peaktion (ID_r ) zu erzielen, bestimmt werden.

Die Verbindungen wurden ebenfalls auch obige Weise untersucht, wobei die jeweilige Verbindung intestinal und gastrisch verabreicht wurde.

40 9 823/1138

Claims

-P a t e η t ■ a η s ρ r ü c h " e :

1. Verfahren zur Herstellung von neuen .Verbindungen (D₅

worin zwei Ketten der allgemeinen Formel

• ο

-CaIl=CCONR₉-^C-N-R₁₀

■Ν M , (XX)

in der jedes Paar R_q und R.„ gleich cder verschieden sein" kann, und R "und. R.. ^ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl-(alkyl jnit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeuten, an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsysteins hängen, und deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daß .

a) eine Verbindung (Ia) hergestellt wird, in der zwei Ketten der Formel -

CONR-^C-N_x-H , (XXa)

N N

409823/11-3 8..

worin R_q die oben angegebene Bedeutung hat,an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, indem eine Gruppe P... von einer Verbindung (II), in der zwei . Ketten der allgemeinen Formel

-COCH=C-CONRq —» C —N — N . -N ^XN'

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R. . eine Gruppe darstellt, die durch Wasserstoff ersetzt werden kann, an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder ilaphthalinringsystems hängen, entfernt wird,

b) eine Verbindung (Ib) hergestellt wird, in der zwei Ketten der allgemeinen Formel

j /

o ■

-COCH=C-CONH -C— ti — R_1n ' . ■ ^N

NN , CX/c)

in der P _ die oben anpegebene Pedeutunp hat," an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Maphthalinrinpsystems hängen, indem '

(i) eine Gruppe R aus einer Verbindung (VT), in der zwei Ketten der allgemeinen Formel

409823/1138

; BAD

Ιϊ-7 - -

-COQi=C-CON=C

worin R_1n die oben angegebene Bedeutung hat und R^ eine Gruppe darstellt, die durch Wasserstoff ersetzt werden kann,

an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinrinesystems hängen, entfernt oder

(ii) eine Verbindung (VIII), in der zwei Ketten der allgemeinen Formel

-COCH=C-CONH-C-N₃ , (x_Xe)

worin P.^ die oben anpep.ebene Fedentunp hat, an iexs?eils s^ei ortho-StelluiiF.en eines Benzol- oder Naphthalir.rinpsysteips hängen, cyclisiert "wird., .

c) eine Verbindung (Ic) hergestellt wird, in der zwei Ketten der allgemeinen Formel

I
0

-COaJ=C-CONR,/-C-N -R₁ J ,(XXy) . N_x \^r

• in der R_q^^r unti R_1n^ die gleiche Bedeutung wie F- und R._

g und

409823/1138 .

'4 8 - ■

haben, außer daß P^y Wasserstoff sein muß, wenn R._f) ^y Wasserstoff ist, indem eine Verbindung (III), in der- zwei Ketten -COCH = C(COOH)-O- an jeweils zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, oder ein Säurehalogenid, ein Ester oder ein gemischtes Anhydrid hieven mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin P._g und P die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt wird, " .

d) eine Verbindung (XII), in der zwei Paare der Gruppen OH

worin, P_Q und P^₀ die ebige Bedeutung haben und Y eine Gruppe -OH oder eine Gruppe -NL^L₂ bedeutet, wobei L* und L« gleich oder verschieden sein körnen vnd jeweils Wasserstoff, Phenyl,, nied,Alkyl sind oder miteinander eine gesättigte cd er -ungesättigte -U** oder 5--glied-rige Alkylenke tte bilden, an jeweils zwei ortho-StellunKen eines Benzol- oder iMaphthalteringsystems hängen, eyclisiert wird.,

^09823/1138

e) eine Verbindung (XIII), in der zwei Ketten der allgemeinen

Formel

"I -

O ■

Q 1-CONR₀ -₇C — N_v—R _n

μ N '

worin R-_q und R.-.'die oben angegebene Bedeutung haben, an jeweils zwei ortho-Stellungen -eines Benzol- oder Naphthalinringsystems hängen, selektiv 'dehydriert wird, " "

f) eine Verbindung (If) hergestellt wird, in der zwei Ketten der allgemeinen Formel ·

-COCH=CH-CONH-C-N

jeweils· -

an/zwei ortho-Rtellunren eines Benzol- oder Naphthali'nringsystems hängen", indem beide Gruppen' R₁ , aus einer Verbindung (XVII) entfernt werden, in der zwei Ketten der allgemeinen Formel

I ν ν

⁰ / -COCH=CH-CON=C

N N . , (XXi)

09 8 2 3/ 1138

5 O

in der P... . die oben angegebene Bedeutung hat, an jeweils zwei ortho-Steliungen eines Benzol- oder Maphthalinringsystems hängen, entfernt werden und, wenn gewünscht, die Verbindung (I) in ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon oder ; ein Derivat in eine Verbindung (I) übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch Ka), dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, worin F.. eine Aralkyl-, Aroylalkyl-,. Acyl- oder Aminogruppe oder eine Gruppe -(CH„)„G ist, worin G eine .elektronenanziehende Gruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch Kb)Ci), dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen verwendet werden, worin R-_o eine Gruppe R. irit der in Anspruch 1 oder 2 angegebenen Bedeutung ist.

4. Verfahren nach Anspruch Kb) Cxi), dadurch gekennzeichnet, dadurch gekennzeichnet, daft die Cyclisierung unter basischen Bedingungen oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch Kc), dadurch gekennzeichnet, daß ein gemischtes Anhydrid verwendet w?r-rl, das von einer SuI-fonsäure, einer sterisch gehinderte Carbonsäure oder einer A.lkoxyameisensäure stammt. -

6. Verfahren nach Anspruch Kc), dadurch gekennzeichnet, daß als Säurehalogenid ein Säurechlorid verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch Kc), 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Peaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das weder mit der Verbindung der Formel (IV) noch mit dem gemischten Anhydrid oder Säurehalogenid reagiert.

409823/ 1138

8. Verfahren nach'Ansoruch 3 (d), dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in Gegenwart einer F'iure und in einem Lösungsriittel, das- unter den Peaktionshedingungen inert ist, durchgeführt i-;ird. ,-- - - -

9, Verfahren nach Anspruch Ke), dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrierung unter Verwendung, eines milden Oxydationsmittels oder durch Halogenierung und^; darauffolgende Dehydrohalogenierung durchgeführt wird/ .

10- Verfahren zur "Herstellung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes einer Verbindung (I), wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (I) oder ein Salz hievon mit einer Verbindung, die ein pharmazeutisch verwendbares Kation enthält, behandelt wird.

11. Verfahren.nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung (T) wit einer Base oder mit einem, geeigneten Salz unter Anwendung eines jiu⁵tatheti-sehen Verfahrens behandelt viva. . "."■_.'."

12, --·. .Verfahren nach einem der vorher gehenden Ansprüche., dadurch ■ gekennzeichnet, daß ziur Herstellung einer Verbindung der- allgemeinen For Kiel - . .■ - -

4G9823/1.138

Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin ein oder mehrere benachbarte Paare P, Qj R und T eine Kette der in Anspruch 1 definierten Formel (XX) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel

Ba

N N °

worin Ba und Bb das Paar der Gruppen: eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und -CRa-CRb- darstellen oder ein benachbartes Paar von P, Q, R und T eine Gruppe der allgemeinen Formel

~/N— C-H₀NOC / ^ 9 N N

bedeuten, worin Ra und Rb und jene Gruppen P, Q, P und T, die keine Kette der Formel (XX) oder keine Grxippe der Formel (X) oder (XI) bilden, gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff; Alkyl; Alkoxy; Alkenyl; Alkenyloxy , hydroxy-, alkoxy-, aryl- oder halogensubstituiertes Alkyl oder Alkoxy; Amino; Mono- oder Di-nied.alkvlamino; Aminoalkoxy; nied.alkylsubstituiertes Aminoalkoxy; Nitro; Hydroxy; Halogen;

409823/1138

Acyl oder Aryloxy sind,, und L und R.- die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben.

13. Verfahren nach Anspruch 12,-dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, Worin· Ra, Rb und jene Gruppen P, Q, R und-T, die keine Kette der Formel (XX) oder teine Gruppe der Formel (X) oder (XI) bilden, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff; n-ied-.Alkyl";; nied^Alkoxy; nied.Alkenyl; nied.Alkenyloxy; hydroxy-, phenyl- , nied.alkoxy- oder chlorsubstituiertes nied.Alkyl oder nied.Alkoxy; Amino;. Mono- oder Di-nied.alkylamino; Amino-nied.alkoxy; Nitro; Hydroxy; Chlor; Brom oder nied.Acyl bedeuten..

'1U. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin jedes Paar der Gruppen R_q und R₁- gleich ist.

15. Verfahren ,nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin P._Q und R_1n verschieden sind, und eine Gruppe nied.Alkyl und die andere Phenvl-nied.nlkvl bedeutet.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin keine benachbarten Paare von P, Q, P. und T eine Gruppe der Formel (X) darstellen.

17. Verbindung (I), worin zwei Ketten der allgemeinen

Formel (XX)₅. in der Rq und R_1n die in Anspruch 1 angegebene

jeweils ; · ·

Bedeutung haben, an/zwei ortho-Stellungen eines Benzol- oder

4 09823/113 8 ⁴

■ - 54 - -

Naphthalinringsystems hängen, oder ein pharmazeutisch verwendbares Derivat hievon.

18. Verbindung der allgemeinen Formel

F Ii

.N M

worin ein oder mehrere benachbarte Paare P, Q, P. und T eine Kette der Formel

I
0

-OXH-CCONR₉-^C-N-R₁₀

K N

oder eine Gruppe der Formel

darstellen, worin Ba und Bb das Paar der Gruppen: eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung und -CRa=CPb- darstellen, oder ein benachbartes Paar von P, Q, P und T eine Gruppe der Formel

409823/Ί 138

X_n,

bedeutet, worin Ra und Rb und jene Gruppen P₅ Qj, "R und T_s die keine Kette der Formel .(XX) oder leine Gruppe der Formel (X) oder (XI) bilden, gleich oder 'verschieden sein können und jeweils Wasserstoff.; Alkyl; Alkoxy; Alkenyl; Alkenyloxy;-hydroxy-j alkoxy-, aryl- oder halogensubstituiertes Alkyl oder Alkoxy ; Amino; Mono-* oder Di-nied.alky!amino; Amino*- alkoxy; nied.alkylsubstituiertes Aminoalkoxy; Nitro; Hydroxy; Halogen; Acyl oder Aryloxy bedeuten; und jedes Paar von R_q und R>~ gleich oder verschieden, sein kann, und R und R₁^₁ gleich oder verschieden sind und jeweils V.'asserstof f, Alkyl mit 1'bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl rrit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenyl^(alkyl mit i bis 6 KohlenstofFatomen) , Alkanovl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen Oder. Alkoxycarbonyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen im AlkyIteil bedeuten , und deren nhärrn.azeutisch verwendbare Derivate.

1-9." Verbindung "nach Anspruch 18 , worin Pa, Rb Und jene Gruppen P, Q, P und T, die keine Kette der Formel (XX) oder keine Gruppe der Formel (X) oder (XI) bilden, gleich oder verschieden sein können und jeweils Wasserstoff; nied.Alkyl;

•ν . -

nied.Alkoxy; nied.Alkenyl; nied.Alkenvlcxy; hydroxy-, phenyl-, nied.alkoxy- oder chlorsubstituiertes nied.Alkyl oder nied. Alkoxy; Amino; Mono- oder Di-nied.alkylamino; Amino-nied.alkoxy;

409823/1138

Nitro; Hydroxy; Chlor; Brom oder nied.Acyl bedeuten.

20. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, worin jedes Paar der Gruppen R und R.„ gleich ist.

21. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, worin R_q und R_1n verschieden sind und jeweils Wasserstoff, nied.
Alkyl oder Phenyl-nied.alkyl bedeuten.

22. ' Verbindung nach einem der Ansrirüche 17 bis 21, worin R und R^_n verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Methyl ■oder Benzyl bedeuten.

23. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 22, worin eine Gruppe P oder R^₀ in jedem Paar P_g und R._ Wasserstoff ist.

24. Verbindung nach einem der Ansprüche 18 bis 23, worin keine benachbarten Paare von P, Q, P und T eine Gruppe der
Formel (X) darstellen.

25. Verbindungen der Formeln

409823/1138

- 5 7 -

OQNR₉-^

(ro)

worin R„ und P.. ^ die in einem der Ansprüche 20 bis 23 angegebene Bedeutung haben, Pa "und Qa die gleiche Bedeutung wie P, Q_s R und T haben, wie sie in einem der Ansprüche oder 19 definiert ist, äußer daß Pa und Qa miteinander· keine Gruppe der Formel CK) oder keine Kette der Formel (XX) bilden.

26. S-Methoxy-ÜilO-dioxo-UHjlOH-benzo-fl,2-b:3,4-b'J dipyran-2 , 8-cIi- [N-methyl-H-( tetrazol-5-yl)] -carboxamid,

27 . 5-Methoxy-4 ^lO-dioxo-MH ,10H-])enzo-j; 1 ,2-b: 3 ,4-^b 'J -dipyran-2 ,8-di- !N-(l-methyltetrazol-5-vl)j-carboxamid.

28. ' S-Hethoxy-H^lO-dioxo-MH^lOH-benko-il^-biS^-b¹] - ' dipyran-2,8-di-[n-(l-benzyltetrazol-5-yl)] -carboxamid.

29. -■ 5-Methoxy-4,10-diOxo-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,4-b^tJ-dipyran-2 ,8-di-[N-Ct etiⁿaz öl-5-y I)]-earboxamid. 30/ ■ U jlO-Dioxo-S-methoxy-^H ,lOH-benzo- [l ,2-b : -3 ,4-b 'J dipyran-2 ,8-di- [.N- C l-allyltertrazol-5-yl)J ^carboxamid,

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31. 4,10-Dioxo-5-hydroxy-4H,10H-benzar[l,2-b:3_!r4-b'J-dipyran-2 ,8-di- [il- (tetrazol-5-yl )J -carboxamid.

32. 4,10-Dioxo-5-methyl-4Pi _J10H-benzo-|l_ϊ2-b:3,4-b^l]-dipyran-2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J -carboxamid.

33. 4, lO-Dioxo-^HjlQH-benzo-[1,2-^:3,4-^3-dipyran-2 ,a-dilN-d-acetyltetrazQl-S-yDj -carboxamid.

34. 4,6-Dioxo-10-nitro-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b'l -dipyran-2 ,8-di- [n- (1-äthoxycarbonyltetrazol- 5-yl )j ^carboxamid.

35. 6-Brom-4,10-dioxo-5-hydroxy-4FI,10H-benzo-j[l ,2-h: 3 ,4-b'J dipyran-2,8-di-|N-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid.

36. 4,6-Dioxo-i4H,6H-benzo- [l,2-b: 5,4-b ·.] -dipyran-2 ,8-di-[N-(tetrazol-5-yl)J-carboxamid.

37. 5-Benzyloxy-4,10-dioxo-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,4-b']-dipyran-2 ,8-di- [n-(tetrazol-5-yl)] -carboxami.d.

38. 5-Methoxy-4 ,6-dioxo-4H,6H-benzo-f l,2-b:5 ,4-b'J -dipyran-2 ,8-di-[n-(tetrazol-5-yl)] -carboxamid.

39. 4,10-Dioxo-6-f'thyl-4H,iOH-benzo- Il ,2-b: 3 ,4-b'J -dipyran-2 ,8-di- [ N- (tetrazo!- 5 - vl )J -carboxamid .

40. 4,6-Dioxo-10-äthyl-4H,6H-benzo-[l,2-b:3,4-b'] -dipyran-2 ,8-di-{^N-(tetrazol-5-yl)]-carboxamid .

41. 4,10-Dioxo-6-chlor-4H,10H-benzo-[l,2-b:3,4-b ¹J -dipyran-2 ,8-di- j_M- (tetrazol- 5-yl)] -carboxamid .

42. 4,10-Dicxo-5-allyloxy-4H,10H-benzo-|l,2-b:3,4-b'J dipyran-2 ,8-di- [n- (tetrazol- 5-yl Vj -carboxamid.

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4 3. lO-Butyl-J+ie-dioxo-M-HjBH-benzo- [l ,2-b : 5 ,4-b -¹J -dipyran-^

2 ,8-di- [n-( te"trazol-5-yl-)J -cärboxamid.

44. ή,-6-Οίοχο-10-η-ρβηΐγ1-4Η,6Η^βηζο-Γΐ₉Ζ-ϊ>-:-5',.Η^^ι1--. dipyran-2 , 8-di-[Ν-(tetrazole5-yI)J-cärboxamid .

45. 5-Methoxy-4,6-dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b^lJ-dipyran-2 ,;8-di- [n- (tetrazöl-5-yl)] -cärboxamid.

46.. 5-Methoxy-¹¹ ,10-dioxo-6-'propyl-4K , 1 OH-beTizo-[l ,2-b: 3 ,4-b'J -dipyran-2 ,8-di- [n,-(tetrazol-5-yl)] -cärboxamid.

47. lO-Äthyl-S-methyl^je-dioxo^HjeH-benzo- [l ,2-b: 5 ,4-b ¹J-dipyran-2,8-di-JN-(tetrazol-5-yl)j-cärboxamid.

48. 4,9-Dioxo-4H,911-benzo- [l, 2-b: 4 ,5-b'] -dipyran-2 ,7-di-(_N-(tetrazol-5-yl)]-cärboxamid. -

49. 4,6-Dioxo-10-propyl-4H,6H-benzo-[l,2-b:5,4-b 'j -dipyran- , 2 , 8-di- [N-(tetrazol-5-yl)j -cärboxamid . .

50. 4 ,10-Dioxo-5-äthoxy-4H,lOH-benzo- [l ,2-b: 3 _s. 4-b ¹J -dipyran-2, 8-di-I H-(te trazol-5 ^y I)J-cärboxamid ..

51 . 4 ,6-Dicxo-10-cithoxvmethvl-4F: ,Fl.I-benzo- [l ,2-b : 5 ,4-b ¹J -

dipvran-2 ,8-di-|Η-(ΐθΐϊ-^ι3Ζο1-5-ν1-)]-θ3ΓΪ)θΧΓ-ιπιχα. -

52. 10-Brom-4 ,e-dioxo^H.veH-benzo- [l ,2-b : 5 ,4-b'J -dipyran-

2,8-di-[n-(tetrazol-5-yl)J-cärboxamid.

53 . 6-Allyl-4 ,10-dioxo-5-methoxy-4H ,lOH-benzo- [l ,2-b : 3 ,4-b ¹J dipyran-2,8-di-[N-(tetrazol-5-yI)]-cärboxamid.

54 . 4 ,6-Dioxo-lO-methyl-4H ,6H-benzo- [i ,2-b: 5 ,4-b '] -dipyran-2,8-di-^N-(tetrazol-5-yl)] -cärboxamid.

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55. Ein pharmazeutisch, verwendbares Salz einer Verbindung nach einem der ,Ansprüche 17 bis 54.. - '

56. Ein Triethanolamin-, N-Methylglucamin-, Kalzium-,. Lithium-, Kalium-, tris-(Hydroxymethyl)-methylamin-, ■ Morpholin- oder Äthanolaminsalz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 54.

57. Ein Natriumsalz einer Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 54.

58. Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis 57 mit einer Teilch.engröße von 0,01 bis lOyU.

59. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach einem der Ansprüche 17 bis als aktiven Bestandteil in Mischung mit einem festen oder flüssigen pharmazeutisch verwendbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.

60. Zusammensetzung nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,17 mg bis 600 mg des aktiven Bestandteiles in Dosiseinheitsform enthält.

61. Verbindungen. (II), (VI), (VIII), (XII) und (XIII) und Säurehalogeide und gemischte Anhydride der Verbindungen (III), wie in Anspruch 1 definiert.

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